Sunteți pe pagina 1din 6

Farmacologie – an universitar 2011-2012

INTOXICAŢIA CU BARBITURICE

Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric, cu proprietăţi sedative, hipnotice, narcotice şi anticonvulsivante. Determină următoarele efecte: grăbesc procesul de adormire, cresc durata totală a somnului, micşorează frecvenţa şi durata trezirilor în cursul nopţii, deprimă acţiunea tuturor ţesuturilor excitabile. Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, în funcţie de doză, trecând prin stadiile de sedare, somn, anestezie generală, comă. (Ito T. et al., 1996) Barbituricele au indice terapeutic mic şi un grad redus de selectivitate, astfel, încât nu se poate obţine efectul dorit fără o deprimare generală a SNC, dar percepţia şi reacţia la durere nu sunt influenţate până nu dispare starea de conştienţă. (Cami J. et al., 2003) Barbituricele acţionează ca agonişti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABA A , receptor legat la un canal de clor (Cl - ), influxul de clor prin canal exercitând efecte inhibitorii asupra sistemului nervos central. La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberări de GABA şi împiedică recaptarea acestuia; la nivel postsinaptic, intră în competiţie pe receptorii GABA cu antagoniştii GABA. (Katzung B.G., 2007) De asemenea, barbituricele inhibă eliberarea neurotransmiţătorilor excitatori: acetilcolina, noradrenalina. Produc acţiune inductoare asupra enzimelor microzomale şi a altor enzime hepatice (tratamentul cronic cu barbiturice, creşte până la dublu viteza metabolizării unor medicamente şi a unor compuşi fiziologici, de asemenea, este grăbită metabolizarea a înşişi derivaţilor barbiturici). (Goldfrank LR et al., 1994) (Ellsworth AJ et al., 2001) În cazul administrării orale, se absorb rapid, atât la nivelul mucoasei intestinale, cât şi la nivelul mucoasei gastrice (mai ales, când se folosesc sărurile sodice şi când stomacul este gol). Compuşii solubili în lipide se leagă parţial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid în creier şi de la creier la alte ţesuturi, se metabolizează predominant prin ficat. Barbituricele cu efect rapid şi durata scurtă de acţiune sunt folosite ca hipnotice. (Rang&Dale, 2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Compuşi mai puţin solubili în lipide se leagă în mică măsură de proteinele plasmatice, se distribuie lent în alte ţesuturi, epurarea se face încet, în parte prin metabolizare, în parte prin eliminare renală (barbiturice cu durată lungă de acţiune). (Olin B.R., 1993) Barbituricele trec uşor în sângele fetal, dar sunt secretate în proporţie mică prin laptele matern. (Ito T et al., 1996) Oxibarbituricele şi tiobarbituricele prezintă cinetică saturabilă.

Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel:

- deprimare centrală nespecifică, cu senzaţie de oboseală şi scăderea

performanţelor psihomotorii;

- somnolenţă reziduală la trezire (mai ales, pentru compuşii cu efect de lungă durată şi pentru dozele mari);

- sedare reziduală prelungită ocazional;

- excitaţie psihomotorie paradoxală, cu stare confuzională (mai ales la bătrâni, la cei debilitaţi);

- rar, stare ebrioasă, vertij, cefalee;

- incoordonare motorie (bătrâni);

- ganglionară şi determină efecte de tip curarizant,

- la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecvenţa

respiratorie (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce

nivelul sinapsei neuromusculare deprimă transmisia simpatică

la

Farmacologie – an universitar 2011-2012

deprimarea respiraţiei (cu scăderea sensibilităţii centrilor respiratori la variaţiile de concentraţie ale CO2 din mediu);

- la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea

cordului (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea centrului vaso-motor (vasodilataţie, hipotensiune arterială, scederea debitului cardiac, tulburări de ritm);

- la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea şi activitatea secretoare gastro-intestinală; - la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare şi frecvenţa contracţiilor uterine şi stimulează eliberarea de ADH;

- reacţii imunologice de tip I;

- declanşează criza acută de porfirinurie la persoane cu deficit în G6PDH. (Coupey SM et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)

Intoxicaţia acută cu barbiturice

Intoxicaţia acută cu barbiturice, este una din cele mai frecvente în practica medicală, fiind prin excelenţă o intoxicaţie voluntară, barbituricele reprezentând, alături de benzodiazepine, medicamentele cu care se tentează sinuciderea. Deşi reglementările legislative de dată recentă, au limitat accesul persoanelor la medicamentele din aceste grupe, prin eliberarea lor pe reţete cu regim special, statisticile arată faptul că sinucigaşii au avut la îndemână cantităţi mari de substanţe, procurate ilegal din diverse surse. (Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997) Rar, poate apare intoxicaţie după ingestie accidentală de doze excesive, favorizate de starea de dependenţă sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, în cazul abuzului acut (periculoşi fiind compuşii cu acţiune rapidă şi durată scurtă sau medie de acţiune, la care doza letală este de 1-3g). (Bloor M et al., 2008) Pentru compuşii cu durată lungă de acţiune, doza letală este de 5-10g. Doza toxică de barbiturice variază considerabil, de la persoană la persoană, dar, în general, o reacţie severă poate să apară atunci când cantitatea ingerată este de zece ori mai mare decât doza administrată, uzual, pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001) Concentraţia sangvină, cu potenţial letal, este diferită, în funcţie de tipul barbituricului, astfel: peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50 mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, şi 30 mcg/mL pentru secobarbital sau pentobarbital; deşi, au existat situaţii de pacienţi, care au supravieţuit la doze mult mai mari. (Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994)

Manifestările clinice ale intoxicaţiei acute cu barbiturice Supradozarea cu barbiturice produce deprimarea sistemului nervos central, cu manifestări ce variază de la somn la comă profundă şi moarte, depresie respiratorie, care poate evolua spre respiraţie de tip Cheyne-Stokes, hipoventilaţie centală şi cianoză. (Bcoupey SM et al., 1997) La început, pacientul prezintă o stare gravă precomatoasă cu vorbire incoerentă, confuzie, incoordonare motorie, cefalee, greţuri, vărsături. Coma se poate instala brusc, fiind liniştită, profundă, cu relaxare musculară şi areflexie osteotendinoasă şi cutaneomucoasă. De asemenea, se constată: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii, hipotermie, oligurie. Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare. Pacientul prezintă frecvent mioză, dar, în intoxicaţii severe, apare midriaza. (Ellsworth AJ et al., 2001) (Ito T. et al., 1996) Se pot produce o serie de complicaţii, precum, pneumonie, edem pulonar sau insuficienţă renală, care, de obicei, sunt fatale. De asemenea,

Farmacologie – an universitar 2011-2012

mai sunt menţionate alte posibile complicaţii, precum: insuficienţă cardiacă congestivă, aritmii cardiace şi infecţii urinare. La doze foarte mari, moartea survine prin paralizie respiratorie, colaps şi insuficienţă renală acută. (Hardman JG et al., 2001) Diagnosticul de intoxicaţie cu barbiturice se face cel mai frecvent în urma anamnezei împrejurărilor intoxicaţiei (mai ales când se decoperă flaconul cu medicamente). Pentru confirmare, se realizează dozarea chimică a barbituricelor în sânge şi urină, care permite aprecierea dozei de medicament ingerate. (Voicu V., 1997)

Tratamentul intoxicaţiei acute cu barbiturice Terapia intoxicaţiei acute este nespecifiică, neexistând antidot, astfel încât este necesară aplicarea metodelor nespecifice, care vizează îndepărtarea toxicului din organism, gradat, în funcţie de durata de timp scursă din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006) Dacă toxicul a fost ingerat de curând şi bolnavul nu a intrat încă în comă, se recurge la provocarea vărsăturii, spălătură gastrică (cu adăugare de cărbune activat, în special, în primele 30 minute de la ingestia toxicului, el grăbind eliminarea toxicului şi favorizând scurtarea duratei comei). Concomitent se recurge la măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale (resuscitare cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitică, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung BG, 2007) Pacientul va fi pus în poziţie declivă, se va face aspiraţie traheală, iar în cazuri grave, intubare şi ventilaţie artificială. Combaterea hipotensiunii arteriale se realizează prin reechilibrare volemică şi, după necesităţi se face administrarea de agenţi vasopresori şi/sau substanţe cu efecte inotrop pozitiv. Eliminarea toxicului trebuie grăbită, prin alcalinizarea urinii şi diureză forţată: 4-8 litri ser bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat. În cazuri foarte grave, în special, în condiţii de anurie şi şoc, se practică hemodializă sau hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecvenţa complicaţiilor infecţioase. Nu se recomandă administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebrală paroxistică, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul că analepticele sunt ineficiente în stimularea respiraţiei la pacienţii cu intoxicaţii barbiturice severe şi au chiar un efect invers, determinând depresie nervos centrală. (Rang&Dale, 2007)

Dependenţa la barbiturice

Toleranţa, dependenţa psihică şi fizică pot apare, mai ales în condiţiile administrării prelungite a unor doze mari de barbiturice. Spre exemplu, administrarea zilnică a 600–800 mg de amobarbital, butabarbital, pentobarbital sau secobarbital, pentru aproximativ 8 săptămâni, va produce diferite grade de dependenţă fizică. Media dozei zilnice ingerate în cazul barbituricelor care induc dependenţă psihică şi fizică este de aproximativ 1,5g, însă, doza toxică acută, rămâne aceeaşi pentru persoanele dependente la barbiturice, ca şi pentru persoanele care nu au dobândit dependenţă. (Cami J. et al., 2003) (Baer DM et al., 2006) Administrarea de lungă durată a unui barbituric este dezavantajoasă, din cauza tulburărilor de somn şi a riscului de producere a dependenţei. (Voicu V., 1997) În timp, apare dereglarea somnului fiziologic şi toleranţa (mai ales la barbiturice cu efect de lungă durată), care interesează mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel încât, în cursul terapiei cronice, există riscul intoxicaţiei acute. (Fleming PM, 2006)

Farmacologie – an universitar 2011-2012

Toleranţa este încrucişată pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001) Dependenţa fizică este cu atât mai marcată, cu cât doza zilnică este mai mare şi tratamentul mai îndelungat. Sindromul de abstinenţă se produce la întreruperea bruscă a administrării barbituricelor şi prezintă următoarele manifestări: nervozitate, agitaţie, insomnie, tremor, în cazuri grave, delir, convulsii, modificări EEG. (Buckley NA et al., 1995)

Manifestările clinice ale adicţiei la barbiturice Simptomele dependenţei la barbiturice sunt similare alcoolismului cronic, dar pot fi mai severe decât cele din sindromul de abstinenţă la alcool sau opioide şi frecvent letale. Fenomenele apar rapid (obişnuit, după 8-12 ore de abstinenţă) şi sunt maxime la 2-3 zile, după oprirea administrării barbituricelor cu durată scurtă. Se dezvoltă mai lent şi sunt mai puţin acute în cazul barbituricelor cu efect de lungă durată. (White JM, 1991) Ca manifestări clinice ale sindromului de abstinenţă la barbiturice sunt incluse simptome ce variază de la cele cu intensitate medie, constând în: somnolenţă, anxietate, fasciculaţii musculare, insomnie, greţuri, vărsături, hipotensiune ortostatică, până la cele de gravitate mare, precum: halucinaţii, delir şi convulsii. Convulsiile, nu se deosebesc din punct de vedere clinic de cele din epilepsiile grand-mal (tonico-clonice), pot apare la mai puţin de 16 ore de la ultima doză de barbituric administrată sau, uneori, pot apărea cu întârziere, chiar şi de 5 zile. În multe din cazuri, decesul se produce prin colaps cardiovascular. (Buckley NA et al., 1995) (Hardman JG et al., 2001) (Zapantis A et al., 2005) Nou născuţii proveniţi din mame care au consumat barbiturice, în ultimul trimestru de sarcină, pot prezenta sindrom de abstinenţă, la 1-14 zile după naştere. Simptomele, în această situaţie, sunt asemănătoare sindromului de abstinenţă congenital la opiacee şi includ:

hiperreactivitate, nelinişte, agitaţie, perturbări ale somnului, tremor, hiperreflexie. (Hamid H et al., 2005) (Katzung BG, 2007)

Tratamentul dependenţei la barbiturice Terapia dependenţei la barbiturice se va face cu mare precauţie, cu diminuarea progresivă a dozei de medicament. Doza se va reduce gradat, dar nu cu mai mult de 100 mg pe zi. (Zapantis A et al., 2005) În condiţiile reapariţiei sindromului de abstinenţă, dozele se vor menţine sau creşte uşor, până la dispariţia simptomelor. Experienţa clinică evidenţiază faptul că la pacienţii cu dependenţă severă, se reuşeşte fără risc scoaterea administrării barbituricului, după aproximativ 14-21 zile. (Fleming PM, 2006) (Gerarder G et al., 1997) Tratamentul dependenţei este un tratament nespecific, constând în aplicarea măsurilor generale de susţinere a funcţiilor vitale, în scopul prevenirii producerii hipoxemiei şi hipotensiunii arteriale.

Farmacologie – an universitar 2011-2012

INTOXICAŢIA CU BENZODIAZEPINE

Benzodiazepinele sunt compuşi cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative, hipnotice, miorelaxante şi anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicităţii, benzodiazepinele sunt mai puţin periculoase decât barbituricele.

Benzodiazepinele acţionează ca agonişti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 (BZD-1) şi 2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A. Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt următoarele:

- La nivelul SNC influenţează ambele faze ale somnului (dar nu realizează

somnolenţă reziduală la trezire), determină creşterea timpului de reacţie la stimuli exogeni

(ceea ce explică incoordonarea motorie).

- la nivelul aparatului respirator, dozele mari determină scăderea frecvenţei

respiratorii (nu influenţează sensibilitatea centrilor respiratori la variaţiile de concentraţie ale

CO2 din mediu), acidoză respiratorie.

- la nivelul aparatului cardio-vascular determină scăderea forţei de contracţie a

ventriculului stâng ( scad debitul cardiac), iar la doze mari determină deprimarea activităţii centrului vaso-motor ( vasodilataţie, hipotensiune arterială, creşte reflex rezistenţa

periferică şi frecvenţa cardiacă). Aceste efecte nu sunt semnificative la triazolobenzodiazepine, indiferent de doză.

- la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determină scăderea motilităţii gastro- intestinale.

Benzodiazepinele prezintă următoarele particularităţi de farmacocinetică:

Se absorb bine în intestin, viteza absorbţiei diferă de la substanţă la substanţă, în funcţie de calitatea substanţei active şi de forma farmaceutică. În cazul administrării injectabile i. m., absorbţia este lentă şi inegală. În cazul administrării injectabile i.v., realizează concentraţii plasmatice mari (ce pot fi utile în scop anestezic). Absorbţia rectală este foarte rapidă la copiii mici. Se leagă în proporţie mare (85-90%) de proteinele plasmatice, difuzează bine în creier, traversează bariera placentară şi se elimină în lapte. Sunt metabolizate intens în ficat. Prezintă circuit entero-hepatic şi sunt supuse efectului primului pasaj hepatic. Folosirea repetată în scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleranţă şi dependenţă, care poate fi încrucişată pentru toţi compuşii acestei clase. Dependenţa este considerată un dezavantaj important al tratamentului îndelungat. Sindromul de abstinenţă începe după 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuşii cu timp de înjumătăţire lung (de exemplu, Diazepam).

Clinic, sindromul de abstinenţă se manifestă prin:

- anxietate, agitaţie, tulburări de somn, iritabilitate;

- cefalee, tremor, tresăriri musculare;

- mialgii, sudoraţie, diaree;

- stări confuzionale;

- delir, manifestări psihotice;

- convulsii (diagosticul este dificil pentru că în parte simptomele caracterizează însăşi afecţiunea tratată).

Farmacologie – an universitar 2011-2012

Intoxicaţia acută cu benzodiazepine se manifestă prin următoarele simptome:

- deprimare nervoasă centrală moderată;

- ”vorbire greoaie”, ataxie;

- stupoare;

- comă.

Chiar pentru intoxicaţia cu doze mari, asistarea respiratorie nu este, în mod obişnuit, necesară:

- pacientul prezintă amnezie la trezire;

- refacerea se realizează de obicei după 2-3 zile;

- cazuri severe apar la persoane cu afecţiuni pulmonare, cardiace, hepatite, ca şi atunci

când se ingeră băuturi alcoolice sau se asociază cu barbiturice sau alte deprimante centrale. În aceste situaţii se produce comă profundă, deprimare respiratorie gravă, colaps.

Tratamentul intoxicaţiei acute cu benzodiazepine FLUMAZENIL este antidotul specific (este o substanţă cu structură imidazo benzodiazepinică, care acţionează ca antagonist competitiv pe segmentul benzodiazepinic al receptorului GABA-A). T ½ este de 30 min, efectul este de 30-60 minute. În intoxicaţii acute se injectează i.v., repetat, la intervale de 1 minut, până la doza de 3 mg – 5 mg. Dacă apar fenomene de excitaţie, se injectează lent i.v. Diazepam sau Midazolam. Pentru înlăturarea sedării benzodiazepinice din cadrul anesteziei generale echilibrate, se injectează i.v. Flumazenil. Administrat la persoane cu dependenţă la benzodiazepine, Flumazenil poate declanşa fenomen de abstinenţă, chiar convulsii. Nu este eficient în intoxicaţii acute cu barbiturice sau antidepresive, în aceste situaţii poate provoca chiar convulsii.