Curs 2

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ

TOXICITATEA
1
 Factori dependenţi de substanţă
 Factori dependenţi de organism
(subiect)
 Factori dependenţi de interrelaţia
substanţă-organism
 Factori dependenţi de mediu

2
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

1. Structura chimică
2. Proprietăţile fizice şi chimice
3. Cantitatea (doza) şi concentraţia în aer (pentru
gaze şi vapori)
4. Aria geografică şi perioada de recoltare
5. Modul de conservare
6. Puritatea
7. Concentraţia substanţei în produsul administrat
3
FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANISM

 Specia
 Rasa

 Vârsta

 Sexul

 Starea psihică şi patologică

 Greutatea corporală

 Regimul alimentar

 Ritmul circadian (cronotoxicologia)

 Factorii genetici

4
Factori dependenţi de interrelaţia substanţă-organism:
• Calea de administrare
• Viteza de administrare
• Legarea de proteine
• Predispoziţii individuale, intoleranţă, toleranţă, dependenţă
• Reacţii adverse

Factori dependenţi de mediu

• Temperatura
• Presiunea atmosferică
• Poluarea sonoră
• Radiaţii, etc

5
FACTORI DEPENDENŢI DE
SUBSTANŢĂ
1.Structura chimică
 Dintre aspectele legate de structura chimică
mai importante sunt:
grupe funcţionale
stereoizomeria
Structura electronică (distribuţia
densităţilor electronice)
6
Grupele functionale
• Necrasov a încercat să coreleze toxicitatea cu structura chimică
pe baza unei analogii:
grupe cromofore -grupe toxofore (care imprimă efectul toxic)
grupe auxocrome - grupe autotoxe (care intensifică efectul
toxic).

• grupe toxofore: –NO2, – N = C – (din compuşii de

condensare a aldehidelor şi cetonelor cu compuşi cu
azot), –CH3, – C2H5, –C≡N, -C=O, -As, -X
• grupe autotoxe: –NH2, >C = C <, C6H5 –CH2 –,
acizi inferiori etc.

7
• O aceeaşi grupă toxoforă sau autotoxă nu
determină însă acelaşi tip de variaţie a intensităţii
efectului toxic:
• în seriile omologe ale alcoolilor şi acizilor alifatici, si
conţinând fluor, compuşii cu număr par de atomi de
carbon sunt cei mai toxici, în timp ce într-o serie
omologă de fluoronitrili, compuşii cu număr impar
de atomi de carbon manifestă toxicitatea cea mai
puternică.
• Grupele funcţionale contribuie, dar nu determină decât în
oarecare măsură acţiunea toxică!!!!!

8
Stereoizomeria
• În cazul izomerilor geometrici (cis-trans) apar variaţii în
interacţiunea toxic – receptor datorită distanţei diferite între
grupele reactive aflate în cis sau trans, în Z sau E
• Conformerii (baie-scaun) au acţiuni biologice diferite: din 5
izomeri ai HCH (hexaclorciclohexan) numai conformerul γ
(gama) are activitate insecticidă

• Izomeria optică
• izomerii levogiri >>>>>dextrogiri (propranololul levogir este
mult mai activ decât cel dextrogir, hiosciamina levogiră de 100
de ori >>> dextrogiră)
• izomerii dextrogiri >>>>levogiri (clorfeniramina dextrogiră de
12 ori mai activă decât cea levogiră).
9
STEREOIZOMERIE
• !!! Uneori este vorba de diferenţe esenţiale, de
acţiune, şi nu de intensitate de acţiune: numai
enantiomerul L (-) al talidomidei este embriotoxic, în
timp ce enantiomerul D(+) al acesteia este numai
antiemetic.

• Izomerii de configuraţie
• D(-) adrenalina este mai activă întrucât se leagă de
receptor prin trei puncte (grupa aminică, – OH alcoolic şi
restul dihidroxifenil), iar L(+) adrenalina se leagă numai
prin două puncte (– OH alcoolic este situat de partea
10
opusă receptorului);
 Structura electronică (distribuţia
densităţilor electronice)
 Poate influenţa decisiv activitatea biologică:
 HAP cu minimum 4 nuclee condensate - acţiune
cancerigenă.
 Teoria Pullman (metoda orbitalilor moleculari) -
explica distribuţia densităţii electronilor π în molecula
HAP
 Teoria Masson

11
 TEORIA PULLMAN

• Regiune K (zona 1

mezofenantrenică) are un L 2

10
indice mic de energie de 9
3

localizare (<3,31 β) - 8
K 4

formează uşor un epoxid, 7 6 5

secvenţă
care, fiind agent electrofil fenantrenică

energic – aduct. secvenţă

antracenică 1,2-benzantracen

Energia de localizare- necesară unui atom pentru a-şi menţine

densitatea de electroni într-o stare de activare permanentă,
12
făcându-l capabil să intre în reacţii
• Epoxidul ataca zonele nucleofile (de ex. electronii
neparticipanţi de la atomii de azot) -ADN
• Zona L (zona mezoantracenică) contine atomi cu cea
mai mare energie de localizare (> decat K dar <5,66
β)
• Acolirea unui al 5-lea nucleu conduce la o regiune K
tot mai activă dar !!!!! creerea unui „monobloc”
compact de 4 nuclee, ca benzo(a)piren, activitatea
zonei K îşi pierde din importanţă devenind mai
importante poziţiile 7,8 şi apoi 9,10

13
 epoxidarea în 7,8 făcută de CYP450
 cancerigen ultim prin conlucrare PHS/CYP 450

HOH
epoxid hidrolaza
HO H
O H
OH
benzo (a) piren-7,8-oxid
benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol

PHS
(sau CYP 450, sau 15-lipoxigenaza
la nivel pulmonar sau direct,
HO H
necatalizat radicalii peroxil) H
OH
benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol-9,10-epoxid 14
2. Teoria Masson
 Lanivelul regiunii K se formeaza un complex
prin transfer de sarcină unde hidrocarbura este
electron-acceptoare datorită existenţei unui
orbital molecular de antilegătură, vacant

15
PROPRIETĂŢILE FIZICE ŞI CHIMICE

a) starea de agregare
Gazele se absorb cu viteza ↑dat. suprafeţei de contact cu
toxicul (suprafaţa alveolelor -100 m2).
b) gradul de dispersie inalt - absorbtie crescuta (febra
de fum) este importantă nu numai dimensiunea
particulelor ci chiar şi forma lor.
c) forma cristalină sau amorfă
• forma amorfă mai solubila decât cele cristalină
• stricnina şi brucina în forma amorfă sunt mai active
decât în forma cristalină
• stearatul /palmitatul de cloramfenicol sunt activi numai
în stare amorfă, întrucât, la nivel GI forma cristalină nu
16
suferă hidroliza enzimatică.
 d) Tensiunea de vapori
• Este un parametru fizic important în intoxicaţiile prin
inhalare.
• Ea se concretizează în volatilitate.
• În cazul a două substanţe cu toxicităţi egale, cea cu
volatilitate mai mare prezintă pericol mai mare de
intoxicare.

17
 e) Solubilitatea şi coeficientul de partaj
• Cu excepţia i.v, pătrunderea în organism depinde de
capacitatea acestuia de a traversa membranele biologice;
amfifilia sa
• ideal coeficientul de partaj lipide/apă are o valoare medie
• În cazul pătrunderii pe cale respiratorie se ia în considerare şi
coeficientul de partaj (K) al gazului între aerul alveolar
(hidrofob) /sânge (hidrofil), deoarece acesta influentează
vitezele de saturare şi de desaturare la echilibru.
• K <<< dat. hidrosolubiltăţi ↑: intoxicaţiile se produc în timp,
prin acumulare (ex. alcool)
• K >>> saturarea organismului şi eliminarea au loc rapid, fiind
favorizată producerea unei intoxicaţii acute (ex. benzen).
18
• În cazul pătrunderii prin piele
• K= 1, măreşte pericolul de intoxicare pe această cale,
întrucât este favorizată nu numai penetraţia, ci şi
resorbţia.
• În schimb dacă K >> 1, adică liposolubilitate ↑ (ex.
nicotinatul de benzil) are loc doar penetraţia (rămâne la
nivelul dermului);

• În cazul substanţelor ingerate toxicitatea ≈ cu

hidrosolubilitatea: BaS- BaSO4; arseniţii alcalini
solubili in tractul G.I. (int. acute rapide) ; anhidrida
arsenioasă (solubilitate mica- intox. acute dar lente)
19
 f) Caracterele acido-bazice
 Majoritatea toxicilor organici sunt electroliţi
slabi şi traversează membranele prin simpla
difuziune în forma neionizată
 Concentraţiile de substanţă neionizată sau
ionizată depind de constanta de ionizare a
substanţei (ka şi kb) şi de pH-ul la situsul de
traversare.

20
 XENOBIOTICE - ACIZI ORGANICI
(SLABI)- DERIVAŢII BARBITURICI

pH mic (gastric 2-3)-concentraţie de acid neionizat cât mai mare

21
XENOBIOTICE - BAZE ORGANICE (SLABE-
ALCALOIZII)

 bază neionizată 
log = pH - pk a
 bază ionizată 

Concentraţie de bază neionizată

este cât mai mare cu cât pH-ul e
mai mare.
22
g) Comportarea fotochimică şi stabilitatea la diferite valori
de pH

• Esterii organici sunt uşor hidrolizaţi (mai ales la pH

alcalin)
• Hidroliza se poate petrece în timpul extracţiei
efectuate în scopul izolării (cocaina, hisciamina,
atropina),
• Frunzele de coca, conservate îndelungat sau în
condiţii necorespunzătoare (umiditate, căldură) -
scăderea conţinutului în cocaină, în urma hidrolizei.

23
CANTITATEA (DOZA)
• Doza reprezintă cantitate de substanţă care produce
un efect determinat
• Doza terapeutică, doza toxică şi doza letală (de
exemplu, pentru extractul de opiu acestea sunt în
ordine 0,05g, 0,30g şi 3-5g)
• Dozele nu reprezintă cifre absolute; ele sunt stabilite
pe cale experimentală şi se raportează la kg corp, la
unitate de suprafaţă corporală sau la greutatea
întregului corp.
• NOAEL, LOAEL
24
RELAŢIILE DOZĂ-EFECT ŞI DOZĂ-
RĂSPUNS
• Efect= totalitatea modificărilor biologice care apar
în organism, consecutiv pătrunderii unui xenobiotic;
• Efectul poate fi cuantificat şi identificat şi prin
intensitatea de acţiune.
• Pentru stabilirea intensităţii maxime de acţiune
(de efect) este necesară cunoaşterea concentraţiei la
locul de acţiune precum şi a concentraţiei minime
de acţiune (LOAEL).

25
intensitatea Concentraţia la locul
de acţiune de acţiune
(efect)

intensitatea maximã de acţiune

concentraţia minimã de acţiune

(concentraţia la care se observã
primele efecte)

durata Timp 26
de acţiune
• Răspuns = proporţia de populaţie (indivizi) la care se constată
un efect definit.
• Răspuns = procentul de incidenţă al unui efect.
• (DL50 este doza care produce răspuns la 50% dintr-o populaţie
testată pentru efectul letal al unui produs)

• Două tipuri de relaţii doză-răspuns:

- relaţia doză-răspuns pentru efecte graduale (efectul măsurat
este continuu pe un domeniu de doze de xenobiotice);
 
-relaţia doză-răspuns pentru efecte cuantale (cumulative) -efecte
ale căror intensitate sau gravitate nu sunt corelate cu doza în
sensul că nu prezintă gradaţie sunt cele numite de tip „totul sau
nimic” (exemple: moartea, tumori maligne).

27
PANTA CURBEI DOZĂ-RĂSPUNS
 Panta este tangenta unghiului pe care îl face
dreapta cu abscisa.
 Ea reprezintă viteza de variaţie a intensităţii
efectului în raport cu doza.

28
 ? maniera de evoluţie a răspunsurilor funcţie de
doză – Depinde de panta dreptelor

• A Panta mică (semnul unei efectul

Frecventa
ui (%)
B

absorbţii slabe, o excreţie sau A

o detoxicare relativ rapide) –

semn al unor efecte toxice 50
relativ persistente în timp.
• B Panta mare semn al unei
absorbţii rapidă şi o
manifestare promptă a
efectelor toxice (ex. HCN sau 10
-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 Uni tãţi i poteti ce de dozã

gaze iritante).

29
• C şi D au aceeasi valoare a lui
DE50 dar nu înseamnă că au
efecte identice decât la această
valoare de doză; la doze
superioare acesteia, substanţa C va
fi mai toxică sau mai eficace decât Frecventa C
D E F
D, iar la doze inferioare situaţia va efectului (%)
fi inversă

• E şi F cu aceeaşi pantă, conduc la 50

rezultate proporţional sensibil
echivalente, pentru doze aflate în
raportul de 1 la 10 pe întreg
domeniul de doze utilizate.

10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 Unitãţi ipotetice de dozã

30
 CONCENTRAŢIA NOXELOR ÎN AER
(PENTRU GAZE ŞI VAPORI)
Concentratia se exprima în mg/l (în laboratoare), mg/m3 (în
halele industriale), p.p.m. sau v%
•În cazul gazelor sau vaporilor, intensitatea acţiunii toxice nu
depinde numai de concentraţia lor în aer, ci şi de timpul de
expunere.
•Haber a instituit formula:

W=cxt

C= concentraţia toxicului (mg/m3 aer),

T = timpul de expunere (minute)
W= efectul produs (Wirkung = acţiune).
31
•Haber arată că produsul c x t (numit de el produs letal) este
constant şi caracteristic fiecărui gaz care produce intoxicaţii
ireversibile.
•În cazul gazelor ale căror efecte pot fi reversibile (CO şi chiar
HCN), concentraţia lor are influenţă numai asupra vitezei de
acumulare a toxicului în ţesuturi.

•!!!!Formula lui Haber este aplicabilă atunci când c şi t au valori

medii; astfel, pentru perioade mai mari de timp, deşi produsul c x t
creşte, letalitatea nu se măreşte corespunzător;
•Formula reflectă mai mult particularităţile procesului de
pătrundere a toxicului în organism decât mecanismul său de
acţiune toxică.
32
 EVALUAREA PERICOLULUI TOXIC AL
GAZELOR ŞI VAPORILOR

 Valoarea limita de expunere profesionala (OEL-

occupational exposure limits)
 SCOEL (Scientific Committee on Occupational Exposure
Limits) + CE
 În conformitate cu Directiva 98/24/CE, fiecare stat UE dispune
de propria listă naţională de limite de expunere (Anexa 1 la
HG nr. 1218/2006) şi de limite biologice (Anexa 2.2 la HG nr.
1218/2006).
33
 Valoarea limită de expunere reprezintă,
concentraţia agentului respectiv în aerul mediului de
muncă, ce poate fi respirată de un angajat, pe o
perioadă determinată, fără a exista riscul unei alterări
a stării sale de sănătate, chiar dacă uneori apar
modificări fiziologice reversibile, tolerabile.
 !! nu reprezintă un’’ prag garantat 100%’’dar dacă
este în mod constant respectată, apariţia unei
afecţiuni organice sau funcţionale, ireversibilă sau
prelungită, este improbabilă.

34
 VALORII LIMITA DE EXPUNERE
PROFESIONALA

 Valoarea limită de expunere ca medie ponderată cu

timpul (TLV-TWA- Time weighted Average): care reprezintă
acea concentraţie la care lucrătorii pot fi expuşi pe o perioadă
fie de 8 ore (un schimb de lucru) fie 40 ore/săptămână, fără
ca aceasta să producă efecte adverse.
 Acestea la rândul lor pot fi:
 Valorile limită de expunere indicative (neobligatorii)
 Valorile limită de expunere obligatorii sunt stabilite în Anexa 1 a
Directivei de Agenţi Chimici Periculoşi (98/24/CE)

35
 Valoarea limită de expunere pe termen scurt (STEL-
Short-Term Exposure Limit) -TWA de 15 min: care nu
poate fi depăşită niciodată în timpul zilei de lucru, chiar
dacă valoarea medie este mai mică decât valoarea limită.
 efectele sistemice selective (ex. narcoză, deprimare, aritmii)
 efectele iritante, corozive

 Valorile limită biologice(BLVs- Biological Limit

Values): reprezintă concentraţia în mediul biologic fie a
agentului chimic, fie a metabolitului acestuia ori a unui
indicator al efectului, care ar corespunde expunerii
(plumbemia, plumburia, fenoli totali- benzenism;

36
4. ARIA GEOGRAFICĂ ŞI PERIOADA DE
RECOLTARE (P. VEGETALE)
 Influenţează puternic conţinutul în principii active,
deci acţiunea toxicologică a acestora.
 Ex. concentraţia foilor de digitala în glicozizi
cardiotonici depinde de factorii climato-geografici,
de cultură ca şi de specie (Digitalis purpureea,
Digitalis lanata, Digitalis ferrugineea).

37
5. MODUL DE CONSERVARE
• !!!! Poate modifica -uneori puternic- toxicitatea unui
produs.
• KCN îşi micşorează permanent toxicitatea datorită
aerului, umidităţii şi temperaturilor improprii datorită
hidrolizei HCN la acid formic, apoi formiat de potasiu
• Foile de coca conţinutul în cocaină scade datorită
hidrolizei.
• Acizii organici (acid salicilic, acid acetic) în conserve,
extrag plumbul din conserva pe care îl trec în săruri
de plumb toxice
38
6. Puritatea
• Impurităţile -pesticidele reziduale, metale grele(As, Pb, Hg),
Cr(VI)

7. Concentraţia substanţei în produsul administrat (ingerat)

• Toxicitatea creşte o dată cu creşterea concentraţiei
substanţei active
• Acidul fosforic concentrat este un coroziv puternic ≠ sub formă
de „limonadă fosforică” (soluţie foarte diluată) , bun
remineralizant.
• H2SO4 (conc. 98,2%)- acţiune intens corozivă şi caustică
asupra pielii/mucoaselor ≠„limonada sulfurică” (sol. 0,2%) ca
antidot în intoxicaţiile cu Pb, Ba
• ! N.B autolimitarea efectele toxice (formează cruste tari) ≠
hidroxizii alcalini 39
FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANISM
1. Specia
 Unele xenobiotice toxice pentru om nu sunt
periculoase pentru unele animale:
tutunul (nicotina) pentru capră
beladona pentru porc, iepure şi cobai
digitala pentru ierbivore
 Cauze
Dezvoltarea sistemului nervos diferenţiat:
raspunsul la morfină: hipnotică la om, produce
excitaţie la pisică, beţie la bovine, fenomene
tetaniforme la broască;
40
 Cinetica diferentiata (ex. paraquatul se absoarbe 15-
20% la şobolan, 1-5% la om şi numai 0,26% la vacă)
 Căile de biotransformare diferite:
 cumarina este predominant hidroxilată la om, este mai ales
oxidată cu deschiderea ciclului la şobolani, în timp ce la
iepure se biotransformă pe ambele căi
 etilenglicolul se biotransformă la om şi la pisică
predominant în acid oxalic (foarte toxic), în timp ce la
şobolan, iepure şi cobai se transformă aproape complet în
CO2, „rămânând” puţin la faza de acid oxalic.
 !!! Extrapolarea datelor experimentale obţinute pe
animale la om

41
2. Rasa
 In cazul raselor umane diferenţele se datorează
polimorfismului enzimatic
Acetilazele; ADH japonezi- vezi si polimorfismul
3. Vârsta
 În general, copiii şi tinerii sunt mai sensibili la
acţiunea unor xenobiotice.
 La copil, în raport cu adultul, creierul şi măduva
spinării sunt mai dezvoltate decât restul corpului -mai
sensibili la substanţe cu acţiune pe SNC (morfină,
barbiturice, etc.).
42
 Fetusul şi nou-născutul sunt şi mai sensibili -
biotransformarea are loc mai lent(insuficienţei
sistemelor enzimatice de detoxicare).
 La noul născut- glucuronoconjugarea deficitară +
eliminarea redusă (cloramfenicol- sindrom cenuşiu)
 !!!! oxigenoterapiei (in CO): adult- amestec cu 90-
95% O2, copil-30%, iar în cazul prematurului această
concentraţie poate determina leziuni ale retinei
 O dată cu înaintarea în vârstă are loc ↓
biotransformarii xenobioticelor- creştere t ½
(fenilbutazonă, indometacin, antipirină).

43
4. SEXUL
 Femeile sunt în general mai puţin rezistente la
acţiunea toxică a xenobioticelor decât bărbaţii
(datorita biotransformării mai lente deci creşterii t
½ sau deficit ADH).
 !! exemplu paradoxal: parationului, are toxicitatea
crescută la femelă datorita biotransformării
(desulfurare oxidativă) mai rapide la paraoxon

44
5. STAREA PSIHICĂ ŞI PATOLOGICĂ
 Starea psihică poate influenţa ritmul biotransformării:
bolnavii suferind de nevroză astenică au o intensificare a
biotransformării clorpromazinei
 În general bolile scad rezistenţa organismului faţă de
toxici;
 lezarea hepatică măreşte toxicitatea xenobioticelor
 lezarea renală conduce la eliminarea încetinită atât a
toxicilor cât şi a metaboliţilor acestora;
 în stările de hipotermie, toxicitatea alcoolului etilic
creşte (el însuşi produce hipotermie);

45
6. GREUTATEA CORPORALĂ
 Relaţia greutate – volum – suprafaţă corporală este
de importanţă majoră
 Cu cat volumul este mai mic, suprafaţa devine mai
mare în comparaţie cu greutatea, ceea ce duce la un
mecanism mai activ (canari-CO)
 În cazul omului- ţesutul adipos (salteaua de
atoxicitate)-Ex. anestezice generale volatile

46
7. REGIMUL ALIMENTAR
 Poate modifica pH-ul urinar şi balanţa electrolitică, şi
ca urmare viteza de eliminare
 O anumită dietă poate accentua, micşora sau chiar
modifica natura efectelor toxice ale xenobioticelor
 Factorii alimentari au influenţe diferite, calitativ şi
cantitativ, asupra toxicităţii substanţelor exogene.

47
 Lipidele.
 un deficit lipidic mobilizează din “saltea” pesticide
organoclorurate, conducand la mărirea nivelelor pl.
 îngreunează absorbţia sărurilor de arsen, dar favorizează
pătrunderea şi fixarea toxicilor liposolubili
Protidele.
 Regimul hipoproteic ↓ toxicitatea CCl4(deficitul proteic
înseamnă deficit de hidroxilază şi ↓ • CCl3).
 Un regim hiperproteic ↓ toxicitatea unor săruri de metale
grele prin legarea ionilor metalici de către proteine.

48
 Săruri minerale.
 Un regim declorurat sau o carenţă în ioni clorură
accentuează efectele toxice ale bromurilor (Cl–
favorizează eliminarea Br– );
 O alimentaţie bogata în Cl– , calomelul trece la nivelul
intestinului în clorură mercurică foarte toxică;
 Vitaminele
 Aportul alimentar de vit. K face ca acţiunea
anticoagulantelor să fie inhibată iar conţinutul în
protrombină să crească - mărirea dozelor de
anticoagulant.

49
 Laptele.
 !!!! Regimul lactat este interzis copiilor trataţi cu subnitrat de
bismut, deoarece favorizează proliferarea florei intestinale şi
în acest fel reducerea nitratului la nitrit (reductazelor) cu
apariţia acţiunii metHb
 Produse vegetale. Unele dintre ele sunt toxice prin ele însele,
altele datorită parazitării (infestării) de către alte forme vegetale
toxice.
 mazărea furajeră duce la instalarea unui sindrom
neurologic(neurolatirism)
 făina infestată cu ergot în proporţie de peste 0,1% (sclerotul
ciupercii Claviceps purpureea) conduce la ergotism
 ciuperci genul Amanita- intoxicaţii grave, prin insuficienţă
hepato-renală acută

50
 CURS 3
FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANISM
(SUBIECT)
51
8. RITMUL CIRCADIAN
(CRONOTOXICOLOGIA)

 Claude Bernard (1878)

 Există un ritm circadian al funcţiei nervoase, al excreţiei
urinare, al concentraţiei plasmatice de hormoni; variaţiile
circadiene se caracterizează nu numai prin simple
modificări cantitative, ci ele reprezintă rearanjamente
periodice şi sistematice ale diferitelor stări biologice ale
organismului.
 Toate aceste variaţii determină sensibilitatea diferita
fata de un xenobiotic (ex. o doza a provocat o letalitate
de 70% la ora 16 şi numai 10% imediat după miezul
nopţii).
52
 9. FACTORII GENETICI

 Răspunsurile polimorfe observate cu ocazia

pătrunderii în organism a substanţelor toxice- se
datorează:
a) polimorfismului enzimelor de
biotransformare a xenobioticelor;
b) enzimopatiilor (boli ereditare de metabolism
traduse prin deficit în una sau mai multe enzime).

53
A) POLIMORFISMUL ENZIMATIC
 1. Acetiltransferaza
hepatică implicata in
biotransformarea izoniazidei (HIN)
 Rasa galbena(japonezii, eschimoşii) şi o parte dintre
europeni - acilatori (inactivatori) rapizi
 Negrii şi o altă parte dintre europeni - acilatori
(inactivatori) lenţi.
 Aceştia din urmă sunt expuşi în cursul unui tratament
cu HIN producerii de polinevrite cu o frecvenţă de 6-
7 ori mai mare decât la acilatorii rapizi, în timp ce
efectul terapeutic este asemănător.

54
 !!!!dacăun acilator lent are TBC + epileptic nu i se
va asocia fenitoina deoarece se vor evidenţia
semne de intoxicaţie cu fenitoină (nivelul
plasmatic ridicat al HIN produce o inhibare a
enzimelor hepatice microzomale micşorând
biotransformarea fenitoinei).

55
 2. Polimorfismul alcool dehidrogenazei (ADH)

 Asiaticii vor biotransforma alcoolul mult mai repede decât

europenii (90% dintre chinezi şi japonezi au izoforma
ADH2, cu capacitate mare de a cataliza trecerea alcoolului
etilic la acetaldehidă faţă de numai 5% dintre caucazieni);
în schimb, 50% dintre asiatici au o formă mai puţin activă
a aldehid-dehidrogenazei ceea ce explică înroşirea feţei
şi tahicardia care apar la aceştia (acetaldehidei -
fenomenului antabuz).

56
 Rezistenţa/sensibilitatea exacerbata - datorata unei
activităţi enzimatice exacerbate sau, din contra,
scăzute, de natură ereditară.
 Ex. Rezistenta la acţiunea succinilcolinei
(miorelaxant) datorită activităţii crescute a
pseudocolinesterazei plasmatice in timp ce la altii la
dozele netoxice pentru restul indivizilor determină o
apnee prelungită, ducând la moarte.

57
B) ENZIMOPATIILE
 Deficitul în enzima de O-dezalchilare necesară în
biotransformarea fenacetinei.
 în cazul celor cu deficit enzimatic, în loc de O-deetilare are
loc hidroliza grupei aminice acetilate şi apoi hidroxilare în
poziţia 2 când rezultă 2-hidroxi-p-fenetidina, cu acţiune
puternic metHb
O O
HN C CH3 NH2 NH2
HN C CH3

OH
O-deetilaza HOH

- CH3COOH

OH OC2H5 OC2H5
OC2H5

paracetamol fenacetina 2-hidroxi-p-fenetidina

(acetaminofen)
58
 ENZIMOPATIILE
 Deficitul în glucuronil-transferază care conduce la
bilirubinemie hemolitică ereditară.
 Deficitul în G-6-PH este o enzimopatie de tip latent
şi poate rămâne neştiută toată viaţa (locuitorii din
zonele subtropicale au acest deficit enzimatic genetic
ca o expresie a adaptării faţă de pericolul infestării lor
cu larvele ţânţarului anofel)

59
 ENZIMOPATIILE

 Deficitul în catalază la nivelul eritrocitelor conduce

la acumularea H2O2 şi apoi la degradarea
hemoproteinelor (sângele devine negru).
 Deficienţa în NADH-MetHb-reductază favorizează
creşterea methemoglobinemiei atunci când în
organism pătrund nitriţi, nitroderivaţi aromatici sau
amine aromatice.

60
 FACTORI DEPENDENŢI DE INTERRELAŢIA
SUBSTANŢĂ – ORGANISM

1. Calea de pătrundere (administrare)

 Căile de pătrundere pot fi directe sau indirecte (mediate).

 Căile directe:
 calea endermică (când epiderma este distrusă datorită unei
zgârieturi sau tăieturi, care fac posibilă absorbţia) şi
implantele
 căile parenterale: subcutanată, i.m, i.v, i.p, intrarahidiană.
 Căile directe importante in toxicologie: i.v şi s.c-toxicomani.

 !!! Pe cale s.c. şi i.m. acţiunea este de două ori mai intensă
decât p.o

61
 Căile indirecte (mediate) -acele în care nu intră în contact
nemijlocit/imediat cu sângele :
 calea gastro-intestinală -cea mai frecventă cale de
pătrundere a xenobioticelor , mult utilizată în intoxicaţiile
intenţionale (otrăviri);
 !!!uneori ineficace: veninul de şarpe(inactivare) şi curara(nu se
absoarbe)
 calea respiratorie - în intoxicaţiile profesionale; gazele şi
vaporii, praful şi fumurile de substanţe toxice (difuziunea
rapidă a toxicului în capilarele sanguine)
 !!! CO2, H2S sau CHCl3 sunt toxice energice sub formă de
gaze, dar sunt practic inofensive sub formă de soluţie
(viteza de absorbţie= cu cea de biotransformare şi de
eliminare) 62
 calea percutanată -intoxicaţii cu unguente cu acid salicilic
sau cu mercur (sub ocluzie), al folosirii unor soluţii de
regenerare a părului conţinând săruri de plumb, pilocarpină,
etc.;
 !!! resorbţia depinde de coeficientul de partiţie (! curs
anterior), starea cât mai fină de diviziune a substanţelor
(sărurile taloase şi mercurul sub formă de unguente), de
masajul zonei respective şi de pansamentele oclusive
 !!! pătrunderea toxicului prin simplul contact cu materiale în
care acesta se află impregnat (la copii, intoxicaţii prin
lenjerie ştampilată cu tuş pe bază de anilină – lenjerie
folosită imediat după îmbăierea lor).

63
 căile transmucoase (mucoasele) constituie căi de
pătrundere uşoară a gazelor, lichidelor şi chiar
pulberilor fine, fie amorfe, fie cristalizate, dar
solubile în apă; absorbţia are loc mai uşor decât prin
piele dată fiind lipsa barierei epidermice şi
vascularizaţia sanguină şi limfatică bogată.
 Ex. mucoasa nazală (cocaină, heroină); mucoasa
bucală (mai ales zona sublinguală)- nicotina sau
cianurile alcaline pot da intoxicaţii acute

64
 2. VITEZA DE ADMINISTRARE – IN CAZUL
CĂILOR PARENTERALE

O viteză mai mare de injectare creşte toxicitatea

(propranolol, papaverină- se declanşează fibrilaţia
ventriculară)
 Uneori produce modificări de acţiune:

sulfatul de magneziu (p.o) este purgativ, i.v. cu

viteză de injectare mică -deprimantal SNC, i.v. cu
viteză mare -excitant SNC, putând duce la
convulsii.

65
 3. LEGAREA DE PROTEINE

 legarea de proteinele plasmatice sau de receptorii

tisulari care conduce la formarea de Ag (complecşi
haptenă-proteină), urmată de formare de Ac şi
declanşarea de fenomene alergice (febra de fum)
 competiţia între două substanţe pentru centrii
activi aflaţi în număr limitat pe proteinele
plasmatice, în timpul transportului sau
depozitării: depinde de afinitate

66
 4. PREDISPOZIŢII INDIVIDUALE.
INTOLERANŢĂ, TOLERANŢĂ,
DEPENDENŢĂ
 Intoleranţă - reacţia de respingere a organismului faţă de o
anumită substanţă care poate apare la prima administrare a
acesteia; poate fi naturală sau dobândită în cursul vieţii.
 A. Intoleranţa naturală

 idiosincrazie (idos=propriu, sincrasus=constituţie) –apare

numai la unii indivizi din aceeaşi specie (datorată unor
f.genetici)
 !!!!doze mici produc acelaşi efect ca şi doze terapeutice sau
chiar toxice, administrate unor subiecţi “normali” (novocaina,
opiu, cocaina).
 congenitală – dacă apare la toţi indivizii unei specii.

67
 Intoleranţa naturală implică un răspuns anormal
calitativ şi cantitativ;

 Poate fi de ordin:
 individual (deficienţa în G-6-PDH),
 familial (ex. deficienţa în colinesterază
plasmatică – vezi adm. suxametoniu)
legată de caracteristici de rasă (vezi acilatorii
rapizi şi lenţi) sau de specie.

68
 B. Intoleranţa dobândită - manifestare de natură
alergică constând dintr-o hipersensibilizare/
sensibilizare faţă de o substanţă pe care cu un timp în
urmă o suportase bine (ex. Xilina), sau faţă de o
substanţa înrudită cu aceasta.

 Sensibilizarea
apare mai ales după o aplicare locală
sau prin inhalare (ex.astmul farmaciştilor la
pulberea de Ipecca).

69
O formă aparte de intoleranţă dobândită este
anafilaxia sau intoleranţa de tip acut (tip I),
care are la bază o reacţie Ag-Ac cu desfăşurare
brutală datorită unei eliberări de Hys, Ach, PG,
kinine,
 Indusa de penicilină, efedrina, fenobarbital,
proteine adm.parenteral.

70
 TOLERANŢA
 Def: Sensibilitate redusă sau absenţa sensibilităţii
unui individ sau a unei specii faţă de unele substanţe
sau unele acţiuni ale acestora.
 OMS “o diminuare progresivă a efectului unui
medicament, tradusă prin necesitatea de a mări
dozele pentru a obţine efectul farmacologic iniţial”.
 Tipuri de toleranta
toleranţă naturală (înnăscută)
obişnuinţa (toleranţa dobândită)

71
 TIPURI DE TOLERANTA
 Toleranţă naturală (înnăscută) întâlnită la unele specii (de
ex. iepurele este mai puţin sensibil la atropină şi morfină,
şobolanul este rezistent la digitalice).
 Obişnuinţa (toleranţa dobândită), care constă în dispariţia
progresivă şi lentă a unora din efectele unei substanţe
administrate repetat, astfel încât, pentru a produce efectele
iniţiale dozele trebuie crescute mereu.
 !!! nu e definitivă

 Apare in cazul drogurilor, medicam.(ex.toleranţă faţă de

efectele sedative ale neurolepticelor sau faţă de efectele hTA
ale simpatoliticelor).

72
 Toleranţa dobândită faţă de unele substanţe se
datoreşte:
 ↓absorbţiei sau a fixării pe celula receptoare

 ↑ procesului de detoxifiere

 ↓ sensibilităţii celulei respective.

 Forme particulare de manifestare a toleranţei dobândite:

 Mitridatismul - obişnuinţa pe care o căpăta un individ
faţă de un toxic, prin administrarea continuă de doze
mici şi crescânde, astfel încât ajunge să suporte fără
inconveniente doze care teoretic i-ar produce simptome
grave, †
73
 Tahifilaxia
 Toleranţa de tip acut şi limitată de regulă la anumite
efecte ale unei substanţe;
 Se instalează rapid dar pentru scurtă durată (cafeina
produce tahifilaxie pentru toate acţiunile cu excepţia
acţiunii excitante a SNC; amfetamina pentru acţiunea
excitanta centrale şi cea anorexigenă, dar nu şi pentru
efectul c-v)
 Mecanismele de producere constau :

 în deficit temporar de neuromediator

 Internalizarea receptorilor (reglare down)

74
 Toleranţa încrucişată constă în apariţia unei
hiposensibilităţi atât faţă de drogul sau substanţa
în cauză (folosită) cât şi faţă de un altul de acelaşi
tip sau de un tip înrudit (ex. heroina cu morfina şi
invers);

 Dependenţa

 Dependenţa psihică (psihologică) şi dependenţa

fizică (fiziologică) pe care le induc drogurile- vezi
curs 2

75
1. Temperatura
 Ex. frigul contribuie la ↑hidroxilării acetanilidei, anilinei şi
N-dezalchilării dioninei.

2. Presiunea atmosferică
 Capacitatea de a biotransforma substanţele exogene ↓o dată
cu ↓presiunii atmosferice (de ex. la altitudine mare sau în
perioade secetoase)

3. Poluarea sonoră
 Influenteaza biotransformarea; ex. hidroxilarea 2-amino-
naftalenului la 2-amino-naftol creşte cu 50% la şoarecii
expuşi la frig şi cu 100% la expunerea simultană la frig şi 76
zgomot.
4. Radiaţiile
 Radiaţiile ionizante au efecte complexe şi oarecum
contradictorii: activează biotransformarea
xenobioticelor, dar inhibă formarea NADPH, fapt
ce are repercursiuni asupra oxidării microzomale.
 Razele X inhibă sinteza enzimelor de detoxifiere.

77
 TOXICOCINETICA

 Etapele toxicocineticii:

 Absorbţia
 Fixarea la nivelul plasmei

 Distribuţia şi fixarea tisulară

 Depozitarea (acumularea sau stocarea)

 Biotransformarea

 Eliminarea

78
79
 ABSORBŢIA

- este procesul pătrunderii în sânge a toxicului de la

locul de expunere.
 Procesul prin care o substanţă intră în organism
necesita doi paşi: contact (expunere), urmat de
pătrunderea propriu-zisă (traversarea barierelor).
 intake - uptake ????

 intake- cantitatea ingerată sau în contact cu pielea

 uptake – cantitatea absorbită ajustă la nivel sistemic

80
 Absorbţia variază mult în funcţie de tipul substanţei
şi de calea de expunere
 Factorii care afectează probabilitatea ca un
xenobiotic să fie absorbit:
calea de expunere;
concentraţia substanţei la locul de contact;
proprietăţile fizico-chimice ale substanţei.

 De exemplu, o foarte mică cantitate de DDT poate

penetra şi poate fi absorbită prin piele, în timp ce, pe
cale orală, poate fi absorbită o cantitate mare.
81
 Calea de expunere influenteaza viteza de pătrundere
în organism: ex. in cazul ingerării, conţinutul şi pH-
ul stomacului influenţează v. de absorbţie (ex.
Calomel); în intestinul subţire, prezenţa alimentelor
accelerează/întârzie absorbţia (EtOH)
 Calea respiratorie permite trecerea rapidă în sânge a
substanţelor gazoase şi volatile.
 Unii compuşi penetrează relativ uşor prin pielea
intactă, dar lezarea parţială a epidermei, accelerează
absorbţia a numeroase substanţe.

82
 Absorbţia unei substanţe este influenţată de:
 proprietăţile ei fizico-chimice

 dimensiunile şi greutatea moleculară

 gradul de ionizare

 Liposolubilitatea

 Pentrua trece de la locul de pătrundere în sânge,

substanţele chimice trebuie să traverseze una
sau mai multe membrane.

83
 Mecanismele trecerii prin membrane implică:
transferul pasiv, ce constă în difuziunea pasivă
şi filtrarea prin pori (osmotică); nu este necesară
energie pentru a efectua acest transfer;
transportul facilitat (sau transportul special):
difuziunea facilitată (favorizată),

transportul activ,

endocitoza (fagocitoza şi pinocitoza).

84