Centrul de excelen n medicin i farmacie Raisa Pacalo

Catedra Discipline farmaceutice

Disciplina Chimie farmaceutic

Antibiotice din grupul cefalosporinelor naturale i semisintetice.

Antibiotice aminoglicozide.

Chiinu 2016

Planul leciei:
1
 1. Antibiotice din grupul cefalosporinelor naturale i semisintetice
1.1. Particulariti generale. Structura chimic, clasificarea.
1.2. Preparate medicamentoase: cefalexina, ceftriaxon. Proprieti fizice i fizico-chimice.
Proprieti chimice i reacii de identificare. Metode de determinare cantitativ.
Cercetarea puritii. ntrebuinri n practica medical, forme de prezentare, condiii de
pstrare.
2. Antibiotice aminoglicozide
2.1. Particulariti generale, structura chimic. Proprieti fizice i fizico-chimice. Proprieti
chimice i reacii de identificare, cercetarea puritii, metodele de determinare cantitativ.
2.2. Preparate medicamentoase: sulfat de streptomicin, sulfat de gentamicin. ntrebuinri
n practica medical, forme de prezentare, condiii de pstrare.

1. Antibiotice din grupul cefalosporinelor naturale i semisintetice

1.1. Particulariti generale. Structura chimic, clasificarea.
Cefalosporinele sunt antibiotice cu structur -lactamic, au aciune bactericid, mecanismul de
aciune fiind asemntor cu cel al penicilinelor.
Au fost izolate din mediile de cultura ale speciilor de Cephalosporium sau obinute prin biosintez.
Cefalosporina C este prima cefalosporin izolat mpreun cu cefalosporinele P i N, din filtratul de
cultur al mucegaiului Cephalosporinum acremonium, s-a dovedit a avea activitate antibacterian, ns
moderat, motiv pentru care nu este utilizat n terapie.
H H
S
HOOC - CH - (CH2 )3 - CONH 5 4
7
8 I 16 II 3
O N 2
NH2
CH2OCOCH3
COOH

Cefalosporina C
Cefalosporina C a atras, totui, atenia prin cteva proprieti foarte importante:
toxicitate redus
toleran chiar la pacienii alergici la peniciline
rezisten chimic n mediu acid i la aciunea penicilinazei
Cefalosporina C natural - 3-acetoximetil-cefalosporin, aceast structur chimic a fost
determinat de Abraham i Newton, n 1961, modelul ei stnd la baza prospectrii cefalosporinelor
de semisintez.

Structura chimic
Nucleul cefalosporinelor este acidul 7-aminocefalosporanic (7-AC) i acidul 7-
aminodezacetoxicefalosporanic (7-ADC). Acetia au n structura lor un sistem biciclic format dintr-un inel
dihidrotiazinic (A) i inelul -lactamic (B).
1 1

7 6
S 7 6
S
H2N 2 H2N 2
B A B A
N CH2 - O - C - CH3 N CH3
8 3 8 3
O 5 4 O 5 4

C O O C O
OH OH
7-AC 7-ADC

Formula general de structur a cefalosporinelor:

R2
S
R1 CO N 1 2
H
7 6 2
8 5 3
N 4 R3
O
COOH
 H H
S
H2N 7 6
5 4
Producerea cefalosporinelor de semisintez s-a realizat dup O 8 I 1 II
2
3
N
obinerea acidului 7-amino-cefalosporanic din cefalosporina C prin diverse CH2OCOCH3
procedee, prin modificarea semisintetic a structurii chimice de baz. COOH

Introducerea n terapeutic a cefalosporinelor de semisintez a urmrit realizarea unor deziderate

precum:
extinderea spectrului de activitate comparativ cu cefalosporina natural
scderea concentraiilor minime inhibitorii pe microorganismele sensibile
creterea stabilitii fa de betalactamaze
mbuntirea proprietilor farmacocinetice, inclusiv descoperirea de derivai activi pe cale
oral
Dintre modificrile structurale, patru influeneaz decisiv aciunea antibacterian a cefalosporinelor:
Influenteaza rezistenta
la betalactamaze
Influenteaza intensitatea
actiunii antibacteriene

R2
S
R1 CO N H 1 2
7 6
8 5 3
N 4 R3
O
COOH
Determina spectrul
si intensitatea actiunii Influenteaza spectrul
antibacteriene antibacterian si proprietatile
farmacocinetice
Mecanismul de aciune al cefalosporinelor:
Ca i penicilinele, cefalosporinele acioneaz asupra unor proteine receptoare specifice, mpiedicnd
formarea legturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui celulelor
bacteriene i activnd autolizinele acestuia.
Spectrul de aciune cuprinde o bun parte din cocii gram-pozitivi inclusiv pneumococul, streptocul
(hemolitic, piogen, viridans), stafilococul auriu, inclusiv tulpinele penicilinazo-pozitive, cocii gram-negativi
meningococul, gonococul. Dintre bacilii gram-pozitivi sunt sensibili Cl. Perfringens i bacilul difteriei.
Eficacitatea fa de bacilii gram-negativi este n general mic. Relativ sensibili sunt Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.
Clasificarea cefalosporinelor de semisintez
Cefalosporinele se clasific n 4 generaii dup urmtoarele criterii:
- spectrul antibacterian;
- stabilitatea fa de beta-lactamaze;
- activitatea antibacterian intrinsec exprimat prin CMI (concentraia minim inhibitorie).

3
Generaia Denumirea Denumiri Uz Particularitile cefalosporinelor
comun comerciale
internaional
I Cefalotina Cefalotina parenteral - rezisten crescut fa de
(FR X) betalactamaze secretate de stafilococi
Cefazolina Cefazolin parenteral meticilino-rezisteni; cefalotina este
cea mai activ pe stafilococi din acest
Cefalexina Cefalexin oral
grup;
Keflex
- activitate mai slab dect penicilina
Ospexin
G pe streptococi i pneumococi;
Cefadroxil Cefadroxil oral
- activitate pe unii bacili Gram non-
Cexyl
productori de cefalosporinaze;
Duracef
- inactive pe Pseudomonas, slab active
Cefaclor pe Haemophilus;
Cefaclor Ceclor oral Indicaii majore: infecii urinare i
Ceclodyne respiratorii cu germeni sensibili.
Alte cefalosporine de generaia I: cefacetril,
cefapirina, cefaloridina (uz parenteral), cefradina,
cefatriazina (uz oral).
II Cefamandol Mandol parenteral - activitate superioar cefalosporinelor
Cefuroxim Zinnat oral din generaia I-a pe enterobacterii;
Axetine parenteral - rezisten crescut fa de
Zinacef cefalosporinaze;
- au spectru mai extins pe bacterii
Cefoxitina Mefoxin Gram comparativ cu
(Cefamicina) oral cefalosporinelor din generaia I-a;
- cefoxitina este rezistent la
betalactamaze;
Indicaii majore: otite medii,
sinuzite, uretrite gonococice, infecii
pulmonare.
III Cefotaxima Cefotax parenteral - spectru de activitate este superior
(FR X) cefalosporinelor din generaiile 1 i 2,
au proprieti farmacocinetice
superioare (difuziune tisular, timp de
njumtire), se utilizeaz numai
curativ, n infecii grave (antibiotice
de rezerv)
- au activitate foarte bun pe
Ceftriaxona Rocephin parenteral enterobacterii, inclusiv pe cele
Cefamed, Forsef, secretoare de betalactamaze (indicate
Medaxone, Oframax n infecii intraspitaliceti
multirezistente)
Cefoperazona Cefobid parenteral - rezisten crescut la inactivarea prin
Medocef cefalosporinaze;

4
 Alte cefalosporine - ceftriaxona este medicament de
de generaia III: elecie n meningita meningococic,
latamoxef infecii gonococice, slamoneloze,
(cefamicin), pneumonii nozocomiale;
cefotiam, - ceftazidima are o excelent activitate
ceftazidima, contra Pseudomonas i rezistent la
cefotetan (uz betalactamze;
parenteral). - cefoperazona are cea mai bun
concentrare biliar (peste 70%) dintre
toate cefalosporinele, poate fi
administrat i n insuficien renal.
IV Cefpirona Cefrom Parenteral - au o structur zwitterionica care le
permite penetrarea mai uoar prin
Cefepima Axepin parenteral porinele din peretele bacterian;
Unele cefalosporine din generaiile 2 i 3 au - au spectru antibacterian ultra-larg
fost transformate n esteri dublii la nivelul grupei care le confer activitate asupra
carboxil, n scopul obinerii de cefalosporine de uz majoritii bacteriilor Gram +.
oral.
Cefuroxim Zinnat
Axetil
Cefpodoxim Cefodox
proxetil

1.2. Preparate medicamentoase: cefalexina, ceftriaxon. Proprieti fizice i fizico-chimice. Proprieti

chimice i reacii de identificare. Metode de determinare cantitativ. ntrebuinri n practica
medical, forme de prezentare, condiii de pstrare.

Denumirea romn, latin i chimic.

Descrierea, solubilitatea
Formula de structur
Cefalexina Pulbere alb sau alb cu nuan glbuie cu mirods
caracteristic. Greu solubil n ap, practic insolubil
Cefalexinum n alcool. Acidorezistent.

Ceftriaxon Pulbere alb sau alb cu nuan glbuie-portocalie.

Se produce sub form de sare sodic Uor solubil n ap, moderat n metanol, foarte
slab n etanol.

Proprietile fizice
Cefalosporinele sunt pulberi albe, uneori cu nuan glbuie. Formele acide a cefalosporinelor sunt
greu solubile n ap, srurile de sodiu-uor solubile.

Substanele sunt optic active (atomi de carbon asimetrici n poziiile 6 i 7), dextrogire. n DAN se
reglementeaz puterea rotatorie specific.
5
 Pentru identificarea preparatelor cefalosporinelor se utilizeaz spectrele IR i UV.

Proprieti chimice i reacii de identificare

Cefalosporinele posed proprieti acide datorit prezenei grupei carboxile la C4; unele din ele se
utilizeaz n form de sruri de sodiu. Unele din cefalosporine au proprieti amfotere.
Proprietile chimice comune ale cefalosporinelor sunt bazate pe prezena n moleculele lor a
atomului de sulf n inelul dihidrotiazinic (capacitatea a se oxida), i ciclului -lactamic (reacia
hidroxamic).

Identitatea cefalosporinelor poate fi stabilit cu ajutorul reaciilor ce sunt bazate pe oxidarea

lor cu un amestec de soluie de acid sulfuric de 80 % i soluie de acid azotic de 1%
(cefalexina coloraie galben);
Reacia hidroxamic pentru ciclul -lactamic se efectueaz analogic cu cea pentru
penicilinele.

Metode de determinare cantitativ

Pentru determinarea cantitativ a cefalosporinelor sunt utilizate urmtoarele metode:

etoda microbiologic prin difuzie n agar care const n compararea zonei de inhibiie a creterii
Bacillus subtilis-microorganizm-test produse de concentraii cunoscute dintr-un antibiotic-standard cu
zonele de inhibiie produse de concentraii presupuse egale ale antibioticului de analizat;
Metoda iodometric se efectueaz analogic cu sruri de benzilpenicilin cu utilizarea soluiei de
tampon acetat 4,70,05;
Metoda de titrare n mediu anhidru +
NH3 H
NH2 H
N S
N S -
HClO4
. ClO4
+ O N
O N O CH3
O CH3
COOH
COOH
Cefalexina

Metoda fotocolorimetric i spectrofotometric

Metoda HPLC n analiza cefalosporinelor este recomandat de ctre Farmacopeia European.

ntrebuinri n practica medical, forme de prezentare, condiii de pstrare.

Cefalexina - antibiotic care se administreaz peroral. Este activ n raport cu microorganismele
grampozitive (stafilococi, inclusive i cei care produc penicilinaz), streptococci, pneumococci, bacilul
difteriei) i ntr-o msur mai mica fa de cele gramnegative (meningococi, gonococci, salmonele, bacilul
cxoli, spirochete, klebsiella). Se distruge prin penicilinaza bacteriilor gramnegative.
Cefalexina se utilizeaz n infeciile pielii, ale esuturilor moi, oaselor i articulaiilor, faringite i alte
maladii cauzate de microorganismele sensibile la ele.
Forme farmaceutice:
Capsule 250mg i 500mg
Granule pentru prepararea suspensiei orale 250mg/5ml n flacoan de 100ml
Sinonime: Cefalexin, Keflex, Ospexin, Baclodin, Ceporex, Cefibacter, .a.
Condiii de pstrare: n recipient nchise etan, ferit de lumin, la cel mult 250C.
Ceftrioxon are un spectru de aciune larg. Este active n raport cu bacteriile grampozitive i
gramnegative, precum i unele anaerobe (clostridii, peptococi). Nu se distruge sub influena
betalactamazelor; se distruge sub aciunea sucului gastric (nu se administreaz peroral).
Se utilizeaz n infeciile severe provocate de microorganismele sensibile la el: infeciile cilor
respiratorii, cavitii abdominale i bazinului mic, organelor ERL, pielii, esuturilor moi, oaselor i
6
articulaiilor, n septicemia, endocardit, enocardit, gonoree acut, sifilis, etc.
O particularitate definitorie a ceftriaxonului este eliminarea lent din organism (fapt care permite
administrarea lui, de obicei, o data n 24 ore n cazuri grave de 2 ori n 24 de ore), spectrul larg de aciune
(este indicat n caz de rezisten a microorganismelor la alte cefalosporine, peniciline, aminoglicozide i alte
antibiotice), tolerana relativ bun.
Forme farmaceutice:
Pulbere pentru soluii injectabile 250mg, 50mg, 100mg i 200mg. La flacoanele cu pulbere
pentru administrare intramuscular se anexeaz fiole cu dizolvant care conine lidocain
(micorarea durerii).
Sinonime: Axone, Rocephin, Cefamed, Cefazone, Cefogram, Ceftriaxone, Ceftriaxonum, Ceftrox-
100, Cetriox, Forsef, Lendacin, Medaxone, Oframax, .a.
Condiii de pstrare: n recipient nchise etan, ferit de lumin, la cel mult 250C.
Reacii adverse: Cefalosporinele sensibilizeaz organismul i pot provoca diferite reacii alergice,
inclusiv de tip anafilactic, febr, erupii cutanate nsoite de prurit, hiperemie, edem. Incidena reaciilor
adverse e de 1-4%. Multe cefalosporine din generaia a II-a i n special generaia a III-a sunt ineficiente fa
de bacteriile grampozitive (n primul rnd enterococi i streprococi). La administrarea acestor preparate, din
cauza proliferrii tulpinilor rezistente se poate dezvolta suprainfecia.

2. Antibiotice aminoglicozide
2.1. Particulariti generale, structura chimic.
Antibioticele aminoglicozidice (aminoglicozidele) sunt produi naturali bacterieni sau produi de
semisintez. Aminoglicozidele naturale reprezint amestecul unor substane nrudite, ce rezult din
biosintez controlat.
n grupa aminoglicozidelor ntr antibioticele de natura oligozaharidelor cu structura chimic i aciunea
terapeutic apropiat- streptomicinele, neomicinele, canamicinele, monomicinele, etc.
Aminoglicozidele sunt chimioterapice cu aciune bactericid. Efectul este legat de suprimarea sintezei
proteinei la nivel de ribozomi n celula microbian.
Spectrul de aciune: aminoglicozidele sunt antibiotic cu spectru larg de aciune care cuprinde majoritatea
bacteriilor gram-negative (Escherichia coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Enterobacter, Proteus) i
stafilococii (inclusive stafilococii meticilinorezisteni). din cocii gram-pozitivi sunt moderat sensibili la
aminoglicozide streptococii (inclusive enterococii) i pneumococii, iar din cocii gram-negativi gonococii
i meningococii. Microflora anaerob i majoritatea microflorei gram-pozitive sunt rezistente.
Aminoglicozide din generaia I: canamicina, streptomicina, neomicina.
Aminoglicozide din generaia II: gentamicina.
Reacii adverse: principalele efecte adverse sunt cauzate de ototoxicitatea i nefrotoxicitatea acestor
preparate. Fiind medicamente cu toxicitate nalt, aminoglicozidele trebuie administrate n cure scurte i n
asociere cu alte antibiotic.
Aminoglicozidele se utilizeaz n practica medical sub form de sulfai.
Dup structura chimic aceste substane prezint glicozide, avnd agliconul i partea glucidic.
Agliconul aminoglicozidelor prezint inelul ciclohexanic cu gruprile bazice la C1 i C3 i grupe
hidroxile la C4, C5 i C6:

2.2. Preparate medicamentoase: sulfat de streptomicin, sulfat de gentamicin. Proprieti fizice i fizico-
chimice. Proprieti chimice i reacii de identificare, cercetarea puritii, metodele de determinare
cantitativ. ntrebuinri n practica medical, forme de prezentare, condiii de pstrare.
7
 Denumirea romn, latin i chimic.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structur
Streptomycinum sulfas Pulbere alb, fr miros, cu gust amrui,
Sulfat de streptomicin higroscopic. Uor solubil n ap, insolubil n
alcool, cloroform i eter.

Streptidina-streptoza-N-metilglucozamina

Gentamycini sulfas Pulbere alb sau glbuie, fr miros, solubil n ap,

Sulfat de gentamicin practic insolubil n alcool, cloroform i
eter.higroscopic, formeaz sruri stabile cu acizii
minerali.

Preparatul constituie un amestec de gentamicine:

Gentamicina 1: R= R1= 3

Gentamicina 2: R= 3; R1=

Gentamicina 1: R= R1=

Proprietile fizice
Aminoglicozidele prezint pulberi albe sau cu nuane galbuie. Srurile sunt bine solubile n ap, dar greu
sau insolibile n majoritatea solvenilor organici.
Substanele medicamentoase din grupul studiat sunt optic active. n DAN sunt indicate valorile puterii
rotatorii specifice. Pentru identificarea aminoglicozidelor se utilizeaz spectroscopia n IR, rezonana
magnetic nuclear (RMN), CSS, HPLC etc.
Proprietile chimice, metodele de analiz
Toate substane din grupa dat se supun hidrolizei n mediu acid cu formarea agliconului i glucidei.
Streptomicina spre deosebire de alte aminoglicozide hidrolizeaz att n mediul acid ct i-n mediul
basic.
Identificarea:
Sulfatul de streptomicin:
1. Dup hidroliza bazic a streptomicinei se formeaz maltol care la interaciune cu srurile de fier (III)
compui de culoare violet. Aceast reacie este utilizat i pentru determinarea cantitativ prin metoda
fotocolorimetric.

8
 4. La hidroliza acid a streptomicinei se formeaz agliconul
streptidina i parea zaharoas n form de dizaharid
streptoza-N-metilglucozaminabiozamina:

Grupa
rea
aldehidic
manifest
propriet
i
reductoare, deaceea poate fi identificat cu ajutorul
reaciilor:
1. Reacia oglinzii de argint sediment negru suriu
(argint metallic)
2. Reacia cu reactivul Nessler sediment negru
3. Reacia cu reactivul Fehling sediment rou

4. La condensarea grupei aldehidice cu fenolii, dup

nclzirea streptomicinei cu acizi minerali; cu rezorcina se
formeax coloraie roie-viinie, cu -naftolul coloraie

galben:

5. Identificrea fragmentului
guanidinic streptidina: la
hidroliz bazic se elibereaz
ammoniac care se identific dup
miros sau nlbstrirea hrtiei de
indicator.

7. Identificarea sulfat anionului: la

interaciune cu soluia de clorur de bariu
sediment alb insolubil n baze i acizi.

9
 Pentru identificarea sulfatului de gentamicin, care prezint amestec de sulfai a gentamicinei C1,C2 i
C1A, sunt utilizate metode- CSS (se reveleaz cu vapori de iod), RMP-spectroscopie, HPLC.

Determinarea cantitativ:
1. Metoda micobiologic - difuzie n agar cu microorganism-test.
2. Metoda spectrofotometric. Pentru antibiotice-aminoglicozide este elaborat metoda de dozare
spectrofotometric unificat, bazat pe formarea compuilor colorai cu azocolorantul crom-albastru-
ntunecat acid (calconul). Metoda este selectiv i comparabil cu rezultatele determinrii microbiologice.
3. Metoda gravimetric dup coninutul sulfailor (forma gravimetric-sulfatul de bariu).
4. Metoda complexonometric indirect.
5. Metode CGL, HPLC, metoda polarografic etc.

ntrebuinri n practica medical, forme de prezentare, condiii de pstrare.

Sulfatul de streptomicin - antibiotic aminoglicozid care se formeaz n procesul activitii vitale a
actinomicetelor.Streptomyces globisporus streptomycini sau micoorganismelor nrudite.
Are un spectru larg de aciune antimicrobian. Este activ n raport cu nicobacteriile de tuberculoz
precum i majoritatea micoorganismelor gramnegative (bacilul coli, bacilul influenei, agenii ciumei,
tularemiei, brucelozei) i unele microorganism grampozitive (stafilococi); este mai puin activ n raport cu
streptococii i pneumococii. Nu acioneaz asupra anaerobilor, rickettsiilor i viruilor. Streptomicina sulfat
a fost primul antibiotic care a cunoscut o aplicare larg n tratametul tuberculozei, dar treptat au nceput s
se produc tulpini de micobacterii de tuberculoz rezistente la streptomicin, i aceasta a nceput s fie
folosit n terapia complex.
n rest utilizarea este limitat la cteva infecii: tularemia, bruceloz, pest.
Forme farmaceutice:
Pulbere pentru soluii injectabile n flacoane cite 0,25; 0,5 i 1g.
Sinonime: Ampistrep, Strepolin, Streptomycin, Stricyn, .a.

Condiii de pstrare: n recipient nchise etan, ferit de lumin, la cel mult 250C.
Not: La persoanele care se afl n contact direct ndelungat cu streptomicina (farmacitii,
asistentele medicale, persoanele antrenate n producia de preparat) pot aprea dermatite de contact. Pentru a
le evita trebuie respectate msurile de precauie necesare (se va lucre n mnui, cu respiratoare, ochelari de
protecie, etc.).

Sulfatul de gentamicin antibiotic produs de Micromonospora purpurea i prezint un amestec de

gentamicine C1, C2 i C1A. Exercit o aciune bactericid n raport cu multe microorganism grampozitive i
gramnegative, inclusive bacilul piocianic i coli, proteus, salmonele, etc.; influeneaz tulpinele
stafilocociler rezistente la penicilinaz. Potena preparatului e ceva mai mic pentru Klebsiella pneumonia i
Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa este sensibil la concentraii mari, potenial toxice. Rezistena
micoirganismelor la gentamicin se dezvolt lent, dar tulpinile rezistente la neomicin i canamicin sunt
rezistente, deasemenea i la acest antibiotic (rezisten ncruciat).
Gentamicina se utilizeaz n diferite maladii infecioase, provocate de microorganismele sensibile la
ea (n pneumonie, bronhopneumonie, abces pulmonar, endocardit, peritonit, meningit, septicemia,
infecie de plag, n infeciile cilor urinare, infeciile ocular, sinuzit, prostatit, bruceloz i tularemia)
Este unul dintre remediile principale de combatere a infeciei purulente severe determinate de flora
gramnegativ sensibil. Datorit spectrului larg de aciune deseori este indicate n infecia mixt, precum i
dac agentul nu a fost identificat (de obicei cu penicilinele semisintetice ampicilina, carbenicilina).
Forme farmaceutice:
10
 Pulbere (mas poroas) pentru soluii injectabile n flacoane cite 0,08g
Soluie injectabil de 4% n fiole cite 1ml
Unguent-crem de 0,1%
Soluie de 0,3% (picturi oftalmice)
Aerosol de 0,3% pentru uz extern n butelii cite 60ml
Sinonime: Gentamicin, Gentalyn, Birocin, Gentina, Gentocin, Geomicyne, Rebofacin, .a.

Condiii de pstrare: n recipient nchise etan, ferit de lumin, la cel mult 250C.

SURSE BIBLIOGRAFICE RECOMANDATE

1. Babilev Filip, Chimie farmaceutic, Chiinu, Editura Universitas, 1994.
2. .., , ,
, 2004.
3. Uncu L., Trapiina T., Valica V., Indicaii metodice pentru studenii anului III i IV, Universitatea de
Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, facultatea Farmacie, catedra Chimia farmaceutic
i toxiocologic.
4. Farmacopea Romn, Ediia X-a Bucureti, Editura medical, 1993
5. .. , , , - , 2006.
6. Constantin Matcovschi, Vladimir Safta, Ghid farmacoterapeutic, Chiinu , Vector, 2010.
7. Crin Marcean, Vladimir-Manta Mihilescu, Ghid de farmacologie pentru asisteni medicali i asisteni de
farmacie, Bucureti, edidura ALL, 2012.
8. Victor GHICAVI, MEDICAMENTELE baza farmacoterapiei raionale, Chiinu, Tipografia central,
2013.

11