Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Aprobate
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _1_ din 29.08.2017_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai benzopiranului

Indicaţie metodică la «Chimie farmaceutică-III» pentru studenţii anului IV

Autorii: V.Valica, T.Treapitîna,T.Ştefaneţ

CHIŞINĂU 2017
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

INTRODUCERE
Ciclul benzenic al -piranului formează sisteme heterociclice condensate – 1,2-
benzopiranul şi 1,4-benzopiranul:

O O O O

-piran 1,2-benzopiran -piran 1,4-benzopiran

Derivații 1,2-benzopiranului şi 1,4-benzopiranului, care conțin grupe cetonice, se numesc

corespunzător cumarină (benzo-- piron) și cromonă (benzo-- piron).
O

4
4 3
3
2 1 2
1
O O O

benzo-- piron benzo-- piron

Substanţele medicamentoase derivaţi ai benzopiranului au acţiune farmacologică diversă
– anticoagulantă, antiastmatică, antioxidantă etc.
Scopul. De a putea efectua analiza calităţii substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
benzopiranului în corelaţie cu structura chimică, care determină obţinerea lor,
metodele de analiză, păstrarea şi utilizarea.

Scopuri determinate
1. De a obţine deprinderi în efectuarea analizei substanţelor medicamentoase din tema
dată prin aprecierea comparativă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. De a deprinde aprecierea calităţii substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
benzopiranului în corespundere cu prevederile DAN.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Planul lucrării de laborator

 Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de sine
stătătoare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Recapitulare.
Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare
1. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai benzopiranului şi clasificarea lor. Corelaţia dintre
structură şi acţiune farmacologică.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

2. Cumarinele şi derivaţii lor, ca preparate anticoagulante: biscumacetat de etil

(neodicumarina), acetocumarol (sincumar). Obţinerea, metode de analiză, păstrarea şi
utilizarea.
3. Analiza substanţelor medicamentoase, derivaţi ai indandionei: fenindionă (fenilin).
4. Compuşii cromanici – tocoferoli (vitaminele grupei Е): acetat de tocoferol. Proprietăţile
oxido-reducătoare, metodele de analiză, păstrare, utilizare.
5. Analiza substanţelor medicamentoase, derivaţi ai benzo-γ-pironei: acid cromoglicic
(cromolin-sodiu, intal).
6. Compusii fenilcromanici – flavonoide (vitaminele grupei Р): rutozidă (rutină), troxerutină
(troxevazină).
7. Mecanismul de acţiune şi utilizarea substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
benzopiranului.

MATERIAL INFORMATIV
Preparatele medicamentoase, derivaţi ai benzopiranului se clasifică în următoarele grupe:
1. Derivaţii 4-hidroxicumarinei (cumarinele)– anticoagulanţi:

OH

O O

2. Derivaţii cromanului – tocoferoli (vitaminele grupei Е):

croman (benzo--dihidropiran)
O

3. Derivaţii fenilcromanului – flavanii (vitaminele grupei Р).

O
8 1 2
7
6 5 3
4

4. Derivaţii benzo--pironului – substanţe cu acţiune antiasmatică:

O

Reprezentaţii acestor grupe de compuşi sunt redaţi în tabelul 1.

Tabelul 1. Substanţele medicamentoase derivaţi ai benzopiranului

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Denumirea română, latină şi chimică.

Formula de structură
Derivaţii 4-hidroxicumarinei şi indanului
Ethylis biscoumacetas
Biscumacetat de etil
O O - CH2 - CH3
OH
C OH
Descrierea, solubilitatea
Pulbere microcristalină albă sau cu
(Neodicumarină) nuanţă galbenă, fără miros.
Foarte puţin solubilă în apă, greu
solubilă în acetonă, puţin solubilă în
alcool, eter şi soluţii alcaline.

O O O O

esterul etilic al acidului di-(4-hidroxi-cumarinil-3)-

acetic
Acenocumarolum Pulbere cristalină albă sau aproare
Acenocumarol (FR X) albă fără miros.
NO2 (Syncumar) Solubilă în acetonă, foarte puţin
solubilă în alcool şi cloroform, practic
HO O
insolubilă în apă. Se dizolvă în soluţii
de hidroxizi alcaline.
CH - CH2 - C - CH3
Mr 353,3
O O

4-hidroxi-3-[1-(4-nitrofenil)-3-oxobutil]-2H-1-
benzopiran-2-ona
sau
3-[-(4-nitrofenil)--acetiletil)]-4-oxicumarină

Warfarinum natricum Pulbere cristalină albă sau aproare

Warfarin de sodiu (FR X) albă higroscopică, amorfă.
Warfarin sodium (Ph. Eur.) O
Usor solubilă în apă şi alcool,
ONa CH2 - C - CH3 solubilă în acetonă, greu solubilă în
CH cloroform.
O O Mr 330,3

3-(-acetonilbenzen)-4- oxicumarină
Phenindionum Substanţă cristalină de culoare albă
Fenindionă Fenilin cu nuanţă bej.
O
Puţin solubilă în apă, soluţia
substanţei este colorată în portocaliu sau
portocaliu-roşietic. Uşor solubilă în
O
cloroform şi benzen, puţin solubilă în
2-fenilindandionă alcool şi eter. Soluţia eterică are
coloraţie galbenă intensă.
Derivaţii cromanului (tocoferolii şi flavonozii)
Tocopheroli acetas Lichid transparent, uleios, vâscos, de
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Denumirea română, latină şi chimică.

Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Acetat de tocoferol (FR X) culoare galben-pal, cu miros slab. La
Tocopheryl acetate (Ph. Eur.) lumină se oxidează şi capătă o culoare
CH3
galben-pală.
H3C
C O
Practic insolubil în apă, solubil în
O 6
5 4
3
CH3
alcool, foarte puţin solubil în eter,
CH3
H3C
7
8 1
O
2
acetonă şi uleiuri vegetale.
CH2 - (CH2 - CH2 - CH - CH2)3 - H
CH3 Мr =472,8

acetat de (6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-
trimetiltridecil)-croman
Rutozidum Pulbere microcristalină galbenă sau
Rutozidă (FR X) galben-verzue, fără miros, fără gust.
Rutozide tryhidrate (Ph. Eur.) Practic insolubilă în apă, soluţii de
HO Rutină acizi, eter. Puţin solubilă în alcool,
O OH
solubilă în soluţii diluate de alcali.
HO O H HO
Мr = 664,6.
CH3
CH2 O
O
O OH . 3 H2O
OH OH O
OH
OH
OH

3-rutinozid de quevercitină sau 3-ramnoglucozil-

3,5,7,3,4-pentahidroxiflavononă

Troxerutinum Pulbere microcristalină verde-

Troxerutină gălbuie, fără miros.
Troxerutin (Ph. Eur.) Practic insolubilă în apă, soluţii de
RO Troxevasină acizi, eter. Puţin solubilă în alcool,
O OR
solubilă în soluţii diluate de alcali.
HO
CH3
O H RO
Мr = 743,0
CH2 O
O
O OH
OH OH O
OH
OH
R = - CH2 - CH2OH
OH

Amestec 3, 4 şi 7-( -hidroxietil)-rutozide

Derivaţii - benzo-γ-pironului
Acidum cromoglicicum
Acid cromoglicic
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 6 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Denumirea română, latină şi chimică.

Descrierea, solubilitatea
Formula de structură

O O O O
OH

O O
C O O C
HO OH

1,3-bis-(2-carboxicromenil-5-hidroxi)-2-
hidroxipropan

Natrim cromoglicilic Sarea disodică al acidului

Cromoglicic de disodiu cromoglicic – pulbere cristalină, albă,
Intal cu miros specific, higroscopică.
O O
Solubilă în apă, foarte puţin — în
O O
OH alcool, practic insolubilă în eter şi
cloroform.
O O
C O O C
NaO ONa

Sarea disodică al acidului cromoglicic

Proprietăţi fizico-chimice
Preparatele din grupul studiat sunt pulberi cristaline albe sau cu nuanţă bej, rutosida
(rutina) şi troxerutina sunt pulberi microcristaline de culoare galben-verzuie, iar acetatul de
tocoferol – lichid uleios dens, tranparent, de culoare galben-deschisă cu miros slab.
Majoritatea din substanţele, derivaţi ai benzopiranului sunt foarte puţin, sau practic
insolubile în apă.
Se deosebesc după solubilitatea în solvenţi organici.
Identitatea preparatelor se poate determina atât după spectrele IR, cât şi după spectre în
UV.
De exemplu, soluţia de biscumacetat de etil (neodicumarina) în etanol prezintă două
maxime de absorbţie (276 şi 303 nm), iar soluţia de acenocumarol în dioxan - trei maxime de
absorbţie la 271, 283 şi 306 nm.

Proprietăţile chimice şi metodele de analiză

Proprietăţile chimice a preparatelor sunt determinate de prezenţa în moleculele lor a
grupelor funcţionale: inelului lactonic, grupei esterice, grupelor enolice.
Hidroxilul enolic. La interacţiunea cu soluţia de clorură de fier (III) se formează o sare
complexă de culoare roşie-brună (hidroxil enolic).
La topirea biscumacetatului de etil cu bază are loc deschiderea ciclului lactonic cu
formarea sării de potasiu al acidului salicilic, după acidularea căreia apare un precipitat al
acidului saliciclic, care se determină prin reacţia cu soluţia de clorură de fier (III):
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 7 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

O O - CH2 - CH3
C OH
OH
COOK COOH
KOH HCl
2 2
O O OH OH
O O
O
COOH FeCl3 C
O
NaOH FeCl
OH O

coloraţie albastră-violetă

Pentru identificarea şi determinarea cantitativă biscumacetatului de etil se utilizează

capacitatea hidroxililor enolici de a participa în reacţii de esterificare:
O O - CH2 - CH3 O O - CH2 - CH3
C OH C
OH O H3C - OC - O O - CO - CH3
H3C
+ 2 O + 2 CH3COOH
O O O O H3C O O
O O
O

diacetat biscumacetatului de etil

Identitatea se determină după punctul de topire a diacetatului, iar determinarea cantitativă

se poate de efectuat prin metoda gravimetrică sau prin titrarea excesului de anhidridă acetică
care nu s-a consumat la acetilare.
Inelul lactonic. Identificarea preparatelor derivaţi ai 4-hidroxicumarinei se efectuează pe
baza reacţiei de obţinere a azocoloranţilor după încălzirea prealabilă cu soluţie 0,1 mol/l hidroxid
de sodiu. Fenolul format se cuplează cu acidul sulfanilic diazotat sau cu altă amină aromatică
diazotată:
+

OH N N N N OH
OH
R R
R NaOH -
O + Cl O
C C
OH OH ONa
O O ONa
SO2OH SO2OH

azocolorant

Grupa esterică. Reacţia de deosebire a biscumacetatului de etil este reacţia de hidroliză

a grupei esterice cu acid sulfuric concentrat la încălzire uşoară; se formează coloraţie galbenă,
apoi portocălie. După diluarea soluţiei obţinute cu apă se formează precipitat alb al acidului
dicumarolacetic (acid di-(4-oxicumarinil-3)-acetic).
O
OH C OH
OH
CH

O O O O

Acidul dicumarolacetic se dizolvă în soluţie de hidroxid de sodiu cu formarea coloraţiei

galben-pal. În soluţia de amoniac se dizolvă obţinând soluţie incoloră.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 8 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Prezenţa grupei ester (esterul etilic) se poate de determinat prin reacţia de formare a
iodoformului.
Prezenţa radicalului acetilic în acetatul de tocoferol se argumentează prin formarea
acetatului de etil:
NaOH
R - O - C - CH3 CH3COONa + R - OH

O
H2SO4 O
CH3COOH + C2H5OH CH3 - C + H2O
OC2H5

Hidroxilul fenolic. Prezenţa grupărilor fenolice în moleculele rutozidei şi troxerutinei se

poate de identificat cu ajutorul reacţiei cu clorură fierică (III) (coloraţie verde-închisă).
Hidroxidul fenolic, la fel, poate fi identificat cu soluţia de aldehidă formică în acid sulfuric
concentrat (coloraţie roşie-portocalie) sau după formarea azocolorantului la cuplarea cu sarea de
diazoniu (coloraţie roşie-brună).
Descompunerea hidrolitică. Pentru identificarea rutozidei este utilizată reacţia de culoare
cu hidroxid de sodiu (coloraţie galben-portocalie). Coloraţia apare în rezultatul transformării
flavonoidei în halcon cu deschiderea ciclului piranic:
HO O HO O
O NaOH ONa
R
OH O
HO O HO OH R ONa

OH
rutozida halcon

Identitatea rutozidei poate fi confirmată şi după hidroliza acidă la fierbere (cu refrigerent)
în prezenţa acidului sulfuric. Se obţine quercitina, care după recristalizare din etanol are punctul
de topire 308 °С. Metoda dată este utilizată în analiza gravimetrică a rutozidei.
Reacţia cianinică (proba cianinică). Reacţia este bazată pe formarea sărurilor colorate de
piriliu la reducerea flavonoidelor cu hidrogen, la fel şi rutozidei. Reacţia se petrece la tratarea
rutozidei şi troxerutinei cu pulbere de magneziu şi acid clorhidric concentrat în mediu alcoolic
(coloraţie roşie):
HO O HO
HO OH
O H O
R O HCl R
[H] R
OH - H2O
+ OH
HO O OH HO O
HO O
Cl -
OH OH
OH
rutozida cromenol clorură de cianină
(sarea de piriliu)

Proprietăţile reducătoare. Pentru identificarea tocoferolilor sunt pe larg utilizate reacţiile

de oxidare datorate prezenţei în moleculele lor a hidroxilului fenolic şi însoţite de formarea
compuşilor coloraţi. Structura chimică a produşilor de oxidare şi coloraţia lor depind de natura
oxidantului. Aşa, la încălzire până la 80°С cu acid azotic concentrat se obţine o-tocoferilchinon
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 9 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

de culoare roşie-portocalie, care la condensarea cu o-fenilendiamină formează colorantul azinic

de culoare roşie-portocalie ce fluorescează:
O NH2
CH3
HO O
HNO3 NH2 N
R R
N
H3C O CH3 H3C O CH3
CH3 CH3 R
H3C O CH3
CH3

La interacţiunea astfel de oxidanţi cum ar fi sărurile de ceriu (IV), fierului (III), tocoferolul
se oxidează până la α-, p-tocoferilchinon de culoare galbenă:

CH3 CH3 CH3

FeCl3 O O
HO
R + FeCl2
R CH3OH R
H3C CH3 H3C CH3 H3C O CH3
O O
CH3 OH
CH3 CH3

α-, p- tocoferilchinon (col.galbenă)

Tocoferolul poate fi identificat cu ajutorul reactivului care constă din clorura fierică (II) şi
α,α-dipiridil în amestec de benzen şi etanol. Apare coloraţie roşie ce ne dă maximum de absorbţie
la 500 nm. Reacţia aceasta este utilizată pentru determinarea fotocolorimetrică:
2+

2+
3 + Fe
N N N N 3
Fe
Fenindionă. Identitatea fenindionei poate fi determinată prin reacţii chimice de culoare. La
adaugerea soluţiei hidroxidului de sodiu apare precipitat roşu, care se dizolvă la adăugarea apei.
Are loc tautomeria cu lungirea legăturilor duble conjugate:
O OH

O O

La încălzirea fenindionei cu soluţie de acetat de amoniu în acid acetic glacial se obţine

coloraţie roşie; din soluţia obţinută după răcire şi adăugarea apei se obţine precipitat de culoare
roşie. La tratarea cristalelor fenindionului cu acid sulfuric concentrat apare coloraţie albastru-
violetă; la adăugarea ulterioară a apei coloraţia dispare şi apare precipitat alb.

Metode de dozare
Determinarea cantitativă a derivaţilor de 4-oxicumarină se poate de efectuat nu numai
spectrofotometric (acenocumarol), dar şi pe baza proprietăţilor acide, prin metoda alcalimetrică
în mediu de acetonă, cu formare de săruri monosubstituite (biscumacetat de etil).
O O - CH2 - CH3 O O - CH2 - CH3
C OH C
OH ONa OH

+ NaOH + H2O
O O O O O O O O
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 10 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Dozarea rutozidei se efectuează spectrofotometric în UV. Solvent-alcool absolut. Se citeşte

absorbanţa la 375 şi 362,5 nm. Pentru dozarea rutozidei sunt utilizate la fel metode fotometrice
bazate pe reacţii de culoare descrise mai sus.
La baza dozării fotocolorimetrice a tocoferolilor stau reacţii de oxidare - titrarea
cerimetrică. Determinarea se bazează pe hidroliza acidă (fierberea cu acid sulfuric cu refrigerent
reflux). Apoi tocoferolul eliminat se titrează cu sulfat de ceriu (IV) (indicator difenilamina) până
la apariţia culoraţiei albastu-violetă:
CH3 CH3
H3C O H2O HO
R R + CH3COOH
O H2SO4
H3C O CH3 H3C O CH3
CH3 CH3

CH3 CH3
O
HO Ce(SO4)2
R + Ce2(SO4)3
R H2SO4
CH3 H3C O CH
H3C O 3
CH3 OH
CH3
H
N
Ce(SO4)2 +

2 N N . HSO4 -
H2SO4 H

difenilamina hidrosulfat de difenildifenochinondiimină

Dozarea cromoglicatului de sodiu se efectuează prin metoda de titrare în mediu anhidru

(MF) în amestec de propilenglicol, 2-propanol şi dioxanului (25:5:30). Soluţie titrantă — 0,1
mol/l acid percloric în dioxan. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric. Este posibilă
dozarea spectrofotometrică a cromoglicatului de sodiu la 326 nm.
Dozarea fenindionei se efectuează prin metoda de neutralizare, deoarece fenindiona în
soluţia alcoolică are proprietăţi acide. Se titrează cu soluţia 0,1 mol/l hidroxid de sodiu, punctul
de echivalenţă se determină potenţiometric:
O ONa

+ NaOH + H2O

O O
Dozarea fenindionei se mai efectuează utilizând reacţia de bromurare (soluţie alcoolică de
brom 10%):

O O
Br OH
Br2
- HBr
Br Br
O O O
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 11 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Peste 5 min se adaugă β-naftol şi soluţie de iodură de potasiu. Excesul de brom

liber interacţionează cu β-naftol:
Br
OH OH
+ 2 Br2 + 2 HBr
Br

Bromderivatul fenindionei interacţionează cu iodura de potasiu:

O O

+ 2 KI + I2 + KBr + KOH
Br
O O
Iodul eliminat se titrează cu tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l (indicator-amidon):
I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

Proprietăţi farmacologice ale derivaţilor benzopiranelor

Substanţe cu acţiune anticoagulantă. În aceasta grupa sunt incluse substanţele
medicamentoase care duminua procesul de coagulare a sângelui impiedicând astfel apariţia
trombusurilor în organism. Derivaţi de cumarină sau de indandionă, impiedică sinteza
protrombinei din protrombinogenla nivelul ficatului. Ele sunt administrate pe cale orală şi au o
interziere mai mare în exercitarea acţiunii, tospre deosebire de heparină, care acţioneaza direct
asupra coagulării.
Anticoagulantele sunt indicate pentru prevenirea şi tratarea trombozelor (formarea de
cheaguri) vaselor sangvine şi a complicaţiei lor principale, embolia (migrarea unui fragment de
cheag care astupă un vas). Ele sunt prescrise în bolile şi în situaţiile următoare: flebită (tromboza
venoasa) şi embolia pulmonara; tromboza şi embolia arteriala; intervenţie chirurgicala;
imobilizarea membrului inferior (în gips sau imobilizare prelungita la pat); unele boli cardiace
(infarct).
Tocoferolii. Vitamina E (acetat de α-tocoferol) este un element nutritiv esenţial.
Vitamina E este un antioxidant biologic pentru o serie de elemente nutritive, metaboliţi, vitamina
A, hormoni şi enzime. În acest sens, vitamina E menţine funcţionarea organitelor intracelulare,
cum sunt mitocondriile şi lizozomii şi asigură stabilitatea şi integritatea membranelor celulelor,
inclusiv ale eritrocitelor. Vitamina E acţioneaza şi ca factor suplimentar în unele sisteme
enzimatice şi este implicată cu un rol funcţional în sistemele muscular, nervos şi glandular,
precum şi în procesul de imbătrânire.
La nivel celular, vitamina E asigură schimburile de gaze, previne formarea cheagurilor de
sânge, stimulează fertilitatea. De asemenea, vitamina E apără pielea de efectele nocive ale razelor
de soare, menţine sănătatea, şi tinereţea ţesuturilor, ajută la vindecarea rănilor, eczemelor şi chiar
a zonei zoster.
Dupa administrarea orală, vitamina E este absorbită din intestinul subţire, şi apoi
distribuită în toate ţesuturile corpului. Este metabolizată în ficat, metaboliţii fiind eliminaţi mai
ales în urină.
Studiile recente au constatat că excesul de vitamina E nu este toxic, iar deficienţa de
vitamina E în corp este foarte rar intâlnită, deoarece majoritatea alimentelor cu care ne hranim
zilnic conţin vitamina E, iar aceasta este stocată în organism şi nu eliminată.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 12 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Deficitul de vitamina E duce la oboseala şi anemie, rănile se vindeca greu, pielea

îmbatraneste inainte de vreme, apare infertilitatea sau avortul spontan.
Rutină. Rolul de bază al bioflavonoidelor este acela de a mări rezistenţa vaselor capilare,
a regla absorbţia la acel nivel. Contribuie alături de vitamina C la menţinerea stării de sănătate a
ţesutului conjunctiv. Nu s-au stabilit doze zilnice necesare, dar majoritatea nutriţioniştilor sunt de
acord că pentru fiecare 500 mg de vitamină C sunt necesare minimum 100 mg bioflavonoide.
Acţionează sinergetic cu vitamina C.
Rutină ara acţiune larga: antioxidantă, antiinflamatoare, anticarcinogenică (ajută la
neutralizarea şi eliminarea agentilor carcinogeni), antitrombotic, citoprotector şi vasoprotector.
Se indică în tratamentul curativ sau profilactic al starilor hemoragipare prin fragilitate
capilară (hemoragii digestive, hemoragii renale, ateroscleroza, hipertensiune arterială, pericol de
accident vascular cerebral), pentru a preveni eventualele accidente vasculare, în unele boli
infectioase insoţite de permeabilitate crescuta (scarlatina) şi în pregatirea preoperatorie (eventual
asociat cu vitamina C şi K).
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 13 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

Lucrare practică de laborator

Sarcina 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii „Descriere”
şi „Solubilitatea”.
Datele de oformat în formă de tabel 2 şi de făcut concluzia despre calitate după indici
indicaţi mai sus.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.

Sarcina 2. De efectuat determinarea calităţii substanţelor medicamentoase.

1. Biscumacetat de etil (Neodicumarină)

1.1. Identificare.
1.1.A. Reacţia cu soluţie clorură de fier (III). 0,05 g preparat se dizolvă în 5 ml alcool
la încălzire. Se adaugă 2-3 picături soluţie clorură de fier (III); soluţia se colorează în roşu-brun.
1.1.B. Reacţia cu acid sulfuric concentrat. 0,1 g preparat se ia într-o eprubetă, se
adaugă 2-3 ml acid sulfuric concentrat şi se încălzeşte puţin, se agită bine; apare la început
coloraţie galbenă, care virează în portocaliu.
1.1.C. Reacţia cu soluţie hidroxid de sodiu şi soluţie amoniac. Soluţia obţinută (vezi
1.1.В.) se toarnă în 10 ml apă; se formează un precipitat alb. Conţinitul eprubetei se împarte în
două: la una se adaugă 8 ml soluţie hidroxid de sodiu; se obţine soluţie de culoare galbenă-pal;
la a doua parte se adaugă 5 ml soluţie amoniac; se obţine soluţie incoloră.
1.2. Dozare
1.2.A. Metoda alcalimeria. 0,4 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 30 ml acetonă, se
adaugă 20 ml apă, 5 picături amestec de indicator (roşu de metil şi albastru de metilen) şi se
titrează cu soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu.
Paralel se efectuează proba de control.
1 ml soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,04084 g С22Н16О8, care în
preparat trebuie să fie cel puţin de 98,5 %.

2. Rutozidă (Rutină)
2.1. Identificare.
2.1.A. Reacţia cu reactiv Fehling. 0,1 g preparat se fierbe cu 10 ml soluţie acid
clorhidric 0,5% şi se filtreză. La 5 ml filtrat se adaugă 0,3 ml soluţie hidroxid de sodiu şi 3 ml
reactiv Fehling; la fierberea amestecului se formează un precipitat roşu.
2.1.B. Reacţia cu hidroxid de sodiu. 5 mg preparat se dizolvă în 5 ml soluţie 1 mol/l
hidroxid de sodiu; apare coloraţie galben-portocalie.
2.1.C. Reacţia cianinică (proba cianinică). 0,02 g preparat se dizolvă în 5 ml alcool
95% fierbinte, se adaugă câteva picături acid clorhidric concentrat şi 0,05 g pulbere de zinc ori
magneziu; treptat soluţia se colorează în roşu.
2.1.D. Spectrul în ultraviolet. Soluţia 0,002% de preparat în alcool absolut în cuva cu
grosimea 1 cm prezintă două maxime de absorbţie la 259±1 nm şi 362,5±1 nm.
2.2. Dozare.
3.1.A. Metoda spectrofometria. 0,025 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml
alcool fierbinte absolut şi se filtrează prin filtrul de sticlă № 4. Filtrul se spală cu alcool fierbinte
absolut (2 ori câte 10 ml). Filtratele reunite se trec în balonul cotat cu volumul 100 ml, se răceşte
şi se aduce volumul soluţiei cu acelaşi alcool până la cotă. 5 ml soluţie alcoolică se ia în balonul
cotat cu volumul 50 ml şi se aduce volumul soluţiei cu alcool absolut până la cotă. Se citeşte
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 14 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

absorbanţa soluţiei obţinute la spectrofotometru la lungimile de undă 375 nm (A1) şi 362,5 nm

(A2) în cuva cu grosimea 1 cm. Dacă raportul (A1)/(A2) se află în limitele 0,875±0,004, atunci
conţinutul de rutină în procente (Х)se calculează după formula:
A2 1000
X ,
325,5  а
unde – 325,5 – absorbanţa specifică ( A1cm
1%
) a rutinei pure (anhidre) în alcool absolut la lungimea
de undă 362,5 nm;
а – masa proba de analizat în grame.
Dacă raportul (A1)/(A2) este mai mare de 0,879, atunci conţinutul procentual de rutozidă
(Х) se determină după formula:
14,60  A2  13,18  ( A1 )
X  ,
а
Conţinutul С27Н30О16 la recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin de 95,0%.

3. Acetat de α-tocoferol
3.1. Identificare.
3.2.A. Spectrul în ultraviolet (FR X) al soluţiei 0,01% în alcool absolut prezintă un
maxim la 284 nm, un umar la 278 nm şi un minim la 254 nm.
3.2.B. Reacţia cu acid azotic concentrat. 0,02 g preparat se dizolvă în 10 ml alcool
absolut, se adaugă 2 ml acid azotic conc. şi se încălzeşte timp de 15 minute la baia de apă la
temperatura circa 800С; apare coloraţie roşu-portocalie.
3.2. Dozare.
4.2.A. Metoda ceriometria. 0,12 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10 ml alcool
absolut, se adaugă 10 ml soluţie acid sulfuric în alcool absolut şi se fierbe timp de 2 ore la baia
de apă cu refrigerent-reflux. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se trece în
balonul cotat cu volumul 50 ml şi se aduce volumul soluţiei până la cotă cu alcool absolut. La 20
ml din această soluţie se adaugă 20 ml alcool absolut, 10 ml apă şi 2 picături soluţie difenilamină
şi se titrează amestecând continuu cu soluţie 0,01mol/l sulfat de ceriu cu viteza 25 picături în 10
sec, ferind soluţia titrată de acţiunea directă a luminii solare, până la coloraţie albastră-violetă,
stabilă timp de 10 secunde.
Paralel se efectuează proba de control.
1 ml soluţie sulfat de ceriu 0,01 ml/l corespunde la 0,002364 g С31Н52О3, care în preparat
trebuie să fie cel puţin 95,0%.

4. Acenocumarol
4.1. Identificare.
4.1.A. Spectrul în infraroşu trebuie să corespundă celui obţinut cu acenocumarol prin
dispersie în bromură de potasiu.
4.1.B. Spectrul în ultraviolet al soluţiei 0,001% în dioxan prezintă 3 maxime de
absorbţie la 271 nm, 283 nm şi 306 nm.
4.1.C. Reacţia cu hidroxid de sodiu. 0,05 g preparat se dizolvă în 2 ml acetonă şi se
adaugă 1 ml soluţie 1 mol/l hidroxid de sodiu; apare coloraţie galbenă-aurie.
4.1.D. Reacţia se formare a iodoformului. 0,01 g preparat se amestecă cu 1 ml soluţie 1
mol/l hidroxid de sodiu şi 2 ml soluţie iod 0,05 mol/l şi se încălzeşte; apare miros specific de
iodoform.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 15 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

4.2. Dozare.
4.2.A. Metoda spectrofometria. 0,1 g acenocumarol (masă exactă) se dizolvă, prin
agitare, în 50 ml dioxan (la nevoie se încălzeşte), se lasă în repaus timp de 1 h şi apoi se
completează cu dioxan la 100 ml, într-un balon cotat. 10 ml soluţie se diluează cu dioxan la
100 ml, într-un balon cotat, se determină absorbanţa soluţie la 271 nm, la 283 nm şi la 306
nm şi se stabileşte concentraţia pentru fiecare lungime de undă:
1%
A1cm 271 nm = 572;
1%
A1cm 283 nm = 642;
1%
A1cm 306 nm = 481.

Fiecare concentraţie determinată la fiecare lungime de undă trebuie să se încadreze între

98,0% şi 101,0%.

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2 de prezentat în tabel 2.

Tabelul 2. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-2

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: medoda
substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru de lucru, chimismul reacţiilor pentru
medicamentoase în (condiţii, efectul analitic); metode chimice de analiză sau
limba latină, română; chimismul reacţiilor (pentru principiile pentru metode fizico-
denumirea raţională; substanţe analizate) chimice; formula de calcul pentru
formula de structură; determinarea conţinutului substanţei
descriere (pentru active; concluzia despre calitatea
substanţe analizate) substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.

Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări pentru control

1. Scrieţi denumirea latină, română, chimică şi formula de structură a substanţelor
medicamentoase derivaţi ai benzopiranului.
2. Indicaţi metodele de obţinere a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai benzopiranului.
3. Caracterizaţi proprietăţile fizice a derivaţilor ai benzopiranului.
4. Indicaţi reacţiile de determinare a identităţii a biscumacetatului de etil (neodicumarina) după
grupele funcţionale.
5. Indicaţi fragmentele de structură comune în formulele de structură a biscumacetatului de etil
(neodicumarină), varfarina şi acenocumarol.
6. Pe ce proprietăţi chimice sunt bazate metodele de identificare a rutozidei (rutină) şi acetat
de tocoferol.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 16 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

7. Indicaţi metodele posibile de determinare cantitativă a derivaţilor benzopiranului.

8. Împiedică oare acidul ascorbic la determinarea rutozidei (rutinei) după reacţia cu reactivul
Fehling? Argumentaţi răspunsul.
9. Calculaţi volumul teoretic a titrantului (soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu, К= 1,001), care
este necesar pentru determinarea cantitativă a biscumacetatului de etil (neodicumarina) prin
metoda indicată în p.3
10. La determinarea acetatului de tocoferol prin metoda cerimetrică interferează substanţele:
hexametilentetramina, salicilatul de sodiu, benzoatul de sodiu, ftalilsulfotiazolul (ftalazol),
acidul glutamic.
11. Scrieţi chimismul reacţiilor ce demonstrează prezenţa componentului glucidic în rutozidă şi
troxerutină.
12. Indicaţi grupe funcţionale ce condiţionează proprietăţile oxidante ale flavonoizilor.
13. Enumeraţi forme farmaceutice a derivaţilor benzopiranului.

Bibliografie
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. European Pharmacopoeia 7.0th Edition, 2010. – 3310 p. (varianta electronică).
4. European Pharmacopoeia. Ediţia a 8,0. 2014.
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
6. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.
«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
8. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство
Новая Волна», 2005. – 1200 с.
10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –
640 с.

Reactivii şi aparataj folosiţi la tema «Substanţelor medicamentoase, derivaţi ai

benzopiranului»

Substanţele medicamentoase:
1. Biscomacetat de etil 5. Acetat de tocoferol
(Neodicumarină) 6. Rutozidă (Rutină)
2. Acenocumarol (Syncumar) 7. Troxerutin (Troxevasin)
3. Warfarină 8. Acid cromoglicic (Intal)
4. Fenindionă (Fenilin)

Reactivii:
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 17 / 17
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - III)

1. Soluţie amoniac 10. Alcool

2. Soluţie acid clorhidric 0,5% 11. Soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu
3. Reactivul Fehling 12. Soluţie iod 0,05 mol/l
4. Acid clorhidric concentrat 13. Acetonă
5. Acid azotic concentrat 14. Soluţie difenilamină
6. Soluţie acid sulfuric 15. Soluţie 0,05 mol/l sulfat de ceriu
7. Soluţie hidroxid de sodiu 16. Alcoolul absolut
8. Soluţie 1 mol/l hidroxid de sodiu 17. Pulere sau aşchii de magneziu
9. Soluţie clorură de fier (III)

Veselă, aparatura:
1. Spectrofotometru 6. Pâlnii de filtrare
2. Balon cotat 50 ml 7. Baie de apă
3. Balon cotat 100 ml 8. Creioane pe sticlă
4. Refrigerent cu reflux 9. Eprubete
5. Balanţă analitică 10. Hârtie de filtru