Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.

1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 1 / 11

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

FACULTATEA DE FARMACIE

CATEDRA CHIMIA FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Medicamente, derivai ai azepinei i diazepinei Indicaia metodic pentru studenii anului IV

CHIINU 2012

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 2 / 11

INTRODUCERE Prin anii 50 ai secolului XX, au fost descoperite proprietile foarte valoroase ale derivailor 1,4-benzodiazepinelor. Aceste preparate au pus baza unei noi ere a psihofarmacologiei. Descoperirea i ntroducerea n practic a preparatelor tranchilizante (neurotrope i anxiolitice) i a altor psihotrope a avut ca consecin mari progrese n domeniul medical, tiinific i social. Cele mai larg utilizate n prezent preparate psihotrope sunt derivai ai benzdiazepinei. Primii reprezentani- clordiazepoxidul i diazepamul- au aprut pe la sfritul anilor 50, nceputul anilor 60. Fiecare din benzodiazepine are un spectru larg de aciune farmacologic: anxiolitic, anticonvulsivant, somnifer, calmant. Scopul studierii temei De a putea efectua analiza calitativ a substanelor medicamentoase din grupul 1,4benzodiazepinelor, n dependen de structura chimic, care determin obinerea substanei, prevederile fa de calitate, condiii de pstrare i administrare. Sarcinile lucrrii 1. Pe baza datelor din literatur i documentaia analitic normativ (DAN) de a putea efectua analiza substanelor medicamentoase din grupa 1,4-benzodiazepinelor prin compararea proprietilor fizice i fizico-chimice. 2. De a putea determina calitatea substanelor medicamentoase derivai ai 1,4benzodiazepinelor, conform prevederilor DAN. Planul studierii temei Pentru studierea temei se acord o lucrare de laborator. Etapele nsuirii temei Pregtirea teoretic pentru efectuarea problemelor de scop; Lucrarea practic de laborator; Controlul final. MATERIAL INFORMATIV 1,4-benzodiazepinele prezint sisteme heterociclice condensate, ce includ inelul benzenic (A) i inelul 1,4-benzodiazepinic (B), care conine 2 atomi de azot n poziiile 1 i 4:
1

N
7 6 5

2 8 3 7

N B
5

2 3

A
6

N
4

N
4

diazepin

benzodiazepin

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 3 / 11

Extraatomul n 1,4-benzodiazepine ca de obicei se consider 3 (3-1,4-benzodiazepin) (I). Dar, sunt cunoscute i alte forme tautomere 1 (II) i 5-1,4-benzodiazepine (III):
H N
2 3 4 1

N
1 5

N N
5

7 6

N II

III

Derivaii 1,4-benzodiazepinelor au formul general:

H N R1 N R2 O H R3

R1 Cl, Br, NO2 ; R2 Cl ; R3 H; OH etc.

Tabelul 1

Preparatele medicamentoase din grupul derivailor 1,4-benzodiazepinei Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur. Nitrazepamum Nitrazepam
O2N H N N O

Descriere, solubilitate Pulbere cristalin galbenverzuie, insolubil n ap, puin n alcool. r =281,3

7-nitro-1,3-dihidro-5-fenil-1-1,4-benzodiazepin-2n
H3C O

Diazepamum (Sibazonum)
Cl

N N

Pulbere alb sau cu nuan

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 4 / 11

Diazepamum (Sibazonum)

glbuie, insolubil n ap, solubil n alcool. r =284,7

7-clor-2,3-dihidro-1-metil -5-fenil-1-1,4-benzodiazepin-2-n Phenazepamum Fenazepam

Br H N N Cl O

Pulbere cristalin alb sau cu nuan cafenie, insolubil n ap, puin solubil n alcool. P.t. = 225-2300 r =

7-brom -3-(-clorfenil)-2,3-dihidro-1-1,4benzodiazepin -2-n Bromazepamum Bromazepam

Br N

H N N

Pulbere cristalin alb sau glbuie, practic insolubil n ap, uor n alcool. r =316,2

7-brom-1,2-dihidro-5-(2-piridil)-3-1,4-benzodiazepin-2-n

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 5 / 11

Tabelul 2 Preparatele medicamentoase din grupul derivailor dibenzodiazepinei Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur. Clozapinum Clozapin (azaleptin)
CH3 N N Cl N N H

Descriere, solubilitate Pulbere microcristalin galbenverzuie, fr miros. P.t. - 183-1870.

8-clor-11-(4-metil-1-piperanizil )-5-dibenzo -[b,e] [1,4]--diazepin

Tabelul 3 Preparatele medicamentoase din grupul derivailor 1,5-benzotiazepinei Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Diltiazemi hydrochloridum Clorhidrat de diltiazem
S N CH2 CH2 N O CH3 CH3 OCH3 O - C - CH3 O

Descriere, solubilitate Pulbere cristalin alb sau microcrictalin fr miros.

P.t. 2100 (cu descompunere).

HCl

clorhidrat de D-cis-3-acetoxi-2,3dihidro-5-[2-(dimetilamino)-etil]-2-(2-metoxifenil)-1,5benzotiazepin-4(5)-nei

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 6 / 11

Tabelul 4 Preparatele medicamentoase din grupul derivailor dibezodiazepinei Denumirea latin, romn, stuctura chimic i denumirea chimic Carbamazepini hydrochloridum Carbamazepin
N C NH2 O

Descrierea , solubilitatea Pulbere cristalin alb sau cu nuan glbuie fr miros. Practic insolubil n ap i eter, parial solubil n etanol, uor solubil n propilenglicol i cloroform. P.top. 183-1930.

5-carbamoil-5-dibenzo(b,f) azepin

Tabelul 5 Preparatele medicamentoase din grupul derivailor 10,11-dihidrobenzocicloheptenei Denumirea latin, romn, stuctura chimic i denumirea chimic Amitriptylinum Clorhidrat de amitriptylin Descrierea , solubilitatea Pulbere cristalin alb fr miros. P.t. 195-1990.

CH - (CH2)2 - N

CH3 CH3

. HCl

clorhidrat de 5-(3-dimetilaminopropiliden )-10,11dihidrodibenz -[a,d]-1,4-cicloheptadien

Proprieti fizice

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 7 / 11

Majoritatea preparatelor din irul 1,4-benzodiazepinei prezint substane cristaline albe sau cu nuan glbuie sau verzuie (nitrazepam). Derivaii 1,4-benzodiazepinei sunt practic insolubile n ap, dar sunt bine solubile n dimetilformamid i dimetilsulfoxid. Se deosebesc substanele i dup solubilitatea n ali solveni organici. Toate substanele se caracterezeaz dup punctul de topire stabilit. Prezena ciclului benzodiazepinic n combinaie cu radicalul fenilic, grupa carbonil i substitueni caracterizeaz absorbie puternic n IR- i UV. Proprietile susnumite sunt pe larg folosite pentru determinarea identitii a derivailor 1,4-benzodiazepinelor. Proprieti chimice i metodele de analiz Proprieti acido-bazice. Derivaii benzodiazepinelor sunt amfoteri. Proprieti bazice slab pronunate sunt condiionate de atomul de azot n poziia 4. La ntroducerea n nucleul benzodiazepinic grupelor carbonile sau hidroxi bazicitatea lor se reduce. Bazicitatea azotului n grupa azometinic ( - 5 = N4 - ) se reduce semnificativ din motivul conjugrii cu nucleul benzenic la 5:
N

Datorit prezenei atomului de azot teriar, benzodiazepinele reacioneaz cu reactivi comuni de precipitare pentru alcaloizi (Dragendorff, Boushard at etc.). Aa, diazepam la interaciunea cu reinecat de amoniu (sarea Reineche) n mediu acid formeaz precipitat de culoare roz, solubil n aceton:
H3C N Cl N O HCl Cl H3C N
+

O Cl H -

H3C N NH4[(NH3)2Cr(SCN)4] Cl
+

. [(NH3)2Cr(SCN)4] H

+ NH4Cl

Cu acizi concentrai (H2SO4, HCl, HClO4) 1,4-benzodiazepine formeaz compui colorai, ce fluoresceaz n UV. Aceast proprietate se aplic la identificarea preparatelor. Cu H2SO4 diazepamul d fluorescen albastr-verzuie, nitrazpam-albastr, fenazepam-coloraie galben i fluorescen verde intens.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 8 / 11

Proprieti acide slab pronunate sunt codiionate de tautomeria lactim-lactam ( - NH - C - ) i ceto-enol ce este bazat pe mobilitatea atomului de hidrogen din grupa metilenic O ( - C - CH - ). Sruri se formeaz la interaciunea bazelor tari.
2

H3C N Cl N

H3C N Cl N

diazepam

diazepam

deprotoinizat

Proprietile oxido-reductoare. Ciclul benzodiazepinic parial hidrogenizat explic capacitatea preparatelor din grupul dat ctre oxidare n condiii diferite. Ca oxidani servesc reactivul Marques, permanganat de potasiu etc. Fenazepam la nclzire cu sol. acid percloric formeaz produse de oxidare de culoare galben-verzuie cu fluorescen verde intens. Topirea fenazepamului cu atenie duce la formarea topiturii de culoare roie-violet. Descompunerea hidrolitic. Reacii de descompunere hidrolitic i determinarea produselor de hidroliz se aplic la identificarea i dozarea preparatelor din grupul benzodiazepinelor. Descompunerea n condiii aspre la topirea substanei cu hidroxid de sodiu cristalin duce la eliminarea amoniacului (sau aminei respective ). Unele din substane (fenazepam) n astfel de condiii formeaz topituri colorate, deoarece paralel cu descompunerea se petrece oxidarea. Hidrolizei acide se supune att grupa amid, ct i cea azometinic. Se formeaz derivai de benzofenon colorai n galben, ce au absorbie puternic n UV. n timpul hidrolizei se formeaz grupa aminic aromatic primar, ce ne d posibilitate de a efectua obinerea a azocolorantului. Reacia servete pentru identificare i dozare prin metoda nitritometric i fotometric:
H N Br N Cl O HCl t
0

O NH2 Br O Cl + H2N HO CH2

fenazepam

derivat de benzofenon

glicin

Apoi se efectueaz diazotarea cu soluia de nitrit de sodiu n mediu acidului clorhidric i cuplarea cu -naftol n mediu bazic sau cu N-(1-naftil)-etilendiamin n mediu acid slab cu formarea azocolorantului:

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)
+

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 9 / 11

NH2 Br O Cl

NaNO2 HCl Br

N O

N Cl Cl -

NH - CH2 - CH2 - NH2 Br

NH - CH2 - CH2 - NH2 N O Cl N

azocolorantul de culoare roie-violet

Nitrazepamul la fel se supune reaciei de azocombinare dup reducerea grupei nitro (analogic cu cloramfenicol (levomicetina), nitroxolina). Determinarea atomilor de halogeni legai covalent. Determinarea atomilor de halogeni legai covalent se petrece cu ajutorul azotatului de argint dup mineralizare. Mineralizarea se petrece prin mai multe metode :

combustia n balon cu oxigen; nclzirea cu soluii alcaline n prezena zincului; alte metode.
Atomul de halogen lega covalent se identific i cu ajutorul probei Belitein. Cteva cristale aplic pe srma de cupru i se ntroduc n flacra incolor, care se coloreaz n verde.

Metode de dozare
Pentru determinarea cantitativ a benzodiazepinelor se recomand titrarea acido-bazic n mediul acidului acetic glacial sau anhidridei acetice:
H3C N + Cl N H3C C O H3C C O Cl O N O H3C N H
+

H2C H3C

O C O C O

H3C HClO4 Cl N

O H N
+

. ClO4-

H3C + H3C

C O C O

Dozarea preparatelor din grupul benzodiazepinelor se poate efectua nitritometric, dup metoda Kjeldahl, sau argintometric dup mineralizarea preparatului sau dup combustia n balon

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 10 / 11

cu oxigen. Dar, metodele susnumite sunt mai puin exacte i mai dificile de aceia se utilizeaz foarte rar. Dozarea preparatelor din grupul dat n formele lor farmaceutice se efectueaz prin metode instrumentale (spectrofotometria UV, fotoelectrcolorimetria, CLP).

ntrebri pentru pregtirea de sine stttoare

1. Caracteristica general a derivailor azepinei i benzodiazepinei. Clasificarea. 2. Corelaia structur i aciune farmacologic. 3. Metodele de obinere i analiz a derivailor benzodiazepinei: diazepam (sibazon), fenazepam, bromazepat, nitrazepam. 4. Metodele de obinere i analiz a derivailor dibenzodiazepinei: clozapin. 5. Metodele de obinere i analiz a derivailor 1,5-benzotiazepinei: diltiazem. 6. Metodele de obinere i analiz a derivailor dibenzoazepinei: carbamazepin. 7. Metodele de obinere i analiz a derivailor 10,11-dihidrobenzocicloheptenei: amitriptilina. 8. Condiii de conservare n dependen de structura chimic. 1. 2. 3. 4. 5. ntrebri de control Scriei formula general de structur a derivailor benzodiazepinei: artai diferena n structura lor chimic. Corelaia structur i aciune farmacologic. Descriei proprietile acido-bazice a derivailor banzodiazepinelor i importana acestora pentru identificarea i dozarea preparatelor. Se poate de diferenia dup reaciile cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor benzodiazepinele ntre ele? Artai posibilitatea utilizrii reaciei de descompunere hidrolitic cu determinarea ulterioar a produselor de hidroliz n analiza benzodiazepinelor (identificare i dozare). Scriei formulele de structur a compuilor ce se formeaz n urma descompunerii hidrolitice n mediu acid i bazic (la topirea cu hidroxid de sodiu) i reacii de determinare ale lor. Particularitile determinrii clorului legat covalent n molecula preparatelor derivati ai benzodiazepinei. Descriei metodele posibile de determinare cantitativ a derivailor benzodiazepinei (titrimetrice, instrumentale etc). Posibilitatea aplicrii metodei nitritometrice la determinarea cantitativ a bromazepamului i fenazepanului. Explicai determinarea cantitativ a benzodiazepinelor, prin metoda de titrare n mediu anhidru cu folosirea solvenilor protogeni i protofili.

6. 7. 8. 9.

Bibliografie
1. 2. Conspectul leciei. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 11 / 11

3. 4.

Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, (F.E.-P. Tipografia central), 2010. 1296 p. 5. .. .- .: -, 2007. 624 . 6. : . 1, I ., .: , 1987. 336 . 7. : . 2, I ., .: , 1989. 400 8. . .: . 1968-1079 . 9. .. . .: , 2004. 844 . 10. .. . 15- ., .: , 2005. 1200 . 11. . . .. .: -, 2006. 640 . 12. . . .. .: , 2001. 384 .