FACTORII CARE INFLUENTEAZA TOXICITATEA

Factori ce in de substan,de organism, de mediu

Factorii de toxicitate dependeni de substan

1.Proprietile fizico-chimice
Natura chimic
tipul combinaiei valena greutatea atomic i molecular
izomeria activitatea electronic
starea de agregare i mrimea particulelor gradul de dispersie
Solubilitatea
Concentraia
Coeficientul de partaj lipide/apa
Starea de ionizare
Solventul Originea, Puritatea, degradarea, conditiile de recoltare

2.Tipul de asociere
3. Doza
 Factorii de toxicitate dependeni de substan
1.Proprietile fizico-chimice

Natura chimic

tipul combinaiei: organic sau anorganic (ex. compuii

anorganici ai As mai toxici dect compuii organici)

valena: ex. derivaii As 3+ mai toxici dect derivaii As 5+;

HgCl2 este mai toxic dect Hg2Cl2

greutatea atomic i molecular(toxicitatea crete cu GA iGM

ex.alcoolul amilic cu GM 88 m. toxic dect alc. butiric GM 74,
propilic GM 60, etilic GM 46, metilic GM 32);

izomeria:
izomerii levogiri mai toxici dect cei dextrogiri (hiosciamina
izomerii para sunt mai toxici dect cei meta i orto;
izomerul gamma al hexaclorciclohexanului este mai toxic dect
ceilali iz optici de poziie (alpha, beta)
 structura chimic: substituirea unor atomi sau grupuri de atomi ntr-o
molecul modific uneori toxicitatea ex.
introducerea halogenilor n molecula hidrocarburilor determin creterea
toxicitii: metanul (CH4) este inert, pe cnd clorura de metilen (CH2Cl2)
i tetraclorura de carbon (CCl4) sunt f.toxice;
fixarea unui atom de oxigen pe gruparea aminic scade toxicitatea,
formndu-se aminooxizi
substanele toxice prezint anumite grupri funcionale toxofore
responsabile de producerea efectelor toxice,similare celor cromofore ale
coloranilor, responsabile de capacitatea colorant ( -N=N-, -NO2, =C=O,
etc) i grupri auxotoxe ce intensific efectul toxic, similare grumrilor
auxocrome ale coloranilor, responsabile de intensificarea culoarii (-NH2,
-OH, etc)
grupari toxofore:nitrozoN=O,nitro NO2,azo N=N-,aminic-N=CR
cetonic C=O,dubla legatur de alchena =C=C,
legatura dubl organic de S=, de fosfor =P=XY,
grupri auxotoxe: amino:NH2,, -NH-R, -NR2, gr fenolic -C6H5,
hidroxil fenolic:Ar-OH, deriv.fenolici alchilai-CH2-Ar
 activitatea electronic

distribuia i conformaia electronic n molecul poate

determina un anumit tip de activitate= centrii de densitate
electronic maxim

n cazul hidrocarburilor policiclice aromatice cancerigene ,zona

de maxima densitate electronica corespunde zonei cancerigene

gruprile chimice isostere (au aceeai conformaie chimic i

aceeai distribuie/densitate electronic : S-,-O-,=N-,-NH-
,=CH-,-CH2-etc.) se pot interschimba fr s se modifice
activitatea biologic; nu exista o regul general absolut,
exist numeroase excepii
 starea de agregare i mrimea particulelor

starea lichid favorizeaz absoria, crescnd i toxicitatea

substanele gazoase, datorit absoriei rapide pe cale respiratorie, au un
grad de toxicitate crescut
substanele volatile riscul toxic este mai mare
toxicele solide, toxicitatea depinde de forma sub care se gsesc,
amorf sau cristalin (cele amorfe, fiind mai solubile, sunt mai uor
absorbabile , mai toxice)

gradul de dispersie
dispersia avansat mrete toxicitatea ex.pesticidele fin dispersate f.
Toxic
pulberle fin pulverizate -aerosoli respirabili -sunt mai toxice
fumul - aerosoli sub 0.1 um- este foarte toxic
Solubilitatea
Subst solide care nu se solubilizeaz n ap/lipide=lipsite de toxicitate

Pt substanele hidrosolubile toxicitatea este proporional cu gradul

de solubilitate: arseniii=solubili, sunt mai toxici dect anhidrida
arsenioas; srurile de bariu solubile sunt mai toxice dect sulfatul de
bariu insolubil

Absorbia i difuziunea toxicelor este influenat de coeficientul de

partaj coeficientul de repartiie lipide/ap; cel mai bine se absorb
moleculele care au coeficient de partaj mediu=1

Pentru toxicele care ptrund pe cale cutanat toxicitatea depinde att

de liposolubilitate, ct i de hidrosolubilitate.
Concentraia
Influena acestui factor este vizibil la substanele gazoase Prezint
deosebit importan constanta lui d`Haber
Kh= C x t (C = concentraia; t = durata de aciune)

Concentraia influeneaz i toxicitatea substanelor care se prezint

sub form de soluie (ex. acidul sulfuric concentrat este corosiv, iar
cel diluat 2 3% este o limonad acid cu utilizare terapeutic)
Starea de ionizare
Forma ionizat nu se absoarbe dect n f. mic msur sau deloc

Starea de ionizare depinde de pH-ul i pK-ul substanei

Formula lui Henderson-Hasselbach stabilete relaia dintre gradul de
ionizare, pH i pK:
pK acizi = pH + log pK baze = pH + log

ex. barbituricele i alcaloizii se gsesc n form ionizat sau

neionizat n funcie de pH i pK.

Pentru barbiturice(acizi), creterea pH-ului(alcalin) determin

trecerea de la forma liposolubil la cea hidrosolubil (ionizat) i scade
gradul de absorbie; pH-ul sczut, din stomac, favorizeaz existena
formei liposolubile (neionizat) i astfel absorbia.

Pentru alcaloizi (alcalini), creterea pH-ului (alcalin) determin

trecerea din forma hidrosolubil a srii (ionizat) n forma liposolubil
(neionizat). Absorbia se face bine n condiiile de pH alcalin din
duoden.
Solventul
prin aciunea toxic proprie (ex. solvenii pesticidelor)
prin favorizarea absorbiei (ex: lapte, purgative uleioase n intoxicaia cu
pesticide organoclorurate, organofosforice, fosfor etc.)

Originea
vegetal, animal, mineral, industrial

la toxicele vegetale, toxicitatea este influenat de

prile plantei care sunt consumate (toxicul se conc n rdcini, semine),
de stadiul vegetaiei (ex. glicozizi cianogenici din porumb n faza de lapte)
de factorii pedoclimatici i meteorologici (n cond de secet din step,
n Glyceria aquatica -mana de ap, se conc glicozizi cianogenici;Flores cinae
conine cantiti m mari de santonin n luna mai i mai mici n august)

la toxicele minerale, toxicitatea poate scdea prin nvechire (ex. KCN).

Puritatea, degradarea, conditii de recoltare i conditionare.

Impuritatile provenite din operatiile de sinteza sau extractie precum si

comtaminantii materiei prime pot induce o actiune tx. (ex:pesticide).

Conservarea necorespunzatoare este capabila sa modifice

toxicitatea.(ex:s.acide in recipiente cu continut de Pb).

Aria geografica, conditiile meteo, influenteaza deseori continutul in

principii tx. ai unei plante; operatiile de spalare/fierbere pot micsora tx.
(ex:ciuperci otravitoare)
2. Doza Nimic nu este otrav, totul depinde de doz (Paracelsus)

Doza este unul dintre factorii cei mai importani de toxicitate

Caracterizarea toxicologic a unei substane administrate p. o. sau
parenteral se stabilete prin:

doza maxim tolerat (D.M.T.)cantitatea cea m mare de

substan suportat de organism fr s apar efecte toxice;

doza letal (D.L.) cantitatea cea m mic de substan care

provoac moartea unui animal adult din lotul de experien
 Datorit variaiilor individuale s-au introdus i valorile:

doza letal zero DL0=doza maxim tolerat -cantitatea de substan

care determin ef. toxice grave, dar nu letale
doza minim letal DML cantit. minim de subst. care omoar un
singur animal din lot
doza letal 5 DL5 (DLM)=doza letal minim- cantit de subst, care
produce ef letale la 5 din 100 animale de experien n 24-48 ore;
doza letal 50 DL50= doza medie letal-cantit de subst.care produce
ef letale la 50 din 100 animale de experie n 24-48 ore;
doza letal 100 D.L.100= doza maxim letal (doza letal
absolut) cantit. de subst. care produce ef. letale la toate animalele
folosite n experimentul acut de toxicitate
DL75 =doza fatal i DL25 sunt rar folosite
doza letal cert DLC cantit. de subst. care produce moarte
animalelor n orice situaie.
 Datorit diferenelor mari ale dozelor toxice, substanele sunt clasificat
dup DL50 exprimat n mg/kg administrat oral la obolani astfel:
-extrem de toxice (sub 1 mg/kg);
-foarte toxice (1-50 mg/kg);
-moderat toxice (50-100 mg/kg);
-puin toxice (500-5000 mg/kg)
-practic netoxice (5000-15000 mg/kg);
-relativ lipsite de toxicitate (peste 15000 mg/kg)
Dozele toxice variaz n funcie de specie (dac se consider doza toxic 1 la
cine, acesta va fi 2-5 la suine(porci), 5 la ovine, 10 la cabaline, 12-15 la
taurine), vrst (la copii de 12 ani doza este 1/2 din doza pentru adult)

Aprecierea toxicitii ac pe baza DL50 - dezavantajul de a nu ine

seama de masa molecular. deoarece trebuie sa se ia n considerare
numrul de molecule implicate n mecanismele fiziopatologice->pt o
apreciere m exact a toxicitii ac s-a introdus noiunea de potenial de
toxicitate, pT = log[T] (DL50 mg/kgcla oareci este nlocuit de
concentraia molar toxic a subs, exprimat n moli/kg la oareci..
 Subs toxice care ptrund pe cale respiratorie sunt caracterizate prin:

concentraia letal a toxicului n atmosfer (C.L.) corespunde

aprox. dozei letale i se exprim n ppm, mg/m3
1ppm=1.000ppb 1ppm=0,0001% 10ppm=0,001% 1000ppm=0,1%

concentraia letal 50 (C.L.50) cantitatea de toxic (mg/m3 aer) care

produce moartea a 50% din animalele de experien n timp de 4 h
concentraia letal 100 (C.L.100) cantitatea minim de toxic mg/m3
din aerul respirat de animalele de exper care provoac 100% mortalitate

n cazul medicamentelor raportul DL50/DE50 =I.T.

(DE este doza terapeutic efectiv 50)
(I.T este indicele terapeutic)

-dac IT este >/=10, medicamentul nu prezint pericol la doze uzuale

-dac IT este <10, este necesar s fie folosit cu precauie
Norme de protecia muncii stabilesc urmtoarele:

Concentraia medie =conc noxelor la locul de munc care nu trebuie

depit pe durata unui schimb de lucru

Concentraia maxim admis CMA sau concentraia admisibil de

vrf (CAV) = conc noxelor din aerul din zona de munc /spaiul comunal
ce nu trebuie depit n nici un moment al zilei i care nu determin la
nici unul dintre indivizii expui continuu, zi de zi, la locul de munc,
nici un semn /simptom de boal

Valorile CMA =conc medii la care muncitorii pot fi expui fr pericol

zilnic cte 8 ore, de-a lungul unor perioade lungi, nsumnd o mare parte
a vieii lor
 CMA la subs care produc iritaie, sensibilizare sau intoxicaie ac,
aprute imediat sau dup o per de laten, dup expuneri de scurt
durat la conc curente (oxizi de azot, halogeni, mercaptani etc.)
=denumite valori plafon (Ceilling Values), care nu trebuie
depite nici chiar timp de 10-15 minute

CMA la subs care produc cumulri la expuneri repetate la conc

curente (Me grele, solv org etc.) =denumite praguri care nu pot fi
depite (Threshold Limit Values, TLV); aceste conc pot fi
depite n timp i spaiu, ns este obligatoriu ca, nsumate, s se
compenseze i astfel s nu depeasc CMA

CMA pt amestecul de toxici se exprim n 2 moduri:

dac toxicii se dozeaz gbloal, CMA se exprim n toxicul cel
mai agresiv, ex, lamestecul de HCl, H2SO4 i HNO3, rezultatul se exprim n mg
H2SO4/m3 aer, pentru c acest acid este mai agresiv
dac toxicii se dozeaz individual, CMA se consider global
depit chiar atunci cnd concentaiile individuale
(C ,C ,.......C ) sunt m. mici dect CMA
3. Tipul de asociere

Asocierile de subst. pot modifica activitatea lor n sensul creterii sau

reducerii toxicitii.
Asocierile pot fi indiferente, sinergice (cresc toxicitatea) , antagonice
(reduc toxicitatea)

Efectul indiferent: actiunea celor 2 substane se desfasoara independent

una de cealalta, fara a avea loc o influentare

Asocierile sinergice cnd substanele acioneaz n acelai sens; sunt de

mai multe tipuri:
sinergism de nsumare (adiie) cnd suma efectelor este egal cu
efectele celor dou substane considerate separat
sinergism de potenare cnd suma efectelor este mai mare dect
efectele celor dou substane considerate separat
Ex: barbiturice + etanol, morfin + amfetamin.
prin favorizarea absorbiei (ex. toxicitatea compuilor P- ului
crete dac alimentaia este bogat n lipide).
Asocierile antagonice

actiunea celor dou substane are sens contrar, efectul global este nul
(ex.anticolinergice morfina) , inversat sau diminuat (antiparkisoniene +
fenotiazin)
antagonism fiziologic: Mo/Cu, morfina/naloxon
fizico-chimic: absorbtia C vegetal

chimic: r de pp (tanin-alcaloizi), r oxido-reducere, r. de complexare,

r. de neutralizare

poate fi reversibil sau ireversibil

un caz particular l constituie antidotismul;
 FACTORI DEPENDENI DE MEDIU
Temperatura mediului
frigul, ca factor de stres, determin creterea activitii
enzimelor microzomale hepatice; ex, la temp sczute
hidroxilarea acetanilidei se produce de dou ori mai intens

Zgomotul
zgomotul ca factor de stres, crete capacitatea de metabolizare;
ex.intensificatrea r de hidroxilare a 2-naftilaminei

Presiunea atmosferic
presiunea atmosferic sczut reduce capacitatea de
metabolizare a xenoticelor

Radiaii ionizante
radiaiile ionizante activeaz metabolismul xenobioticelor, dar
diminu oxidarea microzomal prin inhibarea formrii NADPH
 FACTORI DEPENDENI DE ORGANISM
Specia
Rasa
Sexul
Vrsta
Strile patologice
Masa corporal
Gradul de plenitudine al tubului digestiv
Regimul alimentar i alimentaia
Graviditatea
Bioritmul
Predispoziiile individuale
Sensibilitatea individual
Factori genetici
Specia
Substantele hidrosolubile pt c nu se metabolizeaz intens>
aceleai efecte la diferite specii de animale, ex D-tubocurarina
Substantele liposolubile, pt c se metabolizeaz intens in vederea
eliminarii>ef diferite la diferite specii de animal, n funcie de
liposolubilitate:
pisica nu poate metaboliza fenolii prin glucuronoconjugare
cainele nu poate metaboliza aminele primare prin acetilare
rozatoarele, iepurii, au atropin-esteraz care inactiveaz rapid
atropina=suport doze mari de atropin, spre deosebire de om

Cu ct evoluia filogenetic este mai avansat cu att receptivitatea

individual este mai mare:
calul m. sensibil fata de digitalice
la cini, ca la om, morfina este analgezic, la pisic este excitant
vacile sunt sensibile la brndua de toamn dar oile pot consuma
la om si iepure talidomina este teratogena, dar la cobai, hamster si
sobolan nu este teratogen
Rasa

rasele perfecionate- m sensibile dect cele primitive:

ex. obolanii albi sunt mai rezisteni dect obolanii cenuii la ANTU

la rasa uman diferenele de toxicitate se datoreaz :

variaii de metabolizare date de polimorfismul enzimelor

rspunsuri farmacologice diferite la africani i asiatici fa de

europeni datorate diferenelor de legare pe aceeai R
farmacologici (-adrenoceptor): la rasa neagr, fa de rasa alb
rspunsul antihipertensiv este mai intens iar la chinezi ef
propranololului este de 2X m mare

diferene culturale legate de diet, practici religioase

ali factori- consumul de alcool, fumatul, mediul citadin,etc
Sexul
diferenele de biotransformare a xenobioticelor ntre cele dou
sexe se datoreaz unor factori
diferene n concentraia i activitatea enzimelor

modificrile mediului lipidic n carese gsesc aceste enzime mai

multe izoenzime ale CYP450 sunt dependente de sex

la femele glanda pituitar sub controlul hipotalamusului,

elibereaz un factor feminizantresponsabil de ncetinirea r. de
metabolizare hepatic cu creterea riscului toxic; la gestante,
glucuronoconjugarea este redus la 1/2 deci m. toxice

la masculi glanda pituitar nu elibereaz factorul feminizant pt c

funcia hipotalamusului este inhibat de hormonii masculini >
metabolizarea prin enz microzomale hepatice este m rapid;
baietii sunt mai predispusi la deficitul de G6PDH decat fetele
Vrsta
varstele extreme copii/varstnici datorit dif de cinetica si metabolizare
La nou nscut
sisteme enzimatice imature> metabolizare deficitara>ef toxice
metabolizarea hepatic m lent datorit activitii sczute a unor sist
enzimatice (glucuronoconjugare, sulfoconjugare, acetilare) risc de acumulare:
cloramfenicolul producere sindromul cenusiu (Gray) (voma, tahipnee,
cianoza, scaune apoase verzi, paloare cadaverica cenusie, musculatura
flasca, hipotermie si exitus)
bariera hematoencefalica slab dezvoltat poate fi traversat cu uurin dect
la copii sau aduli, risc neurotoxic
absorbtia prin piele si mucoase la prematur i sugar este crescuta > ef
toxice ( glucocorticoizii din unguente, ac boric din lotiuni, creme-voma,
diaree, convulsii exitus)
legarea de proteinele plasmatice este redusa datorita conc scazute a
albuminelor plasmatice si a capacitatii de legare mai reduse(ex. sulfonamidele,
ac acetilsalicillic, vit K pot dislocui bilirubina de pe proteinele plasmatice cu
risc de icter nuclear)
mecanismele de excretie urinar sunt imature se normalizeaza spre 6 luni
(atenie aminoglicozide)
Vrsta
La vrstnici
viteza de metabolizare scade cu varsta > toxicitatea creste
datorit afectrii morfofizologice a celor mai importante organe
de metabolizare (ficatul i rinichii)
datorit reducerii activitii enzimelor hepatice
barbiturice,benzodiazepine, antidepresive, neuroleptice, teofilin, paracetamol, etc.

functia renal este diminuat - se scad dozele la aminoglicozide,

digoxin, procainamida etc. pt a evita pragurile toxice

distributia apei si grasimii se modifica si medicamentele liposolubile

tind sa se acumuleze mai mult decat la tineri datorita cresterii
cantitatii de grasime.
Strile patologice
pot modifica efectul farmacodinamic:
la astmatici beta-blocantele pot pp o criza de astm
la b cu insuficienta respiratorie cr opioidele pot pp insuf respiratorie ac
prin deprimarea centrului respirator
tonicardiace au ef favorabile numai in insuf cardiaca, cofeina crete TA
numai la hipotensivi
pot modifica farmacocinetica unor medicamente:
modificarea absorbtiei:
rezectia gastrica reduce absorbtia Fe, aci folic,
rezectia de ileon scade absorbtia vitaminei B12
modificarea distributiei
hipoalbuminemia (malnutritie, septicemie)-cresterea fractiunii libere
de medicament,rspunztoare de ef farmaco-toxicologic, cresterea
riscului toxic (fenitoina)
modificarea metabolizarii
inflamatiile acute ale ficatului (hepatite virale, alcoolice), cirozele
afecteaza functia hepatocitelor si fluxul sanguin prin ficat;
medicamentele care se metabolizeaza in proportie mare la prima
trecere prin ficat (propranolol, nitroglicer, diazep, tolbutam, rifampic),
Greutatea si dimensiunea corporala
Dozele terapeutice medii la un adult (18 65 ani) sunt calculate
pentru o greutate medie de 70 kg
Corectia dozei functie de greutate se poate face dupa relatia:
Doza individuala=(doza medie/70)x greutatea corporala (kg)
un organism subponderal necesit cantitati m mici de toxic, pt a
rspunde n acelai mod cu un organism supraponderal
organismele casectice sunt mai sensibile.

Gradul de plenitudine al tubului digestiv

Absorbia i, deci, toxicitatea este cu att m mare cu ct tubul digestiv
este mai gol.
Coninutul alimentar influeneaz toxicitatea prin interaciunea cu
substanele, determinnd fenomene de absorbie, solubilizare,
precipitarea i neutralizarea (exemple: solubilizarea fosforului de ctre
substanele grase, precipitarea alcaloizilor de ctre taninurile alimentare.
Alimentaia
alimente care trebuie evitate n timpul unui tratament medicamentos,
deoarece interaciunile dintre ele pot pune n pericol sntatea.
Grepfrutul
interacioneaz cu peste 200 de medicamente dintre care 43 ntr-un mod
periculos.-blocheaz metabolizarea i mpiedic eliminarea lor
s. periculoas furanocumarine, se fixeaz pe isoforma CYP3A4, implicat
n metabolizarea unor medicamente)
consumarea unui singur grapefruit sau 200 ml suc de grapefruit sunt
suficiente pentru a interaciona cu medicamentele din organism
persoanele cu vrste de peste 45 de ani prezint un risc crescut
nu se consum grepfrut n timpul tratamentelor cu:
anxiolitice, antidepresive, antialergice, antiaritmice cardiace (amiodarone,
chinidina), antihipertensive, blocani de Ca, hipolipemiante statine, anticoagulante
(warfarina), antiepileptice (carbamazepin), tratam pt prostat (Proscar-
finasteride), tratam disfunciei erectile(Viagra sildenafil,Cialis tadalafil) astm i
emfizem (teofilina, aminofilina, deriv xantinici) antialgice codeina, antitusive
dextromethorphan,,antibiotice,antifungice (eritrom, claritrom, itracona), hormoni
(estradiol, anticoncepionale), stimuleni: cafeina, efedrina, anticanceroase,
antivirale: Saquinavir (inhibitor de proteaze), anti HIV-SIDA
Alimentaia
Brnzeturile fermentate, vinul, berea
prezena unor amine biogene (tiramina, histamina) -> eliberarea de
catecolamine ( noradrenalina, adrenalina) ->nu se vor asocia cu IMAO
pt c pot declana crize severe de HTA, acionnd n aceai sens.
Brnzeturi fermentate = cacaval, telemea, burduf, camembert, roquefort.

Buturile alcoolice
mpiedic aciunea antibioticelor beta-lactamice: peniciline,
cefalosporine, monobactami,carbapenemi- alcoolul pp proteinele din peretele
celulei microbiene, mpiedicnd ac beta-lactaminelor

potenteaza efectul tuturor medicamentelor cu efect sedativ, anxiolitic,

antidepresiv, antipsihotic, antiepileptic, antihistaminic,n fie prin
intensificarea efectului sedativ fie atinge mai rapid /uor ebrietatea

mpiedic absorbia unor antibiotice ca eritromicina, ampicilina,

penicilina V, oxacilina.
Alimentaia
Carnea la grtar
Carnea pregatita la gratar pe carbuni ->producerea de hidrocarburi
policiclice aromate cancerigene, care decalneaz inducie
enzimatic cu cresterea metabolizrii unor medicamente care astfel
sunt eliminate m rapid, scazand eficacitatea lor,cum ar fi:
antiasmaticele (aminofilin, teofilin)
analgezicele (fenacetin, paracetamol)
anxioliticele-sedative (diazepam)
antiaritmicele (propanolol, verapanol)
antidepresivele (imipramid, amitriptilin)
antipsihoticele (haloperidol, clopazin)
inhibitoarele virale utilizate n HIV-SIDA (ritonavir)

Efecte asemanatoare apar si la fumatorii activi sau pasivi (prin

hidrocarburi policiclice aromatice si alte noxe puternice) sau la cei
expui unor medii poluate chimic
Alimentaia
Plantele medicinale
Sunatoarea
scade efectul medicamentelor antiulceroase, antiasmatice, tonicardice,
contraceptive orale, imunodepresive, medicamente anti-SIDA (ritonavir)
dupa stomparea consumului de sunatoare, ef ac medicamente creste
devenind uneori extreme depericuloase
n timpul folosirii preparatelor de sunatoare se va evita expunerea la
soare, pentru c se pot produce arsuri solare severe datorita factorilor
fotoactivatori din aceast plant

Alimente cu continut ridicat de vitamina K

urzicile, spanacul, patrunjelul, varza, salata, algele marine, datorit
coninutului mare de vitamina K, vor fi consumate cu prudenta de
o cei care urmeaz tratam cu anticoaulante, salicilati, aspirina
o cei cu antecendente de accident vascular cerebral sau infarct miocardic

Se vor evita suplim alimentare cu act antiplachetara din Ginkgo biloba,

alge marine (laminarina), ulei de peste (omega 3 cu lant lung DHA-EPA)
Alimentaia
Dulciurile i sarea
Zahrul nu se asociaz cu tratam cu cortizon - cresc riscul apar
diabetului
Sarea de bucatarie
scade eficienta satinelor si antihipertensivelor
nu trebuie consumata in tratamentele cu cortizonice-creste riscul
de retentie hidrosalina, cu aparitia HTA i edemelor,
repercursiuni asupra cordului

Produsele lactate
Nu se asociaz cu tetraciclinele va complexa ionii de Ca,Mg,Fe
coninute n lapte mpiedicndu-se absorbia tetraciclinelor din
tractul digestiv- intervale de 2-3 ore
Graviditatea
=stare fiziologica cu particularitati farmacologice importante
evidentiate la mam, embrion sau ft, sau care pot afecta nasterea

Particulariti evideniate la mam

apa totala crete n sarcina -> crete volumul de distributie al
xenobioticelelor hidrosolubile -> scade eficacitatea
lipidele totale cresc fiind un rezervor pentru xenobioticele liposolubile
care se vor absorbi intens -> crete eficacitatea

metabolizarea hepatic a xenob. n sarcin este mult redus ->risc tox

hormoni sexuali crescui n sarcin se metabolizeaz prin
glucuronoconjugare -> unele xenobiotice care se metabolizeaz pe ac.
cale vor fi m. puin metabolizate, prin scderea capacitii de
glucuronoconjugare prin competiie cu hormonii ->ef. crescut, risc tox

fluxul plasmatic renal se dubleaza -> xenobioticele se elimina m rapid

prin rinichi (-> doza de amoxicilina se dubleaza in infectiile sistemice)
Graviditatea
Particulariti evideniate la embrion i ft trebuie s traverseze BP
permeabilitatea barierei placentare creste pe masura evoluiei sarcinii,
grosimea placentei scade de peste 10 ori la sfritul sarcinii;
majoritatea medicament, fiind lipofile si cu GM mica (sub 1000),
traverseaz placenta mai ales ntre sptamana 6-20 de gestatie,
conc. n sangele matern i n esut fetale se echilibreaza in aprox 1h
s. puternic bazice, cele puternic acide si moleculele polare-
(disociaza mult la pH-ul fiziologic)->nu trec BP sau trec puin
legarea in proportie mare de proteinele sanguine materne ->
molecule mrite ce nu trec prin BP

unele xenobiotice se metabolizeaz in placenta (care are un

echipament enzimatic important ce cresc ctre sfarsitul sarcinii, mai ales
cele din faza I, cele din faza II se realizeaz m. puin);
nsi ficatul fatului capabil de unele r metabolice (oxidari -r. faza I)
Graviditatea
Administrarea medicamentelor in timpul sarcinii- atitudine de exceptie
Ef. toxice propriu zise asupra ftului ~ celor prod la adult -> RA la n.n. sau
moarte embrionar
Ef. dismorfogene, teratogene (-> defecte morfologice congenitale), n fc. de
doza, de stadiul de dezvoltare al embrionului, de particularitatile genetice ale
embrionului, de starea fiziologica/patologica a mamei:
fc. doz- medicam. realizeaz conc. mari n embrion -> cnd este
imperios necesar un trat. medicam se recomanda D cele m mici eficace
fc. de stadiul de dezvoltare al embrionului :
asupra gametilor->mutatii genetice, fertilitii sau sterilitate
asupra blastocitului -> moartea lui cand oul incepe sa se divizeze
asupra embrionului -> ef. teratogene in primele 2 luni de sarcina,
incidena max pt. difer. organe corespunde unui anumit interval:
o zilele 15-25 - pentru creier
o zilele 24-40- pentru ochi,
o zilele 20-40 -pentru inima,
o zilele 24-36 -pentru membre
asupra ftului - ef este m. putin important decat asupra embrionului
o din luna III- anomalii ale trect genital i dif tip de encefalopatii
Graviditatea
Ef. dismorfogene, teratogene

fc. de factorii fiziologici ce tin de mama

se manifest la varsta f. tanara a mamei, sau, m ales, la premenopauz
ereditate poligenice la s. potential teratogene -> explica de ce
malformatiile nu apar constant, chiar pentru substantele cu risc major

fc. de factorii patologici ce tin de mama

b.tiroidiene, epileps,HTA, colagenozele

fc. de specie -datorit unor particularitati metabolice -> dificulti in

interpretarea rezultatelor experim. -> limiteaza transpunerea datelor la om
un medicament nou prezinta risc teratogen la om atunci cand,
administrat in doze apropiate de cele terapeutice, provoaca constant
malformatii congenitale la animale de experien din mai multe specii;
o valoare predictiva mai mare o au malformatiile produse la rozatoare,
a caror reactivitate la s. dismorfogene este apropiata de aceea a omului
Graviditatea
Substane medicamentoase cu cu risc teratogen
Risc embriotoxic/teratogen cert :
citotoxicele anticanceroase:
metotrexat, mercaptopurina, fluorouracil, ciclofosfamida, busulfan,
clorembucil, citarabina, aminopterina (riscul de avort creste cu 70%, iar 40%
dintre copii care supreviatuiesc prezinta malformatii craniofaciale si osoase)
antiepileptice:
acid valporic, trimetadiona, fenitoina (sindrom fetal caracteristic: malformatii
craniofaciale,hipoplazia unghiilor,degetelor, anomalii cardiace, retard
medicatia antiepileptica trebuie folosita si in timpul sarcinii dar in D active
cele m mici, deoarece epilepsia in sine prezinta risc dismorfogen considerabil
sarurile de litiu -> malformatii snc, craniofaciale si frecven mare a mortii fetale
si naterii premature
izotretinoina si etretinatul, penicilamina, disulfiramul malformatii cardiace,
craniocefalice
antigoagulantele orale

Risc dismorfogen incert

Riscant pentru sarcina
Graviditatea
Substane medicamentoase cu risc teratogen
Risc embriotoxic/teratogen incert :
amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii,
vitaminele A si D, clorochina si hidroxiclorochina (in D mari)

Riscant pentru sarcina:

preparate hormonale sexuale
estrogenii -> feminizarea fatului masculin, malformatii ale tractului
genitourinar la barbati, malformatii uterine; ex. dietilstilbestrolul -
> adenocarcinomatoza vaginala la fetite
steroizii androgeni si anabolizanti si progestativele cu proprietati
androgenice ->masculinizarea fatului feminin cand se
administreaza in ultimele 2 trimestre ale sarcinii
contraceptivele hormonale orale -> sexualitatea nou-nascutului
poate fi nedefinita
Bioritmul
activitatea biologica a organismului oscileaza intre maxime si minime,
ritmic, de la o or la alta, n cursul aceleiai zile, de la o zi/lun/an la
alta/altul. =adaptarea organis la L de conservare a energiei

Ritmuri ultradiene- peste 24h, se subdivid= saptamanale, lunare, anuale

primavara predomina en ficatului, org asimilat renasterii, regenerrii
vara predomina en. inimii, cea care pune in miscare sangele, focul org
la sfarsitul verii predomina en splinei, organul imunitatii
toamna predomina en plamanilor
iarna predomina en rinichilor

Ritmuri infradiene-sub 24 de ore:

temperatura si pulsul, scad in timpul noptii
TA scade intre orele 23- 24 si atinge o maxima intre orele 11- 12
fiecare organ prezinta de-a lungul celor 24 de ore un maxim de
activitate de 2 h
 Ritmuri circadiene- aprox 24 ore
ritmurile circadiene i ultradiene exista atat la om cat si la animale

mai multe loturi de animalele supuse experimen identice cu xenob. au

avut DL50 diferite, in functie de ora administrarii

organismul reacioneaz la toxice m rapid si m intense in per activa

(de veghe), cand activitatea enzimatica este maxima, si productia de
energie este cea m mare, fata de perioada pasiva (odihna sau somn)
ef. medicamentelor acioneaz m. intens dac se suprapune cu ritmul
circadian veghe-somn
o la om barbituricele anestezice generale sunt m. eficiente in per.
nocturna sau de repaus, cnd se suprapune cu activitatea de repaus,
daca doza nu este adaptata la aceasta perioada pot apare accidente
terapeutice
o la sobolan ac. anestezice sunt m. eficiente ziua pentru ca aceasta este
perioada lui de repaus
o energizantele se admin ziua nu seara-ar perturba somnul
Ritmuri circadiene
cronopatologia durerii date de variaiile circadiene ale secreiilor
unor hormoni, sau a unor procese biochimice (ultradian, circadian)
o Indometacin admin seara redyuce durerea m puternic, ef sec m reduse
o accidentele vasculare cerebrale, cardiace,intestinale -frecvena maxim
n partea a doua a nopii
o ulcerul gastro-duodenal are att caracter zilnic, ct i sezonier, cu
dureri m intense primvara i toamna (circa-,ultra-dian)
o cefaleea de sfrit de sptmn sau din sindromul premenstrual
(ultradian)
terapia cu corticosteroizi in astmul bronsic este eficient daca este
admin dimineata,cand secretia normala matinal a CSR rezolv de la
sine criza de astm iar ef retard al corticosteroizilor controleaza criza de
astm pe parcursul zilei;daca sunt administrati seara, datorita ef retard al
corticosteroizilor, ef imediat nocturn este inexistent, dar se va
suprapune cu productia fiziologica matinala a CSR care oricum rezolv
criza de astm
Sensibilitatea individual

Hipersensibilitate congenital (idiosincrazie)= individual sau familial

susceptibilitatea exagerat de a reaciona la anumite substane ca:
sulfamide, antibiotice, iod/ioduri, chinin, i se datoreaz unor deficiene
enzimatice;
f.manifestare: erupii cutanate, cistite, corize

Hipersensibilitatea dobndit (anafilaxia)

imunitate dobndit n urma introducerii n organism de cantit mici,
dar repetate de s. tox proteice vegetale (ricin) sau animale (veninuri), ce
au propriet. antigenice
exist i s. neproteice (arseno-benzeni, antipirina, coloranii azoici)
care se cupleaz cu proteinele conferindu-le proprieti antigenice
f.manifestare clinic: r. dermice rinit, astm, dureri artic, induraii
limfonodulare, periartrite, inflamaii viscerale; cea m grav - ocul
anafilactic-apare la cteva min de la admin. = pierderea cunotinei,
colaps, exitus
Sensibilitatea individual
Hiposensibilitatea congenital
factori genetici i individuali (specie,ras), rezistanta innascuta a unor
indivizi rase specii prin mecanisme enzimatice; ex. hiposensibilitatea
iepurelui la atropin (exces de atropinesteraz), hiposensibilitatea puilor
la cantarid

Hiposensibilitatea dobndit consecina diferitelor mecanisme:

obinuina - urmare a admin repetate a drogului cnd se produce
adaptarea organismului la toxic, ex. cel. nervoas se adapteaz la morfin
mitridatismul - nu este o obinuin propriu-zis ci se datoreaz
formarii n tubul digestiv a unor bariere de absorbie pentru As
filaxia - protecia organismului fa de o subst sub aciunea altei
substane, ex. sparteina este filactizant fa de veninul de viper
imunitatea - se instaleaz fa de s. cu proprieti antigenice: ricina,
venin (arpe, animale).
Factorii genetici
responsabili de 20-40% din diferentele inter-individuale ca raspuns al
organismului fata de unele xenobiotice i explic diferenele de absorbie,
metabolizare a xenobioticelor, ntre dif specii,sau ntre diferii indivizi ale
aceleai specii
Factorii genetici cu implicatii toxicologice sunt:
polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor
o polimorfismul enzimelor citocromului P450
o polimorfismul alcool dehidrogenazei si aldehid dehidrogenazei
o polimorfismul colinesterazei plasmatice
o polimorfismul paraoxonazei
o polimorfismul epoxid hidrolazei
o polimorfismul acetiltransferazelor
o polimorfismul altor enzime din faza a IIa de metabolizare

boli ereditare ale metabolismului

oenzimopatiile
rezisten ereditar la medicamente /xenobiotice
Polimorfismul enzimatic
in cadrul aceleiasi populatii apar la >1% din populatia respectiva doua sau mai
multe alele diferite ale unei gene ->aparitia forme diferite ale acelei genecu
activiti enzimatice diferite
aprox 30% din genele umane prezinta polimorfism -> m multe fenotipuriin
aceeai populatie
Polimorfismul enzimelor CYP450- cu importan toxicologic sunt
CYP1A1, CYP1B1 CYP1A2, CYP2A6 CYP2B6, CYP2D6
CYP2D6 al doilea ca importan ntre izoformele umane implicate n metabolismul
medicamentelor: majoritatea antidepresivelor, neurolepticelor, multe antiaritmice,
beta-blocante lipofile, opioide i inhibitori ai recaptrii serotoninei
absena enzimei individul incapabil s metabolizeze medicam.-->niveluri plasmatice
crescute la doze obinuite -->ef toxice
metabolizatori leni - 7% din caucazieni i 1% asiatici Chinezii au o capacitate
redus de metabolizare a medicam. prin CYP2D6 -->dozele de haloperidol, sau alte
substraturi ale acestei izoenzime, prescrise n China, sunt mai reduse
metabolizatori ultrarapizi- 29% n Etiopia, 20% n Arabia Saudit, 7% n Spania au
gene CYP2D6 duplicate, multiplicate sau amplificate- dozele de neuroleptice necesare
sunt de 3x m mari dect cele uzuale
Polimorfismul enzimatic
Polimorfismul alcool dehidrogenazei i aldehid dehidrogenazei
importan toxicologic - implicarea lor n metab EtOH

polimorfismul alcooldehidrogenazei implic izoenzima ADH2

metabolizatorul rapid al EtOH, este forma atipic a ADH2 la
90% chinezi i japonezi, 5% caucazieini->asiaticii nu se
ebrieaz pt c metabolizeaz EtOH m repede dect europenii

lipsa aldehid dehidrogenaza la aproximativ 50% din japonezi i

chinezi ->incidena m mare la acetia a nroirii feei, palpitaiilor i
tahicardiei dup consumul de alcool; deficiena de aldehid
dehidrogenaz nu a fost observat la caucazieni i la rasa neagr
Polimorfismul colinesterazei plasmatice
polimorfism descoperit n urma unor accidente terapeutice la folosirea
n anestezie a succinilcolinei ca miorelaxant
enzima atipic este un metabolizator lent -> activitate hidrolitic
sczut -> creterea considerabil a T al medicamentului->apnee
prelungit chiar fatal

Polimorfismul paraoxonazei
paraoxonaza este o aril esteraz seric care hidrolizeaz paraoxonul,
metabolitul activ al parationului, la p-nitrofenol i dietilfosfat, inactivi
poliforma paraoxonazei este un metabolizator lent -> activitate
hidrolitic sczut de 3 6 ori fa de activitatea catalitic normal
risc de intoxicaie cu paration - important n expunerile profesionale
Polimorfismul epoxid hidrolazei (EH)
EH hidrateaz epoxizii la dioli-inactiveaz epoxizii hidrocarburilor
polinucleare cancerigene, prevenind iniierea procesului cancerigen
polifoma atipic este metabolizator lent cu activitate hidrolitic sczut=
corelaie ntre genotipul EH i frecvena carcinomului hepatocelular, a
cancerului ovarian sau a unor afeciuni pulmonare

Polimorfismul enzimelor din faza II de metabolizaere

polimorfismul acetiltransferazelor mparte populaia n 2 fenotipuri:
fenotipul acetilator lent i fenotipul acetilator rapid
fenotipul acetilator lent la originea a numeroase r. adverse,ex:
izoniazida se metab. m lent->acumulare cu neuropatie periferic
aminele aromatice i heterociclice, datorit capacitii reduse de
detoxifiere -> inciden crescut a cancerului
polimorfismul glutationtransferazelor= diferene de conjugare cu glutation
a metab activ al paracetamolului, N-acetil-p-bezochinonimina
-> diferenele de hepatotoxicit
polimorfismul sulfotransferazelor i glucuronoziltransferazelor-nu elucida
Bolile ereditare metabolice pot determina accidente terapeutice
Enzimopatiile
Cea m cunoscuta enzimopatie este deficienta de G6PDH =boala
genetica ce determina aparitia crizelor hemolitice cand li se admin
s. oxidante (nitroderiv arom, aminoderiv arom (naftalen trinitrotoluen)
medicamente antimalarice (clorochin, mepacrin, primachin), antipiretice si
analgezice (aspirina in cant mari, fenacetin), PAS, acid nalidixic, furazolidon,
nitrofurantoin, chinidina sulfamide, antibiotice-cloramfenicol,nitrofurantoi vit.
K, vit.C, albs de metil, diuretice tiazidice, metildopa, procainamida
deficitul G6PDH fragilizeaza hematiile -> hemoliza; rolul G6PDH este
de a mentine un nivel crescut de glutation redus pt aproteja Hgb de act s.
oxidante, lipsa acesteia duce la MetHgb i hemoliz masiv, f.
periculoasa(hematurie,hipertermie,splenomegalie,anemie hemolitic)
deficitul de G6PDH sub ac unor anestezice (halotan)->hipertermie
malign cu rigiditate muscular
deficitul de G6PDH m des intalnit la rasa neagra din Africa -m blanda,
la europeni, la mediteraneana (italieni, greci, arabi.evrei) i se manifesta
cu simptome m puternice; aprox 400 mil in intreaga lume
Rezistena ereditar la medicamente se ntlnete, de ex
la cumarin (datorit variaiei T1/2 a bishidroxicumarinei),
la succinilcolin (datorit activitii plasmatice crescute a
pseudocolinesterazei).