METABOLISMUL FIERULUI

HEPCIDINA
 In conditii normale celulele din organism si lichidele extracelulare
contin cantitati foarte mici de fier.
 Se pierd zilnic in special prin celulele descuamate mai putin de
0,1% din totalul de fier al organismului.
 Distributie
Cromoproteine
Hemoglobina-eritrocit 1ml contine 1mg de fier
Mioglobina-subunitate de hemoglobina
Enzimele care utilizeaza fierul in schimbul de electroni (o
cantitate foarte mica) este continuta
- peroxidaze 
- catalaze
- ribonucleotid reductaze
Depozite de fier( a fierului non-hemic)
 Feritina - grup de proteine(isoferitine) hidrosolubile.
 Moleculele de feritina =subunitati sferice,umplut mai mult sau mai
putin cu incluziuni de fier
 Hemosiderina-complexe de fier-proteina incomplet invelite
in unitati peptidice, condensate si transformate in forme
insolubile
-Depozitat- in macrofage SRE si hepatocite

 O fractiune foarte mica (~0.1%) circula in plasma- sub

formade Fe3+
 Sub forma de Fe3+ legata de o proteina de transport-
transferina.
 Transferina transporta fier in principal la :
-Maduva osoasa –incorporarea Fe in Hb in precursorii
eritroizi
-Muschi - incorporarea Fe in Mb
 Toxicitatea Fierului

Fier insolubil in organism

Fe+3 (ferric) 10-17 M; Fe+2 (ferrous) 10-9 M

Agent puternic oxidant (reactia Fenton)

Fe+2 + H2O2 Fe+3 + • OH + OH-
Fe+3 + O2 • - Fe+2 + O2 (si repetare)

Trebuie sa fie pastrat legat de proteine pentru a fi

solubil si ai reduce toxicitatea

Riscul de toxicitate - hemocromatoza

Fierul din organism = 4 g  3 compartimente:
1. Compartimentul sanguin (65%):
- în eritrocite, sub formă de Hb
- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)

2. Compartiment de depozit (30%)

- în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme:
- feritina, compus hidrosolubil, eliberează uşor Fe 3+;
- hemosiderina = feritină parţial degradată; conţine fier greu
mobilizabil.

3. Compartimentul tisular (5%)

- în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)
- în structura enzime (citocromi, peroxidaze etc.)(1%)
Necesarul de fier
= 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar uzual;
- necesar  în stări fiziologice (sarcină, cicluri
menstruale )

Aportul de fier
- dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5 - 10%)
- fierul rezultat din hemoliza normală.

Pierderile fier
(prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi
 Circuitul Fe in organism

Fierul este absorbit

- din enterocitele duodenale —›plasma(in stare legata
de transferina)
- sub forma de fier hemic si fier feros (Fe2+)
Absorbtia sa fiind influentata de
- aciditatea gastrica  (- scade in- aclorhidie
- gastrectomie)
- factori potentiatori si inhibitori alimentari.
1.Fe heminic este pus in libertate in urma digestiei proteolitice a Hb
si Mb( din alimente) in lumenul intestinului subtire.
Hemul este preluat prin endocitoza la nivelul membranei apicale a
celului intestinale —›ajunge in endozomi/lizozomi—›clivat de
hemoxigenaza in biliverdina si Fe2+
 In celula epiteliala intestinala:
- parte din Fe absorbit este retinuta prin legarea de apoferitina
- o alta parte din Fe absorbit este transferat in capilare si captata de
transferina (Tf)
Eliberarea Fe din intestin in sange are loc la nivelul membranei
bazo-laterale a celulei intestinale si este mediata de :- o feroxidaza
transmembranara dependenta de Cu (hefestin) ce converteste Fe
2+ in Fe 3+ si o proteina de transport a Fe ( feroproteina 1)
2.Fe neheminic( saruri de Fe II si Fe III si complexe organice)
Fe 2+ este redus la Fe 3+ este redus de acidul ascorbic si
ferireductazele membranare apicale ce include citocromul
B duodenal( duodenal cytocrome B-Dcyt B).
Mediul acid din regiunea “brush border” a intestinului subtire
( rezultat din activitatea pompei de Na/H+) furnizeaza un
potential electrochimic de H+ pentru a pune in miscare
transportul de Fe 2+ prin transportorul de de ioni metalici
bivalenti DMT1 (divalent metal transporter 1) in enterocit.
DMT1 contribuie si la absorbtia si altor ioni metalici
importanti precum Mn2+.
Acest transportor este responsabil si pentru recuperarea Fe
din endozomi in timpul asimilarii complexelor Fe Tf si TfR
in celulele precursoare eritroide si multe alte tipuri
celulare.
 Hepcicina

 Cu tot afluxul mare de Fe prin compartimentul

plasmatic,concentratiile de Fe din plasma sunt mentinute
in mod normal intre 10-30µM de existenta unui mecanism
important de mentinere a homeostaziei Fe .

 Studii recente sugereaza implicarea hepticinei.

 Hepcidina a fost prima data descoperita in sangele uman

ultrafiltrat si in urina sub forma de peptide mici
bactericide (defensina si catelicidina) numite si peptide
antimicrobiene gasite in ficat (LEAP–1) .
Numele de ,,hepcidina” indica locul de sinteza reprezentat de
hepatocite (hep-) si actiunea antimicrobiana (-cidin).

Gena care codifica hepcidina (HAMP, 19q13) poate fi intalnita

in ficat, inima, plamani, creier, maduva spinarii, intestine,
stomac, pancreas, adipocite, muschii scheletici, testicule si
macrofage.
Are o greutate moleculara de 25 KDa.
Este prezenta intr-o forma :
-inactiva (prohepcidina (60aa))
-activa (hepicidin (25aa)).
HEPICIDINA
Se leaga de feroportina formand complexe hepcidina-
ferroportina, care sunt degradate in lizozomi si fierul este
blocat in celule (frecvent enterocite, hepatocite si
macrofage).
Indeplineste un rol important in homeostazia Fe prin:
1.Reglarea absorbtiei intestinale de Fe
2. Eliberarea de Fe din depozitele hepatice si din macrofage
Secretia sa este reglata de :
-depozitele de Fe din organism
-gradul de oxigenare a tesuturilor
-mediatori inflamatori(IL-6,IL-1)
Influenţa anemiei si hipoxiei aupra sintezei de hepcidina

Oxigen Hepcidina

dieta bogata in fier

eliberare de fier din hepatocite
eliberare de fier din macrofage
 Influenta inflamatie asupra sintezei de hepcidina

 Interleukin-6 Hepcidina

fier anemia din bolile cronice.

 In general cand nivelul de fier , ROS (speciile reactive

de oxigen) care duce la acidului tiobarbituric
activarea proteinelor activate NF Kappa IL-6,
sintezei de hepcidina
 In deficienta de Fe.
 Secretia de hepcidina este supresata si ferroportina puternic
exprimata pe membrana bazolaterala —›Absorbtia Fe in sange
este maxima.
 In excesul de Fe.
 Ficatul secreta hepcidina,care interactioneaza cu moleculele de
feroportina din membrana bazolaterala ,determinand endocitoza
si degradarea ferroportinei cu depozitarea Fe in celule.
 Prin urmare exportul de Fe din enterocite catre plasma este scazut
—›celulele acumuleaza Fe .Eventual ,enterocitele pline de Fe se vor
desprinde din epiteliul intestinal si vor fi antrenate lumenul
intestinal si eliminate prin scaun (scaun brun colorat)

 Moduland valorile hepcidinei, organismul poate controla

nivelurile plasmatice de fier si mentine homeostazia
metabolismului fierului.
Reglarea de catre hepcidina
Cand nivelurile de hepcidina sunt scazute, celulele exportatoare de fier au
feroportina din abundenta si astfel elibereaza fier in plasma. Cand
concentratiile de hepcidina cresc se leaga de feroportina si astfel fierul
este retinut in celule.
 Metabolismul
şi transportul
Fierului în plasmă

Fe3+ fixat de
transferină
(GP cu origine
hepatică) 
transportat la
nivelul MH 
depozitat
 Rezervele de fier

-Normal 0,6-1,2 g Fe stocate în macrofage m.o., splină, ficat – sunt de 2 tipuri

Rapid disponibile – sub formă de feritină, moleculă mare (GM 650000Da)
formată din proteină (apoferitină)+Fe
Lent disponibilă – hemosiderina
rezerve < la femei≈600mg, la bărbat ≈1,2g
În plasmă se află permanent puţin Fe, care este fixat pe siderofilină –
130+60γ%ml
limita inferioară 70 γ la bărbaţi, 60 γ la femei
Normal siderofilina nu este saturată la întreaga sa capacitate – poate fixa până
la 300-350 γ Fe
După absorbţie – 20% cantitate în rezerve
- 80% eritropoiezei
 Explorarea metabolismului fierului

 Dozarea fierului seric (sideremia)

 Capacitatea de legare a Fe
 Concentraţia feritinei serice
 Evaluarea receptori pentru transferină
 Coeficient de saturaţie al siderofilinei– dozare indirectă a
siderofilinei; există şi o dozare directă prin tehnica
radioimunologică < utilizată
  

1. Fierul seric

Concentratia serica de fier are importanta redusa in

ceea ce priveste metabolismul fierului, cu exceptia in
diagnosticul hemocromatozei si in diagnosticarea si
managementul intoxicaţiei cu Fier.

 scaderea concentratiei serice a fierului este o

caracteristica care apare tarziu in carenta
 o concentratie crescuta de fier este de obicei
prezenta in supradoza de Fier.
Concentratia serica de fier la persoanale sanatoase
variaza (diferente mai mari de 20% pot aparea la
intervale de cateva minute si de 100% de la o zi la alta)
Variatii considerabile apar menstrual la femei.
Concentratii serice scazute de fier (dar depozite
normale de fier) apar in:
-infectii
-traumatisme
- boli cronice inflamatorii (in artrita reumatoida)
-neoplazii
 concentratii serice crescute de fier apar in
hepatita
 2. Capacitatea totala de legare a fierului seric

 Este o masurare functionala a concentratiei de transferina.

 Poate fi calculata stiind fierul seric (aproximativ 33%).
 Chiar daca capacitatea totala de legare a fierului seric este
crescuta in carenta de fier, multi alti factori o pot modifica in
timp ce saturatia, dependenta de concentratiile mari
variabile de fier seric, este ea insasi foarte variabila.
 Chiar daca se stie faptul ca saturatia scazuta este specifica
deficientei de fier, aceasta poate fi scazuta si in alte conditii
precum sarcina, boli cronice, in absenta carentei de fier.
 test screening important pentru hemocromatoza idiopatica
(crescute in 100% din toate cazurile cu aceasta patologie),
dar altfel nu este util.
 3. Feritina serica

 Este importanata pentru evaluarea depozitelor de fier din organism.

 Concentratiile serice scazute de feritina indica reducerea depozitelor de
fier din organism.
 O concentratie mai mica de 12/μg/l indica o absenta completa de depozite
de fier.
 la pacientii cu anemie si boli cronice -va indica daca exista o carenta de
fier si daca depozitele de fier corespund cererii crescute de incorporare in
hemoglobina (daca boala de baza poate fi tratata cu succes).
 Concentratia serica crescuta de feritina apare in:
- Supradoza de fier (in hemocromatoza)
- boli hepatice
- anumite tipuri de cancer datorita eliberarii proteinelor din tesuturi
 Concentratii serice crescute de feritina ar trebui interpretate cu atentie,
un nivel normal indica faptul ca nu exista o supradoza de fier.
 Fe medular – coloraţia Perls
 Fe urinar – în supraîncărcarea cu Fe eliminare↑ după administrare de chelatori
 Ferocinatica – Fe59

Variaţii patologice ale Fe seric şi capacităţii totale de fixare a Fe

 ↓rezerve Fe, ↓ Fe seric şi ↑capacitatea totală de fixare a Fe prin creşterea
siderofilinei (mecanism reglator)→ ↑absorbţia la nivel intestinal.
- ↑capacitatea totală de fixare a Fe apare înaintea ↓ Fe seric – primul semn din carenţa
marţială şi ultimul care se corectează sub tratament
 Sdr inflamator perturbă repartiţia Fe în organism cu acumularea în macrofagele
medulare fără returnarea către eritropoieză
↓ Fe se însoţeşte de o ↓ capacitatea totală de fixare a Fe :
- Fe crescut în rezerve nu stimulează sinteza siderofilinei
- Hipercatabolism al siderofilinei
 În supraincărcarea cu Fe- Fe seric ↑ până la saturarea completă a siderofilinei –
hemocromatoza
 ↓siderofilinei în – insuficienta hepatică (sinteza)sau pieredere în exces prin urină
Sdr. nefrotic
 Testele pentru hepcidina

Prohepcidina serica:50-150 ng /mL

Hepcidina serica:1-500 ng/mL
(bazata pe 2007 descoperiri)
Hepcidina urinara este afectata de
inghetarile/dezghetarile ciclice multiple.
Variatiile mari diurne de hepcidina serica, in
special.
 Carenta de fier
Cauze- aport inadecvat
-absorbtie afectata
-pierderi excesive
-o combinatie intre acesti factori
Anemia care se dezvolta este hipocroma microcitara si
daca exista o cauza evidenta de carenta de fier, mai
multe investigatii asupra anemiei nu sunt necesare.
Daca, cauza anemiei este indoielnica, concentratia
serica scazuta de feritina va indica deficienta de fier.
 Supraincarcare cu fier
Cauze- absorbtie intestinala crescuta de fier
- acuta – ca otravire cu fier
-cronica – cum este la oamenii care isi
gatesc mancarea in vase de fier (sideroza Bantu).
- administrare parenterala crescuta de fier
apare inevitabil la pacientii la care li s-au facut
transfuzii sanguine repetate pentru tratamentul
anemiei refractare la tratament
Excesul de fier este depozitat in principal in
hemosiderina din celulele endoteliale ale ficatului si
splinei unde este inofensiv, dar asociere cu
depozitele parenchimale poate duce la fibroza
hepatica si afectare miocardica.
 Hemocromatoza idiopatica
 Este o boala metabolica ereditară, cu o transmitere autozomal
recesiva, caracterizata prin absorbtie intestinala crescuta de fier
din alimentatie; arata o legatura puternica cu
histocompatibilitatea de HLA-A3.
 Expresia fenotipica la homozigoti depinde de disponibilitatea
fierului din alimentatie si de turnover-ul total al fierului.
 Apare mai frecvent la barbati decat la femei (datorita pierderilor
menstruale de fier). Cand apare la femei, apare, in medie, la o
varsta mai inaintata.
 La barbati este neobisnuita inaintea varstei de 40 de ani.
 Chiar daca defectul este prezent inca de la nastere,
manifestarile clinice apar doar atunci cand organismul devine
supraincarcat cu fier.
 Mai mult, prevalenta homozigotilor in tarile in care alimentatia
are continut crescut de fier este mai mare decat in tarile in care
alimentatia are continut scazut de fier.
 Tratament - venesectii repetate; cu fiecare unitate de sange,
se pierd 200-250mg de fier (la 2-3 luni) prin venesectie.
 Deseori putem face asta cel putin o data pe saptamana fara a
afecta pacientul anemic.
 Monitorizarea tratamentului se face prin:
- fierul seric
- concentratia de feritina
 Netratat, prognosticul este scazut.
 Apare frecvent o imbunatatire a functiei cardiace si hepatice,
dar diabetul, hipogonadismul si artrita nu sunt modificate.
 Deferoxamina, un agent chelator al fierului, este importanta la
pacientii care sufera frecvent transfuzii sangvine pentru
tratamentul anemiei refractare, care sunt in pericol de a
dezvolta o supradozare de fier.
 Deferoxamina trebuie sa fie administrata intravenos; daca nu
este administrata zilnic, rata pierderii de fier este mult mai
inceata decat prin venesectie.