Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 1 / 27
FACULTATEA FARMACIE
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 2 / 27
CHIŞINĂU – 2014
INTRODUCERE
Către derivaţii arilalchilaminelor şi oxifenilalchilaminelor se referă un grup mare de
substanţe atât de origine naturală cât şi cea de sinteză, cu acţiune farmacologică diferită. Multe
substanţe din grupul dat sunt create pe baza substanţelor naturale care participă în procesele
biochimice ale organismului uman. Pe parcursul ultimilor ani pe baza derivaţilor
arilalchilaminelor şi oxifenilalchilaminelor au fost sintetizate multe substanţe ce ne permit să le
considerăm ca substanţe de bază pentru obţinerea remediilor noi.
Scopul. De a însuşi efectuarea analizei calităţii substanţelor medicamentoase din grupa
arilalchilaminelor, oxilfenilalchilaminelor şi a derivaţilor lor în corelaţie cu structura lor chimică,
proprietăţile fizico-chimice, ce determină metodele de obţinere, prevederi către calitate, condiţii
de conservare şi întrebuinţare.
Scopuri determinate:
1. De a obţine deprinderi în efectuarea analizei substanţelor medicamentoase din tema dată
prin aprecierea comparativă a proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. De a putea efectua determinarea substanţelor studiate în conformitate cu prevederile
DАN cu oformarea documentaţiei necesare.
MATERIAL INFORMATIV
Substanţele medicamentoase din grupul studiat se pot diviza în următoarele grupe (tab.1):
1. Simpatomimetice:
Neselective: epinefrină (adrenalina), norepinefrină (noradrenalină) şi sarurile lor,
clorhidrat de dopamină (dofamină).
α-selective: fenilefrina, metoxamina, clorhidratul de clonidină (clofelina).
β-selective: salbutamol, fenoterol.
Neurosimpatomimetice: clorhidratul de efedrină.
2. Simpatoliticele:
Neurosimpatolitice: metildopa.
-blocante neselective: fentolamina.
α-blocante selective: prozosin.
Blocante beta-adrenergice: clorhidratul de propranolol, atenolol.
3. Medicamente care interferă în biosinteza neurotransmiţătorilor adrenergici: levodopa.
4. Aminodibromfenilalchilamine: clorhidratul de ambroxol.
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 3 / 27
Tabelul 1
Substanţele medicamentoase din grupul arilalchilaminelor, oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor
Denumirea latină, română şi chimică.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structură
Simpatomimetice - Neselective
Epinephrini tartras Pulbere cristalină albă sau puţin roză
Hidrotartrat de epinefrină (Adrenalină) (clorhidrat), albă cu nuanţă cenuşie
Adrenaline tartrate (Ph. Eur.) (hidrotartrat). Uşor îşi modifică culoarea sub
H OH
H acţiunea luminii. Uşor solubilă în apă, puţin
N H OH
CH3
în alcool (hidrotartrat).
. HOOC COOH
Мr = 333,30
HO H OH
OH
L–1(3,4-dihidroxifenil)-2 metilamino-etanol
Norepinephrini tartras Pulbere cristalină albă sau aproape albă, fără
Hidrotartrat de norepinefrină (Noradrenalină) miros, uşor solubilă în apă, puţin în alcool.
Noradrenaline tartrate (Ph. Eur.) Uşor îşi modifică culoarea sub acţiunea
H OH luminii şi a oxigenului din aer.
NH2 H OH
. . H2O Мr = 337,29
HOOC COOH
HO H OH
[ ]20 0
D = de la –10 pînă la –120 (soluţie
OH apoasă 2%, raportat la substanţă anhidră).
hidrotartrat de L –1(31,41-dihidroxifenil)-2- amino-etanol
Dopamini hydrochloridum Pulbere albă cristalină, fără miros. Uşor
Clorhidrat de dopamină (Dofamină) solubilă în apă, puţin solubilă în alcool,
Dopamine hydrochloride (Ph. Eur.) practic insolubilă în cloroform şi eter.
HO Мr 189,6
CH2 - CH2 - NH2
. HCl
HO
сlorhidrat de 2-(31,41-dihidroxifenil)-etilamină
Simpatomimetice - α-selective:
Phenylephrini hydrochloridum Pulbere cristalină albă sau albă cu nuanţă
Clorhidratul de fenilefrina ( Mesatonum) galbuie fără miros. Uşor solubilă în apă şi
Phenylephrine hydrochloride (Ph. Eur.) alcool.
H OH Мr = 203,7
H
N
HO
CH3 . [ ]20 0
D = de la –43 pînă la –470 (soluţie
HCl
apoasă 2%, raportat la substanţă anhidră).
clorhidrat de (1R)-1-(3-Hydroxifenil)-2-(metilamino)-
etanol
Methoxaminum
Metoxamina OCH3 OH
NH2
CH3
OCH 3
2-amino-1-(2,5-dimetoxifenil)propan-1-ol
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 4 / 27
(1RS)-2-[(1,1-Dimetiletil)amino]-1-[4-hidroxi-3-
(hidroximetil)-fenil]-etanol
Fenoteroli hydrobromidum Pulbere albă sau aproape albă cristalină.
Bromhidrat de fenoterol (Birotec) Solubilă în apă şi alcool.
Fenoterol hydrobromide (Ph. Eur.) Мr = 384,3
OH H
HO N
. HBr
CH3
OH
bromhidrat de OH1–(31,41-dihidroxifenil)-2-(para-hidroxi--
metil-fenetilamino)-etanol
Simpatomimetice - Neurosimpatomimetice:
Ephedrini hydrochloridum Cristale albe aciforme sau pulbere albă
Clorhidrat de efedrină cristalină, cu gust amar. Uşor solubilă în apă
Ephedrine hydrochloride (Ph. Eur.) (1:5), solubilă în alcool (1:5).
H OH H Мr = 201,70
N
CH3 . [ ]20
D = de la –330 pînă la –360 (soluţie
H CH3 HCl
apoasă 5%)
clorhidrat de (1R, 2S)-2-metilamino–1-fenil- -propanol-1
Simpatoliticele – Neurosimpatolitice:
Methyldopum O Pulbere cristalină albă, puţin solubilă în apă,
Metildopa C insolubilă în alcool, solubilă în acizi minerali
Metilhdopa (Ph. Eur.) OH . diluaţi şi soluţii de hidroxizi alcalini.
1,5 H2O
H3C NH2
HO Мr = 238,2
OH
(2S)-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metil acid propionic
sau
(-)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilalanină
sau
3-hidroxi--metil – L-tirozină
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 5 / 27
CH3
3-[[(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-yl)metil](4-
metilfenil)amino]fenol metansulfonat
Simpatoliticele – α-blocante selective:
Prazosini hydrochloridum Pulbere albă sau aproape albă cristalină.
Clorhidrat de prаzosin Foarte uşor solubilă în apă, solubilă în etanol
Prazosin hydrochloride (Ph. Eur.) şi metanol, practic insolubilă în acetonă.
O
Mr= 419.9
N
H3CO N N O
. HCl
N
H3CO
NH2
clorhidrat de 1-(4-Amino-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-4-
(furan-2-ilcarbonil)piperazine
Simpatoliticele – Blocante beta-adrenergice
Propranololi hydrochloridum Pulbere cristalină albă. Solubilă în apă şi
Clorhidrat de propranolol (Anaprilina) alcool.
Propranolol hydrochloridе (Ph. Eur.) Мr = 295,8
H OH CH3
O - CH2 - C - CH2 - NH - CH . HCl
CH3
clorhidrat de ()-1-izopropilamină-3-(1-naftoxi)-2-
propanol
sau
clorhidrat de (2RS)-1-[(1-metiletil)amino]-3-(1-
naftoxi)propan-2-ol
Atenololum Pulbere albă cristalină. Hidrofilă. Solubilă în
H CH3
Atenolol OH apă, uşor solubilă în acizi diluaţi, puţin
O - CH2 - C - CH2 - NH - CH
Atenolol (Ph. Eur.) CH3 solubilă în cloroform.
Мr = 266,3
O
Punct de topire: 152-1550C (Ph. Eur. 7.0)
CH2 - C
NH2
(±) 4-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-fenil-
acetamidă
ori
2-[4-[(2RS)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-
propoxi]fenil]-acetamidă
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 6 / 27
Proprietăţi fizice
După aspectul exterior substanţele medicamentoase din şirul arilalchilaminelor,
oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor prezintă pulberi albe cristaline, uneori cu nuanţe gălbuie,
fără miros. Majoritatea substanţelor sunt solubile în apă şi unele în solvenţi organici.
Pentru analiza substanţelor medicamentoase, din şirul arillalchilaminelor,
oxifenilalchilaminelor şi derivaţii lor sunt utilizate metodele fizico-chimice (spectrofotometria
(tab. 2), polarimetria, CGL, HPLC, CSS etc.).
Tabelul 2
Condiţiile derterminărilor spectrofotometrice a unor derivaţi ai arillalchilaminelor şi oxifenilalchilaminelor
Lungimea de undă, nm
Substanţă Solvent
Max. Min.
Clorhidrat de efedrină Apă 251, 257, 263 253,261
Dofamină Soluţie 0,1 mol/l acid clorhidric 280 250
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 7 / 27
Propietăţi chimice
Cu toate că au structură chimică asemănătoare (tab.1), ele diferă după proprietăţi acido-
bazice, oxido-reducătoare etc.
Proprietăţile acido-bazice. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai arillalchilaminelor
şi hidroxifenilalchilaminelor sunt baze azotoase cu gradul de bazicitate diferit.
Eliminarea bazei organice din sărurile lor. Sărurile, formate de baze organice slabe şi
acizi tari (tartric, clorhidric), sunt instabile şi uşor hidrolizează. Hidroliza în mediu bazic este
ireversibilă şi rezultă la formarea bazei organice insolubile în apă.
Baza efedrinei prezintă excepţie şi se dizolvă în apă.
Bazele epinefrinei (adrenalinei) şi norepinefrinei (noradrenalinei) sunt insolubile în apă,
dar în solutii alcaline formează fenolaţi solubili, uşor oxidabili sub influenţa oxigenului din aer.
De aceea pentru eliminarea bazei organice se utilizează soluţia amoniacală. Reacţia se efectuează
în prezenţa antioxidantului şi la rece.
Reacţii de formare a compuşilor complecşi. Fiind baze azotoase, substanţele
medicamentoase din grupul studiat interacţionează cu reactivi comuni de precipitare (tab.3).
Тabelul 3
Reacţiile unor derivaţi ai arillalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor
cu reactivi comuni de precipitare
Substanţă Reactivul Efectul analitic
Clorhidrat de efedrină Reactivul Sonnenschein (acid Precipitat galben, solubil în
fosforomolibdenic – hidroxid de amoniu
H3PO4·12MoO3·2H2O)
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 8 / 27
HO pH 3,56 ; 6,5 O OH
H3C N
epinefrin (adrenalin ) adrenocrom
Coloraţia se menţine (la рН-ul 3,56) şi după adăugarea 0,1 mol/l soluţie tiosulfat de
sodiu. Norepinefrina formează noradrenocromul (coloraţie rosu-violetă) doar în soluţii cu рН-
ul 6,5:
O
OH
HO NH2 I2
O OH
HO pH 6,5 H N
norepinefrina (noradrenalina ) noradrenocrom
Epinefrina şi norepinefrina reduc argintul din soluţia amoniacală, dau reacţie pozitivă cu
reactivul Fehling.
Reacţia de culoare cu 1,2-dinitroclorbenzen este bazată pe oxidare în mediu bazic cu
formarea ulterioară a orto-chinonei:
OH H OH H
N O N
HO [O] CH3
CH3
+ 2H
HO OH - O
epinefrina
Are loc reducerea 1,2-dinitrobenzenului pînă la compuşi cu structura о-chinoidă coloraţi în
albastru-violet :
NO2 2H NH - OH N - OK
KOH
NO2 NO2 +
N - OK
1,2-dinitrobenzen O-
Dacă la soluţia de epinefrină de adaugat un volum neesenţial de hidroxid de sodiu, are loc
oxidarea până la adrenolutin, care fluorescează în galben-verzui:
OH H OH
HO N HO
CH3 -4H
HO OH
H3C N
epinefrina (adrenalina ) adrenolutin
La încălzirea epinefrinei până la 60°С сu soluţia iodură de potasiu 1% şi soluţia de acid
ortofosforic diluat apare o coloraţie stabilă roşu-violetă. Reacţia confirmă prezenţa în moleculă
fenolului biatomic.
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 9 / 27
K3[Fe(CN)6] O
CH - CH - CH3 + H3C - CH2 - NH - CH3
C
H
OH NH - CH3
efedrina benzaldehida
Descompunerea hidraminică. Substanţele din grupul arilalchilaminelor se supun
hidrolizei în mediu bazic sau acid cu eliminarea aminei respective. Derivaţii α-aminoalcoolilor
(ex.,efedrina) se supun diferitor tipuri de descompunere hidraminică în funcţie de condiţiile de
efectuării reacţiei:
O [O]
C CH - CH - CH3
H t0
OH NH - CH3
+ O NaOH
CH3 - C
H
HCl încălzire uscată
0
+ t t
0
CH3NH2 H3PO4
C - CH2 - CH3
0
t
O
+ C - CH2 - CH3
+
[CH3NH3] CH2 - C - CH3 O +
+ O CH3NH2
+
[CH3NH3]
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 10 / 27
H2SO4
O H2SO4 OH OH OH OH
OH -2H
3 + HC
OH - 2 H2O
OH HO HO NaO
OH HO ONa
compus aurinic
Metode de dozare
Determinarea cantitativă a derivaţilor arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor se
efectuează prin diferite metode: fizico-chimice - spectrofotomertia în UV, FEC, CSS, HPLC etc.
sau titrimetrice (titrarea acido-bazică în mediu apos şi anhidru, nitritometria, argentometria etc.).
Titrarea acido-bazică în mediu anhidru. Prin această metodă se dozează majoritatea
substanţelor din grupul arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor. Aşa, dozarea
clorhidratului de efedrină se efectuează în mediu acidului formic cu adăugarea anhidridei
acetice:
HCOOH
CH - CH - CH3 . Cl - + (CH3CO)2O + HClO4 CH - CH - CH3 . ClO4- + CH3COCl + CH3COOH
+ +
OH NH - CH3 OH NH - CH3
H H
Dozarea levodopei, metildopei, epinefrinei şi norepinefrinei se efectuează în mediu
solvenţilor protogeni.
Dozarea clorhidratului de propanolol şi atenolol se efectuează prin titrarea în mediu
anhidru, folosind ca solvent acid acetic glacial, indicator-cristal violet, se titrează cu soluţie
standard de acid percloric. Deoarece sunt clorhidraţi, titrarea se petrece în prezenţa acetatului de
mercur. Punctul de echivelenţă la titrarea atenololului se determină vizual sau potenţiometric cu
electrodul indicator de sticlă.
Determinarea periodatometrică a clorhidratului de efedrină. Metoda
periodatometrică este utilizată pentru dozarea efedrinei în forme farmaceutice. Metoda este
bazată pe oxidarea efedrinei cu periodat de potasiu în mediu slab bazic. Pentru oxidarea unei
molecule de efedrină se consumă: 4I2 - 3I2 = I2. Masa molară a echivalentului = Мr·1/2.
KIO4 O O
CH - CH - CH3 C + CH3 - C + H3C - NH2 + KIO3
NaHCO3 H H
OH NH - CH3
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 11 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 12 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 13 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 14 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 15 / 27
grupări OH- fenolice în poziţiile 3 şi 4. Aceste grupări permit fixarea la receptorii adrenergici
determinând efectele α şi β adrenergice.
Lipsa unui OH- reduce efectele, mai ales pe cele β, iar absenţa ambilor OH- (la amfetanimă
şi efedrină) conferă proprietăţi simpatomimetice indirecte.
I. Simpatomimeticele directe – acţionează direct asupra receptorilor adrenergici α şi β
membranari; unele au efecte predominant α, altele au efecte predominant β adrenergice.
II. Simpatomimeticele indirecte – pătrund în terminaţiile simpatice şi eliberează
noradrenalina în fanta sinaptică, acţionând prin intermediul ei.
După acţiunile farmacologice, simpatomimeticele se împart în 3 grupe:
1. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate, care au acţiuni α şi β adrenergice;
2. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive şi vasoconstrictoare – cu acţiuni α-
adrenergice şi β1-adrenergice;
3. Simpatomimetice folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare şi relaxante uterine, care
au acţiuni β2 adrenergice.
I. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate:
Adrenalina (epinefrina)
Are o moleculă instabilă, uşor oxidabilă; administrată oral, este distrusă în mare parte, în
tubul digestiv şi în ficat. Injectată subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstricţiei locale. În
organism este inactivată prin acţiunea COMT şi MAO şi prin recaptare.
Efectele:
vasoconstricţie în teritoriul cutanat şi al mucoaselor;
vasodilataţie pe musculatura striată, cerebrală şi coronară;
stimulează proprietăţile cordului;
efect bronhodilatator;
relaxează musculatura netedă digestivă, cu excepţia sfincterelor;
relaxează vezica şi contractă sfincterul vezical;
midriază;
creşte glicemia, metabolismul oxidativ şi valorile metabolismului bazal.
Indicaţii: utilizarea terapeutică este limitată datorită acţiunii brutale şi a spectrului larg.
Principala indicaţie este şocul anafilactic, urmărindu-se stimularea inimii, creşterea tensiunii
arteriale, bronhodilataţie, îndepărtarea edemului mucoasei traheobronşice. În tratamentul crizei de
astm bronşic este utilizată în injecţii subcutanate. În aplicaţii locale, este folosită în scop
decongestiv şi antihemoragic.
Reacţii adverse: adrenalina este o substanţă cu potenţial toxic; dozele terapeutice injectate
subcutanat pot provoca anxietate, palpitaţii, leşin; dozele mari → hipertensiune brutală, accidente
vasculare, aritmii grave, până la fibrilaţie ventriculară. Injectată produce uneori ischemie locală
prin vasoconstricţie excesivă.
Mod de administrare: injecţii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se foloseşte soluţia 1 la mie ). Mai
rar se foloseşte calea i.v. şi se injectează lent 0,1 - 0,5 mg cu multă prudenţă.
Efedrina
Efedrina este un alcaloid a cărui structură chimică presupune prezenţa unui oxidril
alcoolic, a unui substituent metil la carbonul α al catenei laterale şi la gruparea amino; nu conţine
oxidrili fenolici. Aceste particularităţi fac ca molecula să fie solubilă, să treacă uşor prin
membrane, să nu fie degradabilă la nivel intestinal. Efedrina are durată prelungită de acţiune,
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 16 / 27
atinge concentratia maximă în plasmă în aproximativ 2-4 ore dupa administrarea orală. Timpul
de înjumătăţire plasmatică în cazul efedrinei este de 4.5-8 ore.
Acţionează prin mecanism indirect, eliberând noradrenalină din terminaţiile simpatice, şi
acţionează în mică măsură pe receptorii adrenergici.
Efectele:
vasoconstrictor, cu creşterea tensiunii arteriale; efectul este lent, cu durată mare şi mai
puţin intens decât cel al adrenalinei;
stimulează inima;
provoacă stimulare psihomotorie cu îndepărtarea senzaţiei de oboseală;
bronhodilatator mai puţin intens decât adrenalina;
Indicaţii: se foloseşte limitat în tratamentul unor stări hipotensive, astm bronşic, în miastenia
gravis. Nu poate fi folosită timp îndelungat: după 7-10zile apar fenomene de tahifilaxie (fenomen
de toleranta rapida a organismului fata de un medicament a carui eficacitate descreste pe masura
ce se inmultesc crizele, obligand ca dozele sa creasca).
Reacţii adverse: anxietate, insomnie, uneori palpitaţii.
Mod de administrare: subcutanat (fiole de 10 mg şi 50 mg) , oral (comprimate 50 mg), local
pe tegumente şi mucoase (soluţii 1 %) ca decongestiv.
II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive şi vasoconstrictoare
Noradrenalina ( norepinefrina )
Efectele:
vasoconstrictoare în teritoriile cutanate, ale mucoaselor cu consecinţe hipertensive;
efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip β1 este în mare parte
mascat prin reflexe cardioinhibitoare (declanşate de creşterea tensiunii arteriale) şi prin
rezistenţa periferică crescut.
Indicaţii: este utilă în tratamentul colapsului.
Reacţii adverse: dozele mari pot creşte mult tensiunea arterială cu risc de accidente cerebrale,
cardiace, vasculare. În cazul perfuziei prelungite, întrerupte brusc, poate surveni hipotensiunea
arterială. Provoacă uneori fenomene ischemice, în regiunea venei în care este perfuzată. Pentru
evitarea acestui fapt, este necesară infiltrarea locală de fentolamină care împiedică
vasoconstricţia.
Mod de administrare: nu se administrează oral (este polară); se administrează în perfuzie
intravenoasă lentă ( soluţie 4 mg la 1000 ml ).
Dopamina
Dopamina stimulează atât receptorii adrenergici cât şi pe cei dopaminergici din periferie.
Efectele:
creşte forţa contractilă a miocardului crescând debitul cardiac (efect β1 adrenergic);
scade rezistenţa periferică, producând vasodilataţie mezenterică şi renală (efecte
dopaminergic);
dozele mari măresc rezistenţa periferică totală prin efect vasoconstrictor α adrenergic.
Se foloseşte sub formă de perfuzie i.v. mai ales în şoc cardiogen.
III. Simpatomimetice folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare şi relaxante
uterine au acţiuni β2 adrenergice fiind utile în astmul bronşic, afecţiuni vasculospastice periferice
sau în iminenţa de avort sau de naştere prematură.
Structural, conţin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pe
receptorii α.
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 17 / 27
B. Simpatolitice
Simpatoliticele sunt substanţe care inhibă funcţia sinapselor adrenergice.
Sunt clasificate în:
I. Blocantele adrenergice, sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice – blochează direct
receptorii adrenergici, împiedicând astfel efectele substanţelor simpatomimetice şi efectele
stimulării simpaticului.
II. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaţiilor adrenergice – acţionează pe terminaţiile
simpatice periferice şi epuizează depozitele de noradrenalină sau împiedică eliberarea
mediatorului chimic.
Propranololul este principalul β blocant.
Efectele:
antiaritmic, antianginos şi antihipertensiv;
nu produce coronarodilataţie (împiedică tahicardia de efort);
nu produce vasodilataţie;
scade secreţia de renină.
Reacţii adverse: risc de deprimare cardiacă excesivă, producere de blocuri de conducere,
tulburări ale metabolismului glucidic.
Contraindicaţii: la astmatici, bradicardici, diabetici, în caz de blocuri.
Mod de administrare: se administrează obişnuit pe cale orală (cu doze zilnice între 40-240 mg
în funcţie de indicaţii şi de bolnav); se administrează şi injectabil.
Atenolol este un β blocant selectiv; la doze terapeutice blochează mai ales receptorii β 1; Se
indică în hipertensiune arterială, angina pectorala, aritmii cardiace.
Neurosimpatoliticele sunt simpatolitice indirecte care blochează terminaţiile adrenergice
periferice; împiedică, prin mecanisme diverse, eliberarea noradrenalinei în fanta sinaptică. Scad
sau anulează răspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhibă acţiunea simpatomimeticelor
indirecte, deoarece împiedică eliberarea de noradrenalină. Potenţează acţiunea
simpatomimeticelor directe realizând o denervare sinaptică de natură chimică.
α-metildopa substitue dopa ducând la formarea α metil noradrenalinei, un fals mediator.
Acesta acţionează la nivelul unor structuri α adrenergice din creier şi determină inhibarea
simpaticului periferic cu consecinţe hipotensive. Acţionează şi asupra receptorilor persinaptici α 2
inhibând eliberarea mediatorului adrenrgic.
Clorhidrat de ambroxol
Indicatii: in tratamentul tuturor afectiunilor respiratorii asociate cu o sputa vâscoasa:
bronsita; traheobronsita; bronsiectazie; emfizem; sinuzita; otita medie; sindrom de detresa
respiratorie;
Ambroxolul este absorbit bine si rapid, în urma administrarii orale. Actioneaza sistemic
ca agent mucolitic, cu instalare rapida a actiunii si efect maxim într-o perioada scurta de timp.
Ambroxol prezinta doua avantaje clinice importante care conduc la ameliorarea
simptomatologiei si îmbunatatirea functiei ventilatorii:
1. lichefiaza mucusul bronsic vâscos, crescându-i volumul, favorizând astfel expectoratia,
care conduce la usurarea respiratiei;
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 18 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 19 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 20 / 27
2.3.B. Dozare:
1). Metoda de titrare anhidră. Circa 0,4 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 50 ml acid acetic
anhidru. Se adaugă 0,2 ml soluţie naftobenzeină în acid acetic anhidru (indicator) şi se
titrează cu soluţie 0,1 mol/l acid percloric (virajul culorii – de la galben-portocaliu la verde).
1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde cu 0,05420 g C26H28ClN5O6.
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 21 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 22 / 27
2). Metoda periodatometrică. Circa 0,01-0,02 g substanţă (masa exactă) se dizolvă în 10 ml apă
în balon cu dop rodat, se adaugă 10 ml soluţie hidrogenocarbonat de sodiu 0,1 mol/l
(0,84%), exces (10-20 ml) soluţie periodat de potasiu 0,1 mol/l. Se lasă pe 10 min, apoi se
adaugă acid sulfuric diluat 2-3 ml, 5 ml soluţie iodat de potasiu 10 % şi iodul eliminat se
titrează cu soluţie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator-amidon). Paralel se efectuează proba
de control.
1 ml 0,1 mol/l periodat de potasiu corespunde 0,01009 g clorhidrat de efedrină.
2.9. Metildopa
2.9. А. Identificare:
1). Spectrul IR al metildopa trebuie să corespundă cu spectrul probei standard.
2). Putere rotatorie specifică: 20 0 0
D = de la -25 pînă la -28 (2,2 g substanţă anhidră se dizolvă
în 50 ml soluţie clorură de aluminiu).
2.9.B. Dozare:.
1). Metoda de titrare anhidră. Circa 0,18 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 50 ml acid
acetic anhidru (la necesitate se încălzeşte) şi se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l . Punctul
de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde cu 0,02112 g C10H13NO4.
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 23 / 27
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 24 / 27
2.15.B. Dozare:
1). Metoda potentiometrică (alcalimetrică). Circa 0,2 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 70
ml alcool (96%) şi se adaugă 5 ml 0,1 mol/l acid clorhidric. Se titrează potenţiometric cu
soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu.
Citiți volumul adăugat dintre cele 2 puncte de inflexiune.
1 ml 0,1 mol/l soluţie de hidroxid de sodiu corespunde 0,02037 g C13H19Br2ClN2O.
Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat în tabel:
Denumirea substanţelor Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă: medoda de
medicamentoase în limba medicamentoase- tehnica de lucru (condiţii, lucru, chimismul reacţiilor pentru metode
latină, română; denumirea efectul analitic); chimismul reacţiilor (pentru chimice de analiză sau principiile pentru
raţională; formula de substanţe analizate) metode fizico-chimice; formula de calcul
structură; descriere (pentru pentru determinarea conţinutului substanţei
substanţe analizate) active; concluzia despre calitatea substanţei
analizate în baza rezultatelor obţinute.
Controlul final
1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă despre efectuarea lucrării practice.
Întrebări de recapitulare
1. Scrieţi denumirile latine, române şi chimice a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor.
2. Argumentaţi posibilitatea utilizării metodei de titrare anhidră pentru analiza derivaţilor
arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor.
3. Explicaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai
arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor şi importanţa acestor pentru identificarea şi
dozarea preparatelor.
4. Demonstraţi exemple ce confirmă apartenenţa metildopei şi levodopei către aminoacizi
hidroxifenilalifatici.
5. Caracterizaţi influenţa stereoizomeriei asupra activiţăţii farmacologice în şirul derivaţilor
arilalchilaminelor şi hidroxifenilalchilaminelor.
6. Principiile de bază a metodelor fizico-chimice de analiză: spectrofotometria,
fotocolorimetria, polarimetria.
7. Enumeraţi metodele de identificare a atomilor de halogeni legaţi covalent în moleculele
clorhidratului de ambroxol, clorhidratului de clonidină. Metodele de dehalogenare.
8. Demonstraţi posibilitatea utilizării reacţiei de descompunere hidraminică cu determinarea
ulterioară a produselor de hidroliză în analiza derivaţilor arilalchilaminelor şi
hidroxifenilalchilaminelor (identificarea, gradul de puritate, dozarea).
Bibliografie
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Europeană Ediţia 8.0, 2013.
4. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010. – 1296 p.
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 25 / 27
Reactivii:
1. Acid acetic anhidru 17. Soluţie de amoniac
2. Acetat de mercur (II) în acid acetic anhidru 18. Soluţie hidrogenocarbonat de sodiu 0,1
3. Alcool mol/l
4. Butanol 19. Soluţie hidroxid de sodiu
5. Clorură de potasiu 20. Soluţie hidroxid de sodiu 10 %
6. Dioxan 21. Soluţie iod 0,1 mol/l
7. Eter 22. Soluţie iodat de potasiu 1%
8. Fericianură de potasiu 23. Soluţie nitrat de argint
9. Indicator amidon 24. Soluţie nitrit de sodiu
10. Indicator cristalin violet 25. Soluţie periodat de potasiu 0,1 mol/l
11. Indicator fenolftaleină 26. Soluţie sulfat de cupru
12. Indicator metiloranj 27. Soluţie tampon cu рН 6,5
13. Soluţie acid azotic diluat 28. Soluţie tampon hidrgenotartrat cu рН
14. Soluţie acid clorhidric diluat 3,56
15. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l 29. Soluţie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l
16. Soluţie clorură de fier (III) 30. Soluţie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01
09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică -II) Pag. 26 / 27
Veselă, aparatură:
1. Aparatul pentru determinarea punctului 8. Eprubete
de topire 9. Etuvă de uscare
2. Baie de apă 10. Fiole de cîntărire cu dop rodat
3. Balanţă analitică 11. Hîrtie de filtru
4. Balon cotat cu volumul de 100 ml 12. Pîlnii de filtrare
5. Balon cotat cu volumul de 250 ml 13. Spectrofotometru
6. Balon cu dop rodat 14. Polarimetru
7. Cuve pentru spectrofotometru 15. pH-metru
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01