Toxicologia medicamentelor

neheterociclice

Curs 6
 I.3.3. Sedativ – hipnotice cu structura de ureidă şi
tioureidă
I.3.3.1. Derivaţi barbiturici şi tiobarbiturici

 1863 - Adolf von Baeyer sintetizează acidul

barbituric
 1903 - E. Fischer şi Joseph von Meering: primul
derivat barbituric introdus în terapeutică - acidul
dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, Veronal)
 1912 - acidul feniletilbarbituric (luminal,
fenobarbital).
 1950-1960 creştere a numărului de constatări
despre efectele secundare şi dependenţa dată de
barbiturice
 Derivaţi barbiturici şi tiobarbiturici

 sedativ-hipnotice H
N R1

 derivaţi ai acidului O

barbituric (2,4,6-
N R2
O O H
H O
tricetohexahidroclorpiridi N R1 N R1

na), ureida ciclică a

O HO

N R2 N R2
acidului malonic H
O
H
O

 derivaţi ai acidului Tautomerie posibilă întrucât cel

tiobarbituric, tioureida
mult unul dintre atomii de azot este
acidului malonic
substituit (alchilat); forma enolică
 in soluţie apoasă -
sau tioenolică ionizează, fapt care
caracter acid
(tautomerie ceto- sau permite reacţia cu hidroxizii sau
tioceto- (forma stabilă) carbonaţii alcalini cu formarea de
enol sau tioenol (forma săruri alcaline, solubile în apă
puţin stabilă)
 Derivaţi barbiturici şi tiobarbiturici

ETIOLOGIA INTOXICAŢIILOR
 intoxicaţii intenţionale (suicid)
 intoxicaţii accidentale de natură
terapeutică (cu ocazia folosirii lor ca
anestezice de scurtă durată la copii, sau
prin supradozare în urma administrării
unor doze repetate), mai puţin frecvent
 folosirea cronică, de cele mai multe ori
abuzivă, conduce la farmacodependenţă.
 PARTICULARITĂŢI STRUCTURALE

 dublu substituite în poziţia 5;

activitate farmacologică crescută au O
compuşii: H
N R1
 cu substituenţii diferiţi [majoritatea,
cu puţine excepţii ca veronal (dietil) sau O

alobarbital (dialil)] N R2
H
 cu cel puţin unul dintre substituenţi O
nesaturat (ciclohexenil în cazul
ciclobarbitalului şi hexobarbitalului sau
alil în cazul alobarbitalului şi
aprobarbitalului).
 câteva barbiturice au în poziţia 5 un
substituent cu un carbon asimetric
(pentobarbital şi tiopental) →
enantiomeri (diferiţi farmacologic)
 prezenţa sulfului imprimă proprietăţi
anestezice şi acţiune de scurtă durată
 barbital

fenobarbital

pentobarbital
hexobarbital

tiopental
ciclobarbital
 CLASIFICARE
 cu durata foarte scurtă de acţiune (15-20 min.)
(tiopental, hexobarbital)– liposolubile, penetrează
rapid în creier, sunt redistribuite rapid în ţesuturi →
durata efectului este mult mai mică decât semiviaţa
lor de eliminare; folosite ca anestezice
 cu durată scurtă de acţiune (2-3 ore)
(pentobarbitalul, ciclobarbital şi secobarbitalul) -
latenţa 15-20 de minute;
 cu durată medie (intermediară) de acţiune
(amobarbital, butabarbital, aprobarbital) - (aprox. 6
ore); latenţa 20-30 de minute;
 cu durată lungă de acţiune (fenobarbital, barbital,
metilfenobarbital) - (8-10 ore); latenţa aprox. 1 oră.;
fenobarbitalul are T1/2 plasmatic de 24-140 ore
 Acţiuni cu importanţă clinică
 hipnotică –provocarea unui somn profund
 sedativă –la doze mici
 anticonvulsivantă – prezentată de unii
barbiturici (fenobarbital), în doze
subhipnotice ; această acţiune stă la baza
folosirii lor în epilepsie
 anestezică – caracteristică tiobarbituricilor,
care prin administrare i.v. produc anestezie
rapidă ; aceştia sunt folosiţi uzual ca
preanestezici, administraţi înainte de
aplicarea anestezicelor inhalatorii.
 TOXICOCINETICĂ

 Absorbţie:
 Pătrund digestiv sau parenteral; absorbiţi mai uşor
în stomac (aciditatea gastrică retrogradează
ionizarea)
 în sânge - fixate atât pe hematii cât pe proteinele
plasmatice; o altă parte este sub formă liberă,
dializabilă, aflată în echilibru dinamic cu partea
legată de proteine
 formele nedisociate, liposolubile, au
electivitate pentru SNC (creier) şi ţesuturi
grase
 se fixează, în cantităţi mici, în oase şi muşchi, şi în
cantităţi mai mari în ţesuturile parenchimatoase
(ficat, rinichi), mai ales prin redistribuţie
 traversează rapid bariera placentară
 TOXICOCINETICĂ
 Biotransformare:
 în proporţii foarte variate funcţie de barbituric:
 aproape total (hexobarbitalul)
 în procent mare (fenobarbitalul 70%)
 în mică măsură (veronalul 10%)
 oxidarea radicalilor de la C5 → alcool primar
(pentobarbital şi tiopental, la carbonul terminal al
radicalului secundar amil), aldehidă, cetonă, acid
carboxilic, alcool secundar, fenol (prin p-hidroxilare
la fenobarbital şi mefobarbital);
 deschiderea hidrolitică a ciclului, urmată
eventual de o decarboxilare şi o nouă hidroliză:
 Biotransformarea derivatilor barbiturici

O HO O
H NH2 NH2
N R1 C R1 R1
HOH
O O C O C HC
peptidaze
N R2 N C R2 N C R2
H H H
O O O
O R1
HOH
CO2 + NH3 + C HC
H2N R2
R1, R2 acetamida

R1 H2N
HOH
CH COOH + C O

R2 H2N
acid R1, R2 acetic
 Biotransformarea derivatilor barbiturici

 N-dezalchilarea derivaţilor N-substituiţi (mefobarbital,

hexobarbital)
O O
H H
N C2H5 N C2H5
[O]
O O

N C6H5 N C6H5
H
CH3 O O

metilbarbital fenobarbital

o desulfurizare
O O
H H
N C2H5 N C2H5
[O]
S O

N CH (CH2)2 CH3 S N CH (CH2)2 CH3

H H
O CH3 O CH3
tiopental pentobarbital
 Biotransformarea derivatilor barbiturici

 Sediul principal al biotransformării – ficatul (microzomii

hepatici); ficat, muşchi, plasmă (derivaţii acidului
tiobarbituric)
 Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate:
 barbituricii mai puţin liposolubili se biotransformă
parţial şi apoi sunt excretaţi în urină
 cei liposolubili sunt biotransformaţi în compuşi
mai puţin activi, mai polari şi ca atare mai uşor de
eliminat prin urină

Eliminarea se face în proporţia cea mai mare prin

urină, fie ca atare (ionizaţi sau neionizaţi), fie sub formă
de glucuronoconjugaţi
 ACŢIUNE TOXICĂ
 cel mai important efect toxic la supradozare - deprimarea
progresivă a SNC.
 deprimă în primul rând căile polisinaptice şi mai puţin pe
cele monosinaptice
 la dozele active cele mai mici: acţiunile barbituricelor şi
benzodiazepinelor greu de diferenţiat
 barbituricele: acţiune anticonflict; anticonvulsivante;
sedative
 diferenţa netă la doze crescânde: în cazul barbituricelor
acţiunea deprimantă SNC creste rapid până la narcoză
completă
 efectele deprimante centrale cresc cu doza în mod
abrupt şi într-un interval mult mai restrâns între
dozele farmacologic active şi dozele letale
 Barbituricele cu durată scurtă de acţiune sunt mai toxice
decât cele cu durată lungă de acţiune
 MECANISME DE ACŢIUNE

 Mecanism de acţiune complex

 potenţează neurotransmisia inhibitoare mediată de
GABA
 GABA se formează prin decarboxilarea acidului
glutamic în cadrul şuntului GABA (o deviaţie a ciclului
acizilor tricarboxilici cuprinzând şi acidul α-cetoglutaric
care trece prin transaminare, sub acţiunea TGO, în acid
glutamic; acesta sub influenţa GAD (decarboxilaza
acidului glutamic) se transformă prin decarboxilare în
GABA, care prin dezaminare oxidativă devine
semialdehidă succinică ce trece în acid succinic cu
reintrarea în ciclul Krebs.
 MECANISME DE ACŢIUNE
 afinitate pt receptorii GABAA , se leagă de subunitatea
alfa (loc de legare distinct de cel al GABA şi
benzodiazepinelor)
 la nivelul canalului de clor a fost identificat un loc de
legare al barbituricelor (şi al unor substanţe
convulsivante ca picrotoxina).
 Barbituricele cresc durata medie de deschidere a
canalului, spre deosebire de benzodiazepine care
cresc probabilitatea (frecvenţa) de deschidere a
canalului.(justificarea toxicităţii crescute în
supradozări comparativ cu benzodiazepinele)
 blochează receptorii neurotransmiţătorilor excitatori
(receptorii glutamatului AMPA - acid α-amino-3-hidroxi-
5-metill-4-isoxazolpropionic) şi canalele membranare
dependente de potenţial (mai ales canalul rapid de
sodiu, dar şi canalul lent de calciu).
 SIMPTOMATOLOGIE
 Intoxicaţia acută
 Semne clinice – variabile, în funcţie de doză, durata de
acţiune, vârsta şi uzura organismului (afectare renală
şi/sau hepatică).
 faza de debut; semnele clinice apar după 10-60 minute
de la ingerare: tulburări de comportament - „beţie
barbiturică“ (prin mers ebrios, vorbire incoerentă)
 Funcţie de doză, mai apar următoarele manifestări:
 somnolenţă
 cefalee
 vertije
 uneori greţuri şi vărsături.
 În cazul dozelor foarte mari sau al unor asocieri
sinergizante (de exemplu cu clorpromazina) această fază
poate lipsi, intoxicaţia debutând direct cu coma.
 SIMPTOMATOLOGIE

 faza de comă: stadii:

 stadiul 0: stupuros, răspunde la comanda verbală
 stadiul I: comă superficială asemănătoare unui
somn adânc; răspunde la durere, dar nu la
comanda verbală
 stadiul II: nu răspunde la niciun fel de stimul, dar
reflexele sunt conservate
 stadiul III: fără reflexe, funcţiile vitale păstrate
 stadiul IV: comă profundă cu deprimare
respiratorie, circulatorie şi pierderea completă a
sensibilităţii; fără reflexe, funcţiile vitale instabile
 În cursul comei - manifestări care agravează intoxicaţia
acută: tulburări respiratorii (apnee, tuse), tulburări renale
(insuficienţă renală), tulburări cardiovasculare
(hipotensiune, tahicardie), hipotermie.
 Concentraţia
Stadiul de
Gradul intoxicaţiei sanguină
conştientă
(μg/mL)

Alertă Nici un semn de depresie SNC <6

Moleşeală Toate gradele de depresie SNC între alertă şi stupoare 8

Stupoare Sedat considerabil dar sensibil la stimuli tactili şi verbali 14

Sensibili la stimuli dureroşi dar nu la stimuli verbali sau tactili; nici

Comă stadiul 1 18
o perturbare în respiraţie şi presiunea sanguină

Inconştient, dar sensibil la stimuli dureroşi; nici o perturbare în

Comă stadiul 2 22
respiraţia şi presiunea sanguină

Insensibil sau sensibil anormal (aberant) la stimuli dureroşi;

Comă stadiul 3 respiraţie spontană lentă, superficială cu presiune sanguină 26
joasă dar suficientă

Insensibil sau sensibil aberant la stimuli dureroşi; apnee şi

Comă stadiul 4 34
insuficienţă respiratorie; presiune sanguină insuficientă
 SIMPTOMATOLOGIE
 indiferent de subtipul barbituric, accidentul toxic major - deprimarea
respiratorie
 Cu mărirea dozelor se instalează dezechilibrul acido-bazic.
 prin acţiune deprimanta directa asupra centrului termoregulator se
produce hipotermia care potenţează la rândul ei acidoza, hipoxia şi
şocul
 Sistemul cv deprimat (hipoxie): puls rapid, slab, cianoză, piele rece,
scăderea diurezei
 Deprimarea contractilităţii cardiace → forţei de contracţie cu
reducerea debitului cardiac + scăderea contractilităţii vasculare →
scăderea presiunii sanguine
 scăderea tonusului şi motilităţii gastro-intestinale → creşterea
absorbţiei barbituricelor
 in supradozare - vezicule flictenulare sau leziuni ale pielii de tip
bulă veziculară clară (flictenă) pe mîini (degete), maleole şi în jurul
genunchilor (nu sunt observate numai în cazul barbituricelor, dar ele
pot fi utile în diagnosticul diferenţial la un pacient inconştient)
 revenirea din intoxicaţia barbiturică este de obicei completă
(după tratament)
 pot totuşi să apară complicaţii cauzatoare de moarte tardivă:
pneumonie, bronhopneumonie, abcese pulmonare, edem pulmonar şi
cerebral, colaps circulator, blocaj renal ireversibil şi leziuni
neurologice.
 Intoxicaţia cronică
 Dependenţa se poate instala la alcoolicii cronici care îşi
combat tremurăturile mâinilor şi anxietatea luând
barbiturice.
 dezvoltarea toleranţei pentru acţiunea hipnotică a
barbituricelor (după 10 – 20 de zile de administrare
regulată) – mecanism farmacocinetic, efect inductor
enzimatic
 nu se instalează toleranţă pentru efectele
adverse; în abuzul cronic, deşi doza necesară
obţinerii efectului se măreşte, sensibilitatea
organismului la doza toxică rămîne aceeaşi
 Se mentine sensibilitatea pentru efectul
deprimant respirator
 toleranţă încrucişată pentru mai multe barbiturice.
 Intoxicaţia cronică
 dependenţa fizică - la doze mari, timp îndelungat
 zilnică mai mult de o lună 400-600 mg barbiturice cu durată scurtă de
acţiune - întreruperea medicaţiei poate fi urmată, după 24-48 de ore,
de apariţia sindromului de abstinenţă - retragere (în cazuri grave
este asemănător cu manifestările din marele rău epileptic)
 forma uşoară şi medie - sindromul de abstinenţă se manifestă prin
nelinişte, agitaţie, tremurături ale extremităţilor, tahicardie, mialgii,
transpiraţii, astenie, ameţeli, insomnie, greţuri şi vărsături, febră,
colaps cardiovascular, uneori confuzii, delir şi halucinaţii.
 cazuri grave: tablou clinic oarecum asemănător cu cel din delirium
tremens (vărsături, hipotensiune, pirexie, tremor, dezorientare,
halucinaţii)
 semn sever şi de prognostic nefavorabil -crizele comiţiale
(perturbarea pragului convulsivant)
 sindromul de abstinenţă la sedative, este asemănător cu cel de la
alcool → a fost denumit de tip alcool-barbiturice.
 sindromul de abstinenţă nu apare dacă se recurge la scăderea
treptată a dozelor
 În cazul barbituricelor cu durată lungă de acţiune, sindromul de
abstinenţă este atenuat.
 Derivaţii barbiturici şi tiobarbiturici
 INTERACŢIUNI: alcoolul potenţează acţiunea barbituricelor
(ingerare concomitentă → comă cu prognostic grav).
 TRATAMENT
 Intoxicaţia acută
 vărsături (intoxicatul conştient)
 spălătură stomacală cu suspensie de cărbune activat (la
fenobarbital clearence-ul creşte mult după doze multiple de
cărbune activat).
 Hemodializa şi diureza alcalină scad mult mai rapid
concentraţia sanguină toxică în cazul fenobarbitalului faţă de
barbituricele cu durată scurtă de acţiune.
 Alcalinizarea urinii cu (NaHCO3 sau THAM) accelerează
eliminarea fenobarbitalului dar nu şi a celorlalte barbiturice.
(At! supraîncărcare volemică şi edem pulmonar)
 Hemoperfuzia are eficacitate superioară hemodializei în cazul
intoxicaţiei cu barbiturice de durată scurtă şi medie de acţiune.
 În coma profundă se iau măsuri de reanimare şi terapie
intensivă.
 Derivaţii barbiturici şi tiobarbiturici
 TRATAMENT
 Intoxicaţia acută
 Mult timp s-a practicat administrarea în prima fază a unor antidoturi
antagoniste ca lobelină, bemegrid sau substanţe excitante SNC (de
exemplu picrotoxină); acestea stimulează însă centrii respiratori bulbari
pentru o perioadă de timp scurtă, după care efectele devin contrarii
întrucât ele accentuează deprimarea respiratorie prin creşterea
consumului de oxigen la nivelul centrilor respiratori; în cazul picrotoxinei
are loc chiar anihilarea inhibiţiei centrale produsă de doze mari de
barbiturice, dar stimularea este urmată de deprimare (care se
supraadaugă celei barbiturice) care poate duce la moarte prin insuficienţă
respiratorie şi/sau cardiacă (de altfel, astăzi se ştie că picrotoxina are
practic aceeaşi receptori ca şi derivaţii barbiturici).
 Intoxicaţia cronică
 Se înlocuieşte barbituricul cu un altul, se micşorează dozele, se măreşte
intervalul între administrări. Se recurge apoi la un hipnotic nebarbituric cu
pericol mai mic de dependenţă.
 Aceste măsuri trebuie luate şi în cazul observării episoadelor de porfirie
cutaneo-tardă la indivizi care abuzează cronic de fenobarbital; acesta, ca
şi alcoolul şi fenitoina sunt recunoscuţi ca factori precipitanţi ai acestei
afecţiuni la indivizi cu o deficienţă moştenită în uroporfinogen-
decarboxilază, enzimă importantă în biotransformarea hemului.
 Bromoval
NH2
Br
O C CH3
NH C CH CH
CH3
O

bromoval
2-bromizovalerianiluree

 Hipnotic nebarbituric
 BIOTRANSFORMARE
 hidroliză (este o monoureidă) cu formare de acid α-
bromizovalerianic şi uree:

NH2
Br Br
O C CH3 NH2 CH3
NH C CH CH HOH O C + HO C CH CH

O CH3 NH2 CH3

O
 Bromoval
 Acţiunea toxică şi simptomatologia -
asemănătoare celor din intoxicaţia barbiturică.
 cazuri de hepatita şi pancreatita, consecutiv unor
supradoze de bromoval (Kageyama Y., Yamanchi H.,
NakayamaS., 1990).
 BVU este folosit pe scară largă în Japonia, alături de
alte monoureide hipnotice ca BDU (brom-dietil-
acetiluree) şi AIU (alil-izopropil-uree); semnalate mai
multe intoxicaţii acute produse de aceste hipnotice.
 Folosirea îndelungată, în doze mari → dependenţă
asemănătoare celei produse de alcool.
 Sindromul de abstinenţă survine la mai puţin de 24
ore după întreruperea medicaţiei.
 Simptome: anxietate, senzaţie de slăbiciune, tremor,
convulsii şi fenomene psihotice, asemănătoare celor
din abstinenţa alcoolică.