Biochimia ficatului

Structura ficatului uman

• Ficatul este situat în partea dreaptă a abdomenului, sub diafragmă, fiind alcătuit din doi lobi inegali, lobul drept și lobul stâng.
Lobul drept al ficatului este de aproximativ 6 ori mai mare decât cel stâng și prezintă atasați 2 lobi mai mici, numiți lobuli, cuadrat
și cel caudat.
 Structura ficatului uman

• Fiecare segment are vase de sange, limfa, nervi si cai biliare

proprii, care prin unire formeaza artera hepatica, vena porta si
calea biliara principala a ficatului.
• Ficatul are o dublă vascularizaţie: nutritivă şi funcţională.
• Circulaţia nutritivă este asigurată de artera hepatică, ram al
trunchiului celiac.
• Circulaţia funcţională este asigurată de vena portă, ce aduce
sângele de la nivelul organelor digestive abdominale şi de la
splină.
• De la ficat, sângele este condus prin venele hepatice în vena
cava inferioară.
Rolul ficatului
Ficatul este implicat in:

– toate tipurile de metabolism,

– procesele de detoxifiere,
– procesele de aparare imuna,
– FUNCTIA MAJORA consta in deservirea altor
organe.
Metabolismul glucidic
– Ficatul este numit si GLUCOSTATUL orgs
Functiile ficatului
Gluconeogeneza din lactat, aa, glicerol
Glicogenosinteza si glicogenoliza
Metabolizarea fructozei, galactozei in
glucoza
Consecintele dereglarii lor
Acumulare de lactat in sange
Aminoacidurie
Tendinta la hipoglicemie de post (boli acute si
cronice, din cauza incapacitatii de glicogenoliza
si export al glucozei)
Tendinta la hiperglicemie postprandiala si
aparitia intolerantei la glucoza (incapacitate de
depozitare a glucozei)
Fructozurie, galactozurie
Metabolismul lipidic

Functiile ficatului Consecintele dereglarii lor

Sinteza de AG, TG, sinteza si secretia de Steatoza hepatice
VLDL
Colesterologeneza si esterificarea Hipocolesterolemie
colesterolului Scaderea concentratiei serice de colesterol esterificat

Sinteza si secretia HDL Scade banda alpha la electroforeza lipoproteinelor in boli

acute
Sinteza de lipoproteine anormale - LPx
Conversia colesterolului in acizi biliari si Hipercol
excretia lui Steatoree

Elongarea AG si sinteza de AGPN Scade sinteza de AGPN

Catabolizare chilomicronilor reziduli Acumularea de chilomicroni reziduali

25-hidroxilarea vitminei D Deficit de colecalciferol
Transformarea carotenului in vitamina A Deficit de vitamina A
Sinteza de LCAT, transformarea VLDL in Hipertrigliceridemie tranzitorie
LDL
Metabolismul proteic
Functiile ficatului
Sinteza proteinelor plasmatice
-Albumina
-Factorii coagularii
-Proteinele de faza acuta
(PCR, proteina S, α1-antitripsina,
fibrinogen, ceruloplasmina, transferina,
α2-macroglobulina)
-Metaloproteine
Indeprtarea amoniacului din sange
(sinteza de glutamina, urogeneza)
Sintenza de angiotensinogen
Sinteza de apolipoproteine
Consecintele dereglarii lor
-Hipoalbuminemie (hepatopatii cronice)
-Hipocoagulabilitate (hepatopatii acute)
-Perturbarea fazei metabolice dependente
hepatic a raspunsului inflamtor acut
-Apararea antioxidanta
-Hiperamonemie
- Scaderea concentratiei plasmatice de
uree
Hipotensiune arteriala
Tulburari ale sintezei de lipoproteine
 Metabolism hormonal

Functiile ficatului Consecintele dereglarii lor

Metabolizarea -Hiperaldosteronism secundar

(ex.sulfatre, glucuronoconjugarea) si excretia -Hiperestrogenism secundar
hh hidrofobi (steroizi si tiroidieni) -Creste concentratia serica de T4

Sinteza proteinelor transportoare ale hh -Creste forma libera a hh steroizi (hepatopatii

hidrofobi cronice)
(SHBP, TBG)
Degradarea hh polipeptidici - Creste concentratia de hh polipeptidici in
hepatopatii cronice

Transformarea extratiroidiana a T4 in T3 Scade nivelul seric de T3

 Metabolismul acizilor nucleici

Functiile ficatului Consecintele dereglarii lor

Sinteza de novo a nucleotidelor purinice Deficit de nucleotide purinice

Catabolizarea purinelor la acid uric Variatii ale uricemiei

Functia excretorie

Functiile ficatului Consecintele dereglarii lor

Bilirubina Hiperbilirubinemie
Colesterol Hipercolesterolemie
Acizi biliari Creste concentratia plasmatica a acestora
Metaboliti finali Deficit de epurare
Xenobiotice Intoxicatii cu xenobiotice
Functie de depozitare

Functiile ficatului Consecintele dereglarii lor

Glicogen Tendinta la hipoglicemie

Vitamine liposolubile (A, D, E, K) Hipovitaminoze

Vitamina B12 Creste concentratia de B12
Fier Hipersideremie, hemocromatoza
 Functie de detoxifiere si aparare imuna

Functiile ficatului Consecintele dereglarii lor

Detoxifierea prin procese de oxido-reducere, hidroliza, Intoxicarea organismului
gluco si sulfoconjugare
Fagocitoza endotoxinelor, a bacteriilor si a virusurilor Predispozitie la infectii
Degradarea hematiilor imbatranite Scade turn-overul eritrocitar
Sechestrarea antigenelor alimentare Alergii alimentare
Secretie citokine (cu rol in activarea limfocitelor B, T, Depresie a raspunsului imun
NK) umoral si celular
Protectie antioxidanta (sinteza agentilor antioxidanti: Predispozitie la stres oxidativ
bilirubina, α2-MG, Tf, ceruloplasmina)
 Teste de laborator pentru investigarea functiei hepatice

INDICATORI DE NECROZA Transaminazele

Lactatdehidrogenaza
Glutamatdehidogenaza
Sideremia
Cupremie
Vitamina B12
INDICATORI DE COLESTAZA Fosfataza alcalina
Γ-glutamiltranferaza
Leucinaminopeptidaza
5’nucleotidaza
Urobilinogenul urinar
Acizii biliari serici
INDICATORI AI EXCRETIEI Bilirubina (totala, directa, indirecta)

INDICATORI DE SEVERITATE Albumina

Timp de protrombina
INDICATORI IMUNOLOGICI Imunoglobulinele
Electroforeza proteinelor serice
Autoanticorpii
MARKERI TUMORALI CEA
AFP
CA19-9
NESTI C=indicatori de Necroza, indicatori de Excretie,
indicatori de Severitate, indicatori Tumorali,indicatori
Imunologici si indicatori de Colestaza

Formula mnemotehnica NESTI C

INDICATORI DE NECROZĂ

• Transaminaze cu activitate crescuta(ALT, AST)

• Lactat dehidrogenaza cu activitate crescuta (LDH)

• Enzime hepatospecifice cu activitate crescuta

(ex.OCT-ornitin carbamil transferaza)

• Sideremia mare, cupremia mare, vitamina B12 serica mare

 INDICATORI DE NECROZĂ

• Activitatea GPT (ALT) este mai mare decât activitatea GOT în

ficat (AST),

• Hepatopatiile alcoolice se caracterizează prin raportul de Ritis

(AST/ALT)>2

• Hepatita acută virală se asociază cu creşteri ale activităţii

transaminazelor mai mari de 1000 ui/l.

• Activ LDH este normală sau slab crescută în afecţiunile biliare,

moderat crescută în hepatita virală acută şi ciroză, şi foarte
crescută în carcinom hepatic metastatic
INDICATORI DE NECROZĂ-de ce?

• De ce in hepatopatiile alcoolice raportul de Ritis (AST/ALT)>2?

Etilismul cronic se asociaza cu deficit mare de vitamine din complexul B (aport

scazut, absorbtie scazuta).
Activitatea ALT este extrem de dependenta de prezenta coenzimei B6.
Absenta B6 determina o activitate f mica pt ALT, deci raportul de Ritis devine
mare.

• De ce in hepatita acută virală apar creşteri ale activităţii transaminazelor mai

mari de 1000 ui/l?

Pentru ca, pe un ficat sanatos, actioneaza brutal un virus care distruge “in masa”
hepatocitele.

.
 INDICATORI DE NECROZĂ-de ce?

• De ce creste LDH in necroza hepatica?

LDH total creste pe seama izoenzimei LDH5, deci LDH1 (origine cardiaca) are
valori normale.

• De ce cresc sideremia, cupremia si conc. serica de B12 in necroza hepatica?

Hepatocitele depoziteaza vitamina B12 si mineralele de mai sus. Cand
hepatocitele sunt lezate, continutul lor celular este spalat de sange.

Lezarea hepatocitelor= sdm de hepatocitoliza:

poate fi produs de:
- agenti infectiosi (virusuri, bacterii, ciuperci),
- lipsa oxigenului (ischemie),
- substante toxice (medicamente, otravuri),
- autoanticorpi ec
.
 INDICATORI DE EXCREŢIE

• Bilirubina totală Bt
• Bilirubina directă (conjugata)Bd

Bd si Bt sunt trecute pe fisa pacientului

Bi se calculeaza:Bi=Bt-Bd
 Degradarea hemoglobinei si sinteza bilirubinei

SPLINA PLASMA

Hemoglobina

globina aa
Heme

fier depozite

Bilirubina Se leaga de
albumina

Spre
Ficat fic at

Procesul de
conjugare
 INDICATORI DE EXCREŢIE

• Procentul de bilirubină conjugată

(directa/Bd) orientează asupra tipului de
icter
• Bd mai mica de 20% din Bt (hiperbilirubinemie neconjugată) - icter
prehepatic/hemolitic

• Bd între 20-50% din Bt (hiperbilirubinemie mixtă) - icter hepatic

• Bd mai mare de 50% din Bt (hiperbilirubinemie predominant conjugată)-

icter posthepatic/obstructiv/mecanic
 Icter Pre-hepatic Icter Hepatic Icter Post-hepatic

distrugerea crescuta a Afectarea hepatica( cancer, Obstructia ductului biliar

eritrocitelor circulante – ciroza sau hepatita) (Bi NU mai trece in intestin).
apare in afectiuni asociate Scaderea gradului de
cu hemoliza. conjugare/captare a Bb (ID.Bil. Cresterea valorilor
Preluare hepatica ). bilirubinei directe in ser -
alterata produsa de unele Deficit in secretia Bb excretia redusa de pigment
medicamente (acid conjugata in canaliculele biliare, conjugat din ficat si bila .
flavaspidic, novobiocina) dar difuzeaza in sange (D.Bil. Cresterea patologica a
Cauze ) bilirubinei directe duce la
Apare in: aparitia acestui pigment in
Apare in:
Ciroza urina.
Eritroblastoza fetala Obstructia mecanica:
Hepatite
Anemie hemolitica calcuilor, tumorilor sau
Sdr Gilbert stricturilor.
Reactie
transfuzionala

Toate: D.Bil, ID.Bil, T.Bil (nivel

Bb ID.Bil > D.Bil D.Bil (nivel crescut)
crescut)

K+ ( crescut)
Alte teste Hemoleucograna: ALT, AST (nivel crescut) ALP ( nivel crescut)
Valoare scazuta a Hb
INDICATORI DE EXCREŢIE
Icterul prehepatic

Hiperbilirubinemie cu prodeminanta bilirubinei indirecte (hemoliza)

In sange: Bt , Bd <20% din Bt

In urina: urobilinogenul normal sau usor  , bilirubina absenta

In scaun:stercobilinogenul normal sau usor 

INDICATORI DE EXCREŢIE
Icterul hepatic

In sange: Bt , Bd este 20-50% din Bt

In urina: urobilinogenul  , bilirubina + (urina ca berea neagra)

In scaun:stercobilinogenul  (scaun decolorat)

INDICATORI DE EXCREŢIE
Icterul posthepatic

In sange: Bt , Bd >50%Bt

In urina: urobilinogenul absent, bilirubina +++(urina neagra cum este coca

cola) - pt obstructia totala

In scaun: stercobilinogenul absent (scaun alb - obstructia totala)

Obstructia posthepatica (calcul de coledoc sau cancer cap pancreas)

determina colestaza !!
INDICATORI DE EXCREŢIE
-tipuri de hiperbilirubinemie congenitala

Hiperbilirubinemii NECONJUGATE (predomina Bi)

Sdr. Gilbert
= b. autosomal dominanta
= hemoliza blanda, deficit principal de captare hepatica si partial de conjugare
= mai frecventa la barbati (testosteronul scade conjugarea bilirubinei)

Sdr. Crigller-Najjar tip I, incompatibil cu viata, absenta conjugarii bilirubinei,

kernicter fatal

Sdr. Crigller-Najjar tip II, supravietuirea posibila pana la maturitate,

conjugarea partiala a bilirubinei, tratament cu inductori ai glucuronil-
transferazelor (fenobarbital)
 INDICATORI DE EXCREŢIE
-tipuri de hiperbilirubinemie congenitala

• Hiperbilirubinemii CONJUGATE (cu predominanta Bd)

Sdr. Dubin-Johnson(boala autosomal-recesiva), deficit de secretie a

bilirulinei conjugate (bilirubinostaza) = ficat negru (acumulare pigment
negru in ficat)

Bilirubinostaza (deficit secretie hepatica de bilirubina) este diferita de

colestaza (deficit secretie hepatica de bila)

Sdr Rotor, la fel ca la sdr Dubin-Johnson, dar fara acumulare de pigment

negru
INDICATORI DE EXCREŢIE
Hiperbilirubinemii de origine medicamentoasa

•Medicamente care induc icter prehepatic (hemoliza): -metilDOPA

•Medicamente care determina icter hepatic: paracetamolul - doze mari

(acetaminofen), tetracicline, izoniazida etc

•Medicamente care determina icter colestatic: eritromicina, steroizi

Criteriul cronologic este decisiv diagnostic HEPATITA MEDICAMENTOASA:

-apare la administrarea medicamentului

-cedeaza la suspendarea administrarii
-reapare la reluarea administrarii

Exista hepatita medicamentoasa, forma citolitica ALT/ALP>5

Exista hepatita medicamentoasa, forma colestatica ALT/ALP<2
 INDICATORI DE SEVERITATE

Albuminemia

Timpul de protrombină
- albumina si factorii coagularii sunt sintetizati de ficat

= sindrom de insuficienta hepato-celulara sau hepatopriv

INDICATORI DE SEVERITATE

• Hipoalbuminemia indică, în general, o boală hepatică mai veche de 3

săptămâni

• In hepatopatia cronică: albumine serice  si globuline

• Timpul de protrombină (TP) este cel mai bun indicator de severitate şi

poate fi semn precoce în bolile hepatice acute

TP = functie de factorii coag II, I, V, VII, X şi disponibilitatea vitaminei K

 INDICATORI /MARKERI TUMORALI

• Antigenul carcinoembrionar(AgCE)
• α-fetoproteina (AFP)
• Antigenul CA 19.9 (Cancer Antigen 19.9)
• α1-antitripsina
INDICATORI /MARKERI TUMORALI

Antigenul carcinoembrionar (CEA)

- creşte în afecţiunile metastatice
- nu este un marker tumoral specific
-nu poate fi folosit drept un test screening.

• Alfa feto proteina (AFP):

- proteina sintetizata de ficatul si tubul digestiv al fatului

- dupa nastere scade mult si la adult are valori f mici 20-40 ng/ml
- in carcinomul hepatic , valorile serice sunt de 400 ng/ml (70% cazuri)
- util in managementul clinic al pacienţilor cu carcinom hepatic primar sau cancer
testicular şi ovarian

Valori patologice, crescute ale AFP pot să mai apară şi în următoarele afecţiuni:
- afecţiuni hepatice benigne
- gravide la care fătul prezintă defecte de tub neural, spina bifida sau anencefalie
INDICATORI /MARKERI TUMORALI

• Antigenul CA 19.9 (CA19.9)

- nu este un marker tumoral specific
- este în general folosit pentru diagnosticul cancerelor gastrointestinale, pancreatic,
hepatobiliar.
- poate fi crescut în hemocromatoza primară, boli hepatice, pancreatită, boli
autoimune

 1-antitripsina

- deficitul ei se asociaza cu emfizemul pulmonar (distensia alveolelor

pulmonare, distal de bronhiola terminala)

- excesul ei se asociaza cu cancerul hepatic, inflamatia

INDICATORI IMUNOLOGICI

• Determinare imunoglobuline
• Autoanticorpi
INDICATORI IMUNOLOGICI

Determinare de imunoglobuline:

• In hepatopatiile cronice/ciroza postnecrotică: există o gamapatie

policlonală; la electroforeza proteinelor serice, gamaglobulinele sunt 36%
din totalul proteinelor (normal 12-16%)

• Ciroza alcoolică: creşterea atât a IgG, cât şi a IgA (IgA migreaza intre
fractiunea  si )

• Ciroza biliară primitivă: creşterea IgM

INDICATORI IMUNOLOGICI

Determinare de autoanticorpi (Ac)

• Ac antimitocondriali- în ciroza biliară primitivă (colangita biliară primară )

• Anticorpi care apar în hepatita autoimună:

-anticorpi ANA- sunt anticorpi antinucleari
-anticorpi LKM (anti-liver kidney microsome)- sunt anticorpi anti-microzomi
hepatici/renali, orientaţi împotriva CYP2D6
-anticorpi SMA (anti-smooth muscle) - sunt anticorpi antifibră musculară
netedă
-anticorpi LMP (anti-liver membrane protein) - sunt anticorpi antiproteină
membrană hepatocitară

• Ac in hepatita indusa medicamentos sunt Ac care leaga calcireticulina (proteina

care leaga Ca2+ si Zn2+ din reticulul endoplasmatic), dar pot apare si Ac specifici
hepatitei autoimune (Ac ANA, SMA, LKM)
INDICATORI IMUNOLOGICI
Hepatita autoimună (AIH-autoimmune hepatitis)

-hepatită autoimună tip 1,caracterizată prin prezenţa ASMA şi ANA

-hepatită autoimună tip 2,caracterizată prin prezenţa anticorpilor antimicrozomali
hepatici şi renali(LKM1).

AIH tip 1 reprezintă 2/3 din cazuri, cu debut la orice varsta.

AIH tip 2 este descrisă, în principal, la copii, adolescenti

În ambele,există o predominanţă la sexul feminin (70%-80%) şi un istoric

familial de boli autoimune(40%).
INDICATORI IMUNOLOGICI

Există 3 patternuri de AIH (hepatita autoimuna):

- la 40% dintre pacienţi, simptomele sunt asemanatoare cu cele ale unei

hepatite virale acute

- la 25%-40% dintre pacienţi, debutul este insidios, caracterizat prin

oboseală progresivă, icter recurent, cefalee, anorexie, scădere în greutate,
simptome cu o durată de luni sau chiar ani până la diagnostic;

- la10% dintre pacienţi, apar semne de hipertensiune portală, fara istoric de

icter
INDICATORI DE COLESTAZĂ

fosfataza alcalină - ALP

γ-glutamiltrasferaza - GGT
Leucinaminopeptidaza si 5’-nucleotidaza

-cresc secundar inducerii sintezei lor

-sunt enzime cu eliminare normală pe cale biliară.

INDICATORI DE COLESTAZĂ

Enzima γ-GT (γ-glutamiltrasferaza)

-sinteza este localizată la nivelul reticulului endoplasmatic neted

-sinteza este crescută şi de medicamentele sau xenobioticele care sunt

metabolizate la nivelul citocromului P450 (alcool, fenobarbital,
rifampicină,etc)

-sinteza este disproporţionat crescută comparativ cu creşterile AST şi ALP

(datorită inducerii via alcool, in hepatita sau ciroza alcoolică).
INDICATORI DE COLESTAZĂ

Enzima ALP (fosfataza alcalina )

-valoare crescuta, fiziologic, la copil

-creşterea ALP asociată cu creşterea γ-GT indică originea lor hepatică

-creşterea izolată a ALP, fără creşterea γ-GT indică originea ei

extrahepatică (exemplu-ALP din osteoblaste, placenta)
INDICATORI DE COLESTAZĂ

COLANGITĂ BILIARĂ PRIMARĂ (PRIMITIVĂ) =

necroză ducte biliare intrahepatice

versus

COLANGITA SCLEROZANTĂ PRIMARĂ = fibroza

canalelor biliare intrahepatice şi extrahepatice
INDICATORI DE COLESTAZĂ

CIROZA BILIARĂ PRIMITIVĂ (PRIMARĂ)

-boală cronică, autoimună
-mai frecventă la femei 40-60 ani vs. bărbaţi
-sunt implicaţi factori genetici si de mediu
-denumire nouă: COLANGITĂ BILIARĂ PRIMITIVĂ (PRIMARĂ)

Simptome dominante: prurit si astenia

Dgn. histopatologic: inflamaţie cronică si necroză ducte biliare
intrahepatice
Biologic:
-AST, ALT, GGT si ALP crescute precoce
-bilirubina creste tardiv
-IgM, anticorpi antimitocondriali 
INDICATORI DE COLESTAZĂ

COLANGITA SCLEROZANTĂ PRIMARĂ

-boala cronică, în care sunt implicati factori genetici si mediu
-mai frecventă la barbaţi 40-50 ani
-se asociază cu boala inflamatorie intestinală
-tablou dominat de colestază
Biologic: GGT si ALP mult crescute, ALT si AST crescute,
gamaglobuline crescute

-imagistica evidentiază stenoze de canale biliare şi nu obstrucţie

Dgn. histopatologic : inflamaţie cronică plus fibroza canalelor biliare
intrahepatice şi extrahepatice
 Ciroze metabolice

• Ciroza din hemocromatoză

• Ciroza din boala Wilson
Ciroza din hemocromatoza

Hemocromatoza ereditara (absorbtie crecuta fier) sau hemocromatoza dobandita (in

talasemii majore din cauza transfuziilor de sange).

CLINIC:
Hepatomegalie, diabet zaharat, melanodermie (triada Sheldon)

Biologic:
• Sideremie mare
• Saturatia transferinei >60%
• Feritina serica mare
• Toleranta scazuta la glucoza
• ALT, ALP , bilirubinemie 
• Dgn test genetic(mutatia genei HFE)
• Dgn anatomopatologic: fier crescut hepatic la punctia biopsie hepatica
 Boala Wilson

-boală autosomal recesivă, degenerescenţa hepato-lenticulară

-ceruloplasmina scazută<0,1g/L (n 0,2-0,3g/L)
-cuprul ionic constant crescut, cupremia totală poate fi normală
Cuprul se acumulează în ficat, nuclei bazali, cornee, cord, rinichi

Clinic:
-tulburări neurologice
-tulburări psihice
-tulburari oculare
-cardiomiopatie

Dgn:
- inel Kayser Fleish (cuprul depus pe cornee se observă la biomicroscop)
- cuprul hepatic crescut la punctie biopsie hepatică
 Ficatul si inflamatia

In faza precoce a inflamatiei (primele 5 zile)

IL-6 produsa de macrofage si PMN-uri stimuleaza sinteza hepatica de RFA

(reactanti faza acuta = proteine faza acuta), formati pe seama aminoacizilor din
proteoliza.
 Ficatul si inflamatia

• In faza tardiva a inflamatiei (inflamatie severa, de durata, septicemie etc)

apare o reprioritizare a sintezei de RFA.

• Organismul este obligat sa faca economie si isi mentine sinteza crescuta d

RFA (PCR, fibrinogen, 1antitripsina, eventual ceruloplasmina), dar scade
sinteza de 2 macroglobulina si transferina, care nu au rol in aparare.
 Grupe de proteine de faza acuta
(in functie de amploarea si latenta cresterii de la actiunea
triggerului)

Grupa I (cresteri blande cu latenta

de 48-72 ore)
- Ceruloplasmina Grupa III (cresc de 1000 ori fata
de
-Fractiunile C3 si C4 ale
complementului normal, cresc rapid , la 6-10 ore de
la actiune trigger)
– Amiloid A seric (SAA)
Grupa II (cresteri medii, de 2-4 ori fata – Proteina C reactiva
de normal, cresc la 10-24 h de la
actiunea trigger-ului)
– Alfa1-antitripsina
– Haptoglobina
– Fibrinogen
– Alfa1-glicoproteina acida
(ORSOMUCOID)
 Importanta reactantilor de faza acuta pozitivi

• Confera protectie impotriva leziunilor tisulare colaterale

prin:
– Captarea speciilor reactive ale oxigenului si formarea complexelor
stabile cu metalele tranzationale
• haptoglobina

• hemopexina

• feritina

• ceruloplasmina

 α1-antitripsina

 α1-antichimotripsina

 α2-macroglobulina
 Importanta reactantilor de faza acuta pozitivi

• Transporta produsii rezultati in urma procesului inflamator:

– Hemoglobina
– Hemopexina
– Amiloidul seric A (SAA)

• Factori ai coagularii:
– Fibrinogen
– Protrombina
– Factorul VIII
– Factorul von Willebrand
– Plasminogen
Bolile cronice ale ficatului- NAFLD vs AFLD
NAFLD=Non Alcoholic Fatty Liver Disease= consecinta a
sindromului metabolic si a obezitatii; sunt trei forme de afectare
hepatica

- steatoza non alcoolica,

- steatohepatita non alcoolica (NASH),

- ciroza non alcoolica.

VERSUS

ALFD = Alcoholic Fatty Liver Disease – care are tot 3 forme: -

steatoza alcoolica,

- hepatita alcoolica,

- ciroza alcoolica.
 FICATUL GRAS
NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)

Clinic NAFLD

•pacient obez, sedentar, de cele mai multe ori

•asimptomatic sau cu simptome usoare: jena cadran
abdominal drept superior, anorexie (lipsa poftei de
mancare), greata, oboseala cronica
•Acanthosis Nigricans (30% pacienti)
•Paraclinic- Ficat gras la ecografie
 NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)

• Mai frecventa la Femei vs Barbati

• Caucazieni > Hispanici > Africani > Asiatici
• Riscul de NASH  cu varsta
• Risc mare la persoanele cu circumferinta taliei mare,
sedentari
• Obez
• Asimptomatic
• Jena cadran abd. dr. superior
(ficat marit 1/3)
• Anorexie, greata
• Oboseala cronica
Analize uzuale sange:
• Normale sau  activ.
enzimelor hepatice
• Ficat gras la ecografie
• Acanthosis Nigricans
NAFLD=are diagnostic de excludere

- consumul de alcool tb sa lipseasca, sau sa fie moderat, (<20g pe zila femei

si <30g la barbati)

Pt NAFLD si AFLD tb sa se excluda:

- Boala cronica virala (cu virus B sau C)

- Boala Wilson
-Hepatitele autoimune
 Circumferinta taliei - element important in
sdr. metabolic

Un inch mai mult la circumferinta taliei determina modificari:

– TA 10%(creste)

– HDL 18% (scad)

– TG 18% (cresc)

– Risc Sdr. metabolic 18% (creste)

 Def. NCEP- ATP III a sdr. metabolic
3 criterii din 5

• Circumferinta taliei:>102cm la B si >88 cm la F

• TG  150mg/dl
• HDL-C < 40 mg/dl la B si <50 mg/dl la F
• TA  130/85 mmHg
• Glicemia  110 mg/dl
Ficat normal
Steatoza=balonizarea hepatocitului
NASH (steatohepatita)-hialin=corpii Mallory
Ciroza –modificari de fibroza hepatica
Obesity=“ob edere”=BMI ( 30kg/m2)
 OBEZITATEA ABDOMINALA vs.
TESUTUL ADIPOS SUBCUTANAT

• Se asociaza cu grasimea ectopica

• Hiperinsulinismul creste secretia de cortisol,

accentuand aspectul cushingoid

• Infiltrarea cu macrofage are loc preferential in

grasimea omentala
 Grăsimea viscerală-particularitati

-este mult mai uşor mobilizabilă decât grăsimea periferică,

determinând valori plasmatice mai mari ale acizilor graşi
neesterificaţi (liberi); o consecinţă a acestei modificări
plasmatice este acumularea diacilglicerolului (DAG) în
musculatura scheletică, ce va activa PKC, care l-a rândul ei va
inhiba fosfoinozitol-kinaza3;

-este bine infiltrată cu macrofage; infiltrarea cu macrofage se

face preferenţial în grăsimea omentală, comparativ cu
grăsimea subcutanată, proces inflamator sistemic accentuat;
 Grăsimea viscerală-particularitati
- este asociată cu valori mari plasmatice ale markerilor inflamatorii
care determină depozitarea trigliceridelor în ţesuturile non-
adipoase; de exemplu, TNF-α inhibă diferenţierea preadipocitelor
în adipocite şi astfel depozitele de ţesut adipos nu se măresc
suficient (doar se hipertrofiază); lipidele se vor depune ectopic, în
hepatocite şi celule musculare, determinând rezistenţa la insulină;

- este asociată cu rezistenţa la insulină (hiper-insulinemie cu eu-

sau hiperglicemie); hiperinsulinemia stimulează 11 beta-
hidroxisteroid dehidrogenaza din ţesutul adipos omental, generând
cortisol şi promovând o distribuţie cushingoidă a grăsimii, care va
contribui şi mai mult la mărirea circumferinţei taliei.
 Rezistenta la insulina (lipoliza in tesutul adipos
este mai accentuata decat lipogeneza) = trigger pt NAFLD

- concentraţii crescute de acizi graşi liberi (în urma lipolizei viscerale) care
intră în ficat,

- concentraţii ridicate de adipocitokine proinflamatorii (ex. TNF-α și IL-6),

care accentuează rezistenţa la insulină,

- hipoadiponectinemia (se cunosc efectele antiinflamatoare şi de creştere a

sensibilității la insulină ale adiponectinei)

- scăderea beta oxidării acizilor graşi liberi în ficat

- creşterea lipogenezei de novo în ficat

- scăderea exportului de VLDL (lipoproteine cu densitate foarte joasă) din

ficat
 Primul mecanism patogenic in NAFLD=
acumulare de trigliceride in hepatocite

- lipogeneza de novo; concentraţia mare de insulină (insulinemia este

mare la subiectul cu rezistenţă la insulină) activează factorii de
transcriere SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c) şi
ChREBP (carbohydrate responsive element-binding protein), crescand
astfel sinteza de acizi graşi; această cale asigură 30% din TG hepatice

-’’invazie’’ de AG liberi in ficat, proveniti din lipoliza viscerala

- lipidele din dieta asigură 10% din TG hepatice

1st HIT

2nd HIT
Dieta grasa/CH 
sedentarism

Steatoza NAFLD
hepatica

beta oxidare AG AG din hepatocite

Lipogeneza
export lipide

Activare NFB

Rezistenta  IL6 &TNF-α

la insulina
Dieta grasa/CH 
sedentarism

Steatoza
hepatica NAFLD

beta oxidare AG  AG din hepatocite

Lipogeneza
export lipide

 GLUT4

Intra putina glu in celula

Rezistenta la
insulina
 Dieta grasa/CH 
sedentarism

Steatoza NAFLD
hepatica Tesut adipos
alb
beta oxidare AG
Lipogeneza
export lipide
Adipokines-
Adiponectina 
Cytokines TNF-; IL-6

Rezistenta la
insulina
Endotoxine
Stres
2nd Hit Citokine; Toxine
Oxidativ
Peroxidarea
membranelor hepatocit
NASH Eliberare citokine
Activare celule stelate
 Metode screening NAFLD

• Determinarea activitatii transaminazelor

• Ecografie ficat (hiperecogen, investigatia

facuta a jeun)
• IMC, circumferinta taliei
• eco Abdomen, CT Abd
• TA
• Biopsie ficat
• Test de toleranta glucoza,

• Profil lipidic, distributia grasimii corporale

• Bilirubinemia, AST, ALT, ALP, GGT,

• Electroforeza proteinelor serice

• Hemograma completa

• Coagulograma

• HCV, HBsAg, ANA

• N sau  ALT & AST de 2-
4 ori, max 10 ori
• Raport AST: ALT < 1
• ALP usor sau N
• Dislipidemia -  TG
• Glicemia a jeun si
postprandiala 
• Ureea si creatinina - N
• Normal Albumin.
Coagulograma N
• Anticorpi antinuc f rar
prezenti (overlap)
  Feritina serica
  Saturatia in fier
• De excludere

• Imagistica este importanta, dar nu face diferentierea dintre steatoza

de steatohepatita

• Biopsia hep=dgn cert

• HBV – HBsAg, (HBV DNA)
• HCV – anti-HCV, (HCV RNA)
• AutoAc
• Deficit Alfa-1 anti-tripsina(electroforeza prot. plasmatice)
• Ceruloplasmina (b. Wilson)
• Markeri tumorali (cancer ficat)
 METODE NONINVAZIVE DE EVALUARE A
FIBROZEI
• Fibroza este cel mai important parametru prognostic în NAFLD,
corelându-se cu mortalitatea determinată prin boli hepatice. 

• Mulţi biomarkeri serici au fost folosiţi în scopul evaluării fibrozei în

NAFLD, precizia diagnostică fiind aproximativ egală (AUROC >0,8).
Parametrii biochimici încorporaţi în diferite formule matematice, alături de
variabilele clinice, formează scoruri care reflectă activitatea proceselor de
fibrogeneză
 METODE NONINVAZIVE DE EVALUARE A
FIBROZEI

FibroTest măsoară gradul fibrozei (corespunzător stadiilor F0-F4 ale scorului

METAVIR);
  ActiTest măsoară gradul de activitate necro-inflamatorie la pacienţi cu hepatită
virală cronică B sau C (corespunzător gradelor A0-A3 ale scorului METAVIR);
 SteatoTest evaluează steatoza hepatică, cauza frecventă de creştere a
transaminazelor ALT şi GGT (corespunzător stadiilor 0-3 de steatoză: S0 -S3);
NashTest evaluează prezenţa steatohepatitei non-alcoolice la pacienţi obezi, cu
dislipidemie, rezistenţa la insulină sau diabet (corespunzător celor 3 grade din
clasificarea lui Kleiner: No: „NOT NASH”, N1: „Borderline NASH” şi N2 :
„NASH”);
 AshTest măsoară gradul afectării hepatice la pacienţii cu un consum excesiv de
etanol (corespunzător celor 4 grade H0-H3).
Controlul factorilor de risc

• Reducerea greutatii cu 10%

• Dieta sanatoasa (kcal conform necesarului,
dieta mediteraneana)
• Exercitiul aerobic 30 min x 6 zile /sapt
 Tratamentul NAFLD
• NAFLD si NASH pot fi reversate de pierderea in
greutate

• Pierderea in greutate nu reverseaza fibroza

• Diet sanatoasa (mediteraneana) si sportul imbunatatesc

sensibilitatea la insulina, cresc capacitatea antioxidanta
si beta oxidarea acizilor grasi liberi

• Scaderea in greutate are efecte benefice

cardiovasculare & de prevenire a diabetului zaharat
Daca nu este raspuns favorabil dupa 6 luni

• Exista risc crescut de fibroza

• Se adauga terapii cu suplimente hepatice
Medicamente care cresc sensib
la insulina
• Metformin
Agenti care corecteaza
dislipidemia
• fibrati
Medic cu potential benefic
• Anti-fibrotice; Probiotice
• Silymarina; Seleniu
Med stabilizatoare de mbr.
• Urso deoxy cholic Acid
Anti-Oxidante
• Vitamin E; Vitamin C
• Lecithin;  -Caroten
• Complex vitaminic B
 AFLD (alcoholic fatty liver disease)
Modificari biochimice

Formarea de acetaldehidă în urma metabolizării alcoolului; acetaldehida are

următoarele efecte nocive:

a) fomarea de neoantigene (neoAg) în urma reacţiilor de condensare cu grupările

amino libere ale proteinelor

b) stimularea procesului de fibrozare a parenchimului hepatic

c) inhibarea secreţiei de proteine şi de VLDL

d) alterarea fluidităţii membranei celulale şi mitocondriale, formarea de

megamitocondrii

e) inhibarea β- oxidării acizilor graşi

 Consumul de alcool

- cantităţi acceptate: 21 unităţi/săptămână pentru bărbaţi şi 14

unităţi/săptămână la femei;

- o unitate alcool reprezintă 10g etanol (un pahar de vin sau

jumătate de halbă de bere sau un păhărel de whisky).
 Efectele benefice ale consumului moderat de
alcool pe sistemul cardiovascular

- creşte concentraţiile plasmatice ale HDL, ApoAI;

- scade concentraţia plasmatică a Lp(a) şi a

fibrinogenului;

- inhibă agregarea plachetară şi creşte deformabilitatea

hematiilor (scade TXA2 şi creşte raportul
prostaciclină/tromboxan);
 Modificari biologice in etilismul cronic

- macrocitoza (MCV> 100 fL);

- hiperuricemia;

- gamaglutamil-transpeptidaza are activitate crescută (nu

este marker specific al consumului cronic de alcool, dar
are utilitate în monitorizarea abstinenţei );

- hipertrigliceridemie;

- izoforme ale transferinei (anumite izoforme sunt prezente

la 90% dintre etilicii cronici).
Alte modificari biochimice in etilismul cronic

- leucocitoză cu neutrofilie
- anemie moderată uşor macrocitară, via inhibarea eritropoiezei
din măduva ososă hem atogenă
- trombocitoză
- creşterea transaminazelor
- creşterea fosfatazei alcaline (creşteri peste 500 u/l sugerează o
boală biliară obstructivă sau un proces infiltrativ)
- hipoalbuminemie (prin scăderea sintezei hepatice şi datorită
malnutriţiei asociate ingestiei cronice de alcool)
Ce modificari biologice se pot inregistra la un
etilic cronic?
• Hiperuricemie
• Hiper-lactacidemie
• Hipertrigliceridemie
• Hipoglicemie
 Hepatita alcoolica se caracterizeaza prin:

• Raport AST/ALT>2
• Inflamatie si stres oxidativ hepatic mare
• Poate evolua spre ciroza alcoolica
• GGT cu activitate crescute
 Caz adolescent
• Baiat de 16 ani cu epilepsie care a inceput sa nu mai
fie controlata bine cu tratamentul obisnuit
• Parintii il suspecteaza ca ar consuma alcool.
• Cum ar putea fi confirmat sau exclus consumul de
alcool?
 GGT 82 u/L (N 6-37u/L)
Sustine aceasta analiza consumul de alcool sau nu? Ce analiză aţi mai cere?

– Si GGT si FA sunt crescute de către anticonvulsivante (mec

diferite).

– În timp ce GGT este indusa de alcool, FA nu este indusa de alcool. În

cazul prezent, fiind ambele crescute probabil nu e din cauza alcoolului.

– FA poate fi crescută la un copil în creştere pina la 3xN. În cazul

prezent e >3xN

– Tratamentele prelungite cu antiepileptice (fenitoina, fenobarbital, etc)

pot determina osteomalacie si creşterea fosfataza alcalina de origine
osoasa!!! (chiar daca uneori nivelul total de FA este normal).

– Anticonvulsivantele inhiba secretia de calcitonina, ceea ce duce la o

crestere a resorbtiei osoase si modificari ale nivelului de FA.