Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 1 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Aprobat
la şedinţa catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № __ din __________
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

RECEPTORII. CINETICA REACŢIEI RECEPTOR - LIGAND

Indicaţie metodică la Chimia medicală pentru studenţii anului V

Autorii: V.Valica, L.Uncu, A.Podgornîi, E.Mazur.

CHIŞINĂU, 2018
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 2 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

INTRODUCERE

Studierea receptorilor şi enzimelor ca ţinte de acţiune pentru substanţele medicamentoase

permite de a evidenţia legităţi comune şi selective pentru explicarea mecanismului lor de acţiune.

Scopul.De a analiza tipurile de interacţiuni medicament - receptor în funcţie de structura chimică.

Sarcini

1. De a însuși principalele noțiuni privind relația ligand-receptor.

2. De a stabili relația dintre conformația spațială a ligandului și capacitatea acestuia de a se
lega de receptorul țintă.

Planul studierii temei:

Pentru studierea temei se acordă o lucrare practică.

Planul lucrării de laborator

- Controlul şi corecţia însuşirii materialului după subiectele pentru pregătirea de sine
stătătoare.
- Lucrul practic al studenţilor.
- Recapitularea materialului la tema.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Dați noțiunea de receptor. Clasificarea receptorilor. Proprietăți caracteristice diferitor tipuri

de receptori.
2. Indicați particularitățile receptorilor de medicamente. Exemplificați.
3. Enumerați și caracterizați principalele teorii ce explică relația ligand-receptor.

MATERIAL INFORMATIV
În acest capitol este descrisă natura chimică a receptorilor ca macromolecule-ţinte ale
medicamentului, precum şi procesele cinetice care au loc la interacţiunea receptor - ligand.
Structura celulară specializată în asigurarea interacţiunii medicament - organism este receptorul[1].
Din punct de vedere biochimic receptorii farmacodinamici sunt macromolecule, părţi ai
macromoleculor sau complexe macromoleculare de natura proteică cu o structură flexibiliă ce
leagă o structură chimică cu apariţia unui efect biologic. Ei sunt localizaţi în membrana celulară,
organite celulare sau în citoplasmă. Către aceste molecule se referă proteinele şi acizii nucleici.
Structura ţintă – structură macromoleculară biologică, de regulă legată de o funcţie
biologică anumită, alterarea căreia poate solda cu apariţia unei boli şi asupra căreia trebuie
efectuată o anumită acţiune. [2]
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 3 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Majoritatea receptorilor prezintă lipo- sau glicoproteine, care se localizează pe suprafaţa

membranei celulare sau pe membrana organitelor. Ei pot să traverseze toată grosimea membranei
citoplasmatice (proteine integrate) sau să fie localizate în parte interioară. Dacă liganzii din
molecule hidrofile(ex. neuromediatori), atunci situsul de legare trebuie să fie obligatoriu în partea
exterioară a celulei. Receptorii moleculelor hidrofobe sunt legate slab de membrana celulei, iar
complexele formate cu liganzi pot să iasă din membrană în citoplasmă.
Farmacoreceptorii pot fi clasificaţi după mai multe criterii (localizare, natura lor,
specificitate, repartiţie în sinapse etc.). [3] Diversitatea receptorilor poate fi convenţional grupată în
4 categorii:
1. Receptori care controlează activitatea canalelor ionice (N-colinoreceptori, GABA A
receptori);
2. Receptori care realizează efectul farmacologic prin intermediul proteinei G
receptorii pentru angiotensină, bradichinină, endotelină; amine biogene: adrenalină,
dopamină, histamină, serotonină etc.
3. Receptori care controlează direct funcţia unei enzime (receptorul este legat direct cu
tirozinchinaza şi reglează fosforilarea proteinelor: receptorii pentru insulină (fig.3)şi
somatotropină );
4. Receptori ce controlează transcripţia ADN-ului.
Primele 3 categorii de receptori sunt membranari, iar a 4 – receptori nucleari.Concentraţia
receptorilor diferă de la țesut la ţesut. Cea mai mare cantitate de receptori se află în țesuturile
craniene datorită inervaţiei nervoase extinse.

1. Receptori care controlează activitatea canalelor ionice

Canalele ionice pot fi definite ca structuri membranare de natură proteică care au ambele
capete C-Terminal și N-terminal în spațiul extracelular. [4] Ele au un rol important în funcțiile
fiziologice de bază a organismului ca generarea activității electrice în neuroni și celule musculare,
controlul excitabilității mușchiului cardiac, semnalarea intracelulară, secreția hormonilor,
proliferarea celulară etc. Fiind prezente în toate țesuturile și organele, canalele ionice sunt
implicate și în procesele patologice. Deasemenea, ele posedă heterogenitate genetică și fenotipică,
ceea ce face ca studiul lor să fie complex și indispensabil în proiectarea rațională a
medicamentului.
Canalele ionice sunt convențional grupate în două grupe mari:
1. Voltaj dependente: canalele de calciu, potasiu, sodiu care determină schimbarea
potențialului membranar, pot fi regăsite în mai multe țesuturi.
2. Ligand-dependente- sunt influiențate de lingazii endogeni și exogeni. Acest tip de
canale ionice, de regulă, sunt numiți conform ligandului cu care formează complex.
Spre exemplu,receptorul nicotinic pentru acetilcolină (nAChR), care este activat de
acetilcolină (ligand endogen) și de nicotină (ligand exogen) [5]

Canalele ionice prezintă trei proprietăți majore:

 Selectivitate:se permite trecerea prin lumenul său doar a unor anumiți ioni sau substanțe cu
structura moleculară simplă. Această proprietate este determinată de configurația electrochimică a
stratului molecular care participă la formarea lumenului canalicular. De obicei, indiferent de tipul
de canal ionic selectivitatea scade proporțional cu creșterea temperaturii.
 Permeabilitate: se asigură un anumit flux, debit de ioni sau molecule mici.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 4 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

 Direcție de transportprezintă capacitatea canalului de a imprima o anumită direcție a

fluxului de ioni
În prezent, canalele ionic sunt ”țintite” de doar 10% din medicamentele prezente pe piața
farmaceutică. Printre cele mai cunoscute sunt: lidocaina (anestezic local), lamotrigina, verapamil
(hipertensiune arterială), glibenclamida (antidiabetic tip II) etc. Implicarea canalelor ionice în
evoluția cancerului, fibrozei cistice, aritmiei, durerii determină un interes deosebit al cercetătorilor
și o direcție de perspectivă în crearea medicamentelor.

2. Receptori care realizează efectul farmacologic prin intermediul proteinei G

Receptorii cuplați cu proteina G (RCPG) constituie cea mai mare familie de receptori
celulari de suprafață. RPCG sunt proteine intramembranare monomerice cu 7 domenii
transmembranare, având fiecare o structura in α-helix, iar capătul aflat în mediul extracelular are o
grupă NH2 terminală glicozilată.
Hormonii hidrosolubili (peptidici, catecolamine) nu pătrund in celule, ci activează un
sistem transductor care transformă semnalul extern (mesager prim) într-unul intracelular (mesager
secund). Acest proces de transformare este prezentat schematic în Figura 1. Mesagerul secund
acționează în interiorul celulei inițiind activarea sau inactivarea enzimelor, secreție, contracție,
sinteză de noi proteine.Numărul mesagerilor secunzi este mic: AMPc, GMPc, diacil glicerolul,
inozitolul fosfati, calciucalmodulina.

Figura 1. Structura şi mecanismul de acţiune a proteinei G la cuplarea cu ligandul

În prima etapă are loc cuplarea ligandului cu receptorul, care își modifică conformația
spațială și atrage proteina G. Apoi are loc activarea proteinei G (2), prin eliberarea GDP și legarea
GTP-ului de către subunitatea alfa. În etapa 3, unitatea alfa activează proteina membranară a unei
enzime sau canal ionic, producînd un răspuns celular.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 5 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Figura 2. Reprezentarea schematică a unor efecte a liganzilor la cuplarea cu receptorii. [6]

Din Figura 2, se observă că legarea ligandului A de receptor rezultă cu o cascadă de

evenimente biochimice, asigurate de mesagerii secunzi, ce determină apariția unui efect biologic.
Legarea ligandului B cauzează deschiderea canalului ionic.

3. Receptori care controlează direct funcţia unei enzime

Exista cel puțin cinci clase de receptori legați de enzime: guanilil-ciclaze receptoare,
tirozin-kinaze receptoare, receptori asociați tirozin-kinazei, tirozin-fosfataze receptoare și kinaze
serin/treonin
Receptorii pentru majoritatea factorilor de creștere sunt receptori tirozin-kinazici
transmembranari, inclusiv factorul de creștere derit din plachete (Platelet derived growth factor -
PDGF), factorii de creștere din fibroblasti (FGFs), EGF, TGF-alfa (Tumor Growth Factor),
heregulina, insulina, factorii de creștere insulin-like (Insulin-like Growth Factors - IGF) I si II,
factorul de creștere al nervilor, factorul celulelor stern, factorul de creștere al endoteliului scular,
factorul de stimulare al coloniilor de macrofage (Colony Stimulating Factor - CSF). Cel mai
cunoscut și studiat receptor de acest tip este receptorul insulinic, prezentat în Figura 3.

Figura 3. Receptorul insulinic

4. Receptori ce controlează transcripţia ADN-ului.

Liganzii lor (ex. hormonii steroizi şi tiroidieni), datorită proprietăţilor hidrofobe au
capacitatea de a pătrunde prin membrană în interiorul nucleului datorită difuziei pasive. Sensul
biologic al recepţiei intracelulare este în schimbările esenţiale şi de durată în structura celulei.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 6 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Figura 4 Schema interacţiunii ligand-receptor pentru hormonii steroizi.

Receptorii intracelulari a hormonilor steroizi se diferenţiază de ceilalţi prin prezenţa

domenului capabil de a lega lanţul polipeptidic cu ligandul datorită zincului. Astfel se asigură
legarea cu ADN-ul.
Dinamica receptorilor.
Receptorii sunt o structură dinamică. Legarea ligandului şi alterarea funcţiei genelor poate
afecta numărul, perioada de viaţă şi sensibilitatea receptorilor şi canalelor. Receptorii sunt înlocuiţi
cu alţii în procesul normal de creştere a celulei, iar viaţa lor durează de la cîteva ore la cîteva zile.
Din ceea ce este cunoscut despre procesele de neurotransmisie şi neuromodulare, este raţional să
presupunem că celulele ţintă pentru substanţele endogene, neurotransmiţători, neurohormoni şi
neuromodulatori sunt sub un control tonic cromotropic, ce variază cu ritmul cicardian a
organismului. În contrast, efectele liganzilor externi administraţi (ex: medicamentele), sunt foarte
rar sub controlul homeostatic, şi în rezultat, efectele lor devinfrecvent mai mici la administrări
repetate. Deaceea, majoritatea agenţilor terapeutici activi sunt antagonişti a funcţiei receptorilor.
[7]
Explicația etiologiei mai multor maladii la nivel molecular este schimbarea funcţiei
receptorului de pe membrana celulară. În boala Parkinson, celulele nervoase presinaptice din
substanţa cenuşie care produc dopamină mor. Acest defect de transmitere rezultă din descreşterea
nivelului de dopamină şi ca consecinţă apare hipersensibilitate postsinaptică în încercarea celulelor
ţintă de a compensa lipsa dopaminei şi de a menţine homeostaza. Hipercolesterolemia şi fibroza
chistică implică defecte în transportul substanţelor în cadrul receptorilor lor înrudiţi. Boala
Alzheimer este caracterizată prin pierderea inervaţiei colinergice în diencefal care urmează cu
degenerări a nervilor, disfuncţii cognitive şi sfîrşit letal.
Receptorii pentru medicamente
Majoritatea medicamentelor care interacţionează cu receptorii (sau enzime) au analogi
naturali (sau substrat) cunoscuţi. Sunt totuşi un anumit tip de receptori care s-au dezvoltat
independent- receptori orfani pentru care medicamentele sintetice sunt unicii liganzi cunoscuţi.
Cel mai elocvent exemplu este cel al receptorilor centrali ai benzendiazepinei (BZ) prezenţi în
canalul ionic GABAA . [7] Deoarece acesta este situsul de acţiune a al celor mai utilizate
anxiolitice benzodiazepinice, este un receptor model cu relevanţă clinică. În ciuda eforturilor
considerabile şi a numărului impunător de compuşi activi, nici un ligand natural endogen care ar
modula anxietatea prin acest receptor nu a fost identificat. Alte exemple de receptori ai
medicamentelor sunt familia receptorilor opioizi (pentru morfină şi derivaţii ei) şi canabinoizi,
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 7 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

compusă din din 2 membri CB1 şi CB2 prin care acţionează următorii componenţi: Δ9-
tetrahydrocannibol, component activ a marijuana (psihoactiv,analgezic, antiemetic). Cuplarea
receptorului VR-1 cu ligandul cunoscut capsaicin, aflat în ardei roşu, induce senzaţia de cald.
Unele medicamente stimulează sau inhibă activitatea enzimelor specifice. Spre exemplu,
galantamina şi prozerina scad activitatea colinesterazei, ce distruge acetilcolina, şi provoacă efecte
similare excitării sistemului nervos simpatic. Fenobarbital şi ziscorin cresc activitatea
gluconiltransferazei în ficat, cu scăderea nivelului de bilirubină în sînge. Substanţele
medicamentoase pot inhiba activitatea reductazelor acidului folic, chinazei, plasminei, calicreinei,
sintetaza oxidului de azot şi astfel să schimbe procesele biochimice dependente de acestea.
O serie de medicamente îşi manifestă proprietăţile fizico-chimice către membranele
celulare. Acţiunea celulelor în sistemul nervos şi cel muscular depinde de fluxul de ioni, ce
determină potenţialul electric transmembranar. Unele medicamente modifică transportul ionilor.
Prin acest mecanism îşi manifestă acţiunea antiaritmicele, preparatele antiepileptice, anestezicele
generale, antihipertensivele (inhibarea ionilor de calciu). Blocanţii canalelor K+(amiodaron, ornid,
sotalol) sunt antiaritmice efective. Blocarea canalelor K+dependente de ATP(glibenclamid,
glimepiridsamaril) induce secreţia insulinei de către β-celulele pancreasului şi sunt efective în
tratamentul diabetului zaharat tip II.

Comunicarea celulară
Transferul informaţiei între celule şi multitudinea de surse informaţionale necesare pentru
menţinerea homeostazei celulare şi viabilităţii ţesuturilor, presupune o varietate largă a
modalităţilor de semnalare. Aceasta include temperatura, potenţialul de membrană, distensia
mecanică şi stressul, alterarea concentraţiei de ioni (H+/K+), odorizanţii şi feromonii, precum şi
mai multe clase tradiţionale a neurotransmiţătorilor, neuromodulatorilor şi hormonilor. Aceşti
stimulatori fizici şi compuşi endogeni îşi exercită funcţia prin interacţiuni cu suprafaţa celulară a
structurilor ţintă, de regulă proteine, care sunt clasificate ca receptori. Astfel, neurotransiţătorii,
neuromodulatorii şi hormonii pot produce o creştere tranzitorie a mesagerilor celulari secunzi ca
AMPciclic sau inozitol trifosfat (IP3) sau de lungă durată care urmează cu schimbări în expresia
genelor prin activarea factorilor de transcripţie.
Alterarea funcţiei receptorului poate fi rezultatul următoarelor fenomene:[6–8]
 Suprastimularea receptorilor cu desensibilizarea ulterioară, datorită disponibilităţii excesive
a ligandului sau cuplării puternice a receptorului activat cu sistemul mesagerului secundar.
 Reducerea stimulării la descreşterii accesibilităţii ligandului sau compromiterea procesului
de cuplare ligand-receptor.
Medicamentele care tratează efectiv maladiile prin restabilirea defectelor asociate stării
patologice în transmiterea semnalului pot acţiona prin:
 înlocuirea transmiţătorilor endogeni: Levodopa înlocuieşte dopamina în boala Parkinson.
 Blocarea stimulării agoniste excesive : antagonistul receptorilor H2, cimetidina blochează
secreţia acidului clorhidric , astfel reduce riscul formării ulcerului.
 internalizarea receptorului, creşterea vitezei de metabolizare a acestuia sau scăderea vitezei
de sinteză a lui

Proprietăţile fundamentale ale substanţei farmacodinamic active

-afinitatea - capacitatea de a se lega de receptor;Relaţiile între receptor şi ligand, în viziunea
clasică „broască-cheie”, descriu un model static, în care nu sunt schimbări în conformaţia
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 8 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

receptorului. Totuşi Koshland descrie un model flexibil influenţat de complexul format substrat –
enzimă cauzează schimbări tridimensionale în structura proteinei responsabile de activitatea
biologică
-eficacitate - capacitatea de a se lega de receptor cu stimularea acestuia şi declanşarea secvenţei de
reacţii ce vor genera efectul farmacodinamic.
-potenţa medicamentului- reprezintă capacitatea unei substanţe de a avea activitate biologică. Cu
cît efectele biologice sunt mai intense, raportate la unitatea de greutate, cu atît potenţa este mai
mare. Din punct de vedere terapeutic, potenţa este cu atît mai mare cu cît doza activă va fi mai
mică.

Principalele teorii ale interacţiunii ligand-receptor

Teoria Ocupaţională. Substanţa medicamentoasă, agonistă sau antagonistă, interacţionează cu
receptorul conform legii acţiunii maselor. Cantitatea receptorilor ocupaţi este proporţională cu
cantităţii de medicament şi cantităţii de receptori disponibili. Creşterea concentraţiei de
medicament va duce la creşterea complexului medicament-receptor, în anumite limite, deoarece
numărul de receptori este limitat. Antagoniştii receptorilor acetilcolinei(ex.atropina) cauzează o
deplasare la dreapta a curbei de doză-răspuns (DR).[7]

Principalele reguli sunt:

1. Complexul RL poate fi reversibil

2. Asocierea receptorului cu ligandul în formarea
complexului RL este definit ca un proces bimolecular, iar la
disociere procesul devine monomolecular.
3. Toţi receptorii în sistemul dat se presupun a fi echivalenţi
şi capabili de a forma legături cu liganzii independent unul de
altul.
4. Formarea complexului RL nu influenţează concentraţia
liberă a ligandului sau afinitatea receptorilor liberi către leganzi.
5. Răspunsul obţinut de receptorul ocupat va corespunde
direct proporţional numărului de receptori ocupaţi.
6. Răspunsul biologic este dependent de atingerea
echilibrului între R şi L .

Teoria vitezei.În baza datelor experimentale, în care persistenţa răspunsului mediat de către un
antagonist variază de la răspunsul maximal la unul mai mic pe durata blocadei receptorului, Paton
a inclus viteza ca parametru a reacţiei ligand-receptor. Astfel răspunsul (E) este considerat
proporţional cu factorul de influenţă (φ), care are o anumită eficacitate şi determină o viteză a
interacţiunii RL (V). Astfel,

E= V
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 9 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Proprietăţile farmacocinetice au un rol definitiv în aprecierea vitezei formării complexelor RL

cu liganzii exogeni, care în mare măsură sunt medicamente. Totuşi această teorie nu ia în calcul
cuplarea transducţională şi potenţialul amplificării după legarea iniţială a ligandului de receptor.

Teoria inactivării

Teoria inactivării receptorului reprezintă o sinteză între teoria ocupaţională şi cea a vitezei,
oferind o abordare alternativă a studiului interacţiunilor receptor-ligand.

unde k+1 este rata asocierii,

k-1 rata disocierii.

k2 rata constantă a tranziţiei complexului de la RL la R’L, şi

cu posibilitatea regenerării formei active a receptorului R

Teoria inactivării presupune că complexul RL este o stare intermediară activă care duce la
formarea receptorilor inactivi (R’) în complexul R’L. Variabila k3 este dependentă de numărul de
receptori formaţi şi rata formării R’

Din aproximativ 470 structuri ţintă prin care medicamentele îşi manifestă acţiunea, 71% din
ele sunt receptori. Din aceste medicamente, 90% produc efectul lor terapeutic prin antagonismul
faţă de substanţele endogene agoniste.

Preparatul medicamentos, similar structurii metabolitului, dar care împiedică legăturii acestuia
cu receptorul este numit antagonist. Dacă antagonistul-medicament se leagă de acelaşi receptor ca
şi liganzii endogeni, ele sunt numiţi antagonişti concurenţiali. Aceste relații dintre receptor și
ligand sunt schematic prezentate în Figura 5.

Figura 5. Relația receptor ligand.

Agoniştii:
 Amplifică răspunsul celular.
 Medicamentele care se leagă de receptori induc o schimbare conformaţională efectivă.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 10 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

 Legătura cu agonist este efectivă. Agonistul poate fi atît un neurotranmiţător endogen sau
hormon, ca şi ligandului sintetic. Dacă la interacţiunea receptorului cu substanţa activă se
produce un efect biologic maxim, atunci este numită agonist puternic.

Agoniştii parţiali sunt substanţe ce se leagă cu aceeaşi receptori ca şi agoniştii puternici, dar în
pofida dozei adecvate nu poate asigura un răspuns biologic maxim, chiar la o eventuală creştere a
concentraţiei medicamentului.

Agoniştii neutrali se leagă cu situsul activ al mediatorului fiziologic, astfel împiedicând

semnalizarea biochimică și desfășurarea răspunsului biologic. Răspunsul celular este la nivelul
bazal.

Agoniştii inverşi ( antagonişti)

o Micşorează răspunsul celular
o Inhibă efectul agonistului
o Legarea este inefectivă, iar activitatea intrinsecă este aproape nulă
o Poate să se lege atît cu situsurile cu care se leagă agonistul, cît şi cu altele în calitate de
inhibitor alosteric, cu modificarea afinităţii receptorului
o Deosebim antagonism:
 Fizic- activitatea adsorbantă a sorbenţilor faţă de toxine
 Chimic- reacţiile între baze şi acizi
 Funcţional- interacţiunea între colinomimetice şi colinoblocante.

Medicamentele care interacţionează cu receptorii pot să manifeste atît ca agonişti cît şi ca

antagonişti. În acest caz avem de a face cu substanţe agoniste-antagoniste, sau sinergoantagoniste.
Spre exemplu analgeticul opioid pentazoin, care este agonist către receptorii opioizi kapa şi în
acelaşi timp antagonist al μ-receptorilor. Aceste substanţe influenţează asupra unei unumite
subclase de receptor şi manifestă o acţiune selectivă. Astfel nifedipina (antihipertensiv) blochează
selectiv α1- adrenoreceptorii, spre deosebire de fentolamina care blochează α1 şi α2-
adrenoreceptorii.

Teoria receptorului este bazată pe legea clasică a acţiunei masei pentru studiul catalizei
enzimelor. Extrapolarea teoriei clasice enzimelor către receptori este aproximativă. În interacţiunea
substratul enzimă (ES), substratul S suferă o conversie enzimatică de cataliză ce rezultă cu un
produs sau produse. Datorită echilibrului stabilit, acumularea produselor au capacitatea de a
inversa procesul reacţiei. Alternativ, inversia poate fi utilizată în alte căi celulare şi astfel elimină
starea de echilibru sau poate acţiona ca un modulator de feedback pentru a altera reacţia ES în sens
negativ sau pozitiv

Enzimă + substrat↔ ES ↔ E + Produs

Complexul receptor-ligand (RL) este rezultatul termodinamicii reacţiei de legătură ceea ce

duce la schimbări funcţionale în celula ţintă. După formarea complexului RL, răspunsul funcţional
în activarea receptorului poate fi relatată prin concentraţia ligandului. Este evident că receptorii
formează spontan complexe active ca rezultat a interacţiunii cu alte proteine. Aceasta este deosebit
de actual, cînd multitudinea de receptori ADNc nativi din sistemele celulare sau în asociere cu
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 11 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

proteine care formează un mediul a celulei gazdă în care receptorul se exprimă mai repede decît în
mediul său natural. Acesta este un fenomen major care caracterizează eficacitatea ligandului.
Interacţiunea spontană între receptor şi efector poate avea loc mai frecvent într-un sistem unde
proteinele sunt în exces şi unde lipsesc factorii normali de control al acestui tip de
interacţiuni.Compuşii au eficacitate diferită în dependenţă de sistemul în care ei sunt examinaţi , iar
ţesutul studiat poate adesea avea proprietăţi agoniste şi antagoniste distincte a diferitor clase de
receptori.

Teoria clasică a receptorilor presupune că afinitatea şi eficacitatea sunt parametri

independenţi. Altfel spus, nu există corelaţie între afinitatea ligandului şi capacitatea lui de a
asigura un răspuns maxim. Ligandul cu o afinitate relativ joasă (<10-5M) rămîne a fi un agonist
cînd o concentraţie suficientă interacţionează cu receptorul. relaţia dintre efectul înregistrat şi doza
medicamentului poate fi reprezentată prin hiperbolă (isoterma de sorbţie a lui Langmuir), în
dependenţă de etapa procesului de formare a RL. Majoritatea substanţelor studiate au o asemenea
reprezentare grafică,

Figura 6.

Figura 6. Graficul dependenţei mărimii efectului de doza administrată.

Parametrii măsuraţi la testarea legăturii receptor ligand sunt: constanta de disociere Kd,
constanta afinităţii reciproce Ka. Parametrul Kd descriu afinitatea ligandului cătrre situsul ţintă:
Bmax, de obicei măsurat în moli pe miligram, măsura concentraţuei situsurilor de legătură într-un
ţesut dat şi valoarea IC50. Parametrii Kd şi Bmax pot fi determinaţi utilizînd curba de saturaţie unde
concentraţia radioligandului este în creştere pînă cînd toate situsurile de recunoaştere a liganzilor
sunt ocupaţi sau măsurarea asocierea sau disocierea cinetica. Kd este raportul dintre constanta de
viteză a disocierii şi cea a asocierii.

Cercetarea interacţiunii ligand-receptor permite identificarea tipului de receptor. Grupele de

proteine înrudite, localizate în diferite ţesuturi cu diferenţe în structură şi ordinea aminoacizilor
sunt sensibili către un anumit tip de agonişti specifici, datorită afinităţii individuale.
Cu creşterea exponenţială a volumului de informaţie, înregistrarea, păstrarea, analiza şi
prelucrarea datelor devin activităţi cheie ce asigură succesul descoperirilor medicamentului.
Aceasta sunt realizate prin formare bazelor de date, compendium, librăriilor electronice.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 12 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

În ciuda tehnologiilor sofisticate contemporane utilizate în studiul interacţiunilor receptor

ligand, acest proces rămîne a fi în mare partea fi empiric, fiind definit de relaţiile structură-
activitate a componentelor. Odată cu creşterea cunoştinţelor în clonare, exprimarea şi a derivarea
uşoară a cristalelor de receptori sau enzimelor şi a analiza interacţiunii ligandului sau a substratului
prin utilizarea cristalografiei cu razeX, spectroscopiei cu rezonanţă magnetică nucleară, s-au
furnizat informaţii noi privind structura medicamentelor selectate care pot fi utilizate în design-ul
noilor liganzi.

LUCRUL PRACTIC AL STUDENŢILOR

Sarcina 1. De formulat răspunsuri argumentate la în trebările de recapitulare

Control de recapitulare

1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.

2. Controlul lucrului practice efectuat în cadrul lucrării de laborator.

Întrebări pentru recapitulare

Dați răspunsuri argumentate la următoarele întrebări:
1. Formulați definiţia receptorului. Notați clasificarea receptorului. Indicați rolul biologic al
acestuia. Argumentați importanța cunoașterii acestei informații de către farmaciști.
2. Daţi definiţia canelelor ionice. Clasificarea. Argumentați importanța cunoașterii acestui tip
de receptori.
3. Descrieți receptorii cuplați cu proteina G. Explicați mecanismul apariției efectului biologic
și evidențiați principalele particularități ale acesteia. Argumentați importanța cunoașterii
acestui tip de receptori.
4. Descrieți receptorii ce controlează direct funcția unei enzime. Explicați mecanismul
apariției efectului biologic și evidențiați principalele particularități ale acesteia.
Argumentați importanța cunoașterii acestui tip de receptori.
5. Descrieți receptorii ce controlează transcripția ADN. Evidențiați principalele particularități
ale acesteia. Argumentați importanța cunoașterii acestui tip de receptori.
6. Descrieți teoria ocupațională. Indicați particularitățile specifice. Notați erorile acestei teorii.
7. Descrieți teoria vitezei. Indicați particularitățile specifice. Notați erorile acestei teorii.
8. Descrieți teoria inactivării. Indicați particularitățile specifice. Argumentați importanța
cunoașterii acestei teorii.
9. Dați noțiunea de agonist, antagonist. Indicați particularitățile specifice. Exemplificați.

Bibliografie
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
CatedraChimie farmaceutică şi toxicologică
Pag. 13 / 13
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

1. 1. Uncu L. Conspectul cursului la disciplina Chimie medicală. usmf.md: USMF"N.Testemițanu"; 2018.

2. Ghicavîi V., Bacinschi N., Gușuilă Gh. Farmacologie. Chișinău; 2012.
3. King FD. Medicinal chemistry: Principles and practice: Cambridge.; 2002.
4. Thomas G. Fundamentals of medicinal chemistry. London, United Kingdom: John Wiley & Sons Ltd; 2003.
5. Fermini Bernard, & Priest Birgit T. Ion Channels: Topics in medicinal chemistry. Leipzig.
6. Thomas G. Fundamentals of medicinal chemistry: John Wiley & Sons; 2004.
7. Abraham D.J. Bourgher’s medicinal chemistry and drug discovery. England: Wiley Interscience; 2003.
8. Foye WO. Foye's principles of medicinal chemistry: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.