CAPITOLUL III

MANAGEMENT N DISLIPIDEMII 1. DEFINIREA TERMENILOR 1) Lipidele reprezint principala form de depozitare a rezervelor energetice ale organismului i constituie componente fundamentale ale celulelor. 2) Trigliceridele (de provenien exogen - alimentar - sau endogen sintez) furnizeaz sau nmagazineaz acizi grai, procesele fiind controlate nutriional i hormonal. 3) Colesterolul (de provenien exogen sau endogen) ndeplinete rol structural, sau este precursor al altor constitueni (hormoni, acizi biliari, vitamina D). 4) Lipoproteinele reprezint forma de transport plasmatic pentru lipidele nehidrosolubile i pentru colesterolul esterificat (sub aciunea LCAT), prin esterificare colesterolul fiind temporar imobilizat. Solubilizarea lipidelor se realizeaz prin legarea de fraciuni proteice apoproteine - sintetizate fie n intestin fie n ficat (tabel nr. 17). DENUMIRE Apo AI Apo AII Apo AIV Apo B 100 Apo B 48 Apo CI Apo CII Apo CIII SEDIUL SINTEZEI Ficat; intestin; Ficat; intestin; Ficat; intestin; Ficat VALORI NORMALE g/l 1,20 0,40 0,15 0,90 FUNCIE Structura HDL Activeaz LCAT Structura HDL Necunoscut Structura LDL Structura VLDL Interaciune cu receptorii B, E; Structura chilomicronilor Activeaz LCAT(?) Cofactor LPL Inhibarea activitii LPL Captarea resturilor bogate n trigliceride

Intestin ? Ficat 0,05 Ficat, intestin; 0,04 Ficat 0,12 Ficat, Apo E 0,03-0,07 macrofage; muchi, intestin; Tabel nr. 17. CARACTERISTICILE APOPROTEINELOR MAJORE (dup G. Turpin) 5) Structura general a lipoproteinelor este format dintr-un nucleu central (alctuit din colesterol i trigliceride) i o coroan periferic (alctuit din fosfolipide, apoproteine i colesterol liber).

82

6)

Principalele

tipuri

de

lipoproteine

sunt

reprezentate

de

chilomicroni,

lipoproteine cu densitate foarte joas (VLDL), lipoproteine cu densitate joas (LDL) i lipoproteine cu densitate nalt (HDL) , toate coninnd apoproteine, colesterol liber i esterificat, trigliceride i fosfolipide, dar n proporii diferite. 7) Apoproteinele reprezint partea "inteligent" a lipoproteinelor, ndeplinind rol structural (Apo B), rol de recunoatere (Apo B, Apo E), rol activator sau inhibitor enzimatic (Apo C II). 8) Chilomicronii transport trigliceridele alimentare, din care 80% sunt preluate la nivelul esutului adipos, rolul principal n hidroliza trigliceridelor revenindu-i lipoproteinlipazei (LPL), enzim tisular, denumit i enzim cu activitate lipolitic postheparinic (PHLA - Post heparine Lipolytic Activity); resturile chilomicronice se fixeaz pe hepatocite (recunoscute datorit prezenei receptorilor pentru Apo B i Apo E), unde vor fi complet degradate. 9) Lipoproteinele cu densitate foarte joas (VLDL) transport majoritar trigliceride, sintetizate n ficat n proporie de 90%, din acizi grai i glicerofosfat; sub aciunea LPL se degradeaz n lipoproteine cu densitate intermediar (IDL), precursori pentru LDL. 10) Lipoproteinele cu densitate joas (LDL) transport 65 - 70% din colesterolul plasmatic, iar prin fixare pe receptorii Apo B i Apo E hepatocitari sunt internalizate, furniznd colesterolul liber necesar funciilor celulare (calea "normal" de metabolizare a colesterolului). Excesul de colesterol sau deteriorarea LDL (LDL oxidate) antreneaz c alea "scavenger" mediat de macrofag, iniiind procesul de aterogenez (tabel nr. 18.). CARACTERISTICI LDL OXIDATE Afinitate sczut pentru receptorii Apo B i E; Afinitate crescut pentru receptorii macrofagici tip "scavenger "; IMPLICARE N ATEROGENEZ Recrutarea monocitelor de ctre un factor chemotactic (absent n LDL native); Inhibarea mobilitii macrofagelor, cu scderea posibilitilor de a prsi intima; Creterea captrii de ctre macrofage a LDL oxidate rezultnd celulele spumoase; Exercitarea unui efect citotoxic asupra endoteliului;

Densitate crescut i sarcin negativ crescut; Scderea concentraiei de acizi grai polinesaturai prin oxidare; Creterea concentraiei de colesterol oxidat; Fragmentarea Apo B 100; Creterea concentraiei n histidin, prolin,
83

lisin; Chemotactism pentru monocitele circulante; Citotoxicitate endotelial;

Tabel nr. 18. CARACTERISTICILE LDL OXIDATE I IMPLICAREA LOR N ATEROGENEZ

11) Lipoproteinele cu densitate nalt (HDL) sintetizate n intestin i ficat (HDL native) sau provenite din catabolismul VLDL i al chilomicronilor, n special fraciunea HDL2, reprezint fraciunea antiaterogen, favoriznd epurarea lipoproteinelor bogate n trigliceride, esterificarea colesterolului sau "revers transportul" colesterolului de la esuturi la ficat, sediu aproape exclusiv al catabolismului acestuia. 12) Lipoproteina (a) - Lp (a) este o lipoprotein diferit de cele anterioare prin structur i conformaie, corelat independent cu riscul cardiovascular . 13) Proteinele de transfer favorizeaz transferul colesterolului esterificat sau al fosfolipidelor ntre diversele lipoproteine. Astfel, CETP (Cholesterol Esther Transfer Protein) favorizeaz transferul colesterolul esterificat de la HDL la VLDL; i se admite un rol aterogen; PLTP (Phospholipid Transfer Protein) permite transferul pentru fosfolipide ntre lipoproteine, de la particule bogate n trigliceride la HDL, favoriznd aciunea LCAT. HIPERLIPIDEMIILE definesc creterea colesterolului sau / i trigliceridelor peste valorile admise ca normale. DISLIPIDEMIILE definesc creterea lipidelor plasmatice n asociere cu scderea HDL colesterolului < 35 mg/dl, sau scderea izolat a HDL colesterolului < 35mg/dl. DISLIPOPROTEINEMIILE apoproteinelor, conducnd la definesc modificri anomaliile cantitative / primare calitative ale ale

lipoproteinelor (scderea Apo AI - antiaterogen, creterea Apo B aterogen, creterea raportului Apo B / Apo AI etc). 2. IMPORTANA SUBIECTULUI Dislipidemiile reprezint unul din factorii cheie ai iniierii / progresiei, complicrii procesului de ateroscleroz, fiind un factor de risc independent, asociat cu creterea morbiditii i mortalitii prin boli cardio-vasculare. Beneficiile controlului dislipidemiilor sunt recunoscute unanim: scderea cu 1% a colesterolemiei reduce riscul coronarian cu 2%; creterea cu 1% a HDL colesterolului scade riscul coronarian cu 2-4%; scderea trigliceridelor este asociat cu scderea risc ului coronarian n grade variabile; terapia hipolipemiant eficient poate ncetini sau regresa leziunile aterosclerotice.

84

3. CLASIFICAREA DISLIPIDEMIILOR 3.1 Clasificarea Frederickson (tabel nr. 19) structureaz dislipidemiile n funcie de creterea lipoproteinelor plasmatice, fr a lua ns n considerare etiologia, nivelele HDL colesterolului i diferenierea ntre dislipidmiile primare i cele secundare. TIPUL DISLIPIDEMIEI TIPUL I TIPUL II a TIPUL II b TIPUL III TIPUL IV TIPUL V

LIPOPROTEINE Chilomicroni LDL LDL i VLDL IDL, chilomicroni, resturi VLDL Chilomicroni+VLDL

LIPIDE Trigliceride Colesterol Colesterol+Trigliceride Colesterol+ Trigliceride Trigliceride Trigliceride

Tabel Nr. 19. CLASIFICAREA FRIEDERICKSON A HIPERLIPOPROTEINEMIILOR 3.2 Clasificarea clinic (American Heart Association) structureaz dislipidemiile n hipercolesterolemii, hipertrigliceridemii i n dislipidemii mixte (tabel nr. 20).

TIPUL DE DISLIPIDEMIE HIPERCOLESTEROLEMII

MECANISME PATOGENICE 1. ALIMENTARE -inclusiv cele din obezitate; IIa, IIb; 2. PRIMARE(genetice) -hipercolesterolemia poligenic IIa; -hipercolesterolemia monogenic IIa; -hipercolesterolemia combinat, cu tipuri multiple; - deficitul familial de Apo B 100. 1. ALIMENTARE -inclusiv cele din obezitate; IIb, IV; 2. PRIMARE (genetice) -hipertrigliceridemia familial tip IV (endogen); -hiperlipidemia cu tipuri multiple; -hiperchilomicronemia sever. 1. PRIMARE -deficit de Apo AI/Apo CIII; -deficiena activitii LCAT; -deficiena lipiproteinlipazei i a Apo CII; -deficiena trigliceridlipazei hepatice, -dezordini ale metabolismului HDL: 2. ASOCIATE (secundare) -mod de via nesntos; -induse medicamentos (cortizon, betablocante, diuretice; -alte afeciuni: diabet zaharat, ciroz
85

HIPERTRIGLICERIDEMII

HIPO-HDLCOLESTEROLEMII

hepatic, leucoze, limfoame etc. Tabel nr. 20. CLASIFICAREA CLINIC A DISLIPIDEMIILOR 3.3. Clasificarea n funcie de severitate definete

hiperlipidemiile, n funcie de valorile serice ale lipidelor (tabel nr. 21) ca uoare (de grani), moderate sau severe. FORME CLINICE Hipercolesterolemii -de grani -moderate -severe Hipertrigliceridemii -moderate -severe Hiperlipidemii mixte -moderate -severe COLESTEROL (mg%) 200 - 250 250 - 300 > 300 < 200 < 200 200 - 300 > 300 TRIGLICERIDE (mg%) < 200 < 200 < 200 200- 400 > 400 200 - 400 > 400

Tabel nr. 21. CLASIFICAREA HIPERLIPIDEMIILOR DUP SEVERITATE (EAS, 1992) 4. OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI N DISLIPIDEMII 4.1 Identificarea tipului de dislipidemie i evaluarea riscului aterogen 4.1.1 Diagnosticul de laborator al dislipidemiilor Indicaiile explorrii : -n prezena factorilor de risc cunoscui ca predispozani pentru inducerea unei dislipidemii (i implicit pentru bolile cardio-vasculare). -la persoanele cu predispoziie familial. -n prezena unei patologii cardiovasculare premature. -n endocrinopatii (hipotiroidism, hipercorticism). -la subieci cu boli metabolice cunoscute (diabet zaharat, hiperuricemii). -n prezena unor boli hepatice cronice (hepatite, ciroz biliar primitiv, colestaz). -n prezena unor afeciuni renale cronice (sindrom nefrotic, insuficien renal, dializai). -n prezena tratamentului cu contraceptive orale. Condiii de pretestare eliminarea ingestiei de alcool cu minimum 12 ore nainte; absena unei boli acute; absena oricrui tratament capabil s influeneze metabolismul lipidic. Parametrii de investigat:
86

a)Aspectul macroscopic al plasmei. b)Determinarea fraciunilor sale. c)Determinarea trigliceridelor plasmatice. d)Determinarea lipoproteinelor (VLDL, IDL, LDL, chilomicroni). e)Determinarea apoproteinelor Apo AI, B 100, Lp (a). f) Determinri enzimatice (LPL, LCAT, CETP, PLTP). Tehnici de investigaie: *Aspectul macroscopic al plasmei, la 24 ore conservare la 4 grade Celsius, ofer informaii despre prezena i trigliceridelor sale (gulera (metode chilomicronic sau opalescena plasmei). *Determinarea colesterolului fraciunilor colorimetrice, enzimatice, biochimie uscat). Valori normale: Colesterol total < 200mg%; HDL - colesterol > 35mg; LDL - colesterol < 160mg%. Formula FRIEDWALD de calcul pentru LDL colesterol este: LDL-CH = CH total - ( HDL-CH + TG / 5 ); TG < 400mg%; *Determinarea electroforetic a lipoproteinelor (electroforez pe hrtie sau n agaroz sau n gel de poliacrilamid) este indicat numai cnd palsma este opalescent i evideniaz: -lipsa migrrii (chilomicroni); -migrare n band pre-beta (VLDL); -migrare n band beta larg (IDL); -migrare n band beta (LDL); -migrare n band alfa (HDL). *Determinarea trigliceridelor plasmatice (metode colorimetrice, enzimatice, biochimie uscat). Valori normale: 50 - 150mg%. *Determinarea apoproteinelor se poate face prin electro-izofocalizare (Apo AI, C, E) sau cantitativ (imunochimic). Valori normale: Apo AI > 1,2g/l; Apo B100 < 1,3g/l; Lp ( a ) < 0,2 - 0,3g/l. *Determinrile enzimatice sunt apanajul laboratoarelor ultraspecializate, necesitnd tehnici de mare complexitate, pentru dozarea LPL, LCAT sau a proteinelor de transfer (CETP, PLTP). *Tehnicile de biologie molecular reprezint tehnicile viitorului.
87

colesterolului

plasmatic

total

determinarea

4.1.2 Evaluarea riscului aterogen al dislipidemiilor se poate face prin calculul urmtoarelor rapoarte: Raportul Colesterol total / HDL - colesterol; N < 5. Raportul LDL - colesterol / HDL - colesterol; N = 3,5 ( brbai ); 3,2 ( femei ) Raportul Apo B / Apo A; N = 1. 4.1.3 ncadrarea dislipidemiilor n clase de risc: - risc sczut: -risc cardiovascular sub 10%; -prezena a mai puin de 2 factori de risc cardiovascular; -hipercolesterolemie de grani sau moderat; -hipertrigliceridemie moderat; -hiperlipidemii mixte moderate; - risc crescut: -risc cardiovascular 10-20%; -prezena a 2 sau mai muli factori de risc cardiovascular; -hipercolesterolemie de grani sau moderat; -hipertrigliceridemie moderat; -hiperlipidemie mixt moderat; -risc foarte crescut: -risc cardiovascular peste 20%; -boli cardivasculare constituite; -multipli factori de risc cardiovascular; -orice nivel de hipercolesterolemie; -orice nivel de hipertrigliceridemie; -orice nivel de hiperlipidemie mixt; 4.1.3 arteriopatie carotidiana Evaluarea obliterant etc): absenei a / prezenei boal inferioare, patologiei coronarian, ateromatoz a cardiovasculare (hipertensiune arterial,

membrelor

electrocardiogram;

examinare

ecocardiografic

cordului; examinare Doppler cerebral, carotidian, periferic; examinarea retinei; evaluarea funciei renale (uree, creatinin, acid uric, albuminurie, proteinurie, uree urinar, clearance la creatinin). 4.2 Identificarea factorilor de risc inductori sau de persisten ai unei dislipidemii (corectabili prin msuri nefarmacologice sau farmacologice specifice). Abordarea practic a dislipidemiilor poate fi fcut din dou puncte de vedere care, de fapt, se ntreptrund:
88

a) dislipidemiile - consecin a unor factori de risc endogeni sau exogeni; b) dislipidemiile - cauz a iniierii / progresiei plcii de aterom. Factorii de risc metabolismului lipidic implicai i n apariia n i meninerea / progresia anomaliilor procesului implicit iniierea

aterogenetic sunt reprezentai de: a.Stilul de via nesntos presupune alimentaia hipercaloric, bogat n colesterol, lipide animale i zaharurile rafinate, alcool stresul. b.Agregarea familial (genetic i / sau reflectnd stilul de via nesntos); c.Sindromul X metabolic asociaz obezitatea abdominal, hipertensiunea arterial, insulinorezistena, alterarea toleranei la glucoz / diabetul zaharat, hiperuricemia, hipertrigliceridemia asociat cu scderea HDL colesterolului, tendina procoagulant (prin creterea nivelelor PAI1 i a fibrinogenului ). d.Medicamente glucocorticoizii, retinoizii; e.Circumstane fiziologice (sarcina, menopauza); f.Boli primare: renale (sindrom nefrotic, insuficien renal cronic, dializai), diabetul zaharat, boli endocrine ( Cushing, hipotiroidie ). Dac predispoziia genetic este un factor neinfluenabil, toi ceilali factori, inclui n termenul generic de "stil de via nesntos" pot fi corectabili prin msuri educaionale, individuale sau de grup, msuri care trebuie s devin mai agresive i cu o tent profilactic mult mai accentuat. Mecanismele prin care factorii de risc exogen (alimentari, alcool, fumat, medicamente etc) i endogeni (disinsulinismul, hiperglicemia cronic, hipoxia etc.) conduc la alterarea metabolismului lipoproteinelor i iniiaz / ntrein sau complic procesul aterosclerotic, sunt ilustrate n tabelul nr. 22. administrate pentru alte afeciuni : anticoncepionale, diuretice tiazidice i de ans, betablocante neselective, peste 30g/zi (hipertrigliceridemie), consumul de consumul de cafea fiart

ndelungat (hipercolesterolemie), fumatul (creterea LDL), sedentarismul i

FACTORI DE RISC

MECANISME

89

-obezitate, hiperinsulinism/ insulinorezisten, Alimentaia creterea VLDL +/- creterea LDL, scderea HDL, hipercaloric, asociat alterarea toleranei la glucoz; cu sedentarismul Alimentaia hiperlipidic (grsimi animale, colesterol) Alcoolul (peste 30g/zi) Fumatul Stresul Corticoizii Estrogenii Diuretice tiazidice Hiperglicemia cronic hipercolesterolemie, creterea LDL; -hipertrigliceridemie, creterea VLDL (prin creterea sintezei); alterri ale secreiei de insulin cu tulburri de glicoreglare; -creterea concentraiei de LDL, favorizarea oxidrii acestora, reducerea HDL; -creterea VLDL prin hiperlipoliz +/- creterea LDL; hiperinsulinism; -hiperlipoliz, creterea sintezei de VLDL i uneori de LDL; insulinorezisten; -creterea sintezei i secreiei de VLDL, hiperinsulinism i insulinorezisten; -creterea trigliceridelor +/-colesterolului total; -creterea trigliceridelor, prin creterea sintezei;

Tabel nr. 22 MECANISME DE PRODUCERE A DISLIPIDEMIILOR 4.3 Stabilirea parametrilor optimi (clinic i biochimic), ca rezultat final al unui management eficient (recomandrile European Task Force, 1998): a) optimizarea stilului de via: -alimentaie echilibrat caloric i nutritiv, corespunztoare cu activitatea fizic depus; -abandonarea fumatului; -reducerea consumului de alcool sub 30g/zi; -exerciiu fizic corespunztor toleranei la efort, sistematizat; -reducerea /contracararea stresului cotidian; b) meninerea tensiunii arteriale < 140/90mm Hg; - stil de via sntos; - reducerea ingestiei de sodiu; - tratament farmacologic adecvat, fr risc metabolic ; c) ameliorarea parametrilor lipidici: - colesterol total < 190 mg/dl; - LDL - colesterol < 115 mg/dl; - Trigliceride < 180 mg/dl; - HDL - colesterol > 40mg/dl; - colesterol total / HDL colesterol < 5;
90

d) reducerea progresiv a supraponderii / obezittii : - BMI < 25; IAF < 80 (femei) i < 94 (brbai); e) valori glicemice bazale de 90 - 120mg/dl i postprandiale de 130 - 160mg/dl, cu meninerea hemoglobinei glicozilate (Hb A1c) < 6,2 - 7,5%). 5. STRATEGIA MANAGEMENTULUI DISLIPIDEMIILOR Presupune abordarea msurilor de educaie specific i a terapiei hipolipemiante, paralel cu monitorizarea parametrilor clinici i metabolici i evaluri secveniale. 5.1 Profilaxia primar are ca obiective depistarea activ a factorilor de risc inductori ai dislipidemiilor i combaterea acestor factori prin mijloace de educaie individuale sau de grup. Sarcinile profilaxiei primare ncep cu medicul de familie, care depisteaz prioritar elementele unui stil de via nesntos, eventual coroborate cu ereditatea dismetabolic sau cardiovascular, (medicin intern, cardiologie, neurologie, endocrinologie). Ambele categorii profesionale au datoria de a contacta specialistul n boli de nutriie i metabolism, pentru elaborarea unui program terapeutic eficient, pe termen lung. 5.2 Profilaxia secundar are ca obiective ameliorarea parametrilor lipidici alterai, paralel cu combaterea altor factori de risc cardiovascular asociai i continuarea programelor de educaie, paralel cu monitorizarea parametrilor lipidici i evaluarea succesului / insuccesului terapeutic. 5.3 Tratamentul dislipidemiilor are ca obiectiv normalizarea, pe termen lung, a parametrilor lipidici, prin educaie specific, mijloace nefarmacologice (diet i exerciiul fizic), tratament farmacologic sau / i tratament chirurgical. 5.3.1 Educaia specific reprezint componenta permanent a tratamentului, ea reprezentnd metoda prin care pacientul contientizeaz statusul dismetabolic, riscul cardiovascular al unei suferine infraclinice (deci asimptomatice) i msurile pe care trebuie s le adopte, pe termen lung, uneori pe via, pentru a evita transformarea dintr-un purttor al unei anomalii biochimice ntr-un bolnav cardiovascular, "client" permanent al serviciilor de specialitate. Prin intermediul educaiei, se realizeaz i mprirea / transferul responsabilitii medicului, pacientul prelund sarcina de a respecta indicaiile terapeutice, n beneficiu propriu.
91

sau cu

prezena altor factori de risc, dar aparin i practicienilor din alte specialiti

Procesul de educaie este continuu, individualizat i flexibil, adaptat la particularitile subiectului (sociale, culturale, financiare), cu implicare familial i social. Educaia trebuie s includ: -noiuni despre dislipidemie dintre (definirea anomalia parametrilor metabolic normali, i riscul precizarea factorilor de risc); -explicarea corelaiei cardiovascular (deci sublinierea importanei combaterii unei suferine momentan asimptomatice!); -msurile de revenire la un stil de via sntos, cu explicarea corelaiei dintre fiecare element (obiceiuri alimentare, fumat, alcoolism, obezitate etc) cu patologia cardiovascular; -explicarea principiilor farmacologice de terapie, cu riscurile i beneficiile acestora. 5.3.2 Principii de dietetic n dislipidemii Obiectivele sunt reprezentate de reducerea lipidelor saturate, sub 10% din totalul caloric, reducerea colesterolului alimentar sub 200mg/zi, reducerea glucidelor rafinate i consumului de alcool, pe termen nelimitat, sub controlul aderenei pacientului i a reducerii valorilor parametrilor lipidici anormali; consumul caloric cotidian urmrete meninerea greutii corporale la un BMI de 22 - 25. Actual se accept dieta unic, restricia lipidic fcndu-se n trepte, treptele I i II fiind tranzitorii (trei luni), treapta a III-a meninndu-se pe termen nedefinit: - n treapta I (3 luni) lipidele reprezint < 30% din valoarea caloric total, 1/ 3 fiind alctuit din acizi grai saturai, 1 / 3 din acizi grai polinesaturai i 1 / 3 din acizi grai mononesaturai; colesterolul alimentar este admis sub 300mg / zi; - n treapta a II-a (3 luni) lipidele reprezint sub 25% din valoarea caloric total, acizii grai saturai fiind sub 7%, cei polinesaturai 10%, iar cei mononesaturai 10 - 15%; colesterolul se admite sub 200mg/zi, - n treapta a III-a (la care se recurge atunci cnd primele dou au fost ineficiente) lipidele se reduc sub 20% din valoarea caloric total, iar colesterolul este admis sub 100mg / zi. 5.3.3 Exerciiul fizic susinut, individual sau n grup, controlat medical n prezena altor factori de risc cardiovasculari; amelioreaz

92

consumul celular de glucoz, scade trigliceridele i crete HDL colesterolul, paralel cu ameliorarea fizic i psihic a pacienilor. 5.3.4 Principii de tratament farmacologic n dislipidemii Tratamentul medicamentos se aplic atunci cnd dislipidemile sunt ncadrate corect i nu rspund la tratamentul nefarmacologic corect. Hipolipemiantul ideal trebuie s scad att colesterolul ct i trigliceridele, fr efecte secundare i la un cost redus, fiind utilizabil, adeseori, toat viaa. Clasificarea hipolipemiantelor dup mecanismul de aciune este ilustrat n tabelul nr. 23.

MECANISM DE ACIUNE 1. Interferarea circuitului entero - hepatic al colesterolului i acizilor biliari sau absorbia colesterolului exogen 2. Reducerea sintezei hepatice de VLDL 3. Favorizarea catabolismului VLDL, IDL i LDL 4. Scderea colesterolului sintezei hepatice a

REPREZENTANI -colestiramina -colestipol -betasitosterol -neomicina -acid nicotinic i derivai -probucol -fibrai -fibrai -derivai de acid nicotinic -tiroxina -statine -sulfomucopolizaharide -piridinilocarbamat -dextran -heparin -anabolizante steroidiene -L-carnitna -metformin -? -? -?

5. Interferarea penetraiei lipo - proteinelor n peretele arterial 6. Altele

7. n perspectiv: -modularea receptorilor hepatici -sinteza apoproteinelor CII,E -controlul apoproteinelor B100, A

Tabel nr. 23. HIPOLIPEMIANTE: mecanisme de aciune, reprezentani

93

n funcie de opiunea / eficiena terapeutic hipolipemiantele se mai pot clasifica n: -hipolipemiante de prim linie, incluznd STATINELE, eficiente n tratamentul hipercolesterolemiilor, mai ales la subiecii cu risc crescut, unde reduc LDL colesterolul i cresc HDL colesterolul, cu o bun toleran; -hipolipemiante de linia a doua, incluznd FIBRAII, eficieni n tratamentul hiperlipidemiilor mixte, unde reduc trigliceridele i cresc HDL colesterolul, unele dintre ele influennd i LDL colesterolul; au o toleran relativ bun, fiind nsoite de frecvente efecte secundare digestiv e; -hipolipemiante de linia a treia, incluznd terapia combinat: REZINE n combinaie cu STATINE sau cu FIBRAI, sau cu DERIVAI de ACID NICOTINIC. Monitorizarea, efectele secundare i interaciunile medicamentoase ale principalelor clase de hipolipemiante sunt ilustrate n tabelul nr. 23.1

CLAS FARMACOLOGIC

EFECTE SECUNDARE -disconfort abdominal, constipaie, diaree, steatoree creterea trigliceridelor, scade absorbia altor medicamente, scade absorbia vitaminelor liposolubile; -flatulen, miopatii, erupii cutanate;

INTERACIUNI

MONITORIZARE CONTRAINDICAII -leucocite; Contraindicaii: -obstrucie biliar complet, -ulcer peptic, -sarcin;

REZINE

-anticoagulante cumarinice, glicozizi digitalici, hormoni tiroidieni, tetracicline, fenilbutazon, propranolol, clorotiazid, penicilina G;

- nu se citeaz;

STATINE

FIBRAI

-anticoagulante -discomfort cumarinice; abdominal, grea, erupii cutanate, mialgii / miopatii colelitiaz, aritmii, scdere a libidoului; -diareee, grea, - nu se citeaz;
94

-teste hepatice, creatinkinaza; Contraindicaii: -boli hepatice active, -hipersensibilitate, -sarcin, lactaie; -teste hepatice, creatinkinaza; Contraindicaii: -insuficien renal -insuficien hepatic, -colecistopatii, -hipersensibilitate, -sarcin, lactaie; - EKG;

PROBUCOL

scderea HDL, dureri abdominale, prelungire QT; -rush facial, -hipoglicemiante dispepsii, prurit, orale; grea, hiperuricemie, hiperglicemie (nu i pentru acipimox)

Contraindicaii: -aritmii ventriculare, hipokalemie, infarct miocardic acut, aritmii cu QT alungit; -glicemie, ac. uric, teste hepatice; Contraindicaii: -insuficien hepatic, insuficien cardiac congestiv, infarct miocardic recent, sarcin, lactaie, hipersensibilitate;

ACID NICOTINIC

Tabel nr. 23.1 HIPOLIPEMIANTE - CONTRAINDICAII I EFECTE SECUNDARE Societatea European de Ateroscleroz definete cinci grupuri de terapie, pentru care sunt definite nivelele biochimice ale colesterolului i trigliceridelor, stabilind i managementul specific (tabel nr. 24).

GRUP TERAPEUTIC A

VALORI DIAGNOSTIC E Colesterol: -200-250mg% Trigliceride: -< 200mg%

INVESTIGAII -evaluarea riscului cardio-vascular: istoric familial, obezitate, hipertensiune, diabet, fumat, sex masculin, scderea HDL;

MANAGEMENT -restricie caloric (obezitate) sau lipidic, corecia altor factori de risc; -tratamentul medicamentos este rar indicat; -pentru cei cu risc nalt, vezi grupul B;

Colesterol: -250-300mg% Trigliceride: -< 200mg%

-evaluarea riscului cardio -restricie caloric -vascular ca la grupul A; (obezitate) sau lipidic (etapa I,II); -dac colesterolul rmne ridicat: diet hipolipidic (etapa III) + hipolipemiante: statine, rezine; -evaluarea cauzelor - restricie caloric, secundare ale glucidic, moderat hipertrigliceridemiei hipolipidic, se interzice alcoolul; -tratament cu acipimox, fibrai; -evaluarea riscului -restricie caloric cardio - vascular i i lipidic, corecia
95

Colesterol -< 200mg% Trigliceride -200 - 500mg%

Colesterol -200 -300mg%

Trigliceride -200 - 500mg%

evaluare grupul C;

ca

la altor factori de risc; -dac se reduce colesterolul, persistnd trigliceridele, se adaug acipimox, fibrai; -dac persist nivelele mari de colesterol, reducndu-se trigliceridele, se adaug statine, rezine;

Colesterol -> 300mg% Trigliceride -> 500mg%

-diagnostic complex -tratamentul depinde clinic i de laborator de tipul dislipidemiei (primar sau secundar), utiliznd statine, rezine, fibrai; -n formele rezistente se asociaz statine cu rezine, rezine cu fibrai sau probucol;

Tabel nr. 24. EVALUAREA I MANAGEMENTUL HIPERLIPIDEMIILOR 5.3.5 Tratamente particulare Se adreseaz formelor primare heterozigote sau homozigote, forme "receptor negative" sau "receptor defective", unde tratamentul medical este ineficient, iar riscul cardiovascular este major, la vrste tinere. Se practic: -by-pass-ul intestinal (suficient pentru heterozigoi, dar nu i pentru homozigoi, unde pierderea intestinal de colesterol este contrabalansat de creterea sintezei hepatice). Efectele secundare sunt reprezentate de diaree, tulburri hidro electrolitice i vitaminice, malabsorbie, steatoz. -untul porto-cav - cu rezultate tranzitorii, valorile colesterolului revenind la nivelele anterioare n 5 ani, prin mecanisme necunoscute. -LDL-plasmafereza prin separarea celulelor plasmatice i reinjectarea rapid a acestora ntr-o plasm srcit n LDL. -transplantul de ficat - pentru formele homozigote IIa. Recomandrile Societii Europene de Ateroscleroz, privind tratamentul i monitorizarea hiperlipidemiilor, iau n consideraie:
96

-tipurile clinice (A, B, C, D i E); -absena sau prezena altor factori de risc cardiovascular (FRCV), grupai n: *factori influenabili: -hipertensiune arterial; -fumat; -diabet zaharat; -obezitate, -scderea HDL colesterolului); *ali factori: -istoric familial de boal cardiovascular; -istoric personal de boal cardiovascular cu debut precoce; -proceduri de revascularizare; -sexul masculin; -vrsta tnr). Obiectivele terapeutice sunt de asemenea difereniate: -pentru cazurile de dislipidemie care nu asociaz ali factori de risc: -LDL-Colesterol <155mg%; -colesterol total <200mg%; -trigliceride <200mg%); -pentru cazurile care asociaz ali factori de risc: -LDL - Colesterol < 135mg%; -colesterol total < 200mg%; -trigliceride < 200mg%). Se prezint n continuare algoritmii de tratament i monitorizare pentru hiperlipidemiile asociate i cu ali factori de risc cardiovascular, situaie mult mai frecvent ntlnit n practic dect hiperlipidemiile izolate.
HIPERCOLESTEROLEMIE DE GRANI Colesterol = 200-250mg% Trigliceride < 200mg% Diet hipolipidic (I) Controlul greutii (dac este cazul) Controlul altor FRCV REVALUARE LA 6 LUNI (CH, LDL-CH, TG)

97

Obiective atinse REEVALUARE la 2-5 ani

Rspuns nefavorabil

Diet hipolipidic(II)

REEVALUARE LA 6 LUNI Obiective atinse Rspuns nefavorabil Diet hipolipidic (III) REEVALUARE LA 2-5 ani REEVALUARE LA 6 LUNI

LDL Colesterol < 135 REEVALUARE LA 2-5 ani

LDL Colesterol >155 Diet hipolipidic (III) + STATINE

REEVALUARE LA 3 LUNI Se continua tratamentul dac se justific rspunsul ALGORITM DE EVALUARE I TRATAMENT N HIPERCOLESTEROLEMIA DE GRANI HIPER COLESTEROLEMIE MODERAT Colesterol = 250-300 Trigliceride < 200 FRCV multipli

Diet hipolipidic (I,II) Controlul greutii Controlul altor FRCV

REEVALUARE LA 2-4 LUNI

Obiective 98

Rspuns

atinse

nefavorabil

REEVALUARE LA 1 AN

Diet hipolipidic (III)

REEVALUARE LA 36 LUNI Obiective atinse Rspuns nefavorabil TRATAMENT 1.STATINE 2.REZINE 3.FIBRAI

REEVALUARE LA 1 AN

REEVALUARE LA 2-4 LUNI Dac nu se ating obiectivele propuse, se crete doza terapeutic

ALGORITM DE EVALUARE I TRATAMENT N HIPERCOLESTEROLEMIILE MODERATE

HIPERTRIGLICERIDEMIE MODERAT Colesterol < 200mg% Trigliceride 200-500mg%

Controlul obezitii Controlul altor FRCV Reducerea glucidelor Interzicerea alcoolului REEVALUARE 6-12 LUNI Obiective atinse Rspuns nefavorabil Intensificarea / verificarea 99

URMRIRE

3-5 ANI

msurilor iniiale REEVALUARE LA 6-12 lUNI Obiective atinse Rspuns nefavorabil Investigaii suplimentare de specialitate (tipuri familiale, ali factori de risc) TRATAMENT 1. FIBRAI 2. ACIPIMOX

URMRIR E 3-5 ANI

REEVALUARE LA 3 LUNI-1 AN

ALGORITM DE EVALUARE I TRATAMENT N HIPERTRIGLICERIDEMIILE MODERATE

HIPERLIPIDEMII MIXTE MODERATE Colesterol=200-300mg% Trigliceride=200-500mg% Diet hipolipidic (I,II) Diet hipocaloric restricia glucidelor Restricia consumului de alcool Controlul obezitii Controlul altor FRCV REEVALUARE LA 2-4 LUNI Obiective atinse Rspuns nefavorabil Reevaluarea dietei 100

REEVALUARE LA 6-12 LUNI

Reevaluarea complianei Controlul cauzelor secundare REEVALUARE LA 3-6 LUNI

Obiective atinse

Rspuns nefavorabil TRATAMENT 1.Colesterol crescut TG normale: STATINE, REZINE, FIBRAI; 2.Colesterol normal TG crescute: ACIPIMOX FIBRAI REEVALUARE LA 3 LUNI Obiective atinse Continuarea tratamentul ui depinde de rspunsul terapeutic REEVALUARE LA 3 LUNI1AN

REEVALUARE LA 1 AN

URMRIRE 3-5 ANI

ALGORITM DE EVALUARE I TRATAMENT N HIPERLIPIDEMIILE MI XTE MODERATE

HIPERLIPIDEMIE MIXT SEVER Colesterol > 300mg% i/sau Trigliceride > 500mg % Investigarea corect a cauzelor Precizarea cauzelor primare Diagnostic i tratament n centre specializate Diet hipolipidic (I,II,III) Controlul obezitii Diet hipoglicidic 101

Restricie alcool Control ali FRCV REEVALUARE LA 1-3 LUNI Obiective atinse Rspuns nefavorabil TRATAMENT 1.STATINE/REZINE 2. REZINE/STATINE/ACID NICOTINIC/PROBUCOL REEVALUARE LA 1-2 LUNI Obiective atinse REEVALUARE LA 4-6 LUNI Rspuns nefavorabil Maximizarea restriciilor alimentare+reajustar ea dozelor terapeutice

REEVALUARE LA 4-6 LUNI

Meninerea obiectivelor REEVALUARE LA 1 AN EVALUARE RCV LA 1-5 ANI ASOCIERE TERAPEUTIC 1.REZINE+STATINE 2.REZINE+FIBRAI 3.REZINE+AC.NICOTINIC REEVALUARE LA 1 AN Tratamentul se continu n funcie de rspunsul terapeutic ALGORITM DE EVALUARE I TRATAME NT N HIPERLIPIDEMIILE MIXTE SEVERE

BIBLIOGRAFIE SELECTIV 1.American Heart Association Special Report: Recommendations for treatment of

hyperlipidemia in adults. Circulation , 69, 1984, 1065-1069. 2.Assmann G (ed), Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease - Primary Prevention, Diagnosis and Therapy Guidelines for General Practice, Munchen, 1993, 93-138, 161-184.
102

3.Cambien F.J. Warnwt M. Body mass, blood pressure, glucose, and lipids, does plasma insulin explain their relationships? Arteriosclerosis , 1987, 7, 197-202. 4.Connor W. E, Connor D. L: The dietary treatment of hyperlipidemia, Med. Clin. North America,1982, 66,485 - 518. 5.Forow l. Calkins D.R. Evaluating cholesterol screening. The importance of controlling for regresion to the mean. Achives Internal medicine, 1995, 155, 2177-2184. 6.Franceschini G, Bernini F, Michelagnoli S. Lipoprotein changes and incresed affinity of LDL for their receptors after acipimox treatment in hypertriglyceridemia, Atherosclerosis, 1990, 81, 41 - 49. 7.Frick M. H, Elo O, Haapa K et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. New England Journal, 1987, 317,1237-1245. 8.Howard B. V. Welty T.K. et al. Risk factors for coronary heart disease in diabetic and nondiabetic Native Americans. Diabetes, 1992, 41, 4-11. 9. Laasko m. Lehto S et al. Lipid and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulin diabetes. Circulation, 1993, 88, 1421-1430. 10.Lipid research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention trals Results. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA, 1993, 251, 365-374, 1984. 11.Pyorala K et al. Prevention of CHD in Clinical Practice, European Heart Journal, 1994, 15, 1300 - 1331. 12.Sirtori C. R, Mancini M et al. Consensus: Hypertrigliceridemia as a vascular risk factor, European Heart Journal, 1990, 11, 44 - 48. 13.Steinberg D. Witzum J.L. Lipoproteins and atherogenesis. Current concept. JAMA, 1990, 264, 3047-3052. 14.Study Group of the European Atherosclerosis Society: Strategies for the prevention of coronary heart disease: a policy statement of the European Atherosclerosis Society, European Heart Journal, 1987, 8, 77 - 88.

103

15.Study Group of the European Atherosclerosis Society. The recognition and management of hyperlipidemia in adult: a policy statement of the European Atherosclerosis Society , European Heart Journal, 1988, 9, 571 - 600. 16.Turpin G. Pourquoi, quand, comment traiter les dyslipoproteinemies , 1991, 135 - 185. 17.Wood P.D. Stefanick M. L. et al. The effects on plasma lipoproteins of a prudent weight reducing diet, with or without exercise, in overweight men and women, New England Journal of medicine, 1991, 93, 408-415. 18.Woodard D. Limacher M. Impactul dietei asupra bolii coronariene, n Clinicile Americii de Nord, 1993, Edit. medical, Bucureti, 891-903.

104