Farmacologie an universitar 2011-2012

INTOXICAIA CU BARBITURICE

Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric, cu proprieti sedative, hipnotice, narcotice i anticonvulsivante. Determin urmtoarele efecte: grbesc procesul de adormire, cresc durata total a somnului, micoreaz frecvena i durata trezirilor n cursul nopii, deprim aciunea tuturor esuturilor excitabile. Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, n funcie de doz, trecnd prin stadiile de sedare, somn, anestezie general, com. (Ito T. et al., 1996) Barbituricele au indice terapeutic mic i un grad redus de selectivitate, astfel, nct nu se poate obine efectul dorit fr o deprimare general a SNC, dar percepia i reacia la durere nu sunt influenate pn nu dispare starea de contien. (Cami J. et al., 2003) Barbituricele acioneaz ca agoniti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABAA, receptor legat la un canal de clor (Cl-), influxul de clor prin canal exercitnd efecte inhibitorii asupra sistemului nervos central. La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberri de GABA i mpiedic recaptarea acestuia; la nivel postsinaptic, intr n competiie pe receptorii GABA cu antagonitii GABA. (Katzung B.G., 2007) De asemenea, barbituricele inhib eliberarea neurotransmitorilor excitatori: acetilcolina, noradrenalina. Produc aciune inductoare asupra enzimelor microzomale i a altor enzime hepatice (tratamentul cronic cu barbiturice, crete pn la dublu viteza metabolizrii unor medicamente i a unor compui fiziologici, de asemenea, este grbit metabolizarea a nii derivailor barbiturici). (Goldfrank LR et al., 1994) (Ellsworth AJ et al., 2001) n cazul administrrii orale, se absorb rapid, att la nivelul mucoasei intestinale, ct i la nivelul mucoasei gastrice (mai ales, cnd se folosesc srurile sodice i cnd stomacul este gol). Compuii solubili n lipide se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid n creier i de la creier la alte esuturi, se metabolizeaz predominant prin ficat. Barbituricele cu efect rapid i durata scurt de aciune sunt folosite ca hipnotice. (Rang&Dale, 2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Compui mai puin solubili n lipide se leag n mic msur de proteinele plasmatice, se distribuie lent n alte esuturi, epurarea se face ncet, n parte prin metabolizare, n parte prin eliminare renal (barbiturice cu durat lung de aciune). (Olin B.R., 1993) Barbituricele trec uor n sngele fetal, dar sunt secretate n proporie mic prin laptele matern. (Ito T et al., 1996) Oxibarbituricele i tiobarbituricele prezint cinetic saturabil. Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel: - deprimare central nespecific, cu senzaie de oboseal i scderea performanelor psihomotorii; - somnolen rezidual la trezire (mai ales, pentru compuii cu efect de lung durat i pentru dozele mari); - sedare rezidual prelungit ocazional; - excitaie psihomotorie paradoxal, cu stare confuzional (mai ales la btrni, la cei debilitai); - rar, stare ebrioas, vertij, cefalee; - incoordonare motorie (btrni); - la nivelul sinapsei neuromusculare deprim transmisia simpatic ganglionar i determin efecte de tip curarizant, - la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecvena respiratorie (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2011-2012

deprimarea respiraiei (cu scderea sensibilitii centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu); - la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea cordului (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea centrului vaso-motor (vasodilataie, hipotensiune arterial, scederea debitului cardiac, tulburri de ritm); - la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea i activitatea secretoare gastro-intestinal; - la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare i frecvena contraciilor uterine i stimuleaz eliberarea de ADH; - reacii imunologice de tip I; - declaneaz criza acut de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PDH. (Coupey SM et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)

Intoxicaia acut cu barbiturice Intoxicaia acut cu barbiturice, este una din cele mai frecvente n practica medical, fiind prin excelen o intoxicaie voluntar, barbituricele reprezentnd, alturi de benzodiazepine, medicamentele cu care se tenteaz sinuciderea. Dei reglementrile legislative de dat recent, au limitat accesul persoanelor la medicamentele din aceste grupe, prin eliberarea lor pe reete cu regim special, statisticile arat faptul c sinucigaii au avut la ndemn cantiti mari de substane, procurate ilegal din diverse surse. (Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997) Rar, poate apare intoxicaie dup ingestie accidental de doze excesive, favorizate de starea de dependen sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, n cazul abuzului acut (periculoi fiind compuii cu aciune rapid i durat scurt sau medie de aciune, la care doza letal este de 1-3g). (Bloor M et al., 2008) Pentru compuii cu durat lung de aciune, doza letal este de 5-10g. Doza toxic de barbiturice variaz considerabil, de la persoan la persoan, dar, n general, o reacie sever poate s apar atunci cnd cantitatea ingerat este de zece ori mai mare dect doza administrat, uzual, pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001) Concentraia sangvin, cu potenial letal, este diferit, n funcie de tipul barbituricului, astfel: peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50 mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, i 30 mcg/mL pentru secobarbital sau pentobarbital; dei, au existat situaii de pacieni, care au supravieuit la doze mult mai mari. (Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994) Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute cu barbiturice Supradozarea cu barbiturice produce deprimarea sistemului nervos central, cu manifestri ce variaz de la somn la com profund i moarte, depresie respiratorie, care poate evolua spre respiraie de tip Cheyne-Stokes, hipoventilaie cental i cianoz. (Bcoupey SM et al., 1997) La nceput, pacientul prezint o stare grav precomatoas cu vorbire incoerent, confuzie, incoordonare motorie, cefalee, greuri, vrsturi. Coma se poate instala brusc, fiind linitit, profund, cu relaxare muscular i areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas. De asemenea, se constat: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii, hipotermie, oligurie. Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare. Pacientul prezint frecvent mioz, dar, n intoxicaii severe, apare midriaza. (Ellsworth AJ et al., 2001) (Ito T. et al., 1996) Se pot produce o serie de complicaii, precum, pneumonie, edem pulonar sau insuficien renal, care, de obicei, sunt fatale. De asemenea,
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 2

Farmacologie an universitar 2011-2012

mai sunt menionate alte posibile complicaii, precum: insuficien cardiac congestiv, aritmii cardiace i infecii urinare. La doze foarte mari, moartea survine prin paralizie respiratorie, colaps i insuficien renal acut. (Hardman JG et al., 2001) Diagnosticul de intoxicaie cu barbiturice se face cel mai frecvent n urma anamnezei mprejurrilor intoxicaiei (mai ales cnd se decoper flaconul cu medicamente). Pentru confirmare, se realizeaz dozarea chimic a barbituricelor n snge i urin, care permite aprecierea dozei de medicament ingerate. (Voicu V., 1997) Tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice Terapia intoxicaiei acute este nespecifiic, neexistnd antidot, astfel nct este necesar aplicarea metodelor nespecifice, care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, gradat, n funcie de durata de timp scurs din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006) Dac toxicul a fost ingerat de curnd i bolnavul nu a intrat nc n com, se recurge la provocarea vrsturii, spltur gastric (cu adugare de crbune activat, n special, n primele 30 minute de la ingestia toxicului, el grbind eliminarea toxicului i favoriznd scurtarea duratei comei). Concomitent se recurge la msuri generale de susinere a funciilor vitale (resuscitare cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitic, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung BG, 2007) Pacientul va fi pus n poziie decliv, se va face aspiraie traheal, iar n cazuri grave, intubare i ventilaie artificial. Combaterea hipotensiunii arteriale se realizeaz prin reechilibrare volemic i, dup necesiti se face administrarea de ageni vasopresori i/sau substane cu efecte inotrop pozitiv. Eliminarea toxicului trebuie grbit, prin alcalinizarea urinii i diurez forat: 4-8 litri ser bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat. n cazuri foarte grave, n special, n condiii de anurie i oc, se practic hemodializ sau hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecvena complicaiilor infecioase. Nu se recomand administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebral paroxistic, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul c analepticele sunt ineficiente n stimularea respiraiei la pacienii cu intoxicaii barbiturice severe i au chiar un efect invers, determinnd depresie nervos central. (Rang&Dale, 2007) Dependena la barbiturice Tolerana, dependena psihic i fizic pot apare, mai ales n condiiile administrrii prelungite a unor doze mari de barbiturice. Spre exemplu, administrarea zilnic a 600800 mg de amobarbital, butabarbital, pentobarbital sau secobarbital, pentru aproximativ 8 sptmni, va produce diferite grade de dependen fizic. Media dozei zilnice ingerate n cazul barbituricelor care induc dependen psihic i fizic este de aproximativ 1,5g, ns, doza toxic acut, rmne aceeai pentru persoanele dependente la barbiturice, ca i pentru persoanele care nu au dobndit dependen. (Cami J. et al., 2003) (Baer DM et al., 2006) Administrarea de lung durat a unui barbituric este dezavantajoas, din cauza tulburrilor de somn i a riscului de producere a dependenei. (Voicu V., 1997) n timp, apare dereglarea somnului fiziologic i tolerana (mai ales la barbiturice cu efect de lung durat), care intereseaz mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel nct, n cursul terapiei cronice, exist riscul intoxicaiei acute. (Fleming PM, 2006)

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2011-2012

Tolerana este ncruciat pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001) Dependena fizic este cu att mai marcat, cu ct doza zilnic este mai mare i tratamentul mai ndelungat. Sindromul de abstinen se produce la ntreruperea brusc a administrrii barbituricelor i prezint urmtoarele manifestri: nervozitate, agitaie, insomnie, tremor, n cazuri grave, delir, convulsii, modificri EEG. (Buckley NA et al., 1995) Manifestrile clinice ale adiciei la barbiturice Simptomele dependenei la barbiturice sunt similare alcoolismului cronic, dar pot fi mai severe dect cele din sindromul de abstinen la alcool sau opioide i frecvent letale. Fenomenele apar rapid (obinuit, dup 8-12 ore de abstinen) i sunt maxime la 2-3 zile, dup oprirea administrrii barbituricelor cu durat scurt. Se dezvolt mai lent i sunt mai puin acute n cazul barbituricelor cu efect de lung durat. (White JM, 1991) Ca manifestri clinice ale sindromului de abstinen la barbiturice sunt incluse simptome ce variaz de la cele cu intensitate medie, constnd n: somnolen, anxietate, fasciculaii musculare, insomnie, greuri, vrsturi, hipotensiune ortostatic, pn la cele de gravitate mare, precum: halucinaii, delir i convulsii. Convulsiile, nu se deosebesc din punct de vedere clinic de cele din epilepsiile grand-mal (tonico-clonice), pot apare la mai puin de 16 ore de la ultima doz de barbituric administrat sau, uneori, pot aprea cu ntrziere, chiar i de 5 zile. n multe din cazuri, decesul se produce prin colaps cardiovascular. (Buckley NA et al., 1995) (Hardman JG et al., 2001) (Zapantis A et al., 2005) Nou nscuii provenii din mame care au consumat barbiturice, n ultimul trimestru de sarcin, pot prezenta sindrom de abstinen, la 1-14 zile dup natere. Simptomele, n aceast situaie, sunt asemntoare sindromului de abstinen congenital la opiacee i includ: hiperreactivitate, nelinite, agitaie, perturbri ale somnului, tremor, hiperreflexie. (Hamid H et al., 2005) (Katzung BG, 2007) Tratamentul dependenei la barbiturice Terapia dependenei la barbiturice se va face cu mare precauie, cu diminuarea progresiv a dozei de medicament. Doza se va reduce gradat, dar nu cu mai mult de 100 mg pe zi. (Zapantis A et al., 2005) n condiiile reapariiei sindromului de abstinen, dozele se vor menine sau crete uor, pn la dispariia simptomelor. Experiena clinic evideniaz faptul c la pacienii cu dependen sever, se reuete fr risc scoaterea administrrii barbituricului, dup aproximativ 14-21 zile. (Fleming PM, 2006) (Gerarder G et al., 1997) Tratamentul dependenei este un tratament nespecific, constnd n aplicarea msurilor generale de susinere a funciilor vitale, n scopul prevenirii producerii hipoxemiei i hipotensiunii arteriale.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2011-2012

INTOXICAIA CU BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt compui cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative, hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicitii, benzodiazepinele sunt mai puin periculoase dect barbituricele. Benzodiazepinele acioneaz ca agoniti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 (BZD-1) i 2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A. Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmtoarele: - La nivelul SNC influeneaz ambele faze ale somnului (dar nu realizeaz somnolen rezidual la trezire), determin creterea timpului de reacie la stimuli exogeni (ceea ce explic incoordonarea motorie). - la nivelul aparatului respirator, dozele mari determin scderea frecvenei respiratorii (nu influeneaz sensibilitatea centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu), acidoz respiratorie. - la nivelul aparatului cardio-vascular determin scderea forei de contracie a ventriculului stng ( scad debitul cardiac), iar la doze mari determin deprimarea activitii centrului vaso-motor ( vasodilataie, hipotensiune arterial, crete reflex rezistena periferic i frecvena cardiac). Aceste efecte nu sunt semnificative la triazolobenzodiazepine, indiferent de doz. - la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determin scderea motilitii gastrointestinale. Benzodiazepinele prezint urmtoarele particulariti de farmacocinetic: Se absorb bine n intestin, viteza absorbiei difer de la substan la substan, n funcie de calitatea substanei active i de forma farmaceutic. n cazul administrrii injectabile i. m., absorbia este lent i inegal. n cazul administrrii injectabile i.v., realizeaz concentraii plasmatice mari (ce pot fi utile n scop anestezic). Absorbia rectal este foarte rapid la copiii mici. Se leag n proporie mare (85-90%) de proteinele plasmatice, difuzeaz bine n creier, traverseaz bariera placentar i se elimin n lapte. Sunt metabolizate intens n ficat. Prezint circuit entero-hepatic i sunt supuse efectului primului pasaj hepatic. Folosirea repetat n scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleran i dependen, care poate fi ncruciat pentru toi compuii acestei clase. Dependena este considerat un dezavantaj important al tratamentului ndelungat. Sindromul de abstinen ncepe dup 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuii cu timp de njumtire lung (de exemplu, Diazepam). Clinic, sindromul de abstinen se manifest prin: - anxietate, agitaie, tulburri de somn, iritabilitate; - cefalee, tremor, tresriri musculare; - mialgii, sudoraie, diaree; - stri confuzionale; - delir, manifestri psihotice; - convulsii (diagosticul este dificil pentru c n parte simptomele caracterizeaz nsi afeciunea tratat).
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 5

Farmacologie an universitar 2011-2012

Intoxicaia acut cu benzodiazepine se manifest prin urmtoarele simptome: - deprimare nervoas central moderat; - vorbire greoaie, ataxie; - stupoare; - com. Chiar pentru intoxicaia cu doze mari, asistarea respiratorie nu este, n mod obinuit, necesar: - pacientul prezint amnezie la trezire; - refacerea se realizeaz de obicei dup 2-3 zile; - cazuri severe apar la persoane cu afeciuni pulmonare, cardiace, hepatite, ca i atunci cnd se inger buturi alcoolice sau se asociaz cu barbiturice sau alte deprimante centrale. n aceste situaii se produce com profund, deprimare respiratorie grav, colaps. Tratamentul intoxicaiei acute cu benzodiazepine FLUMAZENIL este antidotul specific (este o substan cu structur imidazo benzodiazepinic, care acioneaz ca antagonist competitiv pe segmentul benzodiazepinic al receptorului GABA-A). T este de 30 min, efectul este de 30-60 minute. n intoxicaii acute se injecteaz i.v., repetat, la intervale de 1 minut, pn la doza de 3 mg 5 mg. Dac apar fenomene de excitaie, se injecteaz lent i.v. Diazepam sau Midazolam. Pentru nlturarea sedrii benzodiazepinice din cadrul anesteziei generale echilibrate, se injecteaz i.v. Flumazenil. Administrat la persoane cu dependen la benzodiazepine, Flumazenil poate declana fenomen de abstinen, chiar convulsii. Nu este eficient n intoxicaii acute cu barbiturice sau antidepresive, n aceste situaii poate provoca chiar convulsii.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru