Factorii de toxicitate

Factorii de toxicitate reprezint totalitatea condiiilor de care depinde toxicitatea unei substane sau gradul su de
nocivitate. Ei pot fi grupai n dou grupe: factori de toxicitate dependeni de substan i factori de toxicitate
dependeni de animal.
Principalii factori de toxicitate din aceast categorie sunt reprezentai de proprietile fizico-chimice ale substanei, de
tipul de asociere i doz.
Natura chimic
tipul combinaiei: organic sau anorganic (ex. compuii anorganici ai arsenului sunt mai toxici dect compuii
organici);
valena (ex. derivaii arsenului trivalent sunt mai toxici dect derivaii arsenului pentavalent; clorura mercuric este
mai toxic dect clorura mercuroas);
greutatea atomic i molecular (toxicitatea crete n paralel cu greutatea atomic i molecular, ex. alcoolul butiric,
cu GM 74, este mai toxic dect alcoolii propilic (GM 60), etilic (GM 46), sau metilic (GM 32);
structura chimic: substituirea unor atomi sau grupuri de atomi ntr-o molecul modific uneori toxicitatea. Ex.
introducerea halogenilor n molecula hidrocarburilor determin creterea toxicitii: metanul (CH4) este inert, pe cnd
clorura de metilen (CH2Cl2) i tetraclorura de carbon (CCl4) sunt foarte toxice; fixarea unui atom de oxigen pe
gruparea aminic scade toxicitatea, formndu-se aminooxizi.
izomeria: izomerii levogiri sunt mai toxici dect cei dextrogiri; izomerii para sunt mai toxici dect cei meta i dect
cei orto; izomerul gamma al hexaclorciclohexanului este mai toxic dect ceilali.
Starea de agregare i mrimea particulelor
Starea lichid favorizeaz absoria, crescnd gradul de toxicitate. Substanele gazoase, datorit absoriei rapide, n
special pe cale respiratorie, au un grad crescut de toxicitate. La toxicele solide, toxicitatea depinde de forma sub care
se gsesc, amorf sau cristalin (cele amorfe, fiind mai solubile, sunt mai uor absorbabile i, ca urmare, mai toxice).
Pesticidele fine, datorit dispersiei avansate, sunt mai toxice.
Solubilitatea
Substanele solide care nu se solubilizeaz n ap sau lipide sunt lipsite de toxicitate. Absorbia i difuziunea toxicelor
este influenat de coeficientul de partaj (coeficientul de repartiie lipide/ap). Cel mai bine se absorb moleculele care
au coeficient de partaj mediu. Pentru substanele hidrosolubile toxicitatea este proporional cu gradul de solubilitate:
arseniii, mai solubili, sunt mai toxici dect anhidrida arsenioas; srurile de bariu solubile sunt mai toxice dect
sulfatul de bariu insolubil. Pentru toxicele care ptrund pe cale cutanat, toxicitatea depinde att de liposolubilitate, ct
i de hidrosolubilitate.
Concentraia

Influena acestui factor este vizibil la substanele gazoase. Prezint o deosebit importan produsul C T, care
constituie constanta lui d`Haber (C=concentraia; T=durata de aciune). Concentraia influeneaz i toxicitatea
substanelor care se prezint sub form de soluie (ex. acidul sulfuric concentrat este coroziv, iar cel diluat 23% este o
limonad acid cu utilizare terapeutic).
Starea de ionizare
Forma ionizat a substanelor nu se absoarbe dect n foarte mic msur sau deloc. Starea de ionizare depinde de pHul i pK-ul substanei. Formula lui Henderson-Hasselbach stabilete relaia dintre gradul de ionizare (pH) i constanta
de disociere (pK):
pK acizi = pH + log CiCni
pK baze = pH + log CniCi
unde:pK = constanta de disociere
Cni = concentraia componentei neionizate
Ci = concentraia componentei ionizate
De exemplu, barbituricele i alcaloizii se gsesc n form ionizat sau neionizat n funcie de pH i pK. Pentru
barbiturice, creterea pH-ului determin trecerea de la forma liposolubil la cea hidrosolubil (ionizat) i scade gradul
de absorbie. pH-ul sczut, din stomac, favorizeaz existena formei liposolubile (neionizat) i astfel absorbia.
Pentru alcaloizi, creterea pH-ului determin trecerea din forma hidrosolubil (ionizat) n forma liposolubil
(neionizat). Absorbia se face bine n condiiile de pH din duoden.
Solventul
Solventul influeneaz toxicitatea fie prin aciunea toxic proprie (ex. solvenii pesticidelor), fie prin favorizarea
absorbiei (situaie care se ntlnete atunci cnd nu se administreaz antidoturi nespecifice sau purgative adecvate, de
exemplu: lapte, purgative uleioase n intoxicaia cu pesticide organoclorurate, organofosforice, fosfor etc.).
Originea
n funcie de originea toxicelor (vegetal, animal, mineral, industrial) se pot ntlni situaii specifice care
influeneaz toxicitatea. Astfel, la toxicele vegetale, toxicitatea este influenat de prile plantei care sunt consumate
(de obicei toxicul se concentreaz n rdcini, semine), de stadiul vegetaiei (principii toxici se gsesc n cantiti mai
mari n anumite faze ale vegetaiei, de exemplu glicosizi cianogenetici, n porumb, n faza de lapte), de factorii
pedoclimatici i meteorologici (n condiii de secet, n regiunile de step, n unele plante se concentreaz glicosizi
cianogenetici). La toxicele minerale, toxicitatea poate scdea prin nvechire (ex. cianura de potasiu).
Asocierile de substane pot modifica activitatea acestora n sensul creterii sau reducerii toxicitii. Asocierile pot fi
sinergice (cresc toxicitatea) sau antagonice (reduc toxicitatea).
Asocierile sinergice sunt de mai multe tipuri:

-prin nsumare (ex. cocaina i adrenalina);

-prin potenare (ex. compuii organofosforici cu substanele parasimpatico-mimetice);
-prin favorizarea absorbiei (ex. toxicitatea compuilor pe baz de fosfor crete dac raia este bogat n lipide).
Asocierile antagonice diminueaz toxicitatea prin efectele de ordin fizic, chimic sau farmacodinamic care se produc.
Antagonismul poate fi reversibil sau ireversibil. Un caz particular l constituie antidotismul. De exemplu: taninurile
precipit alcaloizii; compuii colinergici sunt antagonizai de atropin; intoxicaia cu cupru poate fi prevenit prin
administrarea de molibden i invers; cianura de potasiu n combinaie cu glucoza este transformat n cianhidrin,
produs netoxic.
Doza este unul dintre factorii de toxicitate cei mai importani. Caracterizarea toxicologic a unei
substane administrate stabilete prin:
doza maxim tolerat (D.M.T.) cantitatea cea mai mare de substan care este suportat de organism fr
s apar fenomene toxice;
doza letal (D.L.) cantitatea minim de substan care provoac moartea unui animal adult;
Datorit variaiilor individuale s-au introdus i valorile:
doza letal zero (D.L.0) cantitatea de substan care determin fenomene toxice grave, dar nu letale;
doza letal 50 (D.L.50) cantitatea de substan care produce efecte letale la 50 din 100 animale de experien
n 24-48 ore;
doza letal 100 (D.L.100) cantitatea de substan care produce efecte letale la toate animalele folosite n
experimentul acut de toxicitate;
dozele letale 75 i 25 sunt rar folosite;
doza minim letal (D.M.L.) cantitatea minim de substan care omoar un singur animal din lot;
doza letal cert (D.L.C.) cantitatea de substan care produce moarte animalelor n orice situaie.
Substanele toxice care ptrund pe cale respiratorie sunt caracterizate prin:
concentraia letal a toxicului n atmosfer (C.L.) corespunde aproximativ dozei letale i se exprim n ppm
(mg/m3);
concentraia letal 50 (C.L.50) cantitatea de toxic (mg/m3 aer) care produce moartea a 50% din animalele de
experien n decurs de 4 ore;
concentraia letal 100 (C.L.100) cantitatea minim de toxic (mg/m3 aer) din aerul respirat de animalele de
experien care provoac 100% mortalitate.

n cazul medicamentelor se raporteaz DL50 la DE50 (doza terapeutic efectiv 50) i se obine indicele terapeutic
(I.T.). Dac indicele terapeutic este mai mare sau egal cu 10, medicamentul respectiv nu prezint pericol la doze
uzuale, iar dac este mai mic de 10, este necesar s fie folosit cu precauie.
Datorit diferenelor mari ale dozelor toxice, Hodge i Sterner au clasificat substanele dup DL50 (exprimat n
mg/kg) n administrarea oral la obolani (clasificarea este acceptat i n prezent), astfel:
-extrem de toxice (sub 1 mg/kg);
-foarte toxice (1-50 mg/kg);
-moderat toxice (50-100 mg/kg);
-puin toxice (500-5000 mg/kg)
-practic netoxice (5000-15000 mg/kg);
-relativ lipsite de toxicitate (peste 15000 mg/kg).
Dozele toxice variaz n funcie de specie (dac se consider doza toxic 1 la cine, aceasta va fi 2-5 la suine, 5 la
ovine, 10 la cabaline, 12-15 la taurine), vrst (la animalele tinere doza scade cu 1/81/4 din doza pentru un animal
adult).
Factorii de toxicitate dependeni de animal sunt: specia, rasa, vrsta, greutatea corporal, sexul, gradul de
plenitudine a tubului digestiv, regimul alimentar, starea de ntreinere, starea de sntate, predispoziia, sensibilitatea
individual.
Speciile reacioneaz diferit la aciunea toxicelor. De exemplu, caii i cinii sunt mai puin sensibili la morfin dect
omul; morfina acioneaz analgetic la om i cine, dar excitant la pisic; erbivorele sunt sensibile la aciunea toxicelor
metalice; caii sunt mai sensibili la digital; bovinele sunt mai sensibile la cloroform; cinii sunt sensibili la srurile de
mercur, la cantarid; pisicile sunt sensibile la fenol, benzol; iepurii sunt rezisteni la atropin; oile pot consuma
brndua de toamn; vacile sunt sensibile la brndua de toamn; cabalinele sunt sensibile la fenotiazin;
rumegtoarele mici sunt sensibile la cupru; psrile sunt rezistente la cantarid; feriga mascul produce intoxicaii
grave la cabaline, dar nu i la rumegtoare.
Rasa influeneaz evident toxicitatea. n general, rasele perfecionate sunt mai sensibile dect cele primitive (excepie:
oile din rasa Merinos sunt mai rezistente la intoxicaia cu cupru). obolanii albi sunt mai rezisteni dect obolanii
cenuii; rasa Friz este mai sensibil la gosipolul din turtele de bumbac dect rasa Jersey; cinii de ras Chaw-chaw
tolereaz morfina i sunt rezisteni la barbiturice.
Animalele foarte tinere i cele senile sunt mai sensibile la aciunea toxicelor. La animalele mai tinere se explic prin
metabolizarea mai lent din cauza activitii sczute a unor sisteme enzimatice (de conjugare cu sulfatul, cu acidul
glucuronic, de acetilare). La animalele senile, deficitul de metabolizare se datoreaz afectrii morfofizologice a
principalelor organe de metabolizare (ficatul i rinichii), afectare generat de vrst.
n cadrul aceleiai specii, un animal mic necesit o cantitate mai mare de toxic pentru a rspunde n acelai mod cu
unul mai mare, deoarece procesele de ardere i de eliminare sunt mai mari.

Femelele sunt mai sensibile. Gradul de toxicitate se coreleaz cu metabolizarea. Astfel, de exemplu, stricnina
la obolanii femele este detoxifiat mai lent n microzomii hepatici dect la obolanii masculi; parationul este
metabolizat mai rapid n paraoxon (metabolit foarte toxic) la femele, comparativ cu obolanii masculi. Diferenele de
sensibilitate i metabolizare apar la pubertate, ceea ce conduce la presupunerea c sunt dependente de hormonii
sexuali. n spijinul acestei ipoteze vin i constatrile c prin castrare masculii devin mai sensibili la aciunea toxicelor
i c administrarea de testosteron femelelor duce la mrirea rezistenei acestora.
Absorbia i, deci, toxicitatea, sunt cu att mai mari cu ct tubul digestiv este mai gol. Coninutul alimentar
influeneaz toxicitatea prin interaciunea cu substanele, determinnd fenomene fizice de absorbie sau solubilizare,
precum i fenomene chimice ca precipitarea i neutralizarea (exemple: solubilizarea fosforului de ctre substanele
grase, precipitarea alcaloizilor de ctre taninii alimentari).
Regimul alimentar poate proteja fa de toxice sau poate accentua toxicitatea. Regimul hipoproteic, prin scderea
sintezei enzimelor microzomale de detoxicare prin aport redus de azot, crete toxicitatea organocloruratelor,
organofosforicelor, erbicidelor (diuron, monuron).
Regimul hiperproteic protejeaz ficatul animalelor (de exemplu, a celor care au fost tratate cu cantiti mici de
aflatoxin) i detoxificarea se face mai rapid. Att regimul lipsit de lipide ct i cel hiperlipidic scad activitatea
enzimelor microzomale (de exemplu, a celor care metabolizeaz hexo-barbitalul), crescnd toxicitatea. Regimul
hiperglucidic crete toxicitatea pesticidelor prin influena negativ asupra digestiei i absorbiei aminoacizilor, dar are
un efect benefic n intoxicaiilor cu uree, cianuri.
Aportul vitaminic influeneaz toxicitatea datorit rolului de cofactori ai enzimelor de metabolizare a toxicelor.
Vitamina B2 protejeaz organismul mpotriva efectului cancerigen al dimetilamino-azobenzenului, deoarece reductaza
care-l detoxific este dependent de vitamina B2; vitaminele complexului B au efect protector n intoxicaia cu plumb.
Aportul mineral influeneaz toxicitatea n unele cazuri. Regimul alcalin crete toxicitatea lupinului, regimul
declorurat favorizeaz absorbia bromurilor, aportul de seleniu scade toxicitatea mercurului, carena n calciu
favorizeaz intoxicaia cu tetraclorur de carbon, crete toxicitatea plumbului, aportul de factori lipotropi cresc
capacitatea detoxifiant a ficatului.
Animalele cu leziuni organice, n special hepatice, datorit reducerii vitezei de metabolizare i renale, datorit
reducerii ratei de eliminare, sunt mai sensibile. Deshidratarea crete sensibilitatea la compuii hidrosolubili de plumb,
seleniu, datorit scderii ratei de metabolizare n microzomii hepatici, fr s scad cantitatea de proteine
microzomale.
Predispoziiile individuale sunt determinate de starea sistemului nervos i a sistemului neuro-endocrin. De exemplu:
oboseala, distonia neurovegetativ cresc sensibilitatea la aciunea toxicelor; tiroidectomia crete sensibilitatea iepurelui
la arsenobenzol, suprarenalectomia crete sensibilitatea obolanilor la morfin, veratrin (suprarenala intervine n
producerea de glutation care este un factor important n oxido-reducere, deci detoxifiere).
Hipo sau hipersensibilitatea individual pot fi congenitale sau ctigate. Hipersensibilitatea congenital (idiosincrazie)
este de ordin individual sau familial i reprezint susceptibilitatea exagerat a unor indivizi la anumite substane ca:
sulfamide, antibiotice, iod, ioduri, chinin. Se datoreaz unor deficiene enzimatice i se manifest sub form de
erupii cutanate, cistite, corize. Hipersensibilitatea dobndit (anafilaxia) se datoreaz unui proces de imunitate
dobndit n urma introducerii n organism a unor cantiti mici, dar repetate de toxice vegetale (ricin) sau animale
(veninuri) care au proprieti antigenice. Exist i substane neproteice (arseno-benzenii, antipirina, coloranii azoici)

care se cupleaz cu proteinele i le confer acestora proprieti antigenice. Se manifest clinic prin reacii epidermice
sau intradermice, edeme, rinit, astm, dureri articulare, induraii limfonodulare, periartrite, inflamaii viscerale. Cea
mai grav manifestare este ocul anafilactic care poate s apar la cteva minute de la administrarea substanei i, n
plus fa de simptomele precizate anterior, se constat pierderea cunotinei, colaps, moarte. Hiposensibilitatea
congenital este legat de specie, ras, factori genetici i individuali.
De exemplu, hiposensibilitatea iepurelui la atropin, hiposensibilitatea puilor la cantarid. Aceste specii dispun de
mecanisme enzimatice care distrug toxicul. Hiposensibilitatea dobndit este consecina diferitelor mecanisme,
precum obinuina (apare ca urmare a administrrilor repetate fenomenul de mitridatism, care determin formarea n
tubul digestiv a unor bariere de absorbie, de exemplu pentru arsen, sau se produce o adaptare la toxic, de exemplu
celula nervoas se adapteaz la morfin), filaxia (reprezint protecia organismului fa de o substan sub aciunea
altei substane, de exemplu, sparteina este filactizant fa de veninul de viper), imunitatea (se instituie fa de
toxicele cu proprieti antigenice: ricina, veninul de arpe, veninurile animale).