Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Aprobat
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _5_ din 29.01.2019_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanțe medicamentoase derivați ai fenolului, estrogenilor cu structură

nesteroidă, chinonelor, naftochinonei şi p-aminofenolului

Indicaţie metodică pentru studenţii anului III

CHIŞINĂU 2019
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

INTRODUCERE
Această temă include medicamente din grupul compuşilor aromatici – fenoli, estrogeni cu
structură nesteroidă, chinoni, naftochinoni şi p-aminofenoli. La studierea temei, studenţii se
familiarizează cu unele particularităţi de analiză a substanțelor medicamentoase derivați de
fenoli, estrogeni cu structură nesteroidă, chinoni, naftochinoni şi p-aminofenoli: determinarea
indicilor fizico-chimici, analiza grupelor funcţionale specifice, metode fizico-chimice de analiză
etc.

Scopul: A determina calitatea substanțelor medicamentoase derivaţi de fenoli, estrogeni

cu structură nesteroidă, chinoni, naftochinoni şi p-aminofenoli în corespundere
cu structura lor chimică, care le determină metodele de obţinere, prevederile de
calitate şi condiţiile de conservare.

Scopuri determinate
1. De a însuşi caracteristica comparativă a proprietăţilor fizice şi fizico-chimice a substanţelor
medicamentoase studiate.
2. De a acumula deprinderi la efectuarea reacţiilor generale şi particulare de identificare a
substanţelor medicamentoase studiate.
3. Reieşind din proprietăţile fizice şi chimice ale substanțelor medicamentoase, a putea
determina impurităţile şi argumenta prezenţa lor.
4. A putea efectua dozarea substanțelor medicamentoase în corespundere cu cerinţele DAN.
5. A putea stabili condiţiile de conservare ale substanțelor medicamentoase în dependenţă de
structura lor chimică şi proprietăţile fizice.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă 1 lucrare de laborator.
Conţinutul lucrării
 Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor determinare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

MATERIAL INFORMATIV

Caracteristica grupei şi clasificarea compuşilor aromatici

Compuşii aromatici sunt un grup aparte de substanţe organice, molecula cărora constă
dintr-un inel nesaturat compus din şase atomi de carbon - inelul benzenic. Posedă miros specific
datorită inelului benzenic.
legătura simplă C-H - atom de carbon
1,4 H legătură aromatică - atom de hidrogen

Toate legăturile C-C în inelul benzenic sunt egale, aceasta fiind reprezentat în următoarea
schemă:

Acest fapt demonstrează repartizarea egală a densităţii electronice în inel.

Iniţial din grupul compuşilor aromatici făceau parte substanţele, care erau obţinute din
uleiuri eterice naturale, balsamuri, care posedau miros plăcut. Mai târziu, fiind studiată structura
moleculei, s-a dovedit, că la baza acestor compuşi stă inelul benzenic. De aceea toţi derivaţii de
benzen au căpătat denumirea de compuşi aromatici. Ideea că toţi derivaţii aromatici au miros
plăcut şi-a pierdut însemnătatea din cauza că în prezent se cunosc compuşi aromatici care nu
posedă miros plăcut.
Sursele de obţinere a compuşilor aromatici sunt:
 produsele prelucrării petrolului, cărbunelui;
 sinteza organică din produsele petroliere.

Clasificarea compuşilor aromatici

Compuşii aromatici se clasifică în dependenţă de prezenţa în inelul benzenic a grupurilor
funcţionale:
 Grupa Ar-OH – fenoli;
 Grupa Ar-NH2 – aminele aromatice;
 Grupa Ar-COOHO
– acizii aromatici;
Ar C
 Grupa H – aldehide aromatice.

Aceasta este o clasificare reuşită deoarece:

 Grupele funcţionale propriu-zise condiţionează acţiunea farmacologică;
 Este uşor de a face analiza în raport cu grupele funcţionale.

Însuşi inelul benzenic este un compus foarte toxic, ce poate duce la dereglarea procesului
de formare a sângelui, excitarea centrului de mişcare şi chiar la sfîrşit letal. De aceea
introducerea în inelul benzenic a unor grupe funcţionale reduce toxicitatea şi amplifică procesele
farmacologice.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Derivaţii fenolului
Fenolii sunt derivaţi ai hidrocarburilor aromatice, care conţin în moleculă una sau cîteva
grupe hidroxile legate direct cu atomii de carbon ai ciclului aromatic.
Fenolii se clasifică în dependenţă de numărul grupelor hidroxile:
 Monoatomici;
 Biatomici;
 Triatomici;
 Poliatomici.
Tabelul 1
Substanţe medicamentoase, derivaţi ai fenolului

Denumirea româna, latină şi chimică,

Descrirerea și solubilitatea
formula de structură
Fenol Masă cristalină, sau cristale aciculare,
Phenolum purum OH fără culoare, miros caracteristic greu
solubil în apă, uşor în alcool, eter.
Mr = 94,11 g/mol

Hidroxibenzen

Rezorcina Cristale incolore sau pulbere cristalină

Rezorcinum albă, cu miros slab caracteristic şi gust
OH dulceag, apoi amar, arzător. Solubil în
1 ml alcool, 1 ml apă, uşor solubil în
benzen, eter şi glicerol, puţin solubil în
OH
cloroform şi sulfură de carbon.
Punct de topire = 109 – 1110C
1,3-dihidroxibenzen Mr = 110,1 g/mol

Dobezilat de calciu
Calcii dobezilas Pulbere cristalină albă, fără miros, cu
SO3 gust uşor caustic.
OH 2+ Uşor solubil în apă, foarte puţin solubil
Ca . H2O în alcool, practic insolubil în acetonă,
cloroform şi eter.
HO 2 Mr =436,4 g/mol
2,5-dihidroxibenzen sulfonat de calciu

Etamsilat Pulbere cristalină albă, fără miros, cu

Etamsilatum gust uşor caustic.
Uşor solubil în apă, solubil în alcool,
insolubil în acetonă, cloroform şi eter.
Punct de topire = 126 – 130 0C
A 11cm
%
la 301 nm = 148,8
Mr=263,3 g/mol
2,5-dihidroxibenzen sulfonat de dietilamoniu
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Tabelul 2
Substanţele medicamentoase din grupul estrogenilor cu structură nesteroidă
Denumirea româna, latină şi chimică,
Descrirerea, solubilitatea
formula de structură
Sinestrol (Hexestrol) Pulbere cristalină albă cu nuanţă
Synoestrolum gălbuie, fără miros, practic insolubil în
C2H5 apă, uşor solubil în alcool, puţin în
HO CH - CH OH
cloroform.
Temperatura de topire = 184-1870C.
C2H5 Mr=270,37 g/mol

Mezo-3,4-di-(p-oxifenil)-hexan

Clortrianizen Pulbere cristalină, albă, fără miros.

Chlortrianisenum Cl Practic insolubil în apă, solubil în eter
H3CO C=C OCH3 și cloroform.
Temperatura de topire = 113-1170C.
Mr=380,86 g/mol

OCH3
1,1,2-trianizil-2-cloretilen
Citrat de tamoxifen Pulbere cristalină albă sau aproape
Tamoxipheni citras albă, fără miros, solubil în acid acetic
4 CH3 şi dimetilformamidă, foarte puţin
3 CH2 O solubil în acetonă şi alcool, practic
H2C - C
insolubil în apă.
1 1 2
2 CH3 O
C=C 1 4 O - CH2 - CH2 - N OH
.
CH3
HO
C - C - OH
O Temperatura de topire = 142-1480C.
H2C - C
OH
Mr=563,64 g/mol

1-[p-Dimetilaminoetoxifenil)-1,2-difenil-1-buten

Citrat de clomifen Pulbere cristalină albă cu nuanţă roză,

Clomipheni citras greu solubilă în apă, puţin solubil în
Cl O alcool.
C2H5 H2C - C
C=C O - CH2 - CH2 - N O OH Mr=598,09 g/mol
C2H5 . C - C - OH
HO O
H2C - C
OH

{2-[4-(2-Clor-1,2-difenilvinil) -fenoxil]-etil}
dietilamin
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 6 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Metode de obţinere
Preparatele farmaceutice, derivaţi ai fenolilor pot fi obţinute atît din sursele naturale, cît şi
prin sinteză. Sursa principală naturală de obţinere a fenolilor este gudronul din cărbune de
pământ şi lemn. Calea sintetică de obţinere a fenolului este din benzen (I) prin metoda de
sulfonare şi topire cu hidroxid de sodiu:
SO2 H SO2O
Ca(OH)2
+ H2SO4 + Ca
2+
+ CaSO4
exces H2SO4

I 2
II III

Surplusul de acid sulfuric se precipită cu hidroxid de calciu. În aceste condiţii acidul

benzensulfonic trece în sare de calciu solubilă în apă (III). Apoi filtratul ce conţine sarea de
calciu a acidului benzen sulfonic se prelucrează cu carbonat de sodiu.
SO2O SO2ONa
2+
Ca
+ Na2CO3 2 + CaCO3
2
III IV
Sarea de sodiu (IV) după evaporare se topeşte cu hidroxid de sodiu.
6) ONa
SO2ONa

+ 2NaOH + Na2SO3 + H2O

Fenolatul obţinut se tratează cu acid sulfuric şi fenolul obţinut (V) se purifică prin
antrenare. Se acumulează fracţia cu temperatura de fierbere 178 – 1820 C.
ONa OH

2 + H2SO4 2 + Na2SO4
V

Proprietăţi fizice
Fenolii sunt substanţe solide, cristalizate, cu miros specific, pătrunzător. Fenolii
monohidroxilici se dizolvă greu în apă, solubilitatea fiind mai mare la cei polihidroxilici.
Solubilitatea mare în apă a dobesilatului de calciu şi etamsilatului se datoreşte existenţei în
molecula acestora a grupelor hidroxile capabile sa formeze legături de hidrogen cu moleculele de
apă, precum şi existenţei acestor substanţe sub formă de săruri (electroliţi).

Proprietăţile chimice şi analiza calitativă

Proprietăţile chimice ale fenolilor sunt condiţionate de prezenţa grupei hidroxilice
fenolice, cu atomul de hidrogen mobil, cît şi de proprietăţile aromatice ale inelului benzenic.

1. Aciditatea fenolilor şi obţinerea fenolaţilor:

Spre deosebire de alcooli, fenolii au proprietăţi slab acide. Aciditatea fenolilor se
lămureşte prin interacţiunea perechii de electroni ai atomului de oxigen ai grupei hidroxil cu  -
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 7 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

electronii inelului aromatic, în urma căruia atomii de hidrogen sunt mai mobili şi mai uşor se
substituie. Fenolii se dizolvă în soluţie apoase de hidroxid de sodiu cu formarea fenolaţilor de
sodiu.
OH ONa

+ NaOH + H2O

2. Formarea eterilor şi esterilor:

Eterii seONa
obţin prin reacţia fenolaţilor metalelor
OCH
3
alcaline cu halogen sau alchilsulfaţi:
OCH
ONa 3

+ ICH3 +
+NaINaI
+ ICH3
OC H
ONa OC H 3
ONa 3
H CO NaO
H CO
3 NaO
++
3 SO
SO2 2 2
2
+ + SO2
SO2
HHCO
3
CO NaONaO
3

Esterii se obţin prin reacţia fenolaţilor metalelor alcaline cu anhidride şi halogenoanhidride în

mediu alcalin. Esterii obţinuţi sunt caracterizaţi de un anumit punct de topire.

ONa O COCH3

+ (CH3CO)2O + CH3COONa

3. Formarea compuşilor complecşi cu soluţia de clorură de fer (III):

OFeCl2
O Fe O

Cl

OFe O

( ) Cl2 ( O
Fe ) Cl

Reacţia se petrece în mediu apos sau alcoolic (dacă substanţa nu se dizolvă în apă).
Culoarea compuşilor depinde de numărul grupelor hidroxile fenolice.
De exemplu: Fenolul – formează compus colorat în albastru
Rezorcina – compus colorat în verde

Gruparea hidroxilică, legată de atomul de carbon din inelul benzenic (mai ales în mediu
bazic) este cel mai puternic orto-para orientat. În legătură cu aceasta uşor se petrec următoarele
reacţii:
I. Reacţii de substituţie electrofilă
a) Bromurarea
Pentru fenoli sunt caracteristice reacţiile de substituţie condiţionate de prezenţa ciclului
aromatic. Prin tratarea fenolatului de sodiu cu soluţia apoasă de brom la rece se precipită imediat
2,4,6 – tribrom fenol în formă de precipitat de culoare albă. În caz de exces de apă de brom se
formează un precipitat galben.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 8 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

ONa OH
Br Br
+ 3 Br2 + 2HBr + NaBr

Br
b) Azocombinarea
Fenolii reacţionează uşor cu sărurile de diazoniu în mediu alcalin şi formează coloranţi
azoici. Azocombinarea are loc în poziţiile orto şi para în raport cu hidroxilul fenolic în mediu
bazic (pH 9-10):
OH
+ - NaOH
[ Ar - N N] Cl + Ar- N N OH
-NaCl; H2O

Reacţia are loc mai uşor în poziţia para, în mediu neutru cade în precipitat azocolorant de
culoare roşie. La pH  de 10 reacţia nu va avea loc din cauza trecerii sării de diazoniu în sare de
diazohidrat:
+ - + -
[ Ar - N N] Cl [ Ar - N N] OH Ar - N = N - OH Ar - N = N - OK
diazohidrat
c) Nitrozoreacţia Liberman
Fenolii ne substituiţi în poziţia orto şi para trataţi cu acid azotos, dau o culoare roşie
intensă datorită formării unor coloranţi din clasa indofenolilor. p – nitrozofenolul obţinut există
sub două forme tautomere din care una cu structură chinoidică. Această din urmă reacţionează cu
o moleculă de fenol şi formează indofenolul respectiv.
OH

NaNO2
HO HO NO O NOH
HCl
p-nitrozofenol p-chinoidoxim

HO N O

indofenol

Toate aceste proprietăţi chimice ale fenolilor se folosesc pentru identificarea şi

determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase ce conţin în moleculă hidroxilul fenolic.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 9 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

În analiza farmaceutică a fenolilor se folosesc un şir de reacţii bazate pe proprietăţile lor

de a se oxida uşor.
II. Reacţii de oxidare
Prezenţa grupei hidroxile în inelul benzenic uşor schimbă comportamentul inelului
benzenic cu oxidanţii. Fenolii se oxidează uşor. La oxidarea lor se obţine un amestec de
substanţe. De exemplu la oxidarea cu hipoclorură de calciu sau cu apă de brom în prezenţa
amoniacului se obţin chinoni, indofenol.
O
OCl O O
Ca H OH
NH3
Cl

N OH
OH O NH
p-chinon chinonimin indofenon
indofenol

III. Reacţii de condensare

a) Reacţia aurinelor
Fenolul încălzit cu cloroform în prezenţa hidroxidului de potasiu solid formează
colorație roşie.
OH
H
Cl
H-C Cl + 3 + 3KOH HO C OH+ 3KCl + H2O
Cl

OH HO C OH

[O]

b) Formarea fluoresceinei
La topirea rezorcinei cu anhidridă ftalică se obţine o topitură de culoare roşie – gălbuie.
La dizolvarea topiturii în soluţia de hidroxid de sodiu se iveşte o fluorescenţă verde –
intens.
HO O OH O O OH
O
OH
2 NaOH
+ O
2 - 2 H2O
OH O C ONa
O
O
O
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 10 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Estrogenii cu structură nesteroidă (tabelul 2) care au gruparea hidroxilică fenolică

nesubstituită (sinestrol) se dizolvă bine în baze şi dau reacţiile caracteristice pentru fenoli: cu
clorura de fer (III), reactivul Marquis, formarea esterilor etc.
Prezenţa legăturii duble în moleculele citratului de clomifen și citratului de tamoxifen
condiţionează proprietăţile lor reducătoare: decolorează soluţia de permanganat de potasiu şi apa
de brom.
În citratul de clomifen se determină clorul legat covalent prin fierbere cu soluţie de
hidroxid de sodiu în prezenţă de praf de zinc, apoi clorul ionic se identifică cu nitrat de argint.
Prezenţa ionului citrat în citrat de clomifen și citrat de tamoxifen se determină cu
anhidridă acetică şi piridină la încălzire. Apare o coloraţie galbenă, care trece în roşu.

Analiza cantitativă
Pentru determinarea cantitativa a fenolilor se folosesc următoarele metode titrimetrice.
Metoda bromatometrică
La acţiunea bromatului de potasiu în prezenţă de bromură de potasiu în mediul acid se
eliberează bromul molecular, care reacţionează cu fenolul:
KBrO3 +5KBr +3H2SO4 → 3Br2 + 3K2SO4 +3H2O
Br Br

+ 2KI ; 2HCl
4 Br2 + HBr + I2
- 4HBr
Br Br Br Br
OH OBr OH

I2 + 2Na2S2O3  2NaI + Na2S4O6

Metoda iodclorimetrică
OH OH
I I
+ 3 ICl + 3 HCl

ICl + KI  I2 + KCl I

I2 + 2Na2S2O3  2 NaI + Na2S4O6

Pentru dozarea fenolilor se întrebuinţează metodele fizico-chimice: spectrofotometria în
regiunea UV şi IR, fotocolorimetria.
Dozarea preparatelor estrogene cu structură nesteroidă se efectuează prin metodele:
 De acetilare (sinestrol);
 Bromatometrică (soluţie uleioasă de sinestrol);
 Spectrofotometrică (sinestrol în comprimate, citrat de clomifen);
 Neutralizare în mediu anhidru (citrat de tamoxifen).

Caracteristica farmacologică a derivaţilor fenolilor

Întrebuinţarea fenolilor este legată de acţiunea lor antiseptică, bazată pe proprietatea de a
coagula proteinele şi pe proprietatea lor bactericidă. Din cauza oxidării rapide, fenolii se
depozitează în borcane închise ermetic din sticlă întunecată.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Fenolul. Fenolul a fost folosit prima oară de Joseph Lister în 1867 pentru acţiunea
antiseptică. În concentraţii de 2– 3% fenolul este bacteriostatic, chiar bactericid faţă de multe
forme vegetative ale microorganismelor. Rezistent este bacilul tuberculozei, iar formele
sporulate sunt insensibile. Dintre virusuri, cel al anemiei infecţioase este foarte rezistent, iar cel
al febrei aftoase foarte sensibil. Soluţiile şi unguentele 2–4 % împiedică granularea plăgilor,
pentru care motiv formele medicamentoase se folosesc numai un timp limitat pentru acţiunea
antiseptică. În concentraţii de 2–3 % irită mucoasele şi apoi determină acţiune anestezică locală.
Rezorcină. Se foloseşte ca antiseptic extern, indicat în diferite afecţiuni dermatologice
sub formă de unguente şi soluţii hidroalcoolice.
Indicaţii: Boli de piele (eczeme, seboree, boli fungice).
Forme farmaceutice: Soluţii hidroalcoolice 2-5%.
Dobezilat de calciu. Normalizează permeabilitatea mărită a peretelui vascular, creşte
rezistenţa capilarelor şi ameliorează microcirculaţia în diverse boli vasculare şi metabolice.
Scade agregaţia plachetară şi vîscozitatea sîngelui. Măreşte indirect fluxul limfatic micşorînd în
aşa mod edemul.
Indicaţii: Afecţiunile vasculare asociate cu fragilitate şi permeabilitate mărită (retinopatia
diabetică, microangiopatia), întîlnite în bolile cardiovasculare şi metabolice, insuficienţa venoasă
cronică asociată cu dureri şi crampe, parestezii, adjuvant în tratamentul tromboflebitelor
superficiale, sindromul post-trombotic, edemele, dermatozele de stază, tulburările circulatorii de
origine arterio-venoasă sau cauzare de afecţiunile microcirculatorii, sindromul hemoroidal.
Contraindicaţii: Hemoragiile provocate de anticoagulante, sarcina în primul trimestru.
Forme farmaceutice: Comprimate 250 mg, capsule 500 mg.
Etamsilat. Stimulează formarea tromboplastinei tisulare (factorul III) şi biosinteza
mucopolizaharidelor în peretele capilarelor normalizîndu-le permeabilitatea şi ameliorînd
microcirculaţia. Nu influenţeaza timpul protrombinic, nu are efecte hipercoagulante şi nu
favorizează formarea trombusurilor.
Indicaţii: Profilaxia şi tratamentul hemoragiilor capilare în angiopatiile diabetice, în
intervenţiile ORL, oftalmologice, urologice, chirurgicale, ginecologice, cazurile de urgenţă în
hemoragiile intestinale, pulmonare, hemoroidale. Diateza hemoragică, hipoprotrombenemia.
Boala hemoragică a nou-născuţilor.
Contraindicaţii: Hemoragiile provocate de anticoagulante, sarcina în primul trimestru.
Forme farmaceutice: Comprimate 250 mg, soluţie injectabilă 250 mg/2ml.

Caracteristica farmacologică ai estrogenilor cu structură nesteroidă

Inelul aromatic şi hidroxilul fenolic sunt hotărîtori pentru proeminarea acţiunii estrogene.
Cercetînd legătura reciprocă dintre structură şi acţiune s-a determinat, că unele substanţe
manifestă acţiune estrogenă chiar dacă nu-şi păstrează structura steroidă, fiind indispensabil doar
inelul aromatic şi hidroxilul fenolic. Astfel au fost obţinute un şir de substanţe estrogene cu
caracter nesteroid, accesibile după sinteză, rezistente şi simple după structura chimică.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

18
12 CH3 H3C
11 13 17
1
OH
9 H 14 16
2
10 8
H H 15
3
5 7
6 HO
4

estran estradiol

Descoperirea receptorilor pentru esterogeni în structura ţesutului osos a fost una dintre
cele mai importante progrese în tratamentul osteoporozei. S-a constatat că pentru legarea de
aceşti receptori un rol esenţial îl au anumite distanţe interatomice. Astfel în molecula
estradiolului distanţa dintre cele două grupări hidroxil (poziţia 3 şi 17) este de 14,5 A, identică cu
cea din sinestrol:
H3C
OH OH

HO HO

o o
14,5 A 14,5 A

O întrebuinţare mai largă îl are sinestrolul, precum şi preparatele antiestrogene – citratul

de clomifen şi citratul de tamoxifen.
Sinestrol. Inhibă mitoza şi afectează procesul includerii timidinei în ADN-ul celulelor
tumorale. Scade concentraţia serică a testosteronului şi hormonului luteinizant, ceea ce
favorizează regresia cancerului de prostată.
Indicaţii: Carcinomul de prostată, inclusiv şi cu metastaze. Melanom malign, maladia
Hodgkin, sarcoame ale tesuturilor moi (leiomiosarcom, fibrosarcom, rabdomiosarcom),
neuroblastom.
Contraindicaţii: Coagulopatiile cu tenndinţe hemoragice, infarctul miocardic în faza acută
şi subacută, insuficienţa cardiacă decompensată, insuficienţa hepatică sau renală severă,
hipersensibilitatea.
Citrat de clomifen. Citrat de clomifen în hipoestrogenemie manifestă acţiune estrogenică
moderată, iar în hiperestrogenemie actioneaza ca antiestrogen. Blocheză receptorii estrgenilor în
hipotalamus şi ovare, stimulînd în mici doze secreţia gonadotrofinelor (foliculostimulant,
luteinizant şi prolactinei) şi implicit ovulaţia. În doze mari inhibă secreţia gonadotrofinelor. Nu
posedă efect progesteron nici androgen.
I ndicaţii: Inducţia ovulaţiei în disfuncţia ovariană anovulatorie şi sterilitatea provocată de
ea, metroragiile disfuncţionale, amenoreea dishormonală, galactorea, sindromul sclerotic al
ovarelor (Stein-Loeventhal), oligospermia.
Contraindicaţii: Sarcina, afecţiunile hepatice severe, hemoragiile uterine de geneză
neclară, tumorile maligne sau benigne ale organelor sexuale, bolile organice ale sistemului
nervos central, chistul ovarian.
Forme farmaceutice: Comprimate 50 mg.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 13 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Citrat de tamoxifen. Citrat de tamoxifen este un antimetabolit care se leagă competitiv de

receptorii estrogenici din citoplsma celulelor canceroase estrogenodependente pentru ca
împreună să pătrundă în nucleu unde blochează interacţiunea estrogenilor cu receptorii acestora.
Indicaţii: Carcinomul mamar metastatic, în deosebi la pacientele aflate în menopauză, cancerul
de endometru, renal, sarcomul ţesuturilor moi, sterilitatea anovulatorie, oligospermia, tumorile,
tumorile hipofizare.
Contraindicaţii: absolute - sarcina, tromboflebita. Relative – leucopenia, trombocitopenia,
hiperlipidemia, hipercalcemia, cataracta, sensibilitatea la tamoxifen.
Forme farmaceutice: Comprimate 10 şi 20 mg.

Derivaţii chinonilor
Chinonii sunt derivaţi ai benzenului, care se obţin la substituţia a doi atomi de hidrogen
cu doi atomi de oxigen. Deosebim derivaţii de o- şi p- chinoni.
O

O O O

o-chinon p-chinon

Din derivaţii chinonilor şi-au găsit întrebuinţare oxolina, cu proprietăţi antivirale şi

derivaţii naftochinonei (vitaminele grupei K) naturale – filochinina, farnochinona şi de sinteză –
vicasol.
Tabelul 3
Substanţe medicamentoase din grupul chinonelor și naftochinonei
Denumirea româna, latină şi chimică, formula de Descrierea și solubilitatea
structură
Oxolină O Pulbere cristalină albă sau cu
Oxolinum O
nuanţă roză, fără miros, uşor
solubil în apă, practic insolubilă în
. 2 H2O
cloroform.
O
Temperatura de topire = 129-
O
1330C.
1,2,3,4-tetra-hidro-1,2,3,4-tetraoxonaftalina dihidrat Mr = 188,14 g/mol

Vicasol O Pulbere cristalină albă cu nuanţă

Vicasolum CH3 gălbuie, fără miros, uşor solubilă
SO3Na . 3 H2O în apă, greu solubil în alcool,
puţin în eter.
O Mr = 330,29 g/mol

2,3-dihidro-2-metil-1,4-naftochinon-2-sulfonat de sodiu
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 14 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Vitamina K1 (Filochinona) Lichid viscos, transparent, de

O culoare galben cu nuanţă verzuie,
CH3 fără miros.
CH3 CH3 CH3 CH3
Este insolubil în apă, solubilă în
CH2 - CH = C - (CH2)3 - CH - (CH2)3 - CH - (CH3)3 - CH cloroform și ușor solubil în
O etanol.
CH3
Mr = 450,70 g/mol
2-metil-3-fitil-1,4-naftochinona

Vitamina K2 (Farnochinona) Pulbere cristalină, gălbuie, fără

O miros.
CH3 Este insolubilă în apă, solubilă în
CH3 CH3 cloroform, hexan, eterul dietilic.
Mr = 444,65 g/mol
(CH2 - CH = C - CH2)5 - CH2 - CH = C - CH3
O

2-metil-3-difarnezil-1,4-naftochinona
Proprietăţi chimice
La baza analizei acestor compuşi stă procesul de reducere a grupelor =O pînă la –OH.
Oxolina formează precipitat de naftazarină de culoare roşie – cărămizie, iar vicasolul - precipitat
alb de 2-metil-1,4-naftohidrochinon.
Determinarea cantitativă
Dozarea chinonilor se efectuează prin metoda cerimetrică: substanţele sunt reduse apoi se
titrează cu sulfat de ceriu (IV) în prezenţă de o-fenantrolină până la coloraţie verde.

Proprietăţile farmacologice ale preparatelor derivaţi ai chinonilor

Oxolina este un preparat cu acţiune antivirală. Mecanismul acţiunii constă în absorbţia
moleculelor sale pe suprafaţa membranei celulare, ceea ce crează o barieră pentru pătrunderea
virionilor în celulă. Se utilizează numai topic, deoarece are marjă mică de siguranţă şi reduce
sinteza de anticorpi.
Indicaţii: Afecţiuni virale oculare, dermatoze virale, herpesul simplu, herpesul zoster,
verucile, moluscum contagiosum, dermatita hipertiformă During, herpesul descuamativ, rinitele
virale.
Contraindicaţii: Hipersensibilitatea la oxolină.
Forme farmaceutice: Unguent 0,25% şi 3% - 10 g.
Vicasolul (Menadiona) - formă a vitaminei K (K3 obţinută pe cale sintetică). Participă la
sinteza factorilor de coagulare a sîngelui în ficat: sproteinemia.
Indicaţii: Hemoragiile de diversă localizare (hemoroidale, nazale, uterine, pulmonare,
gastro-intestinale, postoperatorii, posttraumatice etc.), hipoprotrombinemia (sîgerări, diateze
hemoragice), icterul ocluziv, hepatita, cirozele hepatice, diareea îndelungată, miastenia, atonia
intestinală, ultima lună de sarcină pentru prevenirea bolii hemoragice ale nou-născuţilor,
fenomene hemoragice ale prematurilor, fragilitatea vasculară, disproteinemia. Hemoragiile
provocate de suparadozajul anticoagulantelor indirecte (antagonişti ai vitaminei K).
Contraindicaţii: Hipercoagulare, trombo-emboliile, boala hemolitică a nou-născuţilor.
Ultimele săptămîni ale sarcinii. Hipersensbilitatea la preparat.
Forme farmaceutice: Comprimate 15 mg, soluţie injectabilă 1% - 1 ml.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 15 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Derivaţii p-aminofenolului
Tabelul 4
Substanţele medicamentoase din grupul p-aminofenolului
Denumirea româna, latină şi chimică, Descrierea și solubilitatea
formula de structură
Paracetamol Pulbere albă, sau nuanţă roz, cristalină, fără
Paracetamolum O miros.
Greu solubil în apă, uşor solubil în alcool,
HO NH - C - CH3 solubil în acetonă şi soluţii de baze alcaline,
solubil în eter.
Mr = 151,17 g/mol
p-acetaminofenol

Proprietăţi chimice și determinarea calitativă

Proprietăţile chimice ale paracetamolului sunt condiţionate de prezenţa restului de p-

aminofenol (capabil de a se oxida), resturilor de acetanilidă (descompunerea hidrolitică cu
determinarea posterioară a produselor hidrolizei – acidul acetic şi amina aromatică primară).
La fierbere cu acid clorhidric diluat paracetamolul se supune descompunerii hidrolitice cu
formare de acid acetic şi p-aminofenol. Acid acetic poate fi identificat după miros, iar p-
aminofenolul se oxidează cu bicromat de potasiu în chinonimin, care apoi reacţionează cu p-
aminofenolul care nu a reacţionat. În rezultatul reacţiei se formează colorant indofenolic de
culoare violetă. p-aminofenolului îi sunt caracteristice şi reacţiile specifice grupei aminice
aromatice primare:

Reacţii comune pentru grupa aminică aromatică primară:

1. Formarea azocolorantului: ONa

OH
+
NH2 N N N N
+ NaNO2 -
Cl
HCl NaOH

sare de diazoniu azocolorant roşu

2. Formarea izonitrilului:
NH2 +
N CH

+ CHCl3 + 3 NaOH + 3 NaCl + 3 H 2O

izonitril cu miros neplăcut

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 16 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

3. Formarea bazelor Şiff (proba ligninică):

NH2 H C O
N C H

H3C - N - CH3
H3C - N - CH3

bază Şiff galbenă

4. Formarea halogenoderivaţilor:
NH2 NH2
Br Br
+ 3 Br2 + 3 HBr

Br
tribromderivat alb

Reacţiile specifice ale paracetamolului sunt condiţionate de prezenţa hidroxilului fenolic

în molecula sa. Prezenţa hidroxilului fenolic condiţionează proprietăţile reducătoare ale
paracetamolului – el reduce argintul metalic din soluţia amoniacală a nitratului de argint.
Impurităţile de p-aminofenol în paracetamol se determină cantitativ după metoda
nitritometrică (fără hidroliza preventivă a preparatului).

Determinarea cantitativă
Dozarea paracetamolului se efectuează prin metoda nitritometrică cu folosire de indicator
extern – hârtie de iod-amidon.

Proprietăţile farmacologice ale derivaţilor de para-aminofenoli

O OH
O
CH2 - C - OH
NH - C - CH3 NH2

NH2

acetanilidă anilină para-aminofenol

Fenacetina posedă proprietăţi analgezice datorită inhibiţiei neselective a ciclooxigenazei

şi antipiretice datorită acţiunii sale asupra centrului termoreglării din hipotalamus intensificînd
procesele de termoliză, şi vasodilataţie periferică. Datorită toxicităţii sale renale mărite se
utilizează mai rar.

Paracetamolul
Istoric. A fost sintetizat în 1873 prin reducerea p-nitrofenolului în mediu de acid acetic.
Acetanilida (antifebrina) fusese deja descoperită în 1866, iar fenacetina în 1877 şi se foloseau ca
antipiretice şi analgezice. Eventualele proprietăţi terapeutice ale paracetamolului au fost ignorate
la data descoperirii sale. În 1893 paracetamolul a fost decelat în urina pacienţilor cărora li se
administrase fenacetină, iar în 1899 în cea a pacienţilor care luaseră acetanilidă. În ambele cazuri
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 17 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

a fost considerat un metabolit neimportant din punct de vedere farmacologic al acestor

medicamente. În 1946, Bernard Brodie şi Julius Axelrod cercetau legăturile cauzale dintre
analgezicele de tipul fenacetinei şi acetanilidei şi methemoblobinemie. Ei au descoperit că de
fapt efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului său, paracetamolul, şi că la
administrarea acestuia methemoglobinemia este mult redusă ca incidenţă şi amploare.
Mecanismul acţiunii. Paracetamolul are o excelentă biodisponibilitate după administrarea
orală, şi din acest motiv administrarea sa pe cale parenterală este extrem de rar folosită. Pe scurt,
proprietăţile sale terapeutice se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta
determină efectul analgezic (prin blocarea formării de prostaglandine E2 în sistemul nervos
central şi periferic) şi pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus).
Sinteza prostaglandinelor este rezultatul acţiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de
paracetamol.
Indicaţii terapeutice. Paracetamolul se utilizează ca antipiretic în hipertermiile de natură
infecţioasă. Efectul antipiretic este proporţional cu temperatura: paracetamolul este complet
ineficient în scăderea temperaturii normale.
Metabolizare. Paracetamolul 80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare, rezultând
glucurono- (cea mai mare parte) și sulfoconjugați, excretați apoi în urină. 2% până la 4% se
elimină sub formă neschimbată în urină, iar o mică fracțiune ia calea citocromului P450 din
mitocondriile hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin
conjugare cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oară cu cisteină și acid
mercapturic și eliminat renal.
În afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă și conjugare cu
cisteină și deacetilare (rezultând para-aminofenol). După cum se observă activarea în prezența
citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la nefrotoxicitate,
asta deoarece în zona medulară renală are nivele joase de Cit P450, dar nivele înalte de PHS
(figura 1).
Contraindicaţii. Hipersensibilitatea la paracetamol, se impune prudenţă în cazul
insuficienţei hepatice sau renale şi în hepatite, alcoolism.
Toxicitate. În caz de supradozare căile de inactivare prin sulfo- şi glucurono-conjugare se
saturează şi astfel se recurge la calea în mod normal minoritară, a citocromului P450 (oxidare).
Metabolitul intermediar, foarte toxic datorită gradului mare de reactivitate, despre care se crede
că este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni destul de
repede insuficient în intoxicaţiile masive, şi astfel N-acetilimidoquinona liberă difuzează în
citoplasma hepatocitelor, ajungând să reacţioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare.
Sunt afectate şi endomembranele, rezultând practic eliberarea aşa-numitelor componenete
"microsomale". Acesta este mecanisml de toxicitate al paracetamolului, dar şi al altor compuşi
care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză, cu necroză hepatică
generalizată şi implicit insuficienţă hepatică. Majoritatea datelor experimentale indică faptul că
depleţia de glutation la care apare citoliza este de circa 70%. Semnele unei intoxicaţii apar la
doze foarte variate, începând cu 5-8 g. În cazul indivizilor taraţi sau al copiilor dozele
periculoase pot fi mult mai mici.
Forme farmaceutice: Capsule 500 mg, comprimate 500 mg, comprimate efervescente
500 mg, sirop 120/5ml-100ml, suspensie buvabilă 120/5ml, supozitoare rectale 50, 100, 125,
250, 600 mg.
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 18 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Figura 1. Metabolizarea paracetamolului

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 19 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

LUCRUL PRACTIC

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”

şi „Solubilitatea”.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De efectuat identificarea derivaţilor fenolului cu ajutorul reacţiilor comune de
identificare.
Sarcina 3. De efectuat determinarea calitativă cu ajutorul reacţiilor specifice și
determinarea cantitativă a derivaţilor fenolului.
Sarcina 4. De efectuat determinarea calitativă cu ajutorul reacţiilor specifice și
determinarea cantitativă a derivaţilor chinonilor.
Sarcina 5. De efectuat determinarea calitativă cu ajutorul reacţiilor specifice și
determinarea cantitativă a derivaţilor p-aminofenolului.

2. Reacţii comune de identificare ale derivaților fenolului

2.1. Reacţia fenolilor cu clorură de fer (III)
În 10 ml de soluţie de preparat (1:200) apoasă sau alcoolică se adaugă 3 picături de
clorură de fer (III) apare o coloraţie specifică (tabelul 5).
Tabelul 5
Coloraţia derivaţilor fenolilor cu clorură de fer (III)
Culoarea compusului după
Substanța medicamentoasă
adăugarea clorurii de fer (III)
Fenol Violet
Timol Reacţie negativă
Rezorcină Albastru-violet
Dobezilat de calciu Albastru trecător
Etamsilat Albastru trecător
Sinestrol Verde-gălbui

2.2. Reacţia de nitrozare Lieberman

0,01 g substanta se plasează pe o placă de sticlă, se umectează cu 2-3 picături de soluţie
nitrit de sodiu 1% în acid sulfuric concentrat. Se obţine o coloraţie, care se schimbă la adăugarea
soluţiei de bază (tabelul 6).
Tabelul 6
Coloraţia fenolilor în urma reacţiei de nitrozare Liberman
Substanţa Culoarea compusului fără Culoarea compusului după
medicamentoasă adăugarea soluţiei de bază adăugarea soluţiei de bază
Fenol Verde-închis Roşu-vişiniu
Timol Albastru-verzui Violet
Rezorcină Violet-negru Violet
Sinestrol Roşu-violet Vişiniu
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 20 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

2.3. Reacţia de nitrare

0,001 g substanţă dizolvată în apă sau alcool, se adaugă 1-2 ml acid azotic diluat şi se
încălzeşte pe baia de apă; treptat apare coloraţie galbenă.
2.4. Reacţia de bromurare
0,001 g substanţă, dizolvată în 2 ml apă sau alcool, se adaugă cu picătura apă de brom;
cade un precipitat alb.
2.5. Reacţia de azocombinare (formarea azocolorantului)
0,05 g substanţă, dizolvată în 5 ml apă sau alcool, se adaugă 2 ml soluţie amoniac şi 1 ml
diazoreactiv; apare o coloraţie roşie sau roşie-oranj. La adăugarea de 0,5 g acetat de sodiu cade
un precipitat galben.
Notă! Prepararea diazoreactivului: 0,1 g streptocidă, se dizolvă la încălzire în 2 ml acid
clorhidric diluat apoi, după răcire, se adaugă 2 ml soluţie nitrit de sodiu 1%.
2.6. Reacţii de oxidare
2.6.A. Proba indofenolică
0,05 g substanţă se dizolvă în 0,5 ml soluţie amoniac şi se adaugă 3-4 picături de
cloramină. Se încălzeşte amestecul pe baia de apă. Peste cîteva minute apare o coloraţie, care se
schimbă la adăugare de acizi (tabelul 7).
Tabelul 7
Coloraţia indofenolilor în urma reacţiei de oxidare

Substanţa Culoarea compusului fără Culoarea compusului după

medicamentoasă adăugarea acizilor adăugarea acizilor
Fenol Albastru-verzui Roşu
Timol Roz-pal Galben
Rezorcină Galben-brun Roşu

2.6.B. Reacţia cu reactivul Marquis

0,01 g substanţă se plasează pe o sticlă de ceas şi se adaugă 3 picături de reactiv Marquis.
În timp apare o coloraţie roşie.

3. Reacţii comune de identificare și dozarea derivaților fenolului

3.1. Rezorcina
3.1.1. Identificare
A. La evaporarea în ceaşca de porţelan a cîtorva cristale de rezorcină cu exces de
anhidridă ftalică se obţine o topitură de culoare galben–roşie. La dizolvarea topiturii cu soluţie de
hidroxid de sodiu se obţine o fluorescenţă verde.
B. 0,2 g rezorcină se încălzeşte pe baia de apă cu 1 ml soluţie hidroxid de sodiu. În timp
apare o coloraţie galben-roşie. La soluţia încălzită se adaugă 2-3 picături cloroform şi se agită.
Apare o coloraţie roşie-violetă, care trece în galben la adăugarea unei picături de acid acetic.
3.1.2. Determinarea cantitativă prin metoda bromatometrică
0,2 g preparat (masă exactă) se pune în balon cu volumul de 100 ml, se dizolvă cu 20 ml
de apă şi se adaugă apă pînă la cotă. 20 ml de soluţie se trec în balon pentru titrare cu volumul de
250 ml, se adaugă 40 ml soluţie bromat de potasiu 0,167 mol/l, 1 g bromură de potasiu şi 10 ml
acid sulfuric 50%, se amestecă şi se lasă 15 min. Apoi la această soluţie se adaugă 20 ml iodură
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 21 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

de potasiu, se agită puternic şi se lasă pe 10 minute la loc întunecos. După aceasta se adaugă 2-3
ml cloroform şi se titrează iodul eliberat cu soluţie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l.
Paralel se face proba control.
1 ml soluţie bromat de potasiu 0,167 mol/l corespunde 0,001835 g rezorcină, care în
preparat trebuie să fie cel puţin 99,0% şi cel mult 101,0%.

3.2. Dobezilat de calciu

3.2.1. Identificare
0,25 g substanţă se dizolvă în 5 ml apă, se adaugă 0,25 ml soluţie oxalat de amoniu; se
formează un precipitat alb, solubil în acizi minerali.
3.2.2. Dozarea prin metoda cerimetrică
0,15 g substanţă se dizolvă în 75 ml apă, se adaugă 25 ml acid sulfuric, 0,05 ml ferroină-
soluţie şi se titrează cu sulfat de ceriu 0,1 mol/l până la coloraţie verde-gălbuie.

3.3. Etamsilat
3.3.1. Identificare
0,25 g substanţă se dizolvă în 5 ml apă, se adaugă 5 ml hidroxid de sodiu şi se încălzeşte
până la fierbere; se degajă miros de amoniac, iar hârtia de turnesol devine roşie.
3.3.2. Dozarea prin metoda spectrofotometrică
0,035 (masă exactă) se dizolvă în apă într-un balon cotat de 100 ml. 10 ml soluţie
obţinută se diluează cu apă la 100 ml într-un balon cotat şi se determină absorbanţa soluţiei la λ=
1%
301 nm, A1cm = 148,8.
3.4. Fenol
3.4.1. Determinarea cantitativă prin metoda bromatometrică
0,5 g de preparat (masa exactă) se dizolvă în apă, se trece în balon cu volumul de 250 ml
şi se adaugă apă până la cotă. Se măsoară 25 ml de această soluţie, se trece în balonul pentru
titrare cu volumul de 250 ml se adaugă 50 ml soluţie bromat de potasiu 0,1 mol/l, 1g bromură de
potasiu şi 10 ml acid sulfuric 50%. Soluţia se agită intens şi se lasă pe 15 minute. Apoi la soluţie
se adaugă 20 ml soluţie iodură de potasiu, se agită intens şi se pune pe 10 minute la loc
întunecos, iodul eliberat se titrează cu soluţie tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l (indicator –amidonul).
Paralel se petrece proba control.
1 ml soluţie bromat de potasiu 0,1 mol/l corespunde 0,001568 g fenol, care în preparat
trebuie să fie nu mai mult de 98,0%.
3.5. Sinestrol
3.5.1. Identificare
1.1.A. 1-2 mg sinestrol se dizolvă la temperatura în 1 ml cloroform, se adaugă 2 ml
reactiv Marquis şi se agită. Stratul de cloroform se colorează în roşu-vişiniu.
3.5.2. Dozarea comprimatelor de sinestrol 0,001 g
Proba exactă de comprimate triturate, ce conţin aproximativ 0,0005 g substanţă se
introduc într-un balon cotat cu volumul de 100 ml, se aduc până la cotă cu soluţie de hidroxid de
sodiu 0,1 mol/l şi se agită în decurs de 5 minute. Se filtrează într-o retortă uscată printr-un filtru
uscat, aruncând primii 10-15 ml de filtrat. Se determină absorbanţa filtratului la
spectrofotometru. Conţinutul de substanţă într-un comprimat se calculează după formula :
A*b*P
X = ---------------------- , unde
A 11cm
%
* a * 100
x –conţinutul sinestrolului într-o comprimată în g ;
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 22 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

b – diluţia;
P – masa medie a unui comprimat;
A 11cm
%
– existenţa specifică , care-i pentru sinesrol egală cu 800;
a – masa probei.
3.6. Citrat de tamoxifen
3.6.1. Identificare:
A. La 0,01 g substanţă se adaugă 4 ml piridină, 2 ml anhidrină acetică şi se agită; apare
imediat o coloraţie galbenă, care devine roz, apoi roşie la încălzire.
B. Reacţia pentru ionul citrat: 0,01 g substanţă se dizolvă în apă, la care se adaugă 1 ml
soluţie clorură de calciu; soluţia rămâne transparentă. La fierbere apare precipitat alb, solubil în
acid clorhidric.
C. 0,01 g substanţă se dizolvă în apă la care se adaugă 1 ml soluţie proaspătă de β-naftol
2% şi 1 ml acid sulfuric diluat; apare o coloraţie verde care trece în galben-verzui.
D. Spectofotometrie IR. Spectrul în infraroşu al citratului de tamoxifen analizat în
regiunea de la 3500 cm-1 până la 400cm-1 trebuie să corespundă cu spectrul în infraroşu al
substanţei standard obţinut prin dispersie în bromură de potasiu (R). A(1200 cm-1 ); B(1520 cm-1
);C(1610 cm-1 ) (figura 2).

Figura 2. Spectrul în infraroşu al citratului de tamoxifen

3.6.2. Dozarea prin metoda de neutralizare în mediu anhidru

0,5 g substanţă se dizolvă în 30 ml acid acetic anhidru şi se titrează cu soluţie acid
percloric 0,1 mol/l până la coloraţie verde (indicator-cristal violet).
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,05636 g citrat de tamoxifen.

4. Determinarea calitativă și cantitativă derivaților de chinoni

4.1. Vicasol
4.1.1. Identificare
A. La 5 ml soluţie de vicasol 1% se adaugă 1 ml soluţie hidroxid de sodiu; cade un
precipitat floconos de culoare galbenă.
B. Spectrofotometrie UV-VIS
Spectrul în ultraviolet al soluţiei apoase analizate de vicasol 0,0005 %, în intervalul
lungimilor de undă de la 220 nm până la 260 nm prezintă un maxim de absorbţie la 230±2nm.
Spectrul în ultraviolet al soluţiei alcoolice analizate de vicasol 0,0005 %, în intervalul
lungimilor de undă de la 220 nm până la 260 nm prezintă un maxim de absorbţie la 228±2nm.
Extincţia specifică (A 11cm
%
). Valoarea extincţiei specifice a soluţiei apoasa de vicasol
0,0005% la lungimea de undă 230 nm trebuie să fie 950.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 23 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Extincţia specifică (A 11cm

%
). Valoarea extincţiei specifice a soluţiei alcoolice de vicasol
0,0005% la lungimea de undă 230 nm trebuie să fie 1000.
C. Spectofotometrie IR
Spectrul în infraroşu al Vikasolului în regiunea de la 3500 cm-1 până la 400cm-1 trebuie
să corespundă cu spectrul în infraroşu al substanţei standard, obţinut prin dispersie în bromură
de potasiu (R) (figura 3).

Figura 3. Spectrul în infraroşu al vicasolului

4.1.2. Dozare
A. Dozarea vicasolului prin metoda cerimetrică
Principiul metodei constă în reducerea vicasolului pînă la 2-metil-1,4-naftohidrochinonă
cu zinc metalic în acid clorhidric:
0,15 g de substanţă se dizolvă în 15 ml acid acetic glacial şi 15 ml acid clorhidric diluat,
la care se adaugă 1 g pulbere de zinc. Se menţine amestecul în repaus 60 minute la întuneric.
Amestecul format se filtrează prin vată şi filtru se spală cu 3 porţiuni a cîte 10 ml apă lipsită de
bioxid de carbon. Filtratul se reuneşte cu apele de spălare se adaugă 0,1 ml feroină şi se titrează
cu sulfat de ceriu (IV) 0,1 mol/l.
1 ml soluţie standard sulfat de ceriu (IV) corespunde la 0,03303 g vicasol.

B. Dozarea vicasolului prin metoda spectrofotometrică

0,05 g (masă exactă) de substanţă analizată se dizolvă în 25 ml apă purificată într-un balon
cotat cu capacitatea de 100 ml (soluţia A). 1 ml soluţie obţinută se trec într-un balon cotat
cu capacitatea de 100 ml, se completează volumul soluţiei până la cotă cu apă purificată şi
se omogenizează (soluţia B).
Se determină absorbanţa soluţiei probă (soluţia B) la spectrofotometru, la lungimea de undă
230 nm, în cuva cu grosimea stratului 10 mm,utilizând în calitate de soluţie de compensare apă
purificată. Cantitatea de vicasol în (%) în proba analizată se calculează conform formulei:
D1 * 50 * 50
X = --------------------------- , unde
1%
A1cm * ma * 1 * l
D1 – absorbanţa soluţiei probei de analizat;
1%
A1cm – absorbţia specifică este egală cu 950;
ma – masa probei analizate, g;
l – grosimea cuvei egală cu 1 cm.
Conţinutul de vicasol în proba analizată trebuie să fie cel puţin 99,0 %
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 24 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

5. Determinarea calitativă și cantitativă derivaților de chinoni

5.1. Paracetamol
5.1.1. Identificare
A. Reacţia de oxidare cu bicromatul de potasiu
Se dizolvă 0,05 g substanță medicamentoasă în 2 ml de acid clorhidric diluat, se fierbe
timp de 1 minut, se adaugă 10 ml de apă şi se răceşte. Apoi se adaugă 1 picătură de bicromat de
potasiu. În comparaţie cu fenacetina apare o coloraţie violetă, care nu trece în roşu-vişiniu.
B. Reacţia de descompunere hidrolitică
0,1 g substanță medicamentoasă se fierbe atent cu 2 ml de acid sulfuric diluat timp de 2
minute; se simte miros de acid acetic.
C. Reacţia de formare a azocolorantului
0,1 g substanță medicamentoasă se agită cu 2 ml de apă şi se adaugă 1 ml de soluţie de
hidroxid de sodiu. apoi se adaugă 3 ml de diazoreactiv proaspăt pregătit, se formează o coloraţie
roşie.
Notă! Prepararea diazoreactivului: 0,1 g streptocidă, se dizolvă la încălzire în 2 ml acid
clorhidric diluat apoi, după răcire, se adaugă 2 ml soluţie nitrit de sodiu 1%.
D. Reacţia cu reactivul Marquis
La 5-10 mg substanță medicamentoasă se adaugă 3-5 picături de reactiv Marquis proaspăt
pregătit (1 picătură formaldehidă în 1 ml acid sulfuric concentrat). Paracetamolul formează
culoarea roşie-brună, spre deosebire de fenacetina – roşie.
E. Reacţia cu clorura de fer (III)
Se agită 0,1 g substanță medicamentoasă cu 10 ml de apă şi se adaugă cîteva picături de
soluţie de clorură de fer (III), apare o coloraţie albastră-violetă. Reacţia este argumentată de
prezenţa hidroxilului fenolic.
F. Reacţia cu nitratul de argint
La 1 ml de soluţie de paracetamol de 1% în alcool de 95% se adaugă 1 picătură de soluţie
amoniacală de nitrat de argint (se amestecă cu soluţie de nitrat de argint 0,1 mol/l cu soluţie
amoniacală de 5 mol/l în raport de 1:1) şi se încălzeşte, apare un precipitat sur de argint
(fenacetina nu formează coloraţie).
5.2.2. Dozarea prin metoda nitritometrică
Aproximativ 0,25 g de substanță medicamentoasă (masa exactă) se introduce într-un
balon conic cu volumul 100 ml, se adaugă 10 ml de acid sulfuric concentrat şi se fierbe cu
refrigerent invers timp de 1 oră. Apoi refrigerentul se spală cu 30 ml de apă, conţinutul balonului
se trece într-un pahar pentru diazotare, se clăteşte balonul cu 30 ml de apă. Apoi se adaugă 1 g
de bromură de potasiu şi se titrează cu soluţie de nitrit de sodiu 0,1 mol/l, adaugând la început cu
viteza de 2 ml/minut, iar spre sfârşit (înainte de 0,5 ml de punctul de echivalenţă) câte 0,05 ml
peste 1 min. Sfârşitul titrării se stabileşte după hârtia de iod-amidon.
După adăugarea porţiei următoare de nitrit de sodiu şi agitarea intensă peste 3 minute se
ia cu bagheta de sticlă o picătură de soluţie titrantă şi se pune pe hârtia de iod-amidon. Se titrează
până când următoarea picătură a amestecului reactant, pusă pe hârtia de iod-amidon, va forma
culoarea albastră.
Paralele se petrece proba control:
1 ml de soluţie 0,1 mol/l de nitrit de sodiu corespunde 0,01512 g de paracetamol, care în
preparat trebuie să fie nu mai puţin de 98,5%.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 25 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor de prezentat în tabelul 8:

Tabelul 8
Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor
Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă:
substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru medoda de lucru, chimismul
medicamentoase în (condiţii, efectul analitic); reacţiilor pentru metode
limba latină,română; chimismul reacţiilor (pentru chimice de analiză sau
denumirea raţională; substanţe analizate) postulate principele pentru
formula de structură; metode fizico-chimice; formula
descriere (pentru de calcul pentru determinarea
substanţe analizate) conţinutului substanţei active;
concluzia despre calitatea
substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control final
1. Controlul cunoştinţelor teoretice conform întrebărilor de sine stătătoare şi a întrebărilor
de recapitulare.
2. Controlul dărilor de seamă despre efectuarea lucrului practic de sine stătător ale
studenţilor.
Întrebări de recapitulare
1. Care proprietăţi fizice ale fenolilor caracterizează identitatea şi puritatea fenolilor?
2. Prin ce se explică solubilitatea mare în apă a dobesilatului de calciu şi etamsilatului?
3. Arătaţi grupele funcţionale responsabile de proprietăţile acido-bazice ale fenolului, şi scrieţi
reacţiile corespunzătoare.
4. Ce reacţie chimică permite deosebirea fenolului de rezorcină?
5. Ce este comun şi prin ce se deosebeşte reacţia Liberman şi proba indofenolică?
6. Determinarea purităţii preparatelor fenolilor. Sursa acestor impurităţi. Cum influenţează
prezenţa lor calitatea medicamentelor studiate?
7. Determinarea impurităţilor de cloruri conform MF în preparatele: rezorcină, etamsilat şi
dobezilat de calciu. Care este sursa acestor impurităţi?
8. Determinarea impurităţilor de sulfaţi conform MF în preparatele: rezorcină, etamsilat şi
dobezilat de calciu. Care este sursa acestor impurităţi?
9. Determinarea impurităţilor de fenoli străini conform MF în rezorcină. Care este sursa acestor
impurităţi?
10. Determinarea impurităţilor de pirocatehol în rezorcină conform MF. Care este sursa acestei
impurităţi?
11. Determinarea impurităţilor de hidrochinone conform MF în preparatele: etamsilat şi
dobezilat de calciu. Care este sursa acestor impurităţi?
12. Principiul şi esenţa metodei bromatometrice directe şi indirecte de dozare.
13. Arătaţi pentru care medicamente din grupul fenolilor metoda bromatometrică directă şi
indirectă de dozare sunt introduse în DAN.
14. Arătaţi pentru care medicamente din grupul fenolilor metoda cerimetrică este introdusă în
DAN.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 26 / 27
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică-II)

15. Ce metode fizico-chimice se utilizează pentru dozarea derivaţilor fenolilor?

16. Acţiunea farmacologică a derivaţilor fenolilor.
17. Ce forme farmaceutice a fenolilor se utilizează în practica medicală?
18. Condiţiile de depozitare a derivaţilor fenolilor.
19. Lămuriţi schimbarea culorii pulberii de fenol sub influienţa luminii în timpul păstrării, din
punct de vedere a structurii chimice.
20. Estrogeni cu structură nesteroidă. Relaţii dintre structură şi acţiune. Metode de analiză.
21. Arătaţi grupele funcţionale responsabile de proprietăţile acido-bazice ale sinestrolei, scrieţi
reacţiile corespunzătoare.
22. Preparate antiestrogene: citrat de clomifen, citrat de tamoxifen. Metode de analiză.
Conservare.

BIBLIOGRAFIE
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994. 675 р.
3. Farmacopea Europeană Ediţia 8.0, 2013.
4. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.1315 p.
5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. 624 с.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 16е изд., – М.: Новая Волна, 2013.
1216 c.
7. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 640
с.
8. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.
Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. 384 с.

Aparataj şi reactivi folosiţi la tema:

«Medicamente din grupul fenolului. Compuşi estrogeni cu structură nesteroidă».

Substanţele medicamentoase:
1. Fenol 8. Citrat de clomifen
2. Rezorcină 9. Oxolină
3. Dobesilat de calciu 10. Vicasol
4. Etamsilat 11. Paracetamol
5. Sinestrol 12. Vitamina K1 (Filochinona)
6. Clortrianizen 13. Vitamina K2 (Farnochinona)
7. Citrat de tamoxifen

Reactivii:
1. Acid acetic anhidru 10. Indicator – metiloranj
2. Acid acetic glacial 11. Indicator-cristal violet
3. Acid clorhidric diluat 12. Indicator-Feroină
4. Alcool etilic 95% 13. Reactivul Marquis
5. Apă de brom 14. Soluţie nitrit de sodiu 1% în acid
6. Cloroform sulfuric concentrat
7. Diazoreactivul 15. Soluţie acid acetic diluat
8. Hârtia de turnesol 16. Soluţie acid azotic concentrat
9. Indicator – amidonul 17. Soluţie acid azotic diluat
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
DATA: 06.07.2009
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 27 / 27

18. Soluţie acid sulfuric 50%
19. Soluţie acid sulfuric concentrat
20. Soluţie amoniac
21. Soluţie bromat de potasiu 0,1 mol/l
22. Soluţie cloramină
23. Soluţie clorură de fier (III)
24. Soluţie de fenol (1: 200) apoasă sau
alcoolică
25. Soluţie hidroxid de sodiu 10%
26. Soluţie iodură de potasiu
27. Soluţie nitrit de sodiu 1% în acid
sulfuric concentrat
28. Soluţie oxalat de amoniu
29. Soluţie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l
30. Soluţie titrantă de acid
percloric0,1mol/l
31. Soluţie titrantă de sulfat de ceriu (IV)
0,1 mol/l
32. Zinc metalic (pulbere de zinc)

Veselă, aparatură:
8. Cuve pentru spectrofotometru
1. Aparatul pentru determinarea punctului 9. Eprubete
de topire 10. Etuvă de uscare
2. Baie de apă 11. Fiole de cîntărire cu dop rodat
3. Balanţă analitică 12. Hîrtie de filtru
4. Baloane cotate cu volumul 100ml 13. Pîlnii de filtrare
5. Balon cotat cu volumul de 250 ml 14. Spectrofotometu
6. Balon cu dop rodat 15. Sticlă de ceas
7. Cuva cu grosimea stratului 1 cm