FIZIOPATOLOGIA METABOLIMULUI LIPIDIC

Principalele lipide plasmatice

 Colesterolul
•. Trigliceridele
• Acizii grasi liberi

Colesterolul
Component esential al membranei celulare
Necesar pentru sinteza hormonilor steroizi (progesteron, cortizol,
testosteron, estradiol)
Absorbit din intestin si excretat prin bila

Sinteza colesterolului
Pe langa aportul alimentar, colesterolul este sintetizat de tesuri, in
special de ficat
Esentiala in timpul perioadei de crestere cand aportul alimentar este
limitat
Enzima responsabila este HMG-CoA reductaza
HMG-CoA reductaza este inhibata de intrarea colesterolului in celula

Trigliceridele
Stocarea energiei in tesutul • adipos
Trigliceridele stocate in grasimea periviscerala • realizeaza protectia si izolarea organelor interne

Acizii grasi liberi (AGL)

Trigliceridele sunt sintetizate din acizi grasi (din circulatie sau din glucoza)
Enzima lipoproteinlipaza (LPL) produce eliberarea acizilor grasi din glicerol (de care sunt legati in trigliceride)
AGL se leaga in sange de albumina
AGL sunt utilizati ca substrat energetic la nivel muscular
Resintetizati si depozitati ca sursa de energie in adipocite
Preluati de ficat si utilizati pentru resinteza trigliceridelor

Lipoproteinele
Cele mai hidrofobice lipide (trigliceridele si esterii de colesterol) formeaza miezul liporoteinelor, iar la periferie se
gasesc lipidele mai polare (fosfolipidele, colesterolul liber). Apolipoproteinele sunt ancorate prin regiunile lor mai
hidrofobe, iar regiunile mai polare sunt expuse la suprafata.

Colesterolul si trigliceridele nu sunt solubile - pentru a fi transportate in sange formeaza lipoproteinele

• Suprafata polara a fosfolipidelor permite lipoproteinelor sa circule prin mediul apos
• Lipoproteinele sunt molecule complexe care transporta lipidele exogene (alimentare) si endogene in plasma
• Lipoproteinele bogate in trigliceride sunt: chilomicronii si VLDL colesterol
• Lipoproteinele bogate in colesterol sunt LDL și HDL
Lipoproteinele variază in ceea ce priveste dimensinile, compozitia lipidica, densitatea, continutul de apoproteine

Principalele tipuri de apoproteine şi caracteristicile lor. Lipoproteinele

Chilomicronii
Cele mai mari lipoproteine
• Sintetizate in celulele intestinale din grasimile absorbite
• Particule bogate in trigliceride
• Hidrolizate de lipoproteinlipaza
• Particulele reziduale sunt captate de ficat prin receptorii pentru apoE

VLDL
Acizii grasi liberi legati de albumina sunt preluati de ficat si impachetati sub forma
particulelor de VLDL
Particule bogate in trigliceride
Sunt hidrolizate de lipoproteinlipaza rezultand IDL
Circa jumatate din IDL sunt transformate in LDL de catre lipaza hepatica, restul IDL
sunt captate de ficat

LDL colesterolul
Particule suficient de mici pentru a strabate endoteliul capilarelor
• Sunt cele mai aterogene lipoproteine
• Receptorii pentru LDL migreaza la suprafata celulelor pentru a atrage LDL
• Particule heterogene, ca urmare a diferitelor cantitati de colesterol din particula:
mici si dense (B) sau usoare (A)

HDL colesterolul
Preia excesul de colesterol de la tesuturi si il transporta la ficat
• LCAT creste capacitatea HDL de a primi colesterol
• Esterificarea colesterolului liber la esteri de colesterol produce un miez mai
hidrofobic si particule mai dense
• CETP mediaza transferul esterilor de colesterol din miezul HDL la alte
lipoproteine

Caile de metabolizare a lipidelor

•Calea exogena
Digestia si absorbtia grasimilor alimentare
• Calea endogena
Sinteza colesterolului de catre ficat
Transportul invers al colesterolului

Fiziopatologia metabolismului lipidic

Dislipidemii primare
Cauze genetice
Manifestarile clinice sunt importante pentru diagnostic •
Se pot exprima numai in prezenta unor factori de mediu (obezitate, alcool)
Clasificate de Frederickson in • 1960
Dislipidemii secundare
Afectiunea primara tulbura metabolismul lipidic
Nivelele de lipoproteine circulante sunt crescute, dar si unele proprietati fizico-chimice ale
lipoproteinelor sunt modificate
Accelelereaza progresul bolii primare
Cresc morbiditatea si mortalitatea (diabet, boli renale)

Clasificarea dislipidemiilor Clasificarea Frederickson

• Clasificare in functie de separarea electroforetica a lipoproteinelor (fenotipica)
Clasificarea dislipidemiilor Clasificare etiologica
 genetica sau dobandita
o Hipercolesterolemii
o Hipertrigliceridemii
o Hiperlipidemii combinate

Hipercolesterolemii primare

Hipercolesterolemia familiala (Tipul IIa)

Mecanism fiziopatologic: scaderea epurarii LDL defect de receptor (autozomal
dominant)
• legarea de receptorul LDL
• internalizarea LDL si catabolizarea in interiorul celulei
• sinteza si exprimarea la suprafata celulei a receptorului LDL
Clinic:
Minora: Col = 2,2 – 4 g/l Xantomatoza tendinoasa :
Col = 4 – 6 g/l Xantomatoza cutaneo-Tendinoasa: Col = 6-12 g/l

Hipercolesterolemia poligenica (Tipul IIa)

Mecanism:
 un defect minim sau o asociere a mai multor defecte minime afectand
o intestinala de Col,
o sinteza de acizi biliari,
o o apoproteina
o sau reglarea numarului de receptori LDL
 ingestia unei cantitati excesive de colesterol este necesara pentru evidentierea tulburarilor
 transmiterea nu este mendeliana
Biologic:
 ser clar
 Col crescut, TG normale LDL crescute
Consecinte: accelararea procesului de ateroscleroza

Hipertrigliceridemii primare

Hiperchilomicronemia sau hipertrigliceridemia exogena (Tipul I)

Mecanism fiziopatologic:
 scaderea catabolizarii chilomicronilor
o Deficit de LPL (autozomal recesiv)
o Deficit de CII (autozomal recesiv)
Clinic:
 xantomatoza eruptiva,
 hepatosplenomegalie steatozica,
 crize de pancreatite acute si subacute,
 dureri abdominale
foarte rara (1/1.000.000) Consecinte: pancreatita acuta

Biologic:
 TG foarte crescute,
 Col normal
 Hiperchilomicronemie (dependenta de alimentatie)
 LDL si HDL sunt scazute, VLDL normale
Hipertrigliceridemia familială (Tipul IV)
Mecanism fiziopatologic
 Supraproductie de TG si de VLDL
 excesul de AG pare a fi legat de hiperinsulinemie
 autozomal dominant
Clinic:
 obezitate, hiperglicemie, hipertensiune arterriala
 frecventa mare
 importanta factorilor de mediu (glucide si alcool)
Biologic:
 ser opalescent sau lactescent
 TG crescute si Col normal
 VLDL crescute si LDL normale
 HDL si apo AI scazute
Consecinte: –predispozitie la ateroscleroza

Hipertrigliceridemia mixtă (Tipul V)

Mecanism fiziopatologic:
 cresterea sintezei de VLDL
 scaderea catabolizarii VLDL si chilomicronilor
 autozomal dominant
 tranzitoriu la pacientii cu tipul IV
Clinic:
 xantoame eruptive
 pancreatita, toleranta scazuta la glucoza cu hiperinsulinemie
 frecventa scazuta Dependenta alimentara dubla (de grasimi si de glucide)
Biologic:
 ser opalescent cu inel cremos
 TG crescute, Col normal sau usor crescut
 Chilomicronii si VLDL crecute
Consecinte:
–posibila accentuarea a aterosclerozei

Hiperlipidemii mixte

Hiperlipidemie familiala combinata (Tipul IIb)

Mecanism fiziopatologie:
 hipersinteza de apo B-100 (autozomal dominanta)
Clinic: xantomatoza eruptiva, xantomatoza tendinoasa nu este
prezenta
Biologic:
 ser opalesent
 Col si TG crescute, apo B crescute
 LDL si VLDL crescute
 Scaderea HDL si apo AI
Consecinte: ateroscleroza, dupa decada a II-a de viata

Biologic:
 ser opalescent sau lactescent
Disbetalipoproteinemia (Tipul III)  Col si TG crecute in cantitati echivalente (Col/TG)
Mecanism fiziopatologic:  banda beta larga (broad-beta) la electroforeza IDL crescute
Consecinte:
 fenotipul E2/E2 al apoproteinei E  accelerarea procesului de ateroscleroza
Clinic: xantomatoza cutanata si tuberozitara (coate si genunchi)
 frecventa rara (1/10.000)
Dislipidemii secundare
Endocrine
 diabet
 boli tiroidiene
 boli hipofizare
 sarcina
Renale
 sindrom nefrotic
 insuficienta renala cronica
Hepatice
 colestaza/colelitiaza
 boli hepatocelulare
Iatrogene
 ß blocante
 diuretice tiazidice
 homoni steroizi
Nutritionale
 obezitate
 alcoolism

FIZIOPATOLOGIA ATEROSCLEROZEI

Definitie (OMS):
asociere variabilă de modificări ale intimei arterelor de calibru mare şi mijlociu, constând într-o acumulare focală de
lipide, glucide complexe, sânge şi produse sangvine, ţesut fibros şi depozite calcare; toate acestea se acompaniază de
modificări ale mediei.

Factorii de risc
Nemodificabili (constitutionali)
 varsta
 sexul
 predispozitia familiala
Modificabili (dobanditi)
• hiperlipidemia
• hipertensiunea
• fumatul
• diabetul

Formarea plăcii aterosclerotice

Factorii de risc cardiovascular (hipercolesterolemie, hipertensiune, diabet, fumat, istoric familal) sunt asociati cu
ateroscleroza.

Funcţiile endoteliului
Echilibrul între hemostază şi tromboză
 Rolul antitrombotic
o inhibarea agregarii plachetare
o proteine antitrombotice
o activitate fibrinolitică
 Rolul protrombotic
o lezarea endoteliului conduce la recrutarea de plachete si coagulare
Reglarea tonusului vascular
– vasodilatatori: oxid nitric (NO) si prostaciclină (PGI2)
– vasoconstrictori: endotelină-1
Reglarea permeabilităţii vasculare
– trecerea macromoleculelor
– extravazarea celulelor circulante
I. Disfunctia endoteliala
 LDL oxidate
 Factorii hemodinamici
 Citokinele
 Infecţiile
 Homocisteina
 tulburarea permeabilităţii, permiţând acumularea de LDL în intimă
 recrutarea şi favorizarea aderării monocitelor circulante, ducând la acumularea de macrofage în
intimă
 tulburarea proprietăţilor vasoactive, determinând vasospasmul
 absenţa celulelor, conducând la formarea trombusului.

LDL oxidate in ateroscleroza

a)efect chimiotactic pentru monocitele circulante
b)sechestrarea macrofagelor in subendoteliu
c)sunt preluate de macrofage prin receptorii scavenger, formand celulele
spumoase
d)sunt citotoxice pentru celulele endoteliale

Rolulul protectiv al HDL

1. Inhibă formarea peroxizilor lipidici
2. Stimulează mobilizarea colesterolului intracelular
3. Previne citotoxicitatea LDL oxidate asupra celulelor endoteliale şi
celulelor musculare netede

II. Recrutarea monocitelor circulante

 Aderarea monocitelor
 Migrarea monocitelor
 Activarea şi diferenţierea monocitelor în macrofage
 Formarea celulelor spumoase şi a striurilor lipidice

III. Progresia leziunii aterosclerotice

1. Necroza celulelor spumoase
 Eliberarea conţinutului lor citoplasmatic conduce la prezenţa lipidelor extracelulare (formând centrul moale
al plăcii aterosclerotice) şi la eliberarea multor mediatori ai răspunsului inflamator.
2. Migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede
 Celulele musculare netede se deplasează spre placa bogată în lipide, unde încep să prolifereze şi să
elaboreze ţesut conjunctiv format din elastină, colagen şi proteoglicani

IV. Complicarea placii aterosclerotice

 ruptura
 eroziune
 hemoragie

Instabilitatea placii
Factorii implicaţi în ruptura plăcilor de aterom:
 intrinseci: depozit lipidic mai mare de 40% din volumul total al plăcii, prezenţa produşilor citotoxici (LDL
oxidate), prezenţa infiltratului inflamator: (macrofage, limfocite T)
 extrinseci: mecanici