Curs 2

FACTORII CARE
INFLUENŢEAZĂ TOXICITATEA
1
 Factori dependenţi de substanţă
 Factori dependenţi de organism
(subiect)
 Factori dependenţi de
interrelaţia substanţă-organism
 Factori dependenţi de mediu

2
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

1. Structura chimică
2. Proprietăţile fizice şi chimice
3. Cantitatea (doza) şi concentraţia în aer
(pentru gaze şi vapori)
4. Aria geografică şi perioada de recoltare
5. Modul de conservare
6. Puritatea
7. Concentraţia substanţei în produsul
administrat 3
FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANISM

 Specia
 Rasa

 Vârsta

 Sexul

 Starea psihică şi patologică

 Greutatea corporală

 Regimul alimentar

 Ritmul circadian (cronotoxicologia)

 Factorii genetici
4
Factori dependenţi de interrelaţia substanţă-
organism:
• Calea de administrare
• Viteza de administrare
• Legarea de proteine
• Predispoziţii individuale, intoleranţă, toleranţă,
dependenţă
• Reacţii adverse

Factori dependenţi de mediu

• Temperatura
• Presiunea atmosferică
• Poluarea sonoră
• Radiaţii, etc 5
FACTORI DEPENDENŢI DE
SUBSTANŢĂ
1. Structura chimică
 Dintre aspectele legate de structura
chimică mai importante sunt:
 grupe funcţionale
 stereoizomeria
 Structura electronică (distribuţia
densităţilor electronice)
6
Grupele functionale
• Necrasov a încercat să coreleze toxicitatea cu structura
chimică pe baza unei analogii:
grupe cromofore -grupe toxofore (care imprimă
efectul toxic)
grupe auxocrome - grupe autotoxe (care intensifică
efectul toxic).

• grupe toxofore: –NO2, – N = C – (din

compuşii de condensare a aldehidelor şi
cetonelor cu compuşi cu azot), –CH3, – C2H5, –
C≡N, -C=O, -As, -X
• grupe autotoxe: –NH2, >C = C <, C6H5 –
CH2 –, acizi inferiori etc.
7
• O aceeaşi grupă toxoforă sau autotoxă nu
determină însă acelaşi tip de variaţie a
intensităţii efectului toxic:
• în seriile omologe ale alcoolilor şi acizilor
alifatici, si conţinând fluor, compuşii cu
număr par de atomi de carbon sunt cei mai
toxici, în timp ce într-o serie omologă de
fluoronitrili, compuşii cu număr impar de
atomi de carbon manifestă toxicitatea cea
mai puternică.
• Grupele funcţionale contribuie, dar nu
determină decât în oarecare măsură acţiunea
toxică!!!!! 8
Stereoizomeria
• În cazul izomerilor geometrici (cis-trans) apar
variaţii în interacţiunea toxic – receptor datorită
distanţei diferite între grupele reactive aflate în cis
sau trans, în Z sau E
• Conformerii (baie-scaun) au acţiuni biologice diferite:
din 5 izomeri ai HCH (hexaclorciclohexan) numai
conformerul γ (gama) are activitate insecticidă

• Izomeria optică
• izomerii levogiri >>>>>dextrogiri (propranololul
levogir este mult mai activ decât cel dextrogir,
hiosciamina levogiră de 100 de ori >>> dextrogiră)
• izomerii dextrogiri >>>>levogiri (clorfeniramina
dextrogiră de 12 ori mai activă decât cea levogiră). 9
STEREOIZOMERIE
• !!! Uneori este vorba de diferenţe esenţiale,
de acţiune, şi nu de intensitate de
acţiune: numai enantiomerul L (-) al
talidomidei este embriotoxic, în timp ce
enantiomerul D(+) al acesteia este numai
antiemetic.

• Izomerii de configuraţie
• D(-) adrenalina este mai activă întrucât se leagă
de receptor prin trei puncte (grupa aminică, – OH
alcoolic şi restul dihidroxifenil), iar L(+) 10
adrenalina se leagă numai prin două puncte (– OH
alcoolic este situat de partea opusă receptorului);
 Structura electronică (distribuţia
densităţilor electronice)
 Poate influenţa decisiv activitatea biologică:
 HAP cu minimum 4 nuclee condensate - acţiune
cancerigenă.
 Teoria Pullman (metoda orbitalilor
moleculari) - explica distribuţia densităţii
electronilor π în molecula HAP
 Teoria Masson

11
 TEORIA PULLMAN

• Regiune K (zona 1

mezofenantrenică) are L 2

un indice mic de
10
3
9

energie de localizare 8
K 4

(<3,31 β) - formează 7 6 5
secvenţă
uşor un epoxid, care, fenantrenică

fiind agent electrofil antracenică

secvenţă
1,2-benzantracen
energic – aduct.

Energia de localizare- necesară unui atom pentru a-şi menţine

densitatea de electroni într-o stare de activare permanentă,
făcându-l capabil să intre în reacţii 12
• Epoxidul ataca zonele nucleofile (de ex.
electronii neparticipanţi de la atomii de azot) -
ADN
• Zona L (zona mezoantracenică) contine atomi
cu cea mai mare energie de localizare (> decat
K dar <5,66 β)
• Acolirea unui al 5-lea nucleu conduce la o
regiune K tot mai activă dar !!!!! crearea unui
„monobloc” compact de 4 nuclee, ca
benzo(a)piren, activitatea zonei K îşi pierde
din importanţă devenind mai importante
poziţiile 7,8 şi apoi 9,10 13
 epoxidarea în 7,8 făcută de CYP450
 cancerigen ultim prin conlucrare PHS/CYP 450

HOH
epoxid hidrolaza
HO H
O H
OH
benzo (a) piren-7,8-oxid
benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol

PHS
(sau CYP 450, sau 15-lipoxigenaza
la nivel pulmonar sau direct,
HO H
necatalizat radicalii peroxil) H
OH
benzo (a) piren-7,8-dihidro-diol-9,10-epoxid 14
2. Teoria Masson
 Lanivelul regiunii K se formeaza un
complex prin transfer de sarcină unde
hidrocarbura este electron-acceptoare
datorită existenţei unui orbital molecular
de antilegătură, vacant

15
PROPRIETĂŢILE FIZICE ŞI CHIMICE

a) starea de agregare
Gazele se absorb cu viteza ↑dat. suprafeţei de
contact cu toxicul (suprafaţa alveolelor -100 m2).
b) gradul de dispersie inalt - absorbtie
crescuta (febra de fum) este importantă nu
numai dimensiunea particulelor ci chiar şi
forma lor.
c) forma cristalină sau amorfă
• forma amorfă mai solubila decât cele cristalină
• stricnina şi brucina în forma amorfă sunt mai
active decât în forma cristalină
• stearatul /palmitatul de cloramfenicol sunt 16
activi numai în stare amorfă, întrucât, la nivel
GI forma cristalină nu suferă hidroliza
 d) Tensiunea de vapori
• Este un parametru fizic important în
intoxicaţiile prin inhalare.
• Ea se concretizează în volatilitate.
• În cazul a două substanţe cu toxicităţi egale,
cea cu volatilitate mai mare prezintă pericol
mai mare de intoxicare.

17
 e) Solubilitatea şi coeficientul de partaj
• Cu excepţia i.v, pătrunderea în organism depinde de
capacitatea acestuia de a traversa membranele
biologice; amfifilia sa
• ideal coeficientul de partaj lipide/apă are o valoare
medie
• În cazul pătrunderii pe cale respiratorie se ia în
considerare şi coeficientul de partaj (K) al gazului
între aerul alveolar (hidrofob) /sânge (hidrofil),
deoarece acesta influentează vitezele de saturare şi de
desaturare la echilibru.
• K <<< dat. hidrosolubiltăţi ↑: intoxicaţiile se produc în
timp, prin acumulare (ex. alcool)
• K >>> saturarea organismului şi eliminarea au loc
18
rapid, fiind favorizată producerea unei intoxicaţii
acute (ex. benzen).
• În cazul pătrunderii prin piele
• K= 1, măreşte pericolul de intoxicare pe această
cale, întrucât este favorizată nu numai
patrunderea compusului, ci şi resorbţia.
• În schimb dacă K >> 1, adică liposolubilitate ↑
(ex. nicotinatul de benzil) are loc doar
patrunderea compusului (rămâne la nivelul
dermului);

• În cazul substanţelor ingerate toxicitatea ≈ cu

hidrosolubilitatea: BaS-BaSO4; arseniţii
alcalini solubili in tractul G.I. (int. acute
rapide) ; anhidrida arsenioasă (solubilitate 19
mica- intox. acute dar lente)
 f) Caracterele acido-bazice
 Majoritatea toxicilor organici sunt
electroliţi slabi şi traversează
membranele prin simpla difuziune în
forma neionizată
 Concentraţiile de substanţă neionizată
sau ionizată depind de constanta de
ionizare a substanţei (ka şi kb) şi de
pH-ul la situsul de traversare.

20
 XENOBIOTICE - ACIZI ORGANICI (SLABI)-
DERIVAŢII BARBITURICI

pH mic (gastric 2-3)-concentraţie de acid neionizat cât

mai mare
21
XENOBIOTICE - BAZE ORGANICE (SLABE-
ALCALOIZII)

 bază neionizată 
log = pH - pk a
 bază ionizată 

Concentraţie de bază
neionizată este cu atat mai
mare cu cât pH-ul e mai
mare. 22
g) Comportarea fotochimică şi stabilitatea la
diferite valori de pH

• Esterii organici sunt uşor hidrolizaţi (mai

ales la pH alcalin)
• Hidroliza se poate petrece în timpul extracţiei
efectuate în scopul izolării (cocaina,
hiosciamina, atropina),
• Frunzele de coca, conservate îndelungat sau în
condiţii necorespunzătoare (umiditate,
căldură) - scăderea conţinutului în cocaină, în
urma hidrolizei.
23
CANTITATEA (DOZA)

• Doza reprezintă cantitatea de substanţă

care produce un efect determinat
• Doza terapeutică, doza toxică şi doza letală (de
exemplu, pentru extractul de opiu acestea
sunt în ordine 0,05g, 0,30g şi 3-5g)
• Dozele nu reprezintă cifre absolute; ele sunt
stabilite pe cale experimentală şi se
raportează la kg corp, la unitate de suprafaţă
corporală sau la greutatea întregului corp.
• NOAEL, LOAEL
24
RELAŢIILE DOZĂ-EFECT ŞI DOZĂ-
RĂSPUNS
• Efect= totalitatea modificărilor biologice
care apar în organism, consecutiv
pătrunderii unui xenobiotic;
• Efectul poate fi cuantificat şi identificat şi
prin intensitatea de acţiune.
• Pentru stabilirea intensităţii maxime de
acţiune (de efect) este necesară cunoaşterea
concentraţiei la locul de acţiune precum şi
a concentraţiei minime de acţiune (LOAEL).
25
intensitatea Concentraţia la locul
de acţiune de acţiune
(efect)

intensitatea maximã de acţiune

concentraţia minimã de acţiune

(concentraţia la care se observã
primele efecte)

durata Timp 26
de acţiune
• Răspuns = proporţia de populaţie (indivizi) la care se
constată un efect definit.
• Răspuns = procentul de incidenţă al unui efect.
• (DL50 este doza care produce răspuns la 50% dintr-o
populaţie testată pentru efectul letal al unui produs)

• Două tipuri de relaţii doză-răspuns:

- relaţia doză-răspuns pentru efecte graduale (efectul
măsurat este continuu pe un domeniu de doze de
xenobiotice);

-relaţia doză-răspuns pentru efecte cuantale

(cumulative) -efecte ale căror intensitate sau
gravitate nu sunt corelate cu doza în sensul că nu
prezintă gradaţie sunt cele numite de tip „totul sau
nimic” (exemple: moartea, tumori maligne).
27
PANTA CURBEI DOZĂ-RĂSPUNS
 Panta este tangenta unghiului pe care îl
face dreapta cu abscisa.
 Ea reprezintă viteza de variaţie a
intensităţii efectului în raport cu doza.

28
 ? maniera de evoluţie a răspunsurilor funcţie de
doză – Depinde de panta dreptelor

• A Panta mică (semnul Frecventa

efectul ui (%)
B

unei absorbţii slabe, o A

excreţie sau o detoxicare

relativ rapide) – semn al 50
unor efecte toxice relativ
persistente în timp.
• B Panta mare semn al
unei absorbţii rapidă şi o
manifestare promptă a 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 Uni tãţi i poteti ce de dozã

efectelor toxice (ex. HCN

sau gaze iritante).
29
• C şi D au aceeasi valoare a
lui DE50 dar nu înseamnă
că au efecte identice decât
la această valoare de doză;
la doze superioare acesteia,
substanţa C va fi mai toxică C
D E F
Frecventa
sau mai eficace decât D, iar la efectului (%)
doze inferioare situaţia va fi
inversă
50
• E şi F cu aceeaşi pantă,
conduc la rezultate
proporţional sensibil
echivalente, pentru doze
aflate în raportul de 1 la 10
pe întreg domeniul de doze 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 Unitãţi ipotetice de dozã
utilizate. 30
CONCENTRAŢIA NOXELOR ÎN AER (PENTRU
GAZE ŞI VAPORI)
Concentratia se exprima în mg/l (în laboratoare), mg/m3
(în halele industriale), p.p.m. sau v%
•În cazul gazelor sau vaporilor, intensitatea acţiunii
toxice nu depinde numai de concentraţia lor în aer,
ci şi de timpul de expunere.
•Haber a instituit formula:

W=cxt

C= concentraţia toxicului (mg/m3 aer),

T = timpul de expunere (minute)
W= efectul produs (Wirkung = acţiune).
31
•Haber arată că produsul c x t (numit de el produs letal)
este constant şi caracteristic fiecărui gaz care produce
intoxicaţii ireversibile.
•În cazul gazelor ale căror efecte pot fi reversibile (CO
şi chiar HCN), concentraţia lor are influenţă numai
asupra vitezei de acumulare a toxicului în ţesuturi.

•!!!!
Formula lui Haber este aplicabilă atunci când c şi t au
valori medii; astfel, pentru perioade mai mari de timp,
deşi produsul c x t creşte, letalitatea nu se măreşte
corespunzător;
•Formula reflectă mai mult particularităţile procesului de
pătrundere a toxicului în organism decât mecanismul său
de acţiune toxică. 32
EVALUAREA PERICOLULUI TOXIC AL GAZELOR ŞI
VAPORILOR

 Valoarea limita de expunere profesionala (OEL- occupational exposure

limits)
 SCOEL (Scientific Committee on Occupational Exposure Limits) + CE
 În conformitate cu Directiva 98/24/CE, fiecare stat UE dispune de propria listă
naţională de limite de expunere (Anexa 1 la HG nr. 1218/2006) şi de limite
biologice (Anexa 2.2 la HG nr. 1218/2006).
 CMA-conc maxima admisa, este o valoare integrata in timp. Pt evaluarea perico-
lului toxic al gazelor si vaporilor se utilizeaza COEFICIENTUL DE SIGURAN-
TA, CS =DL50/CMA.
 Au fost utilizate 2 mod de expr a conc gazelor si vaporilor toxici: CMA-pe
parcursul unei zile de munca; TLV-threshold limit values-valori prag ce nu vor fi
depasite=conc care nu vor fi depasite in niciun moment al zilei.
 Amestecuri de gaze si vapori toxici – se considera ca limitele maxime admise sunt
aditive pt subst care se aseamana dpdv ch-toxicol. C1/TLV1+....Cn/TLVn nu 33
trebuie sa depaseasca unitatea (mai mic sau egal cu 1).
 Valoarea limită de expunere reprezintă,
concentraţia agentului respectiv în aerul
mediului de muncă, ce poate fi respirată de
un angajat, pe o perioadă determinată, fără a
exista riscul unei alterări a stării sale de
sănătate, chiar dacă uneori apar modificări
fiziologice reversibile, tolerabile.
 !! nu reprezintă un’’prag garantat 100%’’, dar
dacă este în mod constant respectată, apariţia
unei afecţiuni organice sau funcţionale,
ireversibilă sau prelungită, este improba-
bilă.
34
VALORI LIMITA DE EXPUNERE PROFESIONALA

 Valoarea limită de expunere ca medie

ponderată cu timpul (TLV-TWA- Time Weighted
Average): care reprezintă acea concentraţie la care
lucrătorii pot fi expuşi pe o perioadă fie de 8 ore (un
schimb de lucru), fie 40 ore/săptămână, fără ca
aceasta să producă efecte adverse.
 Acestea la rândul lor pot fi:
 Valorile limită de expunere indicative (neobligatorii)
 Valorile limită de expunere obligatorii sunt stabilite în
Anexa 1 a Directivei de Agenţi Chimici Periculoşi
(98/24/CE)
35
 Valoarea limită de expunere pe termen
scurt (STEL- Short-Term Exposure Limit) -TWA
de 15 min: care nu poate fi depăşită niciodată în
timpul zilei de lucru, chiar dacă valoarea medie
este mai mică decât valoarea limită.
 efectele sistemice selective (ex. narcoză, deprimare,
aritmii)
 efectele iritante, corozive

 Valorile limită biologice(BLVs- Biological

Limit Values): reprezintă concentraţia în mediul
biologic fie a agentului chimic, fie a metabolitului
acestuia ori a unui indicator al efectului, care ar
corespunde expunerii ( de ex. plumbemia,
plumburia, fenoli totali- benzenism). 36
4. ARIA GEOGRAFICĂ ŞI PERIOADA DE
RECOLTARE (P. VEGETALE)

 Influenţează puternic conţinutul în principii

active, deci acţiunea toxicologică a acestora.
 Ex. concentraţia în glicozizi cardiotonici a
frunzelor de Digitalis, depinde de factorii
climato-geografici, de cultură, dar şi de specie
(Digitalis purpureea, Digitalis lanata,
Digitalis ferrugineea).

37
5. MODUL DE CONSERVARE
• !!!! Poate modifica -uneori puternic- toxicitatea
unui produs.
• KCN îşi ,,micşorează’’ permanent toxicitatea
datorită aerului, umidităţii şi temperaturilor
improprii datorită hidrolizei HCN la acid
formic, apoi formiat de potasiu
• Frunzele de Erythroxylum coca - conţinutul în
cocaină scade datorită hidrolizei.
• Acizii organici (acid salicilic, acid acetic) în
conserve, extrag plumbul din conserva pe care
îl trec în săruri de plumb toxice.
38
6. Puritatea
• Impurităţile -pesticidele reziduale, metale grele(As, Pb, Hg),
Cr(VI) se pot gasi in alimente in procesul de prelucrare,
determinand toxicitate.

7. Concentraţia substanţei în produsul

administrat (ingerat)
• Toxicitatea creşte odată cu creşterea concentra-
ţiei substanţei active.
• Acidul fosforic concentrat este un coroziv puternic ≠ sub formă de
„limonadă fosforică” (soluţie foarte diluată) , bun remineralizant.
• H2SO4 (conc. 98,2%)- acţiune intens corozivă şi caustică asupra
tegumentelor/mucoaselor ≠„limonada sulfurică” (sol. 0,2%) ca
antidot în intoxicaţiile cu Pb, Ba
• ! N.B autolimitarea efectele toxice ale H2SO4(H2SO4 formează
cruste tari ≠ hidroxizii alcalini )
39
FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANISM
1. Specia
 Unele xenobiotice toxice pentru om nu sunt
periculoase pentru unele animale:
 tutunul (nicotina) pentru capră
 Atropa belladonna pentru porc, iepure şi
cobai
 Digitalis purpurea/lanata pentru ierbivore
 Cauze
 Dezvoltarea sistemului nervos diferenţiat:
raspunsul la morfină: hipnotică la om,
produce excitaţie la pisică, beţie la bovine,
fenomene tetaniforme la broască; 40
 Cinetica diferentiata (ex. paraquatul se
absoarbe 15-20% la şobolan, 1-5% la om şi
numai 0,26% la vacă)
 Căile de biotransformare diferite:
 cumarina este predominant hidroxilată la om, este
mai ales oxidată cu deschiderea ciclului la şobolani,
în timp ce la iepure se biotransformă pe ambele căi
 etilenglicolul se biotransformă la om, pisică si caine
predominant în acid oxalic (foarte toxic), în timp
ce la şobolan, iepure şi cobai se transformă aproape
complet în CO2, „rămânând” puţin la faza de acid
oxalic.
 !!!
Extrapolarea datelor experimentale
obţinute pe animale la om 41
2. Rasa
 In cazul raselor umane diferenţele se
datorează polimorfismului enzimatic
Acetilazele; ADH japonezi- vezi si polimorfismul
3. Vârsta
 În general, copiii şi tinerii sunt mai sensibili la
acţiunea unor xenobiotice.
 La copil, în raport cu adultul, creierul şi
măduva spinării sunt mai dezvoltate decât
restul corpului -mai sensibili la substanţe cu
acţiune pe SNC (morfină, barbiturice, etc.).
42
 Fetusul şi nou-născutul sunt şi mai sensibili -
biotransformarea are loc mai lent(insuficienţei
sistemelor enzimatice de detoxicare).
 La noul născut- glucuronoconjugarea
deficitară + eliminarea redusă (cloramfenicol-
sindrom cenuşiu)
 !!!! oxigenoterapiei (in CO): adult- amestec cu
90-95% O2, copil-30%, iar în cazul
prematurului această concentraţie poate
determina leziuni ale retinei
 O dată cu înaintarea în vârstă are loc ↓
biotransformarii xenobioticelor- creştere t ½
(fenilbutazonă, indometacin, antipirină). 43
4. SEXUL
 Femeile sunt în general mai puţin
rezistente la acţiunea toxică a xenobioticelor
decât bărbaţii (datorita biotransformării
mai lente deci creşterii t ½ sau deficit
ADH).
 !! exemplu paradoxal: parationului, are
toxicitatea crescută la femei datorita
biotransformării (desulfurare oxidativă) mai
rapide la paraoxon

44
5. STAREA PSIHICĂ ŞI PATOLOGICĂ
 Starea psihică poate influenţa ritmul
biotransformării: bolnavii suferind de nevroză
astenică au o intensificare a biotransformării
clorpromazinei
 În general bolile scad rezistenţa organismului faţă
de toxici;
 lezarea hepatică măreşte toxicitatea
xenobioticelor
 lezarea renală conduce la eliminarea încetinită
atât a toxicilor cât şi a metaboliţilor acestora;
 în stările de hipotermie, toxicitatea alcoolului
etilic creşte (el însuşi produce hipotermie); 45
6. GREUTATEA CORPORALĂ
 Relaţia greutate – volum – suprafaţă
corporală este de importanţă majoră
 Cu cat volumul este mai mic, suprafaţa
devine mai mare în comparaţie cu greutatea,
ceea ce duce la un mecanism mai activ
(canari-CO)
 În cazul omului- ţesutul adipos (salteaua
de atoxicitate)-Ex. anestezice generale
volatile
46
7. REGIMUL ALIMENTAR
 Poate modifica pH-ul urinar şi balanţa
electrolitică şi ca urmare viteza de eliminare
 O anumită dietă poate accentua, micşora sau
chiar modifica natura efectelor toxice ale
xenobioticelor
 Factorii alimentari au influenţe diferite,
calitativ şi cantitativ, asupra toxicităţii
substanţelor exogene.

47
 Lipidele.
 un deficit lipidic mobilizează din “saltea” pesticide
organoclorurate, conducand la mărirea nivelelor pl.
 îngreunează absorbţia sărurilor de arsen, dar
favorizează pătrunderea şi fixarea toxicilor liposolubili
Proteinele.
 Regimul hipoproteic ↓ toxicitatea CCl4(deficitul
proteic înseamnă deficit de hidroxilază şi ↓ • CCl3).
 Un regim hiperproteic ↓ toxicitatea unor săruri de
metale grele prin legarea ionilor metalici de către
proteine.

48
 Săruri minerale.
 Un regim declorurat sau o carenţă în ioni
clorură accentuează efectele toxice ale
bromurilor (Cl– favorizează eliminarea Br– );
 O alimentaţie bogata în Cl– , calomelul trece la
nivelul intestinului în clorură mercurică foarte
toxică;
 Vitaminele
 Aportul alimentar de vit. K face ca acţiunea
anticoagulantelor să fie inhibată iar conţinutul
în protrombină să crească - mărirea dozelor de
anticoagulant.
49
 Laptele.
 !!!! Regimul lactat este interzis copiilor trataţi cu
subnitrat de bismut, deoarece favorizează
proliferarea florei intestinale şi în acest fel reducerea
nitratului la nitrit (reductazelor) cu apariţia
acţiunii metHb
 Produse vegetale. Unele dintre ele sunt toxice prin ele
însele, altele datorită parazitării (infestării) de către
alte forme vegetale toxice.
 mazărea furajeră duce la instalarea unui sindrom
neurologic(neurolatirism)
 făina infestată cu ergot în proporţie de peste 0,1%
(sclerotul ciupercii Claviceps purpureea) conduce la
ergotism
 ciuperci genul Amanita- intoxicaţii grave, prin
insuficienţă hepato-renală acută 50
 CURS 3
FACTORI DEPENDENŢI DE
ORGANISM (SUBIECT)
51
8. RITMUL CIRCADIAN (CRONOTOXICOLOGIA)

 Claude Bernard (1878)

 Există un ritm circadian al funcţiei nervoase, al
excreţiei urinare, al concentraţiei plasmatice de
hormoni; variaţiile circadiene se caracterizează nu
numai prin simple modificări cantitative, ci ele
reprezintă rearanjamente periodice şi sistematice
ale diferitelor stări biologice ale organismului.
 Toate aceste variaţii determină sensibilitatea
diferita fata de un xenobiotic (ex. o doza a
provocat o letalitate de 70% la ora 16 şi numai
10% imediat după miezul nopţii).
52
 9. FACTORII GENETICI

 Răspunsurile polimorfe observate cu ocazia

pătrunderii în organism a substanţelor toxice-
se datorează:
 a) polimorfismului enzimelor de
biotransformare a xenobioticelor;
 b) enzimopatiilor (boli ereditare de
metabolism traduse prin deficit în una sau
mai multe enzime).

53
A) POLIMORFISMUL ENZIMATIC
 1.
Acetiltransferaza hepatică implicata in
biotransformarea izoniazidei (HIN)
 Rasa galbena(japonezii, eschimoşii) şi o parte
dintre europeni - acilatori (inactivatori) rapizi
 Negrii şi o altă parte dintre europeni - acilatori
(inactivatori) lenţi.
 Aceştia din urmă sunt expuşi în cursul unui
tratament cu HIN producerii de polinevrite
cu o frecvenţă de 6-7 ori mai mare decât la
acilatorii rapizi, în timp ce efectul terapeutic
este asemănător.
54
 !!!!dacă
un acilator lent are TBC + epileptic
nu i se va asocia fenitoina deoarece se vor
evidenţia semne de intoxicaţie cu fenitoină
(nivelul plasmatic ridicat al HIN produce o
inhibare a enzimelor hepatice microzomale
micşorând biotransformarea fenitoinei).

55
 2.
Polimorfismul alcool dehidrogenazei
(ADH)

 Asiaticiivor biotransforma alcoolul mult mai

repede decât europenii (90% dintre chinezi şi
japonezi au izoforma ADH2, cu capacitate mare
de a cataliza trecerea alcoolului etilic la
acetaldehidă faţă de numai 5% dintre caucazieni);
în schimb, 50% dintre asiatici au o formă mai
puţin activă a aldehid-dehidrogenazei ceea ce
explică înroşirea feţei şi tahicardia care apar la
aceştia (acetaldehidei - fenomenului antabuz).
56
 Rezistenţa/sensibilitatea exacerbata -
datorata unei activităţi enzimatice
exacerbate sau, din contra, scăzute, de
natură ereditară.
 Ex. Rezistenta la acţiunea succinilcolinei
(miorelaxant) datorită activităţii crescute a
pseudocolinesterazei plasmatice in timp ce la
altii la dozele netoxice pentru restul
indivizilor determină o apnee prelungită,
ducând la moarte.

57
B) ENZIMOPATIILE
 Deficitul în enzima de O-dezalchilare necesară
în biotransformarea fenacetinei.
 în cazul celor cu deficit enzimatic, în loc de O-
deetilare are loc hidroliza grupei aminice acetilate şi
apoi hidroxilare în poziţia 2 când rezultă 2-hidroxi-
p-fenetidina, cu acţiune puternic metHb
O O
HN C CH3 NH2 NH2
HN C CH3

OH
O-deetilaza HOH

- CH3COOH

OH OC2H5 OC2H5
OC2H5

paracetamol fenacetina 2-hidroxi-p-fenetidina

(acetaminofen) 58
 ENZIMOPATIILE
 Deficitul în glucuronil-transferază care
conduce la bilirubinemie hemolitică ereditară.
 Deficitul în G-6-PH este o enzimopatie de tip
latent şi poate rămâne neştiută toată viaţa
(locuitorii din zonele subtropicale au acest
deficit enzimatic genetic ca o expresie a
adaptării faţă de pericolul infestării lor cu
larvele ţânţarului anofel)

59
 ENZIMOPATIILE

 Deficitul în catalază la nivelul eritrocitelor

conduce la acumularea H2O2 şi apoi la
degradarea hemoproteinelor (sângele devine
negru).
 Deficienţa în NADH-MetHb-reductază
favorizează creşterea methemoglobinemiei
atunci când în organism pătrund nitriţi,
nitroderivaţi aromatici sau amine aromatice.

60
 FACTORI DEPENDENŢI DE INTERRELAŢIA
SUBSTANŢĂ – ORGANISM

1. Calea de pătrundere (administrare)

 Căile de pătrundere pot fi directe sau indirecte
(mediate).
 Căile directe:

 calea endermică (când epiderma este distrusă

datorită unei zgârieturi sau tăieturi, care fac
posibilă absorbţia) şi implantele
 căile parenterale: subcutanată, i.m, i.v, i.p,
intrarahidiană.
 Căile directe importante in toxicologie: i.v şi s.c-
toxicomani.
 !!! Pe cale s.c. şi i.m. acţiunea este de două ori mai 61
intensă decât p.o
 Căile indirecte (mediate) -acele în care nu intră
în contact nemijlocit/imediat cu sângele :
 calea gastro-intestinală -cea mai frecventă cale
de pătrundere a xenobioticelor , mult utilizată în
intoxicaţiile intenţionale (otrăviri);
 !!! uneori ineficace: veninul de şarpe(inactivare) şi
curara(nu se absoarbe)
calea respiratorie - în intoxicaţiile profesionale;
gazele şi vaporii, praful şi fumurile de substanţe
toxice (difuziunea rapidă a toxicului în capilarele
sanguine)
 !!! CO2, H2S sau CHCl3 sunt toxice energice sub
formă de gaze, dar sunt practic inofensive sub
formă de soluţie (viteza de absorbţie= cu cea de 62
biotransformare şi de eliminare)
 calea percutanată -intoxicaţii cu unguente cu
acid salicilic sau cu mercur (sub ocluzie), al folosirii
unor soluţii de regenerare a părului conţinând
săruri de plumb, pilocarpină, etc.;
 !!! resorbţia depinde de coeficientul de partiţie (!
curs anterior), starea cât mai fină de
diviziune a substanţelor (sărurile taloase şi
mercurul sub formă de unguente), de masajul zonei
respective şi de pansamentele oclusive
 !!! pătrunderea toxicului prin simplul contact cu
materiale în care acesta se află impregnat (la copii,
intoxicaţii prin lenjerie ştampilată cu tuş pe bază de
anilină – lenjerie folosită imediat după îmbăierea
lor). 63
 căile transmucoase (mucoasele) constituie
căi de pătrundere uşoară a gazelor, lichidelor
şi chiar pulberilor fine, fie amorfe, fie
cristalizate, dar solubile în apă; absorbţia
are loc mai uşor decât prin piele dată fiind
lipsa barierei epidermice şi vascularizaţia
sanguină şi limfatică bogată.
 Ex. mucoasa nazală (cocaină, heroină);
mucoasa bucală (mai ales zona
sublinguală)- nicotina sau cianurile alcaline
pot da intoxicaţii acute
64
 2. VITEZA DE ADMINISTRARE – IN CAZUL
CĂILOR PARENTERALE

O viteză mai mare de injectare creşte

toxicitatea (propranolol, papaverină- se
declanşează fibrilaţia ventriculară)
 Uneori produce modificări de acţiune:

sulfatul de magneziu (p.o) este purgativ, i.v.

cu viteză de injectare mică -deprimantal
SNC, i.v. cu viteză mare -excitant SNC,
putând duce la convulsii.

65
 3. LEGAREA DE PROTEINE

 legarea de proteinele plasmatice sau de

receptorii tisulari care conduce la
formarea de Ag (complecşi haptenă-
proteină), urmată de formare de Ac şi
declanşarea de fenomene alergice (febra de
fum)
 competiţia între două substanţe pentru
centrii activi aflaţi în număr limitat pe
proteinele plasmatice, în timpul
transportului sau depozitării: depinde de 66
afinitate
 4. PREDISPOZIŢII INDIVIDUALE.
INTOLERANŢĂ, TOLERANŢĂ,
DEPENDENŢĂ
 Intoleranţă - reacţia de respingere a organismului
faţă de o anumită substanţă care poate apare la
prima administrare a acesteia; poate fi naturală sau
dobândită în cursul vieţii.
 A. Intoleranţa naturală

 idiosincrazie (idos=propriu,
sincrasus=constituţie) –apare numai la unii
indivizi din aceeaşi specie (datorată unor f.genetici)
 !!!!doze mici produc acelaşi efect ca şi doze terapeutice
sau chiar toxice, administrate unor subiecţi “normali”
(novocaina, opiu, cocaina).
 congenitală – dacă apare la toţi indivizii unei
specii.
67
 Intoleranţa naturală implică un răspuns
anormal calitativ şi cantitativ;

 Poate fi de ordin:
 individual (deficienţa în G-6-PDH),
 familial (ex. deficienţa în colinesterază
plasmatică – vezi adm. suxametoniu)
 legată de caracteristici de rasă (vezi
acilatorii rapizi şi lenţi) sau de specie.

68
 B.Intoleranţa dobândită - manifestare de
natură alergică constând dintr-o
hipersensibilizare/sensibilizare faţă de o
substanţă pe care cu un timp în urmă o
suportase bine (ex. Lidocaina) sau faţă de o
substanţa înrudită cu aceasta.

 Sensibilizarea apare mai ales după o

aplicare locală sau prin inhalare (ex.
astmul farmaciştilor la pulberea de Ipecca).

69
O formă aparte de intoleranţă dobândită
este anafilaxia sau intoleranţa de tip
acut (tip I), care are la bază o reacţie Ag-
Ac cu desfăşurare brutală datorită unei
eliberări de Hys, Ach, PG, kinine,
 Indusa de penicilină, efedrina,
fenobarbital, proteine adm.parenteral.

70
 TOLERANŢA
 Def: Sensibilitate redusă sau absenţa
sensibilităţii unui individ sau a unei specii
faţă de unele substanţe sau unele acţiuni ale
acestora.
 OMS “o diminuare progresivă a efectului unui
medicament, tradusă prin necesitatea de a
mări dozele pentru a obţine efectul
farmacologic iniţial”.
 Tipuri de toleranta

 toleranţă naturală (înnăscută)

 obişnuinţa (toleranţa dobândită) 71
 TIPURI DE TOLERANTA
 Toleranţă naturală (înnăscută) întâlnită la
unele specii (de ex. iepurele este mai puţin sensibil
la atropină şi morfină, şobolanul este rezistent la
digitalice).
 Obişnuinţa (toleranţa dobândită), care constă în
dispariţia progresivă şi lentă a unora din efectele
unei substanţe administrate repetat, astfel încât,
pentru a produce efectele iniţiale dozele trebuie
crescute mereu.
 !!! nu e definitivă

 Apare in cazul drogurilor, medicam.(ex.toleranţă

faţă de efectele sedative ale neurolepticelor sau faţă
de efectele hTA ale simpatoliticelor). 72
 Toleranţa dobândită faţă de unele substanţe
se poate datora:
 ↓absorbţiei sau a fixării pe celula receptoare

 ↑ procesului de detoxifiere

 ↓ sensibilităţii celulei respective.

 Forme particulare de manifestare a toleranţei

dobândite:
 Mitridatismul - obişnuinţa pe care o căpăta un
individ faţă de un toxic, prin administrarea
continuă de doze mici şi crescânde, astfel încât
ajunge să suporte fără inconveniente doze care
teoretic i-ar produce simptome grave, †
73
 Tahifilaxia
 Toleranţa de tip acut şi limitată de regulă la
anumite efecte ale unei substanţe;
 Se instalează rapid dar pentru scurtă
durată (cafeina produce tahifilaxie pentru toate
acţiunile cu excepţia acţiunii excitante a SNC;
amfetamina pentru acţiunea excitanta centrala
şi cea anorexigenă, dar nu şi pentru efectul c-v)
 Mecanismele de producere constau :

 în deficit temporar de neuromediator

 Internalizarea receptorilor (reglare down)

74
 Toleranţa încrucişată constă în apariţia
unei hiposensibilităţi atât faţă de drogul
sau substanţa în cauză (folosită) cât şi faţă
de un altul de acelaşi tip sau de un tip
înrudit (ex. heroina cu morfina şi invers);

 Dependenţa

 Dependenţa psihică (psihologică) şi

dependenţa fizică (fiziologică) pe care le
induc drogurile- vezi curs 2

75
1. Temperatura
 Ex. frigul contribuie la ↑hidroxilării acetanilidei,
anilinei şi N-dezalchilării dioninei.

2. Presiunea atmosferică
 Capacitatea de a biotransforma substanţele exogene
↓o dată cu ↓presiunii atmosferice (de ex. la
altitudine mare sau în perioade secetoase)

3. Poluarea sonoră
 Influenteaza biotransformarea; ex. hidroxilarea 2-
amino-naftalenului la 2-amino-naftol creşte cu 50%
la şoarecii expuşi la frig şi cu 100% la expunerea 76

simultană la frig şi zgomot.

4. Radiaţiile
 Radiaţiile ionizante au efecte complexe şi
oarecum contradictorii: activează
biotransformarea xenobioticelor, dar inhibă
formarea NADPH, fapt ce are repercursiuni
asupra oxidării microzomale.
 Razele X inhibă sinteza enzimelor de
detoxifiere.

77
 TOXICOCINETICA

 Etapele toxicocineticii:

Absorbţia
 Fixarea la nivelul plasmei

 Distribuţia şi fixarea tisulară

 Depozitarea (acumularea sau stocarea)

 Biotransformarea

 Eliminarea

78
79
 ABSORBŢIA

- este procesul pătrunderii în sânge a

toxicului de la locul de expunere.
 Procesul prin care o substanţă intră în
organism necesita doi paşi: contact
(expunere), urmat de pătrunderea propriu-
zisă (traversarea barierelor).
 intake - uptake ????

 intake- cantitatea ingerată sau în contact cu

pielea
 uptake – cantitatea absorbită ajustă la nivel
sistemic 80
 Absorbţia variază mult în funcţie de tipul
substanţei şi de calea de expunere
 Factorii care afectează probabilitatea ca un
xenobiotic să fie absorbit:
 calea de expunere;
 concentraţia substanţei la locul de contact;
 proprietăţile fizico-chimice ale substanţei.

 De exemplu, o foarte mică cantitate de DDT

poate penetra şi poate fi absorbită prin piele,
în timp ce, pe cale orală, poate fi absorbită o
cantitate mare.
81
 Calea de expunere influenteaza viteza de
pătrundere în organism: ex. in cazul ingerării,
conţinutul şi pH-ul stomacului influenţează v.
de absorbţie (ex. Calomel); în intestinul
subţire, prezenţa alimentelor
accelerează/întârzie absorbţia (EtOH)
 Calea respiratorie permite trecerea rapidă în
sânge a substanţelor gazoase şi volatile.
 Unii compuşi penetrează relativ uşor prin
pielea intactă, dar lezarea parţială a
epidermei, accelerează absorbţia a numeroase
substanţe.
82
 Absorbţia unei substanţe este influenţată
de:
 proprietăţile ei fizico-chimice

 dimensiunile şi greutatea moleculară

 gradul de ionizare

 Liposolubilitatea

 Pentrua trece de la locul de pătrundere în

sânge, substanţele chimice trebuie să
traverseze una sau mai multe
membrane. 83
 Mecanismele trecerii prin membrane
implică:
 transferul pasiv, ce constă în difuziunea
pasivă şi filtrarea prin pori (osmotică); nu
este necesară energie pentru a efectua
acest transfer;
 transportul facilitat (sau transportul
special):
difuziunea facilitată (favorizată),

transportul activ,

endocitoza (fagocitoza şi pinocitoza).

84