FORMULAREA UNOR MEDICAMENTE CARE CONŢIN COMBINAŢII DE

TUBERCULOSTATICE

Lazăr Elena Dorica1, Alfa Lupea Xenia2, Oniga Ovidiu3

1
Universitatea de Vest Vasile Goldiş Arad, Ro, Facultatea de Medicină, Catedra de Farmacologie
2
Universitatea de Vest Vasile Goldiş Arad, Ro, Facultatea de Chimie
3
Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca, Ro, Facultatea de
Farmacie, Catedra de Chimie Farmaceutică

FORMULATION OF DRUGS CONTAINING COMBINATIONS OF

TUBERULOSTATICS
Cuvinte cheie: combinaţii, tuberculostatice, doză, hepatoprotectoare, polimer.

Rezumat
În lucrarea de faţă se propun noi formulări farmaceutice pe bază de combinaţii de
tuberculostatice în doză fixă, care conţin rifampicină, izoniazidă, pirazinamidă (sau etambutol),
cu adaus de lecitină sau drojdie de bere ca şi componente hepatoprotectoare. Este propusă o
metodă de granulare umedă pentru fiecare component al combinaţiei, utilizând un polimer
biodegradabil (gelatina) sau un polimer semisintetic (acetoftalat de celuloză), precum şi modul
de condiţionare sub formă de capsule gelatinoase sau comprimate.

Abstract
In this paper, we proposed a seria of new pharmaceutical formulations, based on fixed-
dose combinations of tuberculostatics, which contain rifampicin, isoniazid, pyrazinamide(or
ethambutol), with lecithin or Saccharomyces cerevisiae, as hepatoprotective components. There
is one proposed method of humid granulation for every component of the combination, by using
a biodegradable polymer (gelatin) or a semisynthetic polymer (cellulose acetophtalate). The
paper describes, also, the conditionning as gelatin capsules or tablets.

Introducere
Tratamentul tuberculozei pulmonare beneficiază de numeroase chimioterapice active,
administrate în scheme diverse de tratament. Multe din medicamentele disponibile în prezent
pentru tratamentul tuberculozei conţin o singură substanţă medicamentoasă. Aceste
medicamente, utilizate în diverse scheme polichimioterapice, prezintă dezavantajele inerente
unor administrări repetate la intervale scurte de timp (uneori până la 14 comprimate pe zi), ceea
ce implică, în mod evident, riscuri legate de erori de dozare (supradozare sau subdozare) şi lipsă
de complianţă, mai ales în cazul tratamentelor ambulatorii.
În ultimii ani însă, unele companii farmaceutice au lansat şi formulări farmaceutice care
conţin asocieri de 2 sau 3 chimioterapice antituberculoase cu sau fară componentă
hepatoprotectoare.
Toate aceste produse farmaceutice conţin aşadar combinaţii de antituberculoase în doză
fixă, fiind considerate extrem de convenabile pentru tratamentul şi vindecarea tuberculozei.
Principalele avantaje pe care le aduc acestea sunt:
 Asigură un tratament adecvat şi previn dozajul incorect. Este esenţial însă să se
utilizeze numai acele preparate pentru care s-au realizat studii de
biodisponibilitate care demonstrează faptul că în combinaţie, concentraţiile serice
ale substanţelor medicamentoase nu sunt alterate
 Sunt uşor de administrat
 Oferă un dozaj optim /kg corp, pentru fiecare agent antituberculos
 Ameliorează complianţa pacienţilor

1
  Combinaţiile în doză fixă sunt mai bine tolerate faţă de medicamentele
administrate separat, inclusiv în cazul pacienţilor HIV(+)
Dealtfel, asupra acestor combinaţii fixe de antituberculoase, denumite în literatura de
specialitate ,,fixed-dose combination formulations,, (FDC) există numeroase studii asupra
eficacităţii lor, bioechivalenţei preparatelor, studii de farmacocinetică şi stabilitate în cadrul
diverselor formulări. World Health Organisation (WHO) şi International Union Against
Tuberculosis and lung Disease (IUATLD) au stabilit şi impus încă din anul 2000, strategii şi
metode de evaluare a bioechivalenţei preparatelor care conţin doze fixe de antituberculoase în
combinaţie [1, 2, 5, 6]. Numeroase echipe de cercetători din domeniul medicamentului au
elaborat metode moderne de determinare a biodisponibilităţii celor mai importante
chimioterapice antituberculoase, administrate separat sau din combinaţii fixe[4, 8].
Studiile asupra combinaţiilor fixe de antituberculoase au vizat şi stabilitatea preparatelor
în condiţii de degradare accelerată. Rezultatele cercetărilor lui Singh şi Mohan au demonstrat că
sub formă de pulbere, amestecul de rifampicină/izoniazidă, la 400C şi umiditate ridicată, suferă
modificări fizice şi o degradare chimică, prin obţinerea izonicotinoil-hidrazonei 3 formil-
rifampicinei [7]. Din contră, produsul farmaceutic condiţionat sub formă de capsule şi ambalat
sub formă de blistere, s-a dovedit a nu suferi degradări fizico-chimice, de unde rezultă
importanţa deosebită a modului de formulare, condiţionare şi amabalare a unor astfel de
preparate complexe. Alţi autori au propus condiţionarea unor preparate cu doze fixe de
rifampicină-izoniAzidă-pirazinamidă/clorhidrat de etambutol ca pulberi destinate preparării
extempore a unor suspensii de uz oral. Ca agent de suspendare, Danckwerts propune sarea sodică
a esterului glicolic al amidonului, care asigură o bună omogenitate preparatului [3].
Obiectivele cercetării
Prin cercetarea de faţă ne-am propus obţinerea unor formulări farmaceutice care să
satisfacă o schemă de tratament activ şi total antituberculos, cât şi reducerea, chiar anularea unor
efecte adverse de tip toxic la nivel hepatic. Am urmărit aşadar conceperea unor medicamente
pentru tratamentul tuberculozei care conţin combinaţii de chimioterapice (Izoniazidă,
Rifampicină, Pirazinamidă sau Etambutol şi un hepatoprotector), administrabile în doză unică
zilnică. Elementele principale de originalitate sunt aduse de tehnica de preparare a acestor
medicamente şi de compoziţia acestora. Adausul unor componente hepatoprotectoare care au în
compoziţie, printre altele şi vitamine din complexul B, este susţinut de studiile lui Visser şi
colab. care au demonstrat că după numai 7 zile de tratament cu izoniazidă, nivelele serice de
piridoxal-fosfat scad semnificativ, pe baza creşterii nivelelor de albumină şi scăderea nivelelor
proteinei C-reactive [10]. Pe baza acestor constatări, Visser recomandă aport suplimentar de
piridoxină pe perioada administrării chimioterapiei antituberculoase.
Cercetările realizate au urmărit obţinerea unor medicamente destinate tratamentului
tuberculozei cu un conţinut de 8....10% izoniazidă, 9....25% Rifampicină, 55...63% pirazinamidă
sau etambutol, în asociere cu 0,10.....0,20% soluţie cloroformică de lecitină sau 16,66% extract
de drojdie de bere şi 27,9...11,8% excipienţi.
Material şi metode
Procedeul de condiţionare
Condiţionarea farmaceutică a substanţelor s-a realizat prin parcurgerea următoarelor
etape:
a. granularea umedă a fiecărui component în parte, folosind pentru acoperire un polimer
natural biodegradabil-gelatină sau un polimer sintetic biodegradabil-acetoftalat de celuloză.
Aceşti polimeri asigură, în plus, şi diminuarea reactivităţii reciproce a componenţilor de bază şi
diminuarea efectelor secundare de ordin toxicofarmacologic.
Gelatina face parte din grupul lianţilor, denumiţi şi aglutinanţi sau adezivi, care
transformă substanţele active pulverulente în mici agregate denumite granulate, care se pretează
mai bine la granulare. Gelatina are o structură macromoleculară, fiind un aglutinant eficace în
concentraţii de 1-3% raportat la masa uscată de material. Se adaugă de obicei sub formă de
soluţii 5-10%, care se obţin prin încălzire pe baia de apă după o prealabilă hidratare la rece.

2
Întotdeauna, soluţiile de gelatină se adaugă încălzite peste amestecul de pulberi, pentru a asigura
distribuţia uniformă în masă. Prin adăugarea soluţiei reci, gelatina se solidifică şi dă naştere la
grunji, care apoi se disting pe suprafaţa comprimatelor. În concentraţii prea mari raportat la
cantitatea de pulberi, gelatina poate duce la comprimate cu viteză de dezagregare prea lentă. De
aceea, se folosesc adesea soluţii hidroalcoolice de gelatină sau spirturi de gelatină [9].
Acetoftalatul de celuloză este un ester care se utilizează ca substanţă pentru acoperire
enterică. În contact cu esterazele intestinale este hidrolizat. Se prezintă ca o pulbere sau particule
friabile albe, este neiritant şi netoxic. Acetoftalatul pentru uzul farmaceutic conţine 30-40%
grupări ftalice, 17-20% grupări acetice şi nu mai mult de 2% acid ftalic liber. Umiditatea maximă
nu trebuie să depăşească 6%[9].
Granularea pe cale umedă s-a realizat prin umectarea substanţelor medicamentoase cu
soluţiile excipienţilor aglutinanţi şi dispersarea masei astfel obţinută printr-o sită cu ochiuri de 1
mm.
b. uscarea granulatelor la 55-60oC, prin procedeul în flux de aer sau în pat fluidizat
c. cântărirea elementelor componente şi a hepatoprotectorului
d. omogenizarea prin amestecare
e. introducerea în capsule gelatinoase sau comprimarea. În pâlnia de distribuţie, s-a
introdus granulat pentru 4 capsule, respectiv 4 comprimate.

Rezultate şi discuţii:
Aplicarea procedeului de condiţionare la obţinerea combinaţiei Izoniazidă-
Rifampicină-Pirazinamidă-Extract de drojdie de bere
Procedeul descris mai sus a fost aplicat pentru prepararea medicamentului care conţine
următoarea compoziţie:
 Izoniazidă-0,3 grame
 Rifampicină-0,6 grame
 Pirazinamidă-2 grame
 Extract de drojdie de bere-0,15 grame
 Excipienţi
În vederea obţinerii medicamentului sub formă de capsule, s-a realizat o granulare pe cale
umedă, separat pentru fiecare component, inclusiv hepatoprotector (drojdia de bere), folosind
pentru acoperirea pulberilor fie gelatina-ca polimer natural, fie acetoftalatul de celuloză-polimer
sintetic. Granulele obţinute au fost uscate la 55-60oC, apoi se cântăresc, se omogenizează prin
amestecare şi se introduc în capsule gelatinoase.
Cantitatea de gelatină utilizată pentru 100 grame produs a fost de 1,2 g%. La această
cantitate s-a ajuns prin tatonări, granulând 2500 grame produs la care s-a folosit o soluţie de
gelatină preparată după următoarea formulă :
o 30 grame gelatină
o 300 grame apă
o 100 grame alcool concentrat
Modul de preparare : gelatina se îmbibă cu apa distilată timp de 3-4 ore, după care se
încălzeşte pe baie de apă până la dizolvarea completă. Alcoolul concentrat se încălzeşte uşor pe
baie de apă şi se adaugă treptat peste gelatina aflată pe baie de apă, agitând continuu.
Cantitatea de microgranule de drojdie de bere se adaugă la cantitatea de tuberculostatice
în proporţie de 16,66%. După uscarea drojdiei de bere, la o temperatură de 70-80 oC, timp de 120
minute, în curent de aer cald pe o bandă circulantă, aceasta se trece în aparatul de granulat sau în
cel de drajefiat, spre a fi condiţionată sub formă de sferule uniforme, care se amestecă apoi cu
componentele antituberculoase.
Drojdia de bere uscată prin procedeul amintit, are următoarea compoziţie chimică :
o substanţe azotate : 45…60%
o hidraţi de carbon : 15…35%
o grăsimi : 2…12%
3
 o compuşi minerali : 6-12%
o vitamine, aminoacizi liberi, acizi nucleici, nucleotide : 1%

Aplicarea procedeului de condiţionare la obţinerea combinaţiei Izoniazidă-

Rifampicină-Etambutol-Soluţie cloroformică de Lecitină (sau Extract de drojdie de bere)
Această formulare a fost realizată cu scopul obţinerii unui medicament care să poată fi
administrat pacienţilor care nu tolerează pirazinamida, chimioterapic prezent în prima formulare,
aceasta fiind înlocuită cu etambutol. Practic, din punct de vedere al tehnicii de preparare a
medicamentului, spre deosebire de exemplul descris în cazul primei combinaţii, s-a utilizat, în
locul drojdiei de bere, o soluţie cloroformică de lecitină în concentraţie de 0,5%. Diferenţe există
şi din punct de vedere al compoziţiei noului medicament propus, aceasta fiind :
 Izoniazidă-0,3 grame
 Rifampiciă-0,6 grame
 Etambutol-1,5 grame
 Soluţie cloroformică de lecitină -0,15 grame
 Excipienţi
Aceleaşi procedee au fost aplicate şi la obţinerea unui medicament care conţine doar două
componente (Izoniazidă-150 mg şi Rifampicină 300 mg)

Concluzii
În urma cercetărilor noastre, se propun pentru terapia tuberculozei 3 medicamente care
conţin combinaţii de 2 sau 3 chimioterapice antituberculoase, elementul de originalitate constând
mai ales în tehnica de preparare a granulatelor şi în adausul de hepatoprotector:

1. Produsul TB-total, varianta Z

Rp/
Izoniazidă 300 mg
Rifampicină 600 mg
Pirazinamidă 2000 mg

2. Produsul TB-total varianta E

Rp/
Izoniazidă 300 mg
Rifampicină 600 mg
Etambutol 1500 mg

3. Produsul TB- varianta DUO

Rp/
Izoniazidă 150 mg
Rifampicină 300 mg

Pentru ca substanţele active să nu interacţioneze între ele, propunem granularea separată

a fiecărui component, şi granulatele să fie învelite într-un înveliş de gelatină. Granularea se poate
realiza şi prin pulverizare cu o soluţie de acetoftalat de celuloză. La dozele de medicamente
tuberculostatice din compoziţia fiecărui produs recomandăm adăugarea unui protector hepatic
(lecitină sau extract de drojdie de bere). Propunem condiţionarea medicamentelor sub formă de
capsule operculate, ambalarea în blister-packs care să conţină doza pe o zi (4 capsule).
Propunem, de asemenea, ca numărul de blistere conţinut într-un ambalaj să fie de 6,
corespunzător numărului de zile din săptămână în care se administrează medicaţia (regimul 6/7).

4
 Bibliografie
1. Blomberg, B., Kitler, M. E., Milstien, J., Dellepiane, N., Fanning, A., Norval, P. Z.,
Spinaci, S., Availability of quality fixed-dose combinations for the treatment of
tuberculosis, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, November
1999, vol.3, no.11, S371-S380
2. Blomberg B., Fourie B, Fixed-dose Combinations Drugs for Tuberculosis: Application in
Standardised Treatment Regimens, Drugs, 2003, vol. 63, no. 6, 535-553
3. Danckwerts M.P., Ebrahim S, Pillaz, V., Pharmaceutical formulation of a fixed-dose anti-
tuberculosis combination, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,
March 2003, vol 7., no. 3, 289-297
4. Gurumurthz, P., Ramachandran, G., Vijazalakshmi, P., Hemanth, A. K., Venkatesa, P.,
Chandrasekaran, V., Vjayasekaran, V., Kumaraswami, V., Prabhakar, R, The
International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, February, 1999, vol 3, no. 2,
119-125
5. Kenyon, T. A., Kenyon, A.S ., Kgarebe, B. V., Mothibedi, D., Binkin, N. J., Lazloff,
T.P., Detection of substandard fixed-dose combination tuberculosis drugs using thin-
layer chromatography, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,
Novenber 1999, vol.3, no. 11, S347-S350
6. Panchagnula, R. Agrawal., Kaur, K.J., Singh, I., Kaul, C. L., Evaluation of rifampicin
bioequivalence in fixed-dose combinations using WHO-IUATLD recommended
protocol, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, December 2000,
vol. 4, no. 12, 1169-1172
7. Singh S, Mohan B., A pilot stability of four-drug fixed-dose combination anti-
tuberculosis products, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,
March 2003, vol. 7, no.3, 298-303
8. Smith, P. J., J. van Dyk, Fredericks, A., Determination of rifampicin, isoniazide and
pyrazinamide by high liquid chromatography after their simultaneous extraction from
plasma, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, November 1999,
vol 3, no. 11, S325-328
9. Stănescu, V., Tehnică Farmaceutică, Editura Medicală Bucureşti, 1983
10. Visser, M.E., Texeira-Swiegelaar, C., Maartens, G, The short-term effects of
antituberculosis therapy on plasma pyridoxine levels in patiens with pulmonary
tuberculosis, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, February,
2004, , vol 9., no.2, 260-262