MEDICAMENTE FOLOSITE ÎN

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

- agentul patogen Mycobacterium tuberculosis (Koch, 1882)

Clasificarea medicamentelor antituberculoase

În funcţie de provenienţă, medicamentele antituberculoase sunt:

• produse naturale: unele antibiotice (streptomicina);
• produse de semisinteză: rifampicina;
• chimioterapice de sinteză: izoniazida, acidul p-aminosalicilic (PAS),
etionamida etc

După eficienţă, se clasifică în:

• antituberculoase majore: streptomicina, rifampicina şi derivaţii săi, izoniazida,
etambutolul, pirazinamida;
• antituberculoase minore: etionamida, protionamida, PAS (acidul
paraaminosalicilic), cicloserina.
1
 Antituberculoase majore

• IZONIAZIDA (DCI); (FRX); Rimifon; Hidrazida acidului izonicotinic

-izoniazida a fost sintetizată de Meyer şi Mally (1912) prin tratarea unui ester
al acidului izonicotinic, obtinut prin oxidarea γ-picolinei cu permanganat de
potasiu, cu hidrat de hidrazină.

CH3 COOH COOR CONH-NH2

oxidare + ROH H2N-NH2

H2SO4 - ROH
N N N N

Izoniazidă

2
Acidul izonicotinic poate fi obţinut din acid citric, prin următoarea
succesiune de reacţii:

COOH COOR COOR

3 ROH 2 NH3 H2SO4
C-OH C-OH C-OH
H2C CH2 - 3 H2O H2C CH2 - 2 ROH H2C CH2 - NH3
-H O
HOOC COOH COOR O=C C=O 2
ROOC
NH2 NH2

COOR COOR a) H2 / Ni COOH

- 2HCl
POCl3
b) HOH
N Cl N Cl - ROH N
HO OH

Esterul acidului citrazinic Acid izonicotinic

3
Identificarea izoniazidei se bazează pe proprietăţile sale reducătoare:
reduce reactivii Fehling şi Tollens.

Cu acid azotos în mediu de acid acetic, hidrazida se transformă în azidă, cu

miros caracteristic.
CONH-NH2 CO-N3

+ HONO
-2 H2O
N N

Dozarea izoniazidei se face prin oxidare cu dicromat de potasiu sau cu

brom, când se transformă cantitativ în acid izonicotinic.

CONH-NH2 COOH
+2 O
+ N2 + H2O
N N
4
Izoniazida este cel mai eficient medicament, cunoscut până în prezent, în
tratamentul tuberculozei. Este deosebit de eficientă în meningita
tuberculoasă
- determină scăderea imediată a hipertermiei, calmează tusea şi diminuează
expectoraţia

- prezintă avantajul că, spre deosebire de streptomicină, este puţin toxică şi

poate fi administrată pe cale orală

- principalul dezavantaj se referă la inducerea rezistenţei bacilului astfel că în

scurt timp devine ineficientă

Se administrează oral, în doze de 5-10 mg/kg corp şi parenteral: subcutanat,

intramuscular sau intravenos. Se poate folosi şi sub formă de supozitoare

Reacţiile secundare: tulburări de sensibilitate ale extremităţilor, ameţeli,

dureri de cap, constipaţie, dificultăţi de micţiune.

5
• METANIAZIDA (DCI); Neotizid;

- Sarea de calciu a acidului izonicotinhidrazidmetansulfonic

O C-NH-NH-CH2SO3

Ca . 6 H2O

N
2

Este indicată mai ales în cazurile de intoleranţă la izoniazidă sau în cazurile

ce necesită o posologie ridicată: tuberculoza renală, genitală, cutanată etc.
Administrare: oral, 0,9 g/zi.

6
• CROTONIAZIDA (DCI); Isaninil; Crotoniliden izoniazidă

- Se obţine prin condensarea izoniazidei cu aldehida crotonică

O C-NH-N=CH-CH=CH-CH3

Acţiunea crotoniazidei este asemănătoare cu a izoniazidei, toxicitatea este

de 4-5 ori mai mică

Administrare: 0,4-0,8 g/zi, în 4-6 doze, asociată de regulă cu streptomicina,

tratamentul putând dura mai mult de trei luni.
Este suportată şi de copii.

7
• ETAMBUTOLUL (DCI); (FRX); Dexambutol;
(+) N, N'-bis(1-hidroxi-2-butil)-etilendiamină

- se obţine prin condensarea 1,2-dicloretanului cu 2-aminobutanolul (1:2)

CH3

CH3 + CH2
H2C NH2 C CH2OH
CH2Cl H 2 Cl-
+ 2 CH2 + H
CH2Cl HC NH2 C NH2 C CH2OH
H2
CH2OH CH2
CH3

- izomerul dextrogir: de 4 ori mai activ faţă de bacilul Koch decât streptomicina
şi de 16 ori decât izomerul levogir

- este indicat mai ales în tuberculoza pulmonară evolutivă şi cronică asociat

cu izoniazida, acidul p-aminosalicilic, streptomicina, în funcţie de gravitatea
afecţiunii.
8
• PIRAZINAMIDA (DCI); (FRX); Pirilene;
- este amida acidului pirazin-2-carboxilic

H2N N KMnO4 N COOH

CH=O (CH3CO)2O
+
CH=O - 2 H2O NaOH
H2N N N COOH
Chinoxalina
O
O
N COOCH3 t º N COOCH3 N C-NH2
N CH3OH + NH3
O
COOH
- CO2 N - CH3OH N
N N
O

-acţiune puternică asupra bacilului Koch fiind indicată doar bolnavilor cu infecţii
rezistente la alte medicamente tuberculostatice.
-se întrebuinţează în asociere cu izoniazida, etionamida şi streptomicina.

9
 Antituberculoase minore
• ETIONAMIDA (DCI); (FRX); Nizotin; Trecator;
2-Etilizonicotintioamidă

- se obţine prin tratarea 2-etilizonicotinonitrilului cu hidrogen sulfurat, în prezenţa

trietanolaminei
C N S C-NH2

+ H2 S

N(CH2CH2OH)3 N
N C2H5 C2H5
alfa-Etilizonicotinonitril Etionamida

- se asociază cu streptomicina sau cu izoniazida. Dacă s-a instalat o rezistenţă

faţă de izoniazidă, se asociază cu cicloserina

Administrare: oral, 0,75-1 g/zi, local sub formă de pulbere, sub formă de
clorhidrat, asociat cu acidul ascorbic, în perfuzii.

10
• PROTIONAMIDA (DCI); Trevintix;
2-n-Propil-izonicotintioamida

S=C-NH2

N CH2-CH2-CH3
Protionamida

- se întrebuinţează în tratamentul tuberculozei pulmonare, activitatea sa

antituberculoasă fiind pronunţată.
- se administrează oral, 500-700 mg pe zi, în mai multe doze.

11
 • ACIDUL p-AMINOSALICILIC (PAS); (DCI)

Metodele cu importanţă industrială, pentru obţinerea acidului p-aminosalicilic:

• carboxilarea m-aminofenolului printr-o reacţie Kolbe-Schmitt;

COOH
OH OH
+ CO2

6-8 atm
NH2 NH2

12
 • folosirea ca materie primă a p-nitrotoluenului, prin două variante:

CH3 CH3 COOH COOH COOH

SO3H SO3H SO3H OH
+ H2SO4 oxidare + 6 H KOH
varianta A - 2 H2O 300 º C
NO2 NO2 NO2 NH2 NH2
+ Cl2
varianta B + 6 H
CH3 COOH COOH
Cl Cl OH - 2 H2O
oxidare Ca(OH)2

NO2 NO2 NO2

13
 Identificarea acidului p-aminosalicilic

- cu clorură ferică, coloraţie roşie-violetă

- diazotare şi cuplare cu β-naftolul, precipitat colorat în roşu
Dozarea acidului p-aminosalicilic

-hidroxid de sodiu 0,1 N (roşului de fenol) în mediu hidroalcoolic;

-hidroxid de potasiu 0,1 N în metanol anhidru (albastrului de timol) în mediu de
acetonă

- folosit sub formă de sare de sodiu, prin reacţia cu hidrogenocarbonatul de

sodiu
- rezistenţa bacilului tuberculos se instalează mai lent decât la alte
chimioterapice iar eficacitatea tratamentului creşte prin asociere cu streptomicina
şi cu izoniazida
Administrare: oral, 15-20 g/zi, în doze fracţionate, timp de mai multe luni,
asociat cu hidrogenocarbonat de sodiu pentru a nu produce hiperaciditate.
- se administrează şi în perfuzii intravenoase sub supraveghere atentă

Reacţii adverse: iritarea tractului gastrointestinal însoţită de greţuri, vărsături,

diaree, iritare renală. 14
• CICLOSERINA (DCI); Tebemicină; 4-Amino-3-izoxazolidonă

- izolată din mediile de cultură de Streptomyces orchidaceus şi Streptomyces

lavendulae
Structura cicloserinei a fost stabilită pe baza unor reacţii chimice:
-sub acţiunea acizilor minerali formează serină şi hidroxilamină.
-prin hidrogenare catalitică se transformă în D-serin-amidă,
-metanoliza conduce la esterul metilic al β-aminoxi-D-alaninei
+
H2O / H H
H2N C COOH + NH2OH
CH2OH
H2N O
H2 / Pd H
NH HOH2C C NH2
O CONH2

CH3OH / HCl
H
H2N C C=O
-
HO O CH3
CH2

O NH2 15
- se foloseşte mai ales în infecţiile tuberculoase rezistente la streptomicină,
acid p-aminosalicilic şi izoniazidă

Administrare: oral, 0,5-1 g pe zi, în doze fracţionate la şase ore.

Dozele mai mari determină fenomene de intoleranţă digestivă sau tulburări
nervoase.

16