STRESUL OXIDATIV

STRESUL OXIDATIV este situaţia rezultată din generarea intensă de radicali liberi ai oxigenului raportată la capacitatea sistemelor
antioxidante existente la un moment dat .
Status oxidativ : apare datorita
- toxicitatii oxigenului
- radicalilor liberi – in general
- specii reactive de oxigen – in special
Pierderea homeostaziei cu o producere in exces a speciilor reactive cu oxigen si/sau diminuare a capacitatii antioxidante a organismului - prin
procese de oxidare si reducere.
Stresul oxidativ reprezintă agresiunea produsă la nivel molecular prin dezechilibrul balanţei prooxidant / antioxidant în favoarea primului,
dezechilibru manifestat prin consecinţe la nivelul tuturor organelor şi ţesuturilor.
Speciile reactive de oxigen sunt produse în organismele aerobe în condiţii fiziologice.
Aceşti produşi metabolici intermediari induc modificări patologice doar când nu mai pot fi contracaraţi de antioxidanţii endogeni.

Pocese prooxidative = formarea de specii reactive de oxigen si alti radicali liberi

Antioxidanti = procese de aparare antioxidanta endogena ( cu care organismul este inzestrat ) .
Oxidarea – cedare de electroni ( Metale redox active tranziţionale, proteine care conţin cupru/ fier )
Reducerea – acceptare de electroni
•Pământul a fost la origine anoxic
•Metabolismul a fostanaerob
•O2a început săaparăîn urmăcu ~ 2,5x109ani
•Metabolismul anaerob –GLICOLIZA
Glucoză + 2ADP + 2PiLactat + 2ATP+2H2O
•Metabolismul aerob –O2acceptorul final de electroni
Glucoză + 6O2+ 36ADP + 36Pi6CO2+ 36 ATP+ 6H2O
OXIGENUL
• În stare fundamentală are 2 electroni nepereche ( este un diradical )
• Cei 2 electroni nepereche au spini paraleli
• Molecula de oxigen (O2) are reactivitate minimă ( chiar nereactiv ) faţă de majoritatea moleculelor organice care au electroni cu spini opuşi
(apar restricţiile de spin)
• Stare fundamentală de triplet
 Este un gaz paramagnetic ;
 reacţionează cu moleculele organice numai sub formă “activată”
ACTIVAREA O2 - Reducerea univalentă aoxigenului generează metaboliţi oxigen-reactivi cu o mare toxicitate - cum ar fi, OH

RADICALII LIBERI [ X.] = molecule sau fragmente moleculare care conţin un electron nepereche
Proprietăţi:
•Conţin unul sau ma imulţi electroni celibatari
•Din punct de vedere electrostatic pot fi neutri sau încărcaţi +/-
•Posedă o foarte mare reactivitate chimică (dependentă de concentraţie şi temperatură, pH, potenţial redox)
•Cei cu structură simplă au o durată de viaţă foarte scurtă, cei cu structură complexă au o stabilitate mai mare
În biochimie se preferă termenul de specii reactive ale oxigenului.

Prooxidanţii :
- orice specie chimică liberă care conţine unul sau mai mulţi e-nepereche
- o moleculă cu un e-nepereche într-un orbital extern

Specii neradicalice
- specii care au un potenţial puternic oxidant
- specii care favorizează formarea unor oxidanţi puternici (ex. metale tranziţionale)

Tipuri de specii oxigen-reactive :

Tipuri de specii azot-reactive :

“Longevitatea” speciilor reactive :

Specia Timp de înjumătăţire

•Peroxid de hidrogen
•Hidroperoxizi organici ~ minute
•Acid hipocloros
•Radicali peroxil ~secunde
•Oxid nitric
•Peroxinitrit ~milisecunde
•Anion superoxid
•Oxigen singlet ~milisecundă
•Radicali alcoxil
•Radical hidroxil ~ nanosecunde

Dintre toate speciile oxigen reactive, anionul superoxid (O2 * -) este cel mai bine cunoscut.
Acesta are o structură paramagnetică, cu un singur electron pe orbitalii π* de antilegătură.
•El constituie prima etapă a activării O2 cu donori de un electron sau cu specii paramagnetice.
Este o specie destul de puţin agresivă, putând servi drept canal de evacuare pentru radicalii intracelulari.
•Anionul superoxid poate determina însă formarea multor specii reactive, incluzând radicalul hidroxil (HO.), peroxidul de hidrogen (H2O2),
oxigenul singlet (1O2) si peroxinitritul (ONOO -).

Radicalul hidroxil (.OH)

Sinteză catalizată de un metal tranziţional
•Alţi reducători pot genera Fe2+ ( ex. GSH, ascorbat, hidrochinone)
•Fe2+ este un oxidant extrem de reactiv
•Citotoxicitatea specilor reactive de oxigen este intens mediată de ionii de fier

Căi celularede reducere aoxigenului :

Surse de radicali liberi în organism :

Endogene:
Lanţul respirator mitocondrial
Activitatea enzimelor din reticulul endoplasmic (metabolismul xenobioticelor)
Activitatea enzimelor din fagocite
Activitatea enzimelor lizozomale
Activitatea enzimelor din peroxizomi
Activitatea oxihemoglobinei
Biosinteza eicosanoizilor în membrane celulare
Autooxidarea catecolaminelor
Activitatea oxidoreductazelor
Îmbătrânire

Exogene:
Radiaţii diferite (ultrasunete, microunde...)
Ozonul
Substanţe poluante din apă, aer, sol
Căldura exagerată
Fumul de ţigară (NO2)
Hiperoxie
Hipoxie
Creşterea presiunii O2
Efortul fizic intens
Pesticide
Infecţii microbiene şi virale
Inflamaţia
Ischemia-Reperfuzia
Medicamente
Droguri

Specii reactive de oxigen

H2O2
. OH
O2
Duc la Lezare celulară

LANŢULRESPIRATOR MITOCONDRIAL:
Viteza de formare a ROS depinde de viteza de utilizare aoxigenului şi este direct proporţională cu numărul de mitocondrii din celulă.
Sursemicrozomialede ROS
Biosinteza tirozinei, adrenalinei, serotoninei, melatoninei, acizilor biliari, hormonilor steroizi.
Activarea vitaminelor D, activarea prolinei, lizinei, pentru biosinteza colagenului.
Metabolizarea xenobioticelor în vederea eliminării.
Metabolizarea compuşilor toxici endogeni.
Macrofagul –sursă endogenă de ROS ( specii reactive de oxigen )

FAGOCITOZA
•cel mai cunoscut proces metabolic furnizor de specii oxigen reactive (SOR) în organism
•rolul acestora este esenţial în fagocitoză : ei ucid sau labilizează structural agentul patogen
Surse membranare de ROS: activitatea enzimelor din cascada eicosanoizilor
Surse citoplasmaticede specii oxigen-reactive

Surse enzimaticede specii oxigen-reactive :

Xantin oxidaza
NADPH oxidaza
Amin-oxidaze
Mieloperoxidaza din fagocite
Reacţia catalizată de NADH oxidaza
Aldehid oxidaza

Surse non-enzimaticede specii oxigen-reactive :

flavine reduse
Coenzime

Speciile reactive de oxigen se formează în mod continuu, “lent”şi“în cantităţimici”

Generarea lor are loc în cadrul proceselor fundamentale fiziologice la care participă celula (care înseamnă viata celulei ) – subprodusi
metabolici

Formarea speciilor reactive are loc înmajoritatea compartimentelor subcelulare.

Mecanismul inducerii de către alcool a peroxidării lipidice

Lewis şi Paton au sugerat implicarea xantin-oxidazei citoplasmatice. Acetaldehida, primul metabolit al alcoolului, este metabolizată nu numai
de acetaldehid-dehidrogenază, ci şi de xantin-oxidază.
De ce există radicali liberi în organism? Ce fac “bine”?
Sunt metabolitisecundariai proceselor biochimice fundamentale si Intervin în lupta anti bacteriană a organismului (distrug organismele
fagocitate ).

Consecinţele peroxidării lipidice :

•Schimbări în structura membranelor

-alterări în fluiditate şi canale ionice

-alterări ale proteinelor de semnal
-creşterea permeabilităţii ionice

•Formarea compuşilor cu legături încrucişate (ex: proteine-ADN)

•Toxicitatea directă a produşilor de peroxidare (ex: 4-hidroxinonenal)
•Distrugerea proceselor de semnalizare dependente de membrană
•Lezarea ADN => aducţi ADN / fragmentări ADN => mutageneză => CANCER

Lezarea membranei celulare

Autooxidarea lipidelor poate conduce la formarea de noi legături C-C, iar cum lipidele sunt constiutenţi ai membranelor, se observă căacest
proces de “legare încrucişată” poate distruge membrana celulară. Malondialdehida (MDA) este un produs de peroxidare care facilitează
această “legare încrucişată”.
Produşiimetastabiliformaţiînurmaperoxidăriilipidicepotatingeşialtecelule.
Astfel peroxidarea lipidică poate produce lezări şi la celulele învecinate ori alte celule sau ţesuturi care nu sunt direct expuse peroxidării.

PROTEINELE -ţinte ale acţiunii specilor oxigen-reactive

•Oxidarea grupărilor tiol ( -SH ) din proteină=>

•Oxidarea centrilor catalitic activiale enzimelor => pierderea funcţiei catalitice (sau funcţie anormală!)
uneori acest fapt determină o activare a enzimei
•Formarea punţilor disulfurice:
- legătură proteină-proteină (RS-SR)
- legătură proteină -GSH (RS-SG)
- alterări ale structurii secundare şi terţiare
- creşterea susceptibilităţii la proteoliză

Produşii de oxidare ai ADN pg 40

AFECŢIUNI CORELATE CU IMPLICAREA SPECIILOR OXIGEN REACTIVE

METABOLISMUL PROTEINELOR

AMINOACIZII: EXCRETIA AZOTULUI

AA nu sunt depozitaţi în organism

AA provenienta :

3 surse:
→ alimentatie
→ sinteza de novo
→ degradarea proteinelor

AA în exces sunt degradaţi rapid

Etapele catabolizării proteinelor:

1. Îndepărtarea grupărilor α-amino prin transaminare şi dezaminare oxidativă

a. o parte din NH3 liber este excretată în urină
b. cea mai mare parte utilizata în sinteza de uree= cea mai importantă cale dpdv cantitativ
2. Scheletele de atomi de C ale α-cetoacizilor sunt transformate în produşi intermediari comuni ai metabolismului energetic, în final, se obţine
CO2 şi apă, glucoză, AG, corpi cetonici.
REZERVA DE AMINOACIZI:
3 surse:
degradarea proteinelor organismului
proteinele alimentare
sinteza AA neesentiali din produsi intermediari simpli ai organismului

Epuizarea rezervei de AA prin 3 căi:

sinteza proteinelor
precursori ai moleculelor azotate esentiale mici
conversia în G, Glicogen, AG sau CO2
Rezerva de AA= 90-100g <<<< rezerva de proteine: 12kg la un B adult de 70kg

TURNOVER-UL PROTEINELOR
proces dinamic (sinteza-degradare) ce permite îndepărtarea proteinelor inutile
reglarea sintezei/ degradarea selectivă
Turn-over proteic= hidroliza şi resinteza unei cantităţi zilnice de 300-400g de proteine

Proteinele reglatoare sau cu defecte de pliere sunt degradate rapid

Proteinele celulare au T1/2 de câteva zile/săptămâni
Proteinelestructurale (colegen) sunt metabolic stabile-T1/2 de luni-ani

DEGRADAREA PROTEINELOR:
2 sistemeenzimaticemajore:
1. mecanismulubiquitină-proteazomidependent de energie(proteineintracelulare)
2. hidrolazelelizozomaleindependentede energie(proteineextracelulare)

DIGESTIA PROTEINELOR ALIMENTARE

Aport proteic zilnic= 70-100g/zi
Hidroliza proteinelor pt a fi absorbite în intestin
Exc. preluarea Ac materni din lapte
Enzimele proteolitice:
stomac, pancreas, intestin subtire

DIGESTIA PROTEINELOR ALIMENTARE

A. Digestia începe în stomac
1. HCl: distruge bacteriileşi denaturează proteinele devenind mai susceptibile la hidroliză
2. Pepsinarezultată din activarea pepsinogenului eliberează peptide şi aminoacizi liberi

B. Digestia proteinelor sub acţiunea enzimelor pancreatice

polipeptidele sunt degradate la oligopeptide în prezenţa unui grup de enzime pancreatice
Tripsina, enteropeptidaza, chimotripsina, elastaza, carboxipeptidaza

Digestia şi absorbţia proteinelor

Majoritatea compuşilor cu azot ingeraţi de om sunt proteine.

Deci, atunci când discutăm digestia proteinelor, implicit discutăm şi digestia compuşilor cu azot.
Moleculele proteice intacte nu pot fi absorbite ca atare prin tractul gastro-intestinal la animalele adulte, decât în cazuri excepţionale şi foarte
rare.
Pentru a putea fi absorbite proteinele sunt hidrolizate la structuri cu molecule mai mici de aminoacizi sau peptide mici.
Cu toate că proteinele au structuri complexe, ele sunt formate de un număr redus de aminoacizi (cca. 20) diferiţi, legaţi între ei prin legături
peptidice.

Legătura peptidică se rupe uşor conducând la un amestec de aminoacizi liberi.

Teoretic, o singură enzimă specifică poate asigura scindarea legăturilor peptidice şi deci digestia proteinelor.
În realitate situaţia este mai complexă, deoarece enzimele digestive prezintă a mare specificitate pentru localizarea respectivei polipeptide,
localizarea punctului de hidroliză şi natura aminoacizilor, care intervin în legătura peptidică respectivă.
Cu toate că în alimentaţie există în mod obişnuit milioane de proteine, el pot fi digerate de un număr redus de enzime proteolitice, ce pot fi
clasificate în 2 mari grupe: exopeptidaze şi endopeptidaze.

Exopeptidazeleau rolul de a îndepărta un aminoacid de la capătul lanţuluiprin hidroliza unei legături peptidicecu obţinereaunui aminoacid şia
unei polipeptide cu un aminoacid mai puţinîn moleculă.
De exemplu: carboxipeptidaza, aminopeptidaza, dipeptidaza, tripeptidaza.
Endopeptidazeleau rolul de a hidroliza în general legături peptidicedin interiorul lanţului, dând naştereunor lanţuripolipeptidicemai mici.
De exemplu: pepsina, tripsina, chimotripsina, elastina.
Proteinele pătrunse în tractuldigestiv suferă acţiuneadiferitelor enzime degradându-se până la stadiul de aminoacizi, care la rândul lor sunt
apoi catabolizaţipe căi diferite.

O enzimă deosebit de importantă pentru laboratorul clinic, din categoria N-aminoacidpetidazelor este LAP (leucinaminopeptidaza).
Nivelul acestei enzime creşte mult şi specific în afecţiunile căilor biliare, dar rămâne nemodificat în leziunile parenchimului hepatic.
Deasemenea are valoare în diagnosticul diferenţial al icterului mecanic faţă de cel hepatocelular şi cel hemolitic.
În ultimele 2 forme de icter, nivelul rămâne cel normal.

intestin subţire : proteina exogena

TRIPSINA
CHIMOTRIPSINA
ELASTAZA
CARBOXIPEPTIDAZA
A, B
ANOMALII ÎN DIGESTIA PROTEINELOR ALIMENTARE :
Pancreatita cronică
Fibroza chistică
Excizia pancreasului
digestia incompleta a lipidelor si proteinelor
steatoree= grasimi in scaun

Boala celiaca: afectiune cronica intestinala caracterizata printr-un sindrom de malabsortie, cauzat de leziuni imunologice ale intestinului
subtire ca raspuns la ingestia de gluten . ( intoleranta la gluten )

C. În intestin
-aminopeptidaza-exopeptidaza : ce scindeaza in mod repetat gruparea N-terminala aoligopeptidelor,
rezultand:
-peptide mai mici
-AA liberi

Absortia AA si a dipeptidelor
AA liberisunt preluaţide enterociteprin intermediul unui sistem secundar de transport dependent de Na+
Di-şi tripeptidele sunt captate prin intermediul unui sistem de transport dependent de H+

În enterocite, peptidele sunt hidrolizate în citosol până la AA înainte de a fi transportate în sistemul port hepatic
După o masă cu conţinut proteic, în vena portă sunt prezenţi numai AA liberi:
→ metabolizati la nivel hepatic
→ eliberati în circulaţia generală

ABSORBTIA AMINOACIZILOR

Are loc la nivelul intestinului subţire, fiind un proces activ, cu solicitări de energie, analog cu transportul glucozei şi dependent de Na+.
Sângele portal îi transportă în ficat, unde iauparte la sinteza proteinelor proprii şiserice.
Restul aminoacizilor din fond este distribuit cu sângele celorlalte ţesuturi.
Absorbţiaaminoacizilor prin difuzie este limitată.

Transportul este mediat de proteine specializate –translocaze.

Există câteva translocazede grup ce transportă aminoacizii cu o structură analoagă:
 aminoacizi neutri cu molecule mici
 aminoacizi neutri cu molecule mari
 aminoacizi bazici
 aminoacizi cu caracter acid
 prolina

Translocazele, în multe privinţe se amănă cu enzimele:

- posedă fenomenul de saturare cu substrat,
- sunt sensibile la acţiuneaunor inhibitori.

- Aminoacizii din grupe concurează pentru locusurile de fixare în translocaze

– absorbţia leucinei diminuează absorbţia izoleucinei şi valinei.
- Lizina inhibă absorbţia argininei.

După alimentare, concentraţia maximă de aminoacizi în sânge ajunge la 60 min. –creşte intensiv abundenţa azotului peptid în sânge.
-Deseori proteinele native prin mucoasa intestinală trec în sânge.
-Nou-născuţii conţin în sânge anticorpii colastrei laptelui, fapt cauzat de o proteină –inhibitor puternic al tripsinei, favorizat de concentraţia
mică a enzimelor proteolitice în intestinul copiilor, ce în final determină absorbţia unor cantităţi mici de proteine.

TRANSPORTUL AMINOACIZILORÎN CELULE

-Sisteme de transport activ ce necesită ATP pt deplasarea AA din spaţiul extracelular în interiorul celulelor
-7 sisteme de transport
-sistem pt cistina, aa dibazici (ornitina, arginina, lizina) afectat in cistinuria ereditara cu aparitia in urina a celor 4aa si litiaza renala.

Metabolismul intermediar al aminoacizilor

Aminoacizii sunt:
•substanţelecele mai importante ale metabolismului azotului în organismele heterotrofe.
•servesc ca sursă de energie în special prin intermediul oxidării scheletului hidrocarbonat.
Metabolismul aminoacizilor se găseşte într-o stare dinamică, la fel ca şi cel al hidraţilor de carbon şi al lipidelor.

Metabolismul aminoacizilor include câteva probleme de interes medical:

-sinteza şi degradarea proteinelor
-conversia scheletului hidrocarbonat al aminoacizilor în intermediari amfibolici
-sinteza ureei
-formarea unor compuşi fiziologici activi(adrenalina, noradrenalina, DOPA, dopamina, serotonina, acidul-γ-aminobutiric sau GABA, tirozina,
creatina, creatinina, nucleul heminic, bazele purinice).

Catabolismul N-aminoacidic

Cei cca 20 de aminoacizi care intră în structura proteinelor prezintă mecanisme:

specifice
comune de metabolizare
Căile comune de degradare se referă pe de o parte la soarta grupărilor funcţionale, aminice şi carboxilice, iar pe de altă parte la soarta
catenelor ternare, care în aceste etape trec prin transformări comune.

Principalele mecanisme generale de transformare ale aminoacizilor sunt:

transaminarea
decarboxilarea
dezaminareaaminoacizilor

Transaminarea

În cel puţin 12 aminoacizi gruparea α-aminică este îndepărtată enzimatic prin transaminare.
În aceste reacţii, gruparea α-aminică este transferată pe atomul de carbon α al unui α–cetoacid, care, de obicei este acidul α–
cetoglutaric cu formarea α–cetoacidului analog aminoacidului iniţial şi a acidului L-glutamic.

Enzimele care catalizează acest tip de reacţiise numesc aminotransferazesau tranaminaze.

Cele mai multe transaminazefolosesc ca acceptor de grupare aminicăα-cetoglutaratul, fiind astfel specifice pentru substratul α-cetoglutarat-L-
glutamat.
Specificitatea pentru donorul de grupări aminiceeste mai puţinstrictă, decât cea pentru acceptorul de grupări aminice. Totuşi, enzimele
manifestă anumite preferinţe şi, astfel anumiţi aminoacizi sunt transaminaţi mai rapid decât alţii.
De exemplu: aspartat transaminazacatalizează reacţia dintre acid aspartic şi acid α-cetoglutaric cu formare de acid oxalilacetic şi acid L-
glutamic.
Această enzimă are activitate mai mare atunci când donorul de grupări aminice este acidul L-aspartic, dar poate fi folosită şi pentru alţi
aminoacizi ca şi donori.
Ţesuturile animale mai conţin pe lângă aspartat-transaminază şi alte transaminze, ce folosesc tot α-cetoglutaratul ca acceptor de grupări
aminice ca : alanin-transaminaza, leucin-transaminaza, tirozin-transaminaza, ce catalizează următoarele reacţii:

Reacţiile de transaminare sunt uşor reversibile, ele se pot desfăşura în ambele direcţii.

Glutamatul, produsul final al majorităţii transaminărilor, cedează apoi gruparea aminică într-o serie de reacţii final, ce duc la formarea
compuşilor azotaţi de excreţie.
Tranasaminazele se găsesc atât în mitocondriile, cât şi în citosolul celulelor eucariote.

Dezaminarea oxidativă

Glutamatulformat sub acţiuneatransaminazelorpoate fi rapid dezaminatoxidativ sub acţiuneaglutamatdehidrogenazei, o piridin-enzimă

prezentă atât în citosol, cât şiîn mitocondriile hepatocitului.

Grupările aminicecolectate de la diferiţiaminoacizi de către glutamatsunt descărcate sub formă de ioni de NH4+ .
În această reacţieare loc şio dehidrogenare.
Se presupune că dehidrogenarea glutamatuluiare loc în două etape: în prima etapă se formează α-iminoglutaratul, care în a 2-etapă este
hidrolizatla cetoacid.

Decarboxilarea aminoacizilor
Un alt mecanism de degradare a aminoacizilor îl constituie decarboxilarea sub acţiuneaaminoaciddecarboxilazelor, a căror coenzimă este
piridoxal-fosfatul.

În urma procesului de decarboxilare se formează aminele primare corespunzătoare, numite şiamine biogene.

Pentru ca reacţiasă aibă loc, şiîn acest se formează o bază Sciffîntre aminoacid şipiridoxal-fosfat. Deplasările electronilor spre N
piridiniclabilizaeazălegătura dintre Cα şigruparea carboxilică. Are loc eliberarea unei molecule de CO2 urmată de hidroliza bazei Schiffastfel
rezultate. Din hidroliză rezultă piridoxalfosfatulşise pune în libertate amina respectivă.

Metabolismul amoniacului
Formarea şi eliminarea amoniacului
În afara amoniacului care apare în ţesuturi ca rezultat al metabolismului aminoacizilor (dezaminarea oxidativă), o cantitate considerabilă se
mai formează din proteinele alimentare sub acţiunea bacteriilor intestinale şi din ureea prezentă în lichidele secretate din tractul gastro-
intestinal.
amoniaculeste absorbit din intestin în sângele portal venos, care conţinecantităţimai mari de amoniac decât sângele sistemic.
În condiţii normale, ficatul îndepărtează prompt amoniacul din sângele portal, astfel încât sângele ce părăseşte ficatul, este în mod virtual liber
de amoniac.
Acest lucru este esenţial deoarece cantităţi mici de amoniac sunt toxice pentru sistemul nervos (normal în sânge se
găsesc 10-20μg NH3 /100ml).
- Simptomele intoxicaţiei cu amoniac sunt rezultatul unei slăbiri ale funcţiilor creierului şi se manifestă prin:
- greaţă
- vărsături
- letargie
- ataxie
- convulsii
- iar în cazuri mai grave comă prin hiperamoniemie (cc 100μg NH3 /100 ml) şi chiar moartea.

Aceste simptome sunt asemănătoare comei hepatice, când nivelul amoniacului din ficat şi probabil din creier este
foarte crescut.
Intoxicaţia cu amoniac pare să fie un factor etiologic în coma hepatică.
Simptome asemănătoare apar şi în hepatomegalie şi în general, când funcţiile hepatice sunt puternic alterate,
deoarece ficatul este sediul transformării amoniacului în uree.
Mecanismul prin care amoniacul îşi exercită efectul asupra creierului nu se cunoaşte încă.
Se presupune că se datoreşte descreşterii formării de ATP pe calea ciclului citric din cauza transformării unei
cantităţi excesive de α-cetoglutarat în glutamat şi glutamină.
Nivelul acestor metaboliţi, la fel ca şi a amoniacului este crescut în creier în decursul intoxicaţiei cu amoniac.

Alterări ale proceselor de transmisie neurală datorită unor formări excesive de acid γ-aminobutiric (GABA)
din glutamat pot fi, deasemenea implicate.

Conţinutul de amoniac din sângele din venele renale, mai mare decât în arterele renale, indică faptul că
amoniacul este produs în rinichi şi apoi trece în sânge.

Excreţia în urină a amoniacului produs în celulele tubilor renali constituie cel mai semnificativ aspect al
metabolismului amoniacului renal.

Producerea de amoniac este un mecanism important al tubilor renali, de reglare a balanţei acido-bazice şi
conservare de cationi, fiind foarte crescut în acidoza metabolică şi scăzut în alcaloză.

Amoniacul produs la nivelul rinichilor derivă din aminoacizii intracelulari şi în special din glutamină.

Amoniacul poate fi excretat sub formă de săruri de amoniu. Marea majoritate este excretată sub formă de uree,
care se formează în ciclul ureogenetic. Practic,amoniacul format în ţesuturi, dar prezent în sângeleperiferic în urme,
este îndepărtat rapid din circulaţiesub formă de glutamină şi uree. Formarea de glutamină este catalizată de
glutamin-sintetază, enzimă prezentă în cantităţi mari în ţesutul renal.

Asparaginaza şi glutaminaza sunt utilizate ca agenţi antitumorali, deoarece tumorile necesită cantităţi mari de acid
aspartic şi acid glutamic.
În timp ce la nivelul creierului calea majoră de îndepărtare aamoniacului este formarea glutaminei, în ficat calea
majoră o constituie transformarea în uree.
Un adult cu o activitate normală, moderată excretă zilnic 16,5g azot. Din acesta 95% se elimină prin rinichi, iar 5%
este stocat şi apoi eliminat prin fecale. Ureea constituie 80-90% din azotul excretat.
Interconversia amoniacului şi a glutaminei, catalizată de glutaminsintetază şi glutaminază, poate fi prezentată
schematic astfel:
Ciclul ureogenetic
În cursul reacţiilorce alcătuiesc un ciclu complet dintr-un mol de amoniac rezultă un mol de uree şise consumă 3 moli
de ATP. Reacţiilesuccesive sunt catalizate de 5 enzime.
- Carbamoilsintetazaprezentă în mitocondriile hepatice ale organismelor ureotelice, inclusiv organismul uman,
catlizeazăsinteza carbamoilfosfatuluicu consum de 2 moli de ATP.

Boli metabolice legate de dereglări apărute în ciclul ureogenetic

- Lipsa uneia dintre enzimele care intervin în ciclul ureogenetic determină apariţia unor afecţiuni, care toate sunt
cauzate de intoxicaţia cu amoniac. Acesta nu se mai poate transforma în uree, produs netoxic care se elimină.
- Deficitul de carbamoilfosfatsintetază este probabil ereditar şi cauzează hiperamoniemia de tip 1.
- Deficitul de transcarbamoilază duce la apariţia enzimopatiilor congenitale. Boala se numeşte hiperamoniemie de
tip II.
- În aceste cazuri în sânge, lichid cerebrospinal şi urină s-au găsit cantităţi mari de glutamină, iar în ţesuturi cantităţi
mari de amoniac.
- Lipsa activităţii argininosuccinat-sintetazei duce la citrilinemie, o boală foarte rară.
- În sângele şi în lichidul cerebrospinal al pacienţilor se găsesc cantităţi mari de citrulină, iar în urină eliminarea este
masivă (1-2g citrulină/24 de ore).

Absenţa argininosuccinazei duce la argininosuccinurie.

Enzima este absentă în creier, ficat, rinichi, eritrocite şi fibroblastele din piele.
Absenţa arginazei conduce la hiperargininemie.
Aceasta se caracterizează prin creşterea nivelului de arginină în sânge şi în lichid cerebrospinal.
Arginaza cerebrospinală nu este întotdeauna absentă, uneori este mai scăzută.

Utilizarea scheletului de atomi de carbon ai aminoacizilor

Aminoacizii sunt utilizaţialături de glucide şilipide la acoperirea necesităţilorenergetice ale organismelor animale.
- În condiţiileunei alimentaţiiechilibrate şiîn stare noemală, organismul uman îşiprocură cel mult 10% din necesarul
de energie prin degradarea aminoacizilor.
- Pentru producerea de energie, scheletul de atomi de carbon al aminoacizilor este degradat oxidativ la CO2 şiH2O.
- S-a constatat că atomii de carbon din scheletul aminoacizilor se regăsesc nu numai în CO2 ci şiîn strucruraglucozei
şilipidelor sintetizate endogen.
- Aminoacizii din care se sintetizează glucoză se numesc glucogeni, iar cei din care se sintetizează lipide se numesc
cetogeni.
Unii aminoacizi sunt atât glucogenici cât şi cetogenici.
- Atât în vederea utilizării pentru producerea de energie cât şi pentru sinteza de lipide şi glucoză, aminoacizii sunt
transformaţi pe căi mai simple sau mai complexe în intermediari ai ciclulu Krebs sau în compuşi aflaţi în strânsă
legătură cu acest ciclu: oxalilacetat, α-cetoglutarat, succinil-CoA, fumarat, piruvat, acetil-CoA.
- În cazul unora dintre aminoacizi există căi specifice de trecere apre 2 dintre compuşii menţionaţi: triptofanul la
acetil-CoA şi acetoacetil-CoA, tirozina la fumarat şi acetoacetil-CoA.
Defecte în metabolizarea aminoacizilor

În legătură cu metabolismul aminonoacizilor sunt descrise mai multe afecţiuni cauzate în principal de defecte la
sinteza unor enzime cheie.
•Fenilcetonuria apare atunci când lipseşte fenilalanin-hidroxilaza.

Fenilalanina nu se mai poate transforma în tirozină şi astfel se transformă în acid acid fenil-piruvic acid fenil-lactic,
toxici pentru creiercare se elimină parţial prin urină.
•Alcaptonuria apare datorită absenţei homogentizatoxidazei.

Aceasta duce la pigmentarea anormală a ţesutului conjunctiv, datorită unui pigment negru ce se formează la nivelul
ţesutului conjunctiv.
Albinismul apare prin lipsa tirozinazei, enzimă ce iniţiază oxidarea tirozinei pentru formarea pigmenţilor melaninici.
Astfel pielea şi părul sunt decolorate.
Histidinemia apare datorită lipsei enzimei histidin-amonio-liazei.
Histidina se elimină parţialprin urină, parţialse transformă în acid imidazol-piruvic. Acestea duc la întârzierea
dezvoltării generale şia vorbirii.
- Cistinuria apare datorită unei reabsorbţii tubulare defectuoase a cistinei, ceea ce determină eliminarea ei în cantităţi
mari prin urină. Fiind puţinsolubilă, cistina formează calculi.

METABOLISMUL INTERMEDIAR AL GLUCIDELOR

Glucidele sunt substanteorganice alcatuitedin C,O si H.

Se mai numesc hidratide carbon, deoarece continoxigen si hidrogen in aceleasiproportiica apa.

In natura se intalnescglucide cu molecula simpla-monozaharidele si dizaharidele-sau cu molecula complexa-

polizaharidele.

Reprezentantiiprincipali ai monozaharidelor sunt pentozele (riboza, dezoxiriboza) si mai ales hexozele (glucoza,
fructoza si galactoza).

Polizaharidele sunt polimeri ai glucozei.Laplante exista celuloza si amidonul , iar la animale glicogenul.

ROLUL FIZIOLOGIC AL GLUCIDELOR

Ca orice principiu alimentar, glucidele indeplinesctrei categorii de roluri:

Rol energetic . Prin oxidarea pana la dioxid de carbon si apa a unui gram de glucoza se elibereaza4,1Kcal;

Rol plastic. Glucidele participa la constructiaunor structuri celulare si intercelulare;

Rol functional. O serie de glucide intra in molecula unor compusibiochimici, cu mare valoare biologica. Astfel,
riboza si dezoxiribozafac parte din structura acizilor nucleici.
Moleculele macroergicede ATP continriboza, iar heparina, un anticoagulant natural, contineglucoza

CAILE METABOLICE ALE GLUCIDELOR

Glucidele se absorb sub forma de monozaharide (pentoze si in special hexoze).

Principalul glucid metabolizat in organism este glucoza.

Dupaabsorbtie, aceasta ajunge, prin circulatiaportala, in ficat, iar de aici trece in circulatiagenerala, de unde este
preluata de toate celulele corpului.

Dupamese, concentratia glucozeiin sangecreste (hiperglicemie postprandiala).

Glucoza este utilizata, in primul rand, ca material energetic.

Glucidele reprezintao sursa energetica foarte convenabila pentru organism, deoarece ele sunt catabolizateintegral
pana la dioxid de carbon si apa, substantenetoxice, pe care organismul le poate elimina usor.

Catabolismul glucozei mai prezinta avantajul ca, in faza metabolizariiincomplete, dintr-o meleculade glucoza poate
fi generata o molecula de acid citric, substantacheie a ciclului Krebbs.

La nivelul fiecareicelule, glucidele suferareactiimetabolice similare: catabolizarepana la dioxid de carbon si apa,
polimerizare sub forma de glicogen, transformare in lipide.

Aceste reactiiprezinta o amploare deosebita la nivelul ficatului, al tesutuluimuscular si adipos, organe cu rol
important in metabolismul hidratilorde carbon.

Catabolismul glucozei(glicoliza)are loc in doua etape.

Prima etapa se mai numesteglicoliza anaeroba, deoarece poate avea loc si in absenta oxigenului. Ea corespunde
etapei metabolizariiincomplete a glucozei.

Glicoliza incepecu fosforilareaglucozei si formarea esterului glucoza-6-fosfat, reactiecatalizata de glucokinaza.

Urmeazaun sir de transformarichimice prin care, in final, din fiecare molecula de glucoza rezulta doua molecule de
acid piruvic.

In absenta oxigenului, acesta este hidrogenat la acid lactic, produsul final al glicolizei anaerobe.Daca celula nu
primesteoxigen, acidul lactic se acumuleaza, provoacaacidoza si blocarea glicolizei. In prezenta O2, acidul piruviceste
transformat in acetil coenzimaA (Acetil-CoA) si acid oxaloacetic, metabolitiintermediari, indispensabili pentru faza
urmatoarea degradariiglucozei.

Etapa a doua, numita glicoliza aeroba, corespunde fazei metabolizariicompletea glucozei si nu se poate desfasurain
absenta oxigenului.

Este formata din ciclul Krebbs si lantul respirator celular ce reprezinta cai comune de oxidare a tuturor principiilor
alimentare.

Ciclul Krebbs incepe cu formarea acidului citric, in urma condensarii acetil CoA cu acidul oxaloacetic.

Acidul citric este degradat enzimatic in reactiile succesive, in cursul carora au loc decarboxilari si dehidrogenari ce
duc, in final, la regenerarea moleculei de acid oxalo-acetic.

Aceasta, impreuna cu o noua molecula de acetil-CoA, reface acidul citric si ciclul se reia. In urma decarboxilarii
rezulta CO2 care difuzeaza in afara celulei si este transportat de sange spre plamani, pentru a fi eliminat.

Reactiile de dehidrogenare a compusilor ciclului Krebbs sunt rezultatul actiunii unor enzime oxido-reducatoare
numite dehidrogenaze.
Prin intermediul dehidrogenazelor, atomii de hidrogen sunt transportati in lantul respirator celular. Acesta, in afara
de dehidrogenaze, contine enzime respiratorii celulare, bogate in fier, numite citocromi.

Citocromii preiau numai electronul de pe atomul de hidrogen, eliberand H+ in mediul celular. La capatul lantului de
citocromi, perechi de electroni sunt trecute pe atomul de oxigen care se incarca cu doua valente negative.

Ultimul act al acestui proces este unirea oxigenului cu hidrogenul si sinteza moleculei de apa.

Apa este procesul final al reactiilorde oxido-reducere celulara.

In timpul acestor reactii oxidative, se elibereaza cantitati mari de energie pentru a forma ATP, proces numit
fosforilare oxidativa.

Sediul glicolizei anaerobe este citoplasma, iar al celei aerobe - mitocondriile.

Bilantul energetic al glicolizei :

Prin degradarea completa, pana la CO2 si H2O, a unui mol gram de glucoza (180g) se elibereaza 680 kcal, din care
circa 300 (45%) se depoziteaza sub forma de moli de ATP, iar 380 se pierd sub forma de caldura.

In faza anaeroba se elibereaza numai 50 kcal (cu formare de 2 moli ATP); restul energiei este generata in faza
aeroba (cu formare de 38 moli ATP).

O molecula de ATP contine doua legaturi fosfat macroergice, a 8 kcal fiecare.

Molecula de acid lactic este inca o cantitate de energie chimica. Acidul lactic generat in faza anaeroba este
transportat de sange la ficat, unde, in prezenta oxigenului, are loc reconvertirea sa in acid piruvic.

O cincime din acesta este oxidat pana la dioxid de carbon si apa in ciclul lui Krebbssi catena respiratorie, iar restul
de patru cincimi este utilizat pentru resintezaglucozei.

Numarulrelativ mare al reactiilorcare duc la degradarea substanteloralimentare este necesar pentru eliberarea treptata
aenergiei lor chimice.

Gluconeogeneza. Reactiilede degradare a glucozei din faza anaeroba se pot desfasurasi in sens invers, dinspre
metabolitiiintermediari ai glicolizei inapoila glucoza. Aceasta reprezintaglucogeneza. Daca metabolitiiintermediari
respectivi provin din precursori neglucidici(lipide sau proteine), procesul de sinteza a glucozei se
numesteneoglucogenezasau gluconeogeneza.

Gluconeogenezaprezinta o mare importanta pentru organism, in special pentru tesutulnervos care este mare
consumator de glucoza. In lipsa glucidelor alimentare sau in staride inanitie, organismul produce glucoza din
cetoacizi(rezultatidin dezaminareaaminoacizilor) si din glicerolul lipidelor.

Principalele organe in care are loc gluconeogenezasunt ficatul si rinichiul. Acest proces este stimulat de hormonii
glucocorticoizi, tiroidieni si de glucagon, fiind inhibat de insulina.

Calea fosfogluconatului. Glicoliza reprezintaprincipala cale de degradare a glucozei. In afara de aceasta, glucoza mai
poate fi catabolizatape calea ciclului oxidativ al fosfogluconatului, din care, in afara de energie, rezulta si o serie de
substantedonatoare de ioni de hidrogen necesari tuturor proceselor anabolicecelulare.
Glicogenogeneza. Toate celulele corpului pot sintetiza glicogen, prin polimerizarea glucozei. Organele specializate
in acest proces sunt ficatul si muschiul. Ficatul contine150g glicogen, iar muschii350g. Aceasta este forma de depozit
a glucozei. Sinteza glicogenului incepetot cu o reactiede fosforilaresi formarea de ester glucozo-1-fosfat, care este
transformat in uridin-difosfatglucoza, iar sub actiuneaunor glicogen-sintetazeare loc glicogenogeneza. Ficatul poate
produce glicogen si din fructoza sau galactoza, pe care le converteste, in prealabil, iar in glucoza. Sinteza hepatica de
glicogen creste in timpul absorbtieiglucidelor din intestin. iar in celelalte tesuturiin timpul hiperglicemiilor
postprandiale. Glicogenogeneza este stimulata de insulina si de parasimpatic.

Glicogenoliza.

Cand glicemia creste, procesul de glicogenogeneza se intensifica, iar cand glicemia scade, glicogenogeneza inceteaza
si se produce depolimerizarea glicogenului.

Prin glicogenoliza, fiecare celula poate folosi propriile ei rezerve glucidice.

Cu exceptiacelulei hepatice si a celei musculare, rezervele celulare de glicogen sunt reduse, incatmajoritatea
celulelor traiescpe seama glucozei sangvine.

Un rol esentialin constanta glicemiei ilare ficatul, care, prin glicogenoliza, asigura atatnecesarul de glucoza pentru
propriile celule, cat si pentru restul corpului.

Aceasta se explica in felul urmator: glicogenoliza este initiataenzimatic de fosforilazeactive.

Sub actiuneafosforilazelor, din macromolecula de glicogen se desprind molecule de glucozo-1-fosfat.

Acestea pot fi recaptate in glicogen candglicemia este normala.

In hipoglicemie, esterul glucoza-1-fosfat este transformat in ester glucozo-6-fosfat, iar acesta, sub actiuneaunei
fosfataze hepatice, este hidrolizatin acid fosforic si glucoza care iese din hepatocit, trece in sange.

Muschiulnu are aceasta fosfataza si nu poate furniza glucoza mediului intern.

Activarea fosforilazelorhepatice se face sub actiuneaglucagonului, aadrenalinei si sub actiuneasistemului nervos

simpatic.

Lipogeneza

Glucidele pot fi convertite in grasimisi depuse astfel sub forma de rezerve lipidice in tesuturi.

Candaportul de glucide este excesiv, capacitatea celulelor de a se incarcacu glicogen este depasita, iar surplusul de
glucoza este transformat in lipide, putandduce la aparitiaobezitatii.

In mod normal, sinteza de trigliceride si depunerea lor ca rezerve nu poate avea loc in lipsa glucozei.

Fenomenul se datoreazafaptului ca trigliceridele nu se pot resintetiza din glicerol si acizi grasi, ci din alfa glicero-
fosfat si acizi grasi.

Lipogenezadin glucide se intensifica sub actiuneainsulinei, care favorizeazapatrundereaglucozei in celule.

REGLAREA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Utilizarea celulara a glucozei este reglata prin mecanisme locale si generale.
Mecanismele locale sunt reactiide autoreglare prin feedback biochimic.Crestereaconcentratieide ADP intensifica
glicoliza, iar crestereaconcentratieide ATP o franeaza.

Mecanismele generale de reglare sunt mult mai complexe. Ele se realizeazacu participarea sistemului nervos si a
glandelor endocrine. Elementul reglat este glucoza sangvina, a careiconcentratieeste mentinutala valori stabile prin
interventiaunor mecanisme neuro-endocrine. Centrii glicoreglatorisunt localizatiin hipotalamus. Ei sunt excitatidirect
de concentratiaglucozei si de gradul ei de utilizare de catreneuronii hipotalamici. Orice cresterea glicemiei pune in
actiune, prin feedback negativ, mecanismele hipoglicemiante, care determina scadereaglicemiei, iar orice scaderea
glicemiei pune in actiunemecanismele cu efect hiperglicemiant(care cresc glicemia).

Hipoglicemia se produce sub actiuneainsulinei, epifizei si a parasimpaticului.

Efect hipoglicemiant au efortul fizic si reducerea aportului alimentar de hidratide carbon.

Hiperglicemia este produsa de glucagon, adrenalina, glucocorticoizi, hormonul somatotrop, tiroxina si sistemul
nervos simpatic.
Alimentatiaexagerata cu glucide are efect similar.

Reglarea metabolismului glucidic se face in concordanta cu reglarea celorlaltormetabolisme intermediare.

Rol important are ficatul care, in caz de hiperglicemie, capteazaglucoza si o fixeazasub forma de glicogen sau
lipide,iarin caz de hipoglicemie alimenteazamediu intern cu glucoza prin glicogenoliza si gluconeogeneza.

Nivelul glicemiei reflecta echilibrul dinamic dintre consumul tisular de glucoza (cu efect hipoglicemiant) si
eliberarea glucozei din ficat(cu efect hiperglicemiant).

La aceste doua procese permanente se adaugacresteriintermitente ale glicemiei legate de mese-hiperglicemia

postprandiala.

In timpul hiperglicemiilor postprandiale, ficatul depune glucoza sub forma polimerizata-glicogenogeneza.

Depozitarea glucozei sub forma de glicogen are loc si in celule musculare.

Deosebirea dintre depozitele hepatice si cele din muschiconsta in faptul ca glucoza eliberata prin glicogenoliza
hepatica poate difuza din hepatocitin mediul intern, contribuind la mentinereaglicemiei, putandfi deci utilizata de
oricare tesut( in special cel nervos), in timp ce glucoza rezultata din glicogenoliza nu poate parasimiocitul, ci
folosesteca sursa de energie exclusiv pentru muschiulrespectiv.

Orice intensificare a glicogenolizei hepatice duce la hiperglicemie, iar a celei musculare nu.

De aici,rolul deosebit al ficatului in homeostazia glicemica. El functioneazaca un comutator cu dublu sens.

Ficatulpermiteintrarea glucozei si depozitarea ei in timpul hiperglicemiilor postprandiale si permite mobilizarea

rezervelor glucidice si iesireaglucozei in sangecandorganismul este amenintatde hipoglicemie.

Acest rol al ficatului este dovedit si prin dozarea glucozei postprandial din vena porta, concomitent cu venele
suprahepatice. In vena porta, concentratiaglucozei poate atinge 3-4g la 1 litru, iar in venele suprahepaticeeste de
1,5g/l, demonstrandfixarea ei la nivel hepatic.
TULBURARILE METABOLISMULUI GLUCIDIC
Utilizarea glucozei la nivel celular depinde de insulina.

Diminuarea sau absenta secretiei insulinice provoaca boala diabet zaharat, caracterizata prin scaderea depozitelor
celulare de glicogen si lipide, hiperglicemie si glucozurie(eliminarea glucozei prin urina).

Hipersecretiade insulina provoacao exagerare a depozitarii glucidelor in rezerve, o intensificare a glicolizei,

insotitade scadereamarcata a concentratieiglucozei sangvine (hipoglicemie).

Deoarece tesutulnervos utilizeaza preferential glucoza drept combustibil, iar neuronii nu au rezerve mari de
glicogen, hipoglicemia afecteaza, in special, functiile sistemului nervos, provocand severe tulburari vegetative si de
reglare a functiilor(transpiratii, hipotensiune arteriala), precum si de constienta(lesin, coma hipoglicemica).

DIGESTIA CARBOHIDRAŢILOR

Digestiacarbohidraţiloralimentari se desfăşoarăîn:
○cavitatea orală
○intestin

Procesul are loc rapid şise încheie când chimul gastric ajunge la joncţiuneaduodeno-jejunală

Enzime:

○Endoglicozidazele: hidroliza oligo-şi polizaharidelor

○Dizaharidazele: hidroliza dizaharidelor
○Glicozidazelespecifice: hidroliza legăturilor glicozidice

DIGESTIA CARBOHIDRAŢILOR LA NIVELUL CAVITĂŢII ORALE

α-amilazasalivară hidrolizeazălegăturile α(1→4) din amidonsi glicogen

Celuloza nu poate fi digerată-legături β(1→4)
α-amilazasalivară este inactivată de aciditatea gastrică locală
Rezultă oligozaharide cu legături α(1→6) sau dextrine scurte ,maltotrioze,dizaharide rezistente la actiunea α-amilazei

DIGESTIA CARBOHIDRAŢILOR ÎN INTESTIN

Conţinutul gastric acid ajunge în lumenul intestinului subţire este neutralizat de bicarbonatul secretat de pancreas,
iar α-amilaza pancreatică reia procesul de degradare a amidonului
Etapele finale ale digestiei au loc în jejunul superior
Enzime sintetizate la nivelul feţei luminale a marginii în perie a celulelor mucoasei intestinale
Ex. Dizaharidaze şi oligozaharidaze: izomaltaza, maltaza, lactaza

ABSORŢIA MONOZAHARIDELOR

Absorţia glucidelor alimentare: înduoden şi jejun superior; insulina nu este necesară

Mecanisme diferite de absorţie:
○active 1.co-transportorul SGLT-1pt G şi Gal; 2. GLUT-5 pt Fr
○G, Gal şi Fr sunt transportate din celulele mucoasei intestinale în circulaţia portală cu GLUT-2

DEGRADAREA ANORMALĂ A DIZAHARIDELOR

În mod normal, procesul global de digestie şi absorţie este eficient
Disfuncţia dizaharidazelor specifice determină pătrunderea CH în lumenul intestinului gros cu producerea diarrei
osmotice
Fermentaţia bacteriană a CH cu 2 sau 3 atomi de C generează apariţia crampelor abdominale, diareei, flatulenţei

DEFICIENŢELE ENZIMELOR DIGESTIVE – CAUZE :

Deficienţelecongenitaleale dizaharidazelor: la sugari şicopiicu intoleranţădizaharidică

Malnutriţie, medicamente ce lezează mucoasa intestinală
Deficienţăenzimatică temporară în diaree severă; nu se consumă lactate

DEFICIENŢELE ENZIMELOR DIGESTIVE CAUZE:

Intoleranţa la lactoză
- > 3/4 din adulţi, 90% dintre adulţii africani şi asiatici au deficit de lactază - reducere cantitativă a activităţii
enzimatice
Tratament:
- reducerea consumului de lapte integral;
- se preferă iaurt, branzeturi, broccoli pt Ca;
- tablete cu lactază înainte de masă

Deficienţa de izomaltază-sucrază determină intoleranţa la sucroză

Tratament:
- restricţia alimentelor cu zahăr
- substituţia enzimatică
Diagnostic:
- teste de toleranţă orală la fiecare dizaharid
- măsurarea H2 respirator

TRANSPORTUL GLUCOZEI ÎN CELULE

Glucoza nu poate pătrunde în celule prin difuziune simplă

2 mecanisme: transport facilitat şi cotransport
Difuziunea facilitată (Na +-independentă) realizată cu 14 proteine transportoare membranare(izoformeale
aceluiaşitransportor): GLUT1-14ceprezintă secvenţecomune şi specifice membranei rezidente

GLUT-Glucose Transporter:
G extracelulară se leagă la transportor care suferă o modificare conformaţională ce permite transportul G prin MC

TRANSPORTUL GLUCOZEI ÎN CELULE

Specificitatea tisulară aexpresiei genei GLUT:

GLUT-3 principalul transportor la nivel neuronal
GLUT-1 în eritrocite şi ţesutul cerebral
GLUT-4 în adipocite şi celulele musculare striate, nr şi activitatea lor fiind crescute de insulină
Funcţiile specializate ale izoformelor GLUT:
În difuziunea facilitată G este transportatădin mediul cu [G] mai mare spre cel cu [G] mai mică
GLUT-1, GLUT-3 şi GLUT-4 implicate în preluarea G din circulaţie

Funcţiile specializate ale izoformelor :

GLUT-2 estelocalizată în ficat şirinichi şitransportă G în interiorul hepatocitelorşial celulelor renale când glicemia
este crescută sau invers (din acesteceluleîn sânge) la glicemiemică ( à jeun); esteprezentşiîn pancreas
GLUT-5: în trasnportulprimar al Fr (intestinsubţire, testicule)
GLUT-7: în ficat şialte ţesuturigluconeogeneticemediază fluxul G prin membrana RE

Sistemul de co-transport Na + -glucoză necesită consum de energie şi asigură transportul G împotriva gradientului de
concentraţie (extracelular [G] este < decât intracelular).
La nivelul transportorului sunt ataşaţi G şi Na + . Ionii de sodiu sunt transportaţi în celulă simultan cu G, proces
favorizat de energia conţinută în gradientul de Na. Transportorul este sodiu-dependent sau SGLT
- În celulele epiteliului intestinal, tubilor renali şi ale plexului coroid

REACŢIILE GLICOLIZEI

Conversia G la Py decurge în 2 etape:

Prima, consumatoare de 2ATP/mol de G, hexozele fosforilate fiind transformate într-un produs comun:
gliceraldehid-3-fosfat (GAP)
A II-a,de oxidare a GAP,generatoare de 4ATP/mol de glucoză,2Py şi 2 NADH, H+, ca urmare a oxidării GAP
Cele două molecule de NADH sunt oxidate la NAD+pe măsură ce Py este redus la lactat (glicoliză anaerobă)
Toţi intermediarii glicolizei (de la G la Py) sunt fosforilaţi
Gruparea fosfat aintermediarilorglicolizeiare 3 roluri principale:
1. de a-imenţineîn celulă(cu un gruppolar negativsunt incapabilisă traverseze membrana celulară la pH=7,
prinsimpladifuziune)
2. păstrareamoleculelor energetice în celulă (compuşihidrofili)
3. interacţiuneaenzimă-substratmaibună

Primele 5 reacţii ale glicolizei :

A. Fosforilarea glucozei

B. Izomerizarea G-6-P laFr-6-P (fructozo-6-fosfat)

C. Fosforilarea Fr-6-P la Fr-1,6-bisfosfat

D. Scindarea Fr-1,6-difosfatului

E. Izomerizarea dihidroxiaceton-fosfatului (Interconversiunea trioz-fosfaţilor)

A. Fosforilarea glucozeieste catalizată de izoenzimele hexokinazei ( una dintre cele 3 enzime reglatoare ale glicolizei
alături de fosfofructokinază şi piruvat-kinază)

Hexokinaza:
○Splargă pt S fosforilând mai multe hexoze înafara G
○inhibată de produsul final de reacţie G-6-fosfatul care se acumulează în organism când rata de metabolizare scade
○Km scăzut pt G
○Vmax redus pt G ( nu poate reţine hexozele fosforilate în interiorul celulei şi nici nu poate fosforila o cantitate de
glucide mai mare decât necesarul

Reacţia de fosforilare este ireversibilă şinecesită 1mol ATP

Mg este indispensabil în toate fosforilările
Glucokinazasau hexokinazaD sau tipul IV

○principala enzimă care asigură fosforilareaG

○în celulele βpancreatice, detector de G, determinândpragul secreţieide insulină
○la nivel hepatic facilitează fosforilareaG în episoadele hiperglicemice
○Spde S similară izoenzimelorhexokinazei

Km ptglucokinază>>> Km pthexokinaza

Glucokinazafuncţioneazăla [G] hepatocitare(postprandial)

Vmax ptglucokinaza>>>
○permiteFi să elimine eficient fluxul masiv de G adus prin sângele portal
○previne supraâncărcareacu G a circulaţieisistemice
○reduce Hglicemiadin per. de absorţie(GLUT-2)
Activitatea glucokinazei:
○nu este inhibată alosteric de G-6-P (ca pt alte hexokinaze);
○este inh
Nucleul hepatocitelor conţine o proteină reglatoare a glucokinazei

În prezenţa Fr-6-P,GKeste translocată în nucleu şi se leagă strâns de proteina reglatoare (GRP), inactivând enzima

când glicemia este crescută (GLUT-2 contribuie la creşterea [G] hepatocitare, G determină separarea GK de GRP cu
pătrunderea enzimei în citosol, având loc fosforilarea G la G-6-P
ibată in
Când [G] libere scade, Fr-6-P determină translocarea GK înapoi în nucleul hepatocitar şi legarea acesteia la GRP cu
inhibarea activităţii enzimatice; GK=senzor de G; creşte secreţia de insulină metabolizarea G direct de Fr-6-fosfat (în
echilibru cu G-6-P)

B. IzomerizareaG-6-P laFr-6-P (fructozo-6-fosfat)

Reacţiaeste complet reversibilă

Nu constituie o etapă limitantă de viteză

Are loc în prezenţafosfoglucoizomerazei

C. Fosforilarea Fr-6-P la Fr-1,6-bisfosfatare loc în prezenţa Fosfofructokinazei I(PFK-1)sau a fructozo-6-fosfat

kinazei
Cea mai importantă etapă limitantă de viteză a glicolizei
PFK-1 este o enzimă alosterică, “cheie”, inhibată de prezenţa unor cantităţi mari de ATP (semnal energogen)şi de
Fr-6-P

modularea activităţii PFK-1 de alte substanţe reglatoare

Reglarea realizată de rezervele energetice icel.
PFK-1 este inhibată de:
○[ATP] crescută
○[citrat] crescută
PFK-1 este inhibată de [AMP] crescută, indicând epuizarea rezervelor energetice celulare
Reglarea exercitată de [Fr-2,6-difosfat]
Fr-2,6-difosfat= cel mai puternic activator al PFK-1 activând-o şi în prezenţa unor cantităţi crescute de ATP

Reglarea exercitată de [Fr-2,6-difosfat]

○Fr-2,6-difosfatse formează sub acţiunea PFK-2, diferită de PFK-1 cu dublă activitate: kinazică şi fosfatazică ce
asigură retroconversia Fr-2,6-difosfatla Fr-6-P
○În ficat, domeniul kinazic este activ când este defosforilat
○Fr-2,6-difosfatinhibă Fr-1,6-disfosfataza, enzima GNG

Acţiunea reciprocă a Fr-2,6-bisfosfat de activare a glicolizei şi de inhibare a GNG (nefiind simultane cele două căi)
este împiedicată crearea unui ciclu inutilprin care G ar fi transformată în Py în paralel cu resinteza G din Py
postprandial, [Glucagon] şi [insulină] stimulează activitatea Fr-2,6-bisfosfat, cu activarea glicolizei
Fr-2,6-bisfosfat = semnal icel ce indică prezenţa unei [G]
àjeun, [Glucagon] şi [insulină] reduce [Fr-2,6-bisfosfat] intrahepatocitar cu scăderea ratei globale a glicolizei

D. Scindarea Fr-1,6-difosfatuluiîn prezenţa aldolazei (Fr-1,6-bisfosfat-aldolaza)

reacţie reversibilă şi necontrolată

În urma clivării Fr-1,6- bisfosfat-ului se obţine DHAP (dihidroxiacetonfosfat) şi GAP (gliceraldehid-3-fosfat)

În ficat şi rinichi, aldolaza B clivează Fr-1,6-difosfatul, intervenind în metabolizarea Fr alimentare

E. Izomerizarea dihidroxiaceton-fosfatului (Interconversiunea trioz-fosfaţilor)

Numai GAP este degradat în faza aII-a a glicolizei
DHAP este utilizat după conversia la GAP
Reacţia este reversibilă şi catalizată de triozo-fosfat-izomerazaavâd ca rezultat net producerea a 2 molecule de
gliceraldehid-3-fosfat din produşii de clivare ai Fr-1,6-difosfatului
Se încheie prima etapă a glicolizei
Etapa producătoare de energie-5 etape:
F. Oxidarea gliceraldehid-3-fosfat (GAP) la 1,3 bisfosfoglicerat
G. Sinteza 3-fosfoglicerat (Transferul grupării fosfat pe ADP)cu sinteza de ATP
H. Translocarea fosfatului de pe C 3pe C 2 (Izomerizarea 3-fosfoglicerat la 2-fosfoglicerat)
I. Deshidratarea 2-fosfoglicerat cu formarea fosfoenolpiruvat (PEP)
J. Sinteza Py (Transferul fosfatului de pe PEP pe ADP)

Metabolismul lipidelor :

DIGESTIA ŞI ABSBORBŢIA LIPIDELOR

Digestia lipidelor începe la nivelul stomacului sub acţiunea lipazei gastrice, dar sediul adevărat al digestiei se aflăla
nivelul intestinului subţire. Aici existăo serie de factori ce intervin în digestie: lipaze, colesterol esteraze, dar si acizii
biliari cu rol în activarea enzimelor responsabile de hidroliza trigliceridelor.
Procesul de digestie constăîn mai multe etape dintre care:
–Emulsionarea şi hidroliza trigliceridelor (TG)
–Solubilizarea acizilor graşi liberi, acil-glicerolilor şi transportul acestora din intestin spre suprafaţa enterocitului sub
formăde micelii
–Intrarea miceliilor în enterocit.
–Resinteza componentelor lipidice în enterocit şi înglobarea acestora împreunăcu o serie de componente proteice în
chilomicroni.

Sărurile biliare şi acizii biliari solubilizează grăsimile şi le transformăîn grăsimi emulsionate care în prezenţa lipazei
elibereazăacizi graşi şi 2-monoacil glicerol.

•Colesterolul alimentar este în cea mai mare parte esterificat. Asupra lui acţionează colesterol -esterazele care îl
transformă în molecule simple.

•Fosfolipidele alimentare sunt digerate de fosfolipaza A2 pancreaticăla acizi graşi şi lizo-fosfolipide(lizolecitina).

În lumenul intestinal, produşii de digestie ai lipidelor formeazăîmpreunăcu sărurile biliare micelii. Miceliile sunt
agregate cilindricece cuprind in zona centrală,hidrofobăacizi graşi, monogliceride şi colesterol, iar la periferie, saruri
biliare.
Rolul miceliilor este de a solubiliza lipidele şi de aasigura transportul lor în enterocite.

Înenterocit:

•acizii graşi şi monogliceridele refac rapid trigliceridele, menţinând un gradient de concentraţie între lumenul
intestinal şi celulă favorabil absorbţiei.

•colesterolul liber absorbit în enterocit este convertit la colesterol esterificat. Colesterolul se absoarbe lent în limfă.

•Trigliceridele şi cea mai mare partea colesterolului esterificat formează împreună cu fosfolipidele şi proteine
hidrosolubile specifice (apo-proteine), complexe denumite chilomicroni (forma de transport a TG sintetizate in
enterocit prin sange).

DEGRADAREA ACIZILOR GRAŞI SATURAŢI

Degradarea acizilor graşisaturaţise realizeazăprin βoxidarerezultând numeroase molecule de acetil-̴SCoAcare intrăîn

Ciclul Krebs, astfelse formeazacoenzimereduse, care, prinparcurgerealanţuluirespirator duc în final la formarea de
ATP.
•Procesul de oxidare are loc prin scindarea(ruperea) succesivaa unitatilorde câte 2 atomi de C din lanţulde acizi
graşirezultând numeroase molecule de acetil̴SCoA.

•AG trebuie săfie activaţiîn vederea oxidării. Procesul de βoxidare are loc în mitocondrie dar activarea AG
(pregatirealor pentrudegradare) se desfăşoarăîn citoplasmă.

•EtapeledegradariiAG:
oActivareaAG (citoplasma)
oTransportulAG activatidin citoplasmain mitocondrie
oBeta oxidarea(degradareapropriu-zisa, in mitocondrie)

Transportorul specific prin membrana mitocondrială îl reprezintă carnitina.

Pentru degradarea AG saturaţi intră în acţiune o translocază, ce are două enzime specifice (carnitil-acil-transferaze,
pefataexternasiinternaa membraneimitocondriale)
Procesul de β oxidare propriu-zisă se desfăşoară prin repetarea unor cicluri de 4reacţii de:
♠dehidrogenare (oxidare),
♠hidratare, din nou
♠dehidrogenare şi
♠rupere a unităţilor de 2 atomi de C(tioliza).

β OXIDAREA ACIZILOR GRAŞI CU NUMǍR PAR DE ATOMI DE C

In procesulde beta oxidarese repetaurmatoarelereactii:
1.Reactiede dehidrogenareFAD –dependenta
2.Reactiede hidratare
3.Reactiede dehidrogenareNAD –dependenta
4.Rupereaunitatilorde doiatomide carbon, catalizatade o tiolaza

Dupabeta oxidare, acetil-SCoA este supusa metabolizarii in ciclul Krebs, fiecare molecula generand12 mol ATP, sau
poateβOXIDAREA ACIZILOR GRAŞI CU NUMǍR IMPAR DE ATOMI DE C
Pentru AG cu număr impar de atomi de C, procesul este tot prin mecanism de βoxidare, dar în ultima etapărezultă,
pelangamoleculelede acetil-SCoA, sio moleculadepropionil̴SCoA.
DEGRADAREAACIZILORGRAŞINESATURAŢI(AGN)
AGnesaturaţisupuşiprocesuluideβoxidareparcurgaceastăreacţiepânăînvecinătateadubleilegături,intervineinplusocis-
transIzomerazacareaseazafavorabilgruparilefunctionalesipermiteapoicontinuareaprocesuluidebetaoxidare. urma alte
cai metabolice(ex. formareade colesterol)

CETOGENEZA
 Cetogeneza reprezintăprocesul de sintezăa corpilor cetonici, în mitocondria din ficat , pornindde laacetil -SCoA
rezultat din procesul de βoxidare a acizilor graşi (corpii cetonici constituind astfel rezerve energetice pentru
tesuturile gluco-dependente, cum este creierul de exemplu).
Corpii cetonicisunt:
–CH3-CO-CH2-COOH acetil-acetat
–CH3-CH-CH2-COOH βhidroxi butirat

OH
–CH3-CO-CH3 acetona
Corpii cetonici se formeazăcând moleculele deacetil-CoA sunt în exces şi depăşesc capacitatea de metabolizarea
Ciclului Krebs(ulterior ficatul trimite corpii cetonici către ţesuturile extrahepatice -inimă, muşchi, creier).
Ciclul Krebbsincepecu formarea acidului citric, in urma condensariiacetil CoAcu acidul oxaloacetic.
Acidul citric este degradat enzimatic in reactiilesuccesive, in cursul caroraau loc decarboxilarisi dehidrogenarice duc,
in final, la regenerarea moleculei de acid oxaloacetic.
Aceasta, impreunacu o noua molecula de acetil-CoA, reface acidul citric si ciclul se reia. In urma decarboxilariirezulta
CO2 care difuzeazain afara celulei si este transportat de sangespre plamani, pentru a fi eliminat.
Reactiilede dehidrogenare a compusilorciclului Krebbssunt rezultatul actiuniiunor enzime oxido-reducatoarenumite
dehidrogenaze.
Prin intermediul dehidrogenazelor, atomii de hidrogen sunt transportati inlantul respirator celular.
• Acetoacetatul format în ficat trece în sânge, apoi este captat de diverse ţesuturi unde este activat rezultând
acetoacetil ̴ CoA. Acesta în prezenţa unei tiolaze formează acetil ̴ SCoA care se metabolizeaza în Ciclul Krebs
rezultând CO2, H2O şi ATP.
• Acetoacetatul rezultat din β hidroxibutirat nu poate fi utilizat în ficat (deoarece nu există echipament enzimatic
necesar), dar este utilizat cu scop energetic de către creier, miocard şi muşchiul scheletic.
• Prin cetogeneză creierul devine apt să utilizeze energogen rezervele lipidice ale
organismului.
• Excesul de acetil ̴ CoA apare odata cu degradarea excesiva a lipidelor, consecutiv
deficitului organismului de a metaboliza glucidele, fie prin:
• aport scăzut de glucide (post, inaniţie)

• deficit de metabolizare a glucozei (diabet)

• În diabetul zaharat netratat corpii cetonici cresc foarte mult, este depăşită capacitatea organismului de a arde
corpii cetonici, cu posibilitatea de eliminare a acestora în urină (Cetonuria)
• Eliminarea corpilor cetonici se realizează prin urină împreună cu substanţe alcaline, ceea ce duce la instalarea
acidozei şi chiar a comei acidotice.
• SINTEZA ACIZILOR GRASI :
• Sinteza AG reprezintă un proces activ
cu rol în stocarea rezervelor energetice.
• Capacitatea de depozitare a glucozei sub formă de glicogen este redusă pentru organism. Deci, glucoza în exces,
peste necesităţile imediate, este transformată în acizi graşi (AG) care vor fi apoi depozitaţi sub formă de TG în
ţesutul adipos.
• Biosinteza AG saturaţi are loc in citoplasma (sinteză de novo) si conduce în final la acidul palmitic de la care se pot
obţine apoi prin elongare (in alt compartiment celular), alţi acizi graşi saturaţi (AGS), sau acizi graşi nesaturaţi
(AGN) prin procese de desaturare.

SINTEZA ACIDULUI PALMITIC (C16)

Are loc acţiunea unui complex enzimatic : AG-sintetaza format din mai multe componente (sapte enzime catalitice si
una transportoare–ACP –acyl carrier protein). Precursorul acidului palmitic este acetil̴ SCo A rezultat din degradarea
glucozei.
Sinteza acidului palmitic este un proces intens reductiv (dependent de NADPH2) şiconsumator de energie.
Se ştiecăacetil ̴SCoAnu difuzeazăprin membrana mitocondrială.
Transportul acetil̴ S CoAobţinutîn mitocondrie din acidul piruvic(produsfinal al glicolizei) se va face spre
citoplasmăprin intermediul CITRATULUI(rezultatin urmacuplariiacetilSCoAcu OAA).

DEGRADAREA AG SATURAŢI

•Are loc în mitocondrie

•Este un proces oxidativ
•Se obţine acetil̴SCoA şi energie (ATP)
•Se obtine energie

SINTEZA AG SATURAŢI
-are loc în citoplasmă
-este un proces reductiv
-se porneşte de la acetil̴ S CoA
-se consumă energie

AG sintetazaesteo proteinăoligomeră, formatădin maimulţimonomericare prezintă7 domeniicataliticeşiun

domeniutransportor(acyl -carrier protein -ACP).

•Domeniile catalitice sunt:

•acetil transacilaza (transferază)
•malonil transacilaza
•βcetoacil sintetaza
•βcetoacil reductaza
•βhidroxi-acil-dehidraza(o enolază)
•enoil reductaza
•tio-esteraza

Sinteza AG saturaţi in citoplasma este

limitată până la acidul palmitic (16 atomi de C). Sinteza AG saturaţi cu un număr mare de atomi de C
este posibilă în reticulul endoplasmic şi necesită prezenţa şi a altor enzime, elongarea putând avea loc şi
în mitocondrie.
Sinteza AG saturaţi necesită şi prezenţa unei
molecule de malonil ̴ CoA.
Etapele sintezei AG saturaţi:
1)TRANSPORTUL moleculei mitocondrie către citoplasmă formarea CITRATULUI
de acetil~SCoA din
prin legare cu OAA şi

- CITRATUL reprezintă forma de transport a moleculei de acetil~SCoA prin membrana mitocondrială. După
ce ajunge în citoplasmă, disociaza si formează din nou OAA şi acetil~SCoA.

2 ) CARBOXILAREAmoleculeideacetil~SCoA MALONIL~CoA(reprezintă etapa reglatoare a sintezei AG)

3 ) SINTEZA AG prin reacţii la nivelul ACP reactiile se regasesc in imaginea urmatoare :

SINTEZA DE ACIZI GRAŞI NESATURAŢI

Acizii graşi nesaturaţi sunt AG esenţiali (nu pot fi produşi de organism), care se găsesc în uleiurile vegetale. Sinteza
AGN (limitata exclusiv la AG mononesaturati) porneşte de la AGS corespunzatori prin formarea unei legături duble.

Sinteza acidului OLEIC (C18,Δ9) se realizează din AG saturat cu acelaşi număr de atomi de C:Ac.stearic activat, în
prezenţa unei enzime:

Δ9desaturaza, în 2 etape:
CH3-(CH2)7-CH2-CH2-(CH2)7-CO~SCoA Acidul stearic activat
Δ9desaturaza
CH3-(CH2)7-CH2-CH-(CH2)7-CO~SCoA Acidul hidroxi stearic
OH
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CO~SCoA Acidul oleic activat
EICOSANOIZII
Eicosanoizii sunt molecule cu 20 atomi de C care se sintetizează în toate celulele organismului, cu excepţia
eritrocitului. Fiecare tip de celulă sintetizează un anumit tip de eicosanoid.
Eicosanoizii sunt molecule extrem de potente la concentraţii foarte mici şi intervin în procese fizio-patologice
(secreţie gastrică,  tromboză,  vasomotricitate,  inflamaţie,  transmitere nervoasă).
Acţionează local, la locul de formare, prin intermediul proteinelor G cuplate cu receptorii corespunzători (actiuni
mediate de modificari ale AMP-ului ciclic).

Precursorul îl reprezintă acidul arahidonic care se eliberează din fosfolipide sub acţiunea PLA2 (fosfolipaza A2)
enzimă care poate fi blocată de antiinflamatoarele nesteroidiene.
Acidul arahidonic se angajează în metabolism pe 2 căi: în prezenţa ciclooxigenazei (Cox) spre sinteza de
prostaglandine (PG) şi tromboxani (TX), iar în prezenţa lipooxigenazei (Lox) spre sinteza de leucotriene.
Fosfolipaza A2 este stimulată de trombină, angiotensină, adrenalină, epinefrină şi inhibată de antiinflamatoarele
steroidiene (cortizon, prednison).
PROSTAGLANDINELE (PG)
Prostaglandinele sunt mediatori naturali ai inflamaţiei, cu rol
şi în inhibarea secreţiei gastrice acide.

• Prostaglandinele E şi F sunt implicate în reproducere. Prostaglandina E datorită acţiunii de

contracţie a muşchiului uterin este utilizată în monitorizarea şi controlul travaliului, iar
prostaglandina F determină vasoconstricţie.

• Sunt sintetizate în rinichi, splină şi celulele miocardice.

• PGI (prostaciclina) este un antagonist al tromboxanilor produs în celulele din

2
peretele vascular, care determină vasodilataţie şi blocheaza agregarea plachetelor.

• Tromboxanii (TX) sunt produşi de trombocite, au rol în agregarea plachetară şi determină

vasoconstricţie.

• Trombocitele fără echipament de sinteză proteică nu sunt influenţate de corticoizi,

dar sunt mai sensibile la acţiunea aspirinei.

• Leucotrienele (A,B,C,D) sunt produse la nivelul leucocitelor, PMN-urilor, bazofile, eozinofile,

monocite, celule epiteliale şi sunt mediatori ai migrării leucocitare în focarul inflamator
(chemotaxie), cu degranularea PMN-urilor şi eliberarea enzimelor lizozomale. Leucotrienele induc
bronhoconstricţie (de 100 de ori mai puternica
ecât PG) şi au acţiune vasodilatatoare.

METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR (TG)

• Organismul dispune de rezerve, ca de exemplu rezerva de AG și

energie, conținute la nivelul țesutului adipos.

• TG din organismul uman pot fi :
•
• - exogene - degradate prin digestie la nivelul intestinului şi transformate în
monogliceride, digliceride, glicerol, acizi graşi , material de resinteza ulterioara a TG în enterocit
•
• - endogene - sintetizate în ficat și țesut adipos, dar si in enterocit
prin resinteza din TG exogene
•
• TG din țesutul adipos sunt depozitate, iar cele din ficat si intestin

sunt exportate către celelalte țesuturi cu ajutorul unor lipoproteine

plasmatice - VLDL si rspectiv chilomicroni.
Biosinteza trigliceridelor (TG)
• La nivelul intestinului , precursorul pentru trigliceride este monogliceridul iar în ficat și țesut adipos,
precursorul este glicerol-fosfat.
 • TG resintetizate în mucoasa intestinală sunt exportate cu ajutorul lipoproteinelor
specifice - chilomicroni, cele din ficat prin intermediul altor lipoproteine – VLDL, pe când
cele din țesut adipos sunt depozitate.

• Ficatul dispune de un echipament enzimatic activ, care conduce la activarea glicerolului cu

ajutorul glicerolkinazei rezultând glicerolfosfat. Acesta poate obţine glicerol- fosfat pentru sinteza
trigliceridelor în două moduri:

• Fie prin captarea glicerolului din sânge şi activarea lui cu ajutorul glicerol-
kinazei, enzimă prezentă în ficat
• Fie prin intermediul DHAP obţinut din glucoză

• Acizii graşi încorporați în trigliceridele hepatice pot proveni din acizi graşi
liberi (captați din plasmă) sau din sinteza acizilor graşi la nivel hepatic (din glucoză).
• Ficatul nu depozitează TG, acestea vor fi secretate si transportate în plasmă sub formă
În intestin
Precursorul este 2-monoacil-glicerol-2-MAG(2MG)
După resinteză, trigliceridelor intestinale împreună cu fosfolipidele, colesterolul liber și esterificat și cu proteine
specifice sunt încorporate în chilomicroni
și trecute în circulaţie , fiind transportate către țesuturile consumatoare.

• În ficat

Hepatocitele conţin glicerol –kinaza care este foarte activă şi este o enzimă

dependentă de consumul energetic (ATP).

Precursor este glicerol - fosfat

Hepatocitele au conținut mare de glicerol-kinază, ce îl transformă în glicerol-fosfat.
TG din ficat sunt încorporate în lipoproteine sub formă de VLDL, pentru a putea fi transportate spre țesuturile
extrahepatice, consumatoare de acizi graşi (respectiv energie).
În țesut adipos
Precursor este glicerol - 3 - fosfat (acelasi ca si in ficat) iar sursa de Gl-3-P o reprezintă exclusiv glucoza
pentru că țesutul adipos dispune de rezerve foarte mici de glicerol-kinază. Metabolismul glucidic în
adipocit e dependent de insulină, iar acizii graşi necesari sintezei de trigliceride vor fi obținuţi tot din
glucoză, cantități mici provenind și din lipoproteine plasmatice : chilomicroni sau VLDL.
• TG sintetizate la acest nivel sunt ulterior depozitate (nu mai sunt exportate ca cele din ficat sau
intestin).

Lipoliza - degradarea TG
 Grăsimile din ţesutul adipos sunt hidrolizate în vederea mobilizării
depozitelor de energie; hidroliza este catalizată de lipaze specifice care rup
legăturile ester eliberând AG.
Acizii graşi eliberaţi din TG adipocitare vor fi utilizaţi, prin diverse cai:
• Sunt activaţi la acil - CoA şi reîncorporaţi în TG, proces dependent de
glucoza din adipocit care va furniza glicerol-3-P
• O parte din AG sunt oxidaţi pentru a obţine ATP
• Alţi AG difuzează în plasmă – AGL- de unde vor fi captaţi de alte ţesuturi şi

utilizaţi ca sursă de energie.

Degradarea trigliceridelor are loc :
• în intestin (în lumen; TG - lipaza - lipaza pancreatică a cărei activitate
depinde de acizii biliari).
• sub acțiunea lipoprotein lipazei pentru cele conținute în lipoproteine și care
circulă în sânge, cu eliberarea de acizi graşi și glicerol.

• în adipocit (sub acțiunea lipazei hormon – sensibilă-

METABOLISMUL FOSFOLIPIDELOR
Fosfolipidele şi sfingolipidele sunt principalele lipide polare din membrana
celulară. 70% din componenta lipidică membranară este reprezentată de
fosfolipide .
Principalele fosfolipide din țesuturile animale sunt :
• fosfatidil - etanol - amină(cefalină)
• fosfatidil - colină (lecitină)
• fosfatidil - serină
- fosfatidil – inozitol
Un fosfolipid cu caracter aparte este PAF (factor de agregare plachetară), implicat
în reacţiile hipertensive, inflamații acute, șoc anafilactic.
Agregarea plachetară, functiile cardio-vasculare, edemul sau hipertensiunea
arterială sunt functii controlate si mediate de factorul de agregare plachetară.

• Rolul fosfolipidelor:
• structural (constituie baza
scheletului membranar)
• sunt activatori enzimatici
• intervin în elasticitatea alveolelor
pulmonare
• fosfatidil colina (cantitate mare în bilă) ajută la solubilizarea colesterolului, alături de ac.
biliari
• fosfatidil colina şi fosfatidil inozitolul sunt precursori de acid arahidronic
• fosfatidil inozitolul are rol central în sistemul de transducție a semnalului celular și în
fixarea glicoproteinelor la membrana
plasmatică
BIOSINTEZA FOSFOLIPIDELOR
• Biosinteza fosfolipidelor are loc în general la nivelul ficatului.
• Etapele sintezei fosfolipidelor:
• Sinteza digliceridelor
• Sinteza fosfo-etanolaminei sau fosfocolinei
• Cuplarea digliceridului cu fosfo-etanolamina sau fosfocolina rezultând
fosfatidil etanolamina, respectiv fosfatidil colina (lecitina). Condensarea
este indirectă prin intermediul unui nucleotid (CTP).
• in mod asemănător se realizează şi sinteza fosfatidil inozitolului şi a
fosfatidil serinei. Poate avea loc interconversia fosfolipidelor (în prezenţa
SAM- sulf adenozin metionina).

Degradarea fosfolipidelor
(Catabolismul fosfocolinei)
Fosfolipidelesunt hidrolizatede enzime specifice atât în intestinul subțire (digestie), cât și în celule (hepatice şimai
puțin renale), enzimele numindu-se fosfo-lipaze.
Clasificarea enzimelor, in functiede loculde scindaredin molecula:
-PLA1
-PLA2
-PLC
-PLD
Fosfolipaza A2 este o sursă de eicosanoizi.
METABOLISMUL SFINGOLIPIDELOR
Sfingolipidele sunt lipide complexe alcătuite din sfingozină +Acid gras nesaturat
+ X unde X poate fi:
• fosfocolina (PC) rezultând sfingomielina

• monozaharid rezultând cerebrozide

• oligozaharide rezultând gangliozide
GLICOLIPIDE – este o categorie ce reuneste toate sfingolipidele ce contin
glucide: cerebrozidele si gangliozidele.
Sfingozina se sintetizează din acid palmitic și serină ; proces dependent de P-5-
P(piridoxal-5-fosfat) , NADPH,FAD

COLESTEROLUL
Principalul steroid al organismului, ce se găsește la nivelul creierului și
membranei interne a mitocondriei. Colesterolul din membranele celulare este liber, sub forma
neesterificată. Sub formă esterificată se găseşte în lipoproteinele celulare şi cele plasmatice.

• Se sintetizează în ficat și intestin (cel mai activ) şi în cantități mici în corticala

suprarenală.
• Este precursor pentru (conduce la formarea de):

D
• vitamina 3
• acizi biliari
- hormoni steroizi
• Concentrația plasmatică a colesterolului variază între 140-200 mg/100ml

BIOSINTEZA COLESTEROLULUI
Sinteza are loc în compartimentul citoplasmatic și microzomal (microzom= reticul endoplasmic
încapsulat). Se pornește de la acetil CoA, provenit din metabolismul glucidic, acizi graşi,
aminoacizi. Donatorul de energie este NADPH provenit din calea pentoz-fosfaţilor.
2
Etape :
1.Sinteza mevalonatului (din condensarea mol de acetil SCoA)
2.Sinteza unităţilor izoprenoide (C5)

3.Condensarea unităţilor izoprenoide scualen (molecula liniara, C30)

4.Ciclizarea scalenului lanosterol
5.Transformarea lanosterolului colesterol (C27)

Reglarea sintezei de colesterol

Reglarea colesterolului este controlată prin etapa limitantă a procesului- etapa HMG-

CoA- reductazei.
În cazul unui aport alimentar bogat în colesterol are loc o scădere a sintezei, după cum şi în cazul unui aport scăzut
are loc o creştere a sintezei atât în ficat cât şi în intestin pentru a satisface necesităţile altor ţesuturi.
• Reglarea activităţii HMG - C A reductazei de către următorii factori :
0
• colesterolul alimentar - inhibitor

• acizii biliari - inhibitor

• insulina - stimulant

• glucagon - inhibitor

• hormonii tiroidieni - stimulant

• glucocorticoizi - inhibitor
Colesterolul sintetizat fie în ficat, fie în intestin, e transportat către țesuturile periferice cu ajutorul lipoproteinelor.
Ficatul și intestinul sunt capabili să procure Apoproteina A, componentă esențială a lipoproteinelor ce transportă
colesterolul.

HDLcolesterolul transportă colesterolul de la țesut la ficat, unde poate fi transformat.

2) Reglarea se realizeaza si la nivelul receptorilor LDL

ASPECTE CLINICE ALE METABOLISMULUI COLESTEROLULUI

• Concentraţia LDL – colesterol şi ApoB au o valoare prognostică mult mai bună decât
colesterolemia totală, fiind consinderaţi factori de risc negativi.
• HDL şi ApoA sunt considerați factori protectori împotriva aterosclerozei.
• HDL colesterol > 40 mg %
• LDL colesterol <180 mg % LDL=Col T - (HDL - VLDL(TG/5))

• Hipocolesterolemia apare în defectul de apoproteină, în leucemie, boli hepatice,

virale, pneumonii, endocardită, hipertiroidism, malnutriție, TBC.

• Hipercolesterolemia poate fi - primară (mostenita)

• -secundară când apare după diabet,
obezitate, hipotiroidism, alcoolism, boli renale.

• Cauze ale cresterii nivelului seric al Col : exces de producţie a colesterolului, datorată
mobilizării excesive a lipidelor din depozite : pancreatită (însoțită de creșterea LDL, VLDL, TG);
scăderea capacității de epurare plasmatică (datorită carenței de acizi graşi nesaturaţi)
• Creșterea colesterolului seric este unul din principalii factori de risc aterogen.

LIPOPROTEINELE PLASMATICE

Lipoproteinele plasmatice reprezintă forma de transport a lipidelor prin sânge, si sunt constituite din
complexe ce contin lipide si proteine, numite apoproteine.
Au rol în :
 - transportul TG alimentare şi cele sintetizate endogen până la locul de depozitare de unde vor fi
consumate ulterior.
- transportul colesterolului exogen şi cel sintetizat în ficat spre ţesuturile extrahepatice şi invers.
- reglarea proceselor metabolice

Compoziţie:

Lipidele plasmatice sunt

alcătuite din :

Lipide: TG, fosfolipide,

colesterol liber, colesterol esterificat + proteine
(apoproteine ce reprezintă componenta amfipatică a
lipidelor plasmatice cu rol în recunoaşterea receptorilor
celulari, unele dintre ele fiind şi activatori ai enzimelor).
Separarea lipidelor plasmatice se poate face fie prin ultracentrifugare, fie prin electroforeză.
Lipidele plasmatice se clasificăîn:
•HDL-lipoproteinecudensitatemare
•LDL-lipoproteinecudensitatemică
•VLDL-lipoproteinecudensitatefoartemică
•Chilomicronii–carenumigrează
CHILOMICRONII
• Chilomicronii reprezintă forma de transport a TG alimentare (care cresc în sânge
după un prânz bogat în grăsimi ).
• Chilomicronii au un conţinut crescut de lipide (98%) şi doar 2% proteine. Au dimensiuni mari şi
dau un aspect lactescent plasmei, refractând lumina. Apoproteinele specifice sunt ApoA si
ApoB48.
• Se sintetizează în intestin din TG alimentare, iar după sinteză trec în plasmă unde îşi modifică
compoziţia. Apar în număr mare în plasmă după o alimentaţie bogată în lipide şi dispar după 6-7 ore
din sânge determinând un aspect clar al plasmei.
• Chilomicronii sunt hidrolizaţi în prezenţa LPL (lipoprotein lipaza) rezultând
monogliceride, care mai departe se transformă în acizi graşi şi glicerol.
• LPL se află pe suprafaţa endoteliului vascular ancorată prin GAG, iar heparina stimulează
eliberarea enzimei în plasmă. LPL se găseşte în cantităţi crescute în ţesut adipos, miocard, amare.
• VLDL
• VLDL este sintetizat în ficat şi este alcătuit în proporţie de 85 - 95% din lipide din care
aproximativ 60% TG. Rolul principal este de a transporta TG sintetizate sintetizate in ficat spre
ţesuturile extrahepatice. Are în componenţă apoproteine de tip Apo E şi ApoB100.
• VLDL creşte în plasmă după consum crescut de glucide (care ulterior
prin glicoliza furnizeaza elemente necesare sintezei de lipide)
• În foame prelungită, inaniţie şi diabet zaharat creste cantitatea de VLDL in sange deoarece are loc o
sinteză crescută de TG din acizii graşi
liberi.
LDL
• LDL este o β lipoproteină alcătuită în proporţie de 75-80% din lipide , se sintetizează în
plasmă din VLDL după îndepărtarea TG şi îmbogăţirea cu colesterol. Se găseşte în plasmă
dimineaţa după un post de 8-10 ore şi contine 70% din colesterolul total plasmatic. Aceste
lipoproteine (numite si beta lipoproteine) sunt formate din lipide

şi proteinele Apo B100.

• Rolul este de a furniza colesterol diverselor ţesuturi, favorizând in

acest fel ateroscleroza (prin potentialul de depunere in exces a acestor

lipide pe peretele vascular, sub forma de placute de colesterol, numite

ateroame).
HDL
• HDL sunt alcătuite în proporţie de 50% de proteine, numeroase fosfolipide şi o cantitate mare de
colesterol ( aproximatic 30% din colesterolul plasmatic). Conţin Apo A (major), dar şi Apo C, D, E. Nu
conţin Apo B.
• Se sintetizează în ficat şi sunt de două feluri:

• HDL născânde (au formă discoidă, un dublu strat lipidic şi conţin Apo A, Apo E).

• HDL mature (ce conţin un miez hodrofob cu colesterol esterificat, si colesterol

preluat din ţesuturi şi alte lipoproteine- chilomicroni în stratul superficial).
• Are rolul de a extrage colesterolul din ţesuturi favorizând metabolizarea acestuia şi deci reducerea
nivelului sau plasmatic, protejand astfel împotriva aterosclerozei. Pe suprafaţa HDL se află o enzimă
LCAT (lecitin colesterol acil transferază, deasemeni utila in rducerea nivelului colesterolului liber, deci cu
rol
antiaterosclerotic).

HORMONII STEROIZI
• Se formează în glandele suprarenale, in ariile :
• -glomerulară : mineralcorticoizi (aldosteron)
C
21
•
• - fasciculată : glucocorticoizi (cortizol,cortizon)
•
• - reticulată + glande sexuale : sexosteroizi (hormonii sexuali)

• - masculini (androsteron,testosteron)
C
19
• C
- feminini (estradiol, progesteron) 21
Hormonii mineralcorticoizi - reglează metabolismul hidromineral,
 +
stimulând absorbţia de Na , scade eliminarea de electroliți din salivă și

suc gastric.
• Hiposecreția hormonilor mineralocorticoizi determină excreție ridicată
+
de Na , scade NaCl în sânge, poate apare hiperpotasemie cu efect toxic

asupra cordului.
• Hipersecreția hormonilor mineralocorticoizi determină apariţia sindromului Conn manifestat prin
prezenţa unei cantităţi mari de apa și reţinerea sodiului, cu apariţia hipertensiunii, cu edeme, poliurie,
oboseală musculară.
• Glucocorticoizii - acționează preponderent la nivelul țesutului adipos,

muşchi scheletic și ficat (stimulează procesele anabolice).

Actiunile mediate de hormonii glucocorticoizi:

• - efect hiperglicemiant : stimulează GNG

• - intervin în mecanismul de apărare

• - au efect antinflamator
• - stimulează mobilizarea grăsimilor din depozite

• - controlează funcțiile cardiovasculare

• - controlează dezvoltarea țesuturilor conjunctiv și osos

Sinteza si metabolismul hormonilor steroizi

• Sinteza hormonilor steroizi are loc în corticosuprarenală, pornind de la colesterol;
după ce au fost sintetizaţi, sunt eliberați în sânge (transportaţi de proteine specfice).
Metabolizarea lor are loc în ficat, intestin, rinichi, splină rezultând produşi de excreție.
• Mecanismul de acțiune : prin receptorii intracelulari, cu formarea
complexului hormon-receptor, ce intră în nucleu, fixându-se reversibil pe ADN, influenţând
formarea de ARN și enzime.
• Hormonii steroizi (liposolubili) nu pot circula liberi în plasmă, ci sunt
transportați de proteine specifice. Metabolizarea lor are loc în ficat (glucuronoconjugare
sau sulfoconjugare.). Prin hidrogenare rezultă dihidro- sau tetrahidroderivaţi.

• Tetrahidroderivaţii se elimină în urină sub formă de 17-OH-cetosteroizi.

• Cortizolul și cortizonul se transformă în 17-cetosteroizi, iar după
sulfoconjugare hepatică se elimină în urină. Hormonii androgeni sunt metabolizaţi
hepatic.

Estrogenii:
- cel mai activ este estradiol
• asigură și menține funcția sexuală feminină

• dezvoltarea uterului și mentinerea caracterelor sexuale secundare

• intervin în metabolismul țesutului osos

• reglează colesterolemia

- stimulează activitatea unor siteme enzimatice la nivelul uterului și placentei

Androgenii:
- se elimină sub formă de 17-cetosteroizi

• dezvoltă și coordonează activitatea glandelor sexuale masculine și determină

menținerea caracterelor sexuale secundare masculine

• testosteronul - rol anabolizant

• influenţează mobilizarea lipidelor din depozite

• stimulează sinteza proteinelor

• stimulează absorbția de 2+
Ca

- mențin echilibrul psihic și nervos

Tulburări ale metabolismului lipidic

• Obezitatea apare datorită depunerii anormale de trigliceride şi se manifestă cu creșterea în greutate a
organismului, datorită creșterii cantității țesutului adipos
• Complicațiile ce pot apărea sunt cel mai frecvent diabetul şi ateromatoza.

• Ateroscleroza se datorează depunerilor de colesterol la nivelul pereţilor arterelor.

• Creșterea nivelului plasmatic al lipoproteinelor VLDL și LDL favorizează menținerea colesterolului în
circulaţie timp îndelungat ceea ce favorizează apariţia aterosclerozei. Un nivel ridicat de lipide serice se
corelează cu incidenţa bolilor coronariene şi ateroscleroză la om.
• Consumul în dietă de acizi graşi nesaturaţi determină formarea esterilor de colesterol mult
mai ușor metabolizabili.

• Diabetul zaharat reprezinta nu doar o alterare a metabolismului glucidic ci si a celui lipidic, determinata
de degradare accelerată a lipidelor, acizii graşi eliberați din depozite fiind degradați, conducand la sinteza
crescuta de corpi cetonici sintetizaţi în ficat si eliminăricrescute ale acestora în urină.

• Ficatul gras ( STEATOZA HEPATICA ) reprezinta o situatie patologica in care grasimea formata in
hepatocite, se acumuleaza la acest nivel, cu implicatii ulterioare in functiile hepatice (in general
aceasta dereglare apare ca urmare a deficitului de aminoacizi esentiali – Met, de AGN – esentiali, cu
transformarea predominanta a DG in TG, in defavoarea fosfolipidelor).