Fierul i derivaii si

1. Importana n biologie i medicin

Fig. 1. Structura hemului b Fierul este un element esenial pentru aproape toate organismele vii. El este inclus, de regul n form stabil, n metaloproteine, deoarece n form liber sau expus duce la producerea de radicali liberi care n general sunt toxici pentru celule. Fierul se poate combina cu orice tip de biomolecul i, ca atare, va adera la membrane, acizi nucleici, proteine etc. Multe animale nglobeaz fierul n hemuri, o component esenial a citocromilor, proteine implicate n reacii redox (incluznd respiraia celular), i a proteinelor purttoare de oxigen hemoglobina i mioglobina. Fierul anorganic implicat n reacii redox se gsete de asemenea n complexele fier-sulf din multe enzime, cum ar fi nitrogenaza i hitrogenaza. Atunci cnd organismul se confrunt cu o infecie bacterian, fierul este "sechestrat" n interiorul celulelor (de obicei n molecula de depozitare feritin) astfel nct s nu poat fi folosit de ctre bacterii. Fierul absorbit din duoden este legat n transferin i transportat prin snge ctre diverse celule, unde este nglobat n proteine prin mecanisme incomplet elucidate. (5)

2. PARTICULARITI FIZICO-CHIMICE
Substane folosite curent: Fierul redus Ferrum reductum Se obtine prin reducere oxidului de fier cu hidrogen. Este o pulbere oficinala, fina si grea, neagra-cenusie, fara luciu, insipida, inodora, insolubila in apa, solubila la acizi minerali diluati, cu degajare de hidrogen. Fierul redus trebuie sa contina minimum 99% fier. Se pastreaza in vase mici, bine inchise. Sub actiunea acidului clorhidric din stomac se transforma partial in clorura feroasa, se solubulizeaza si se disociaza, fiind usor absorbit. Irita insa mucoasa gastrica in urma unui tratament indelungat. Lactatul de fier Ferri lactas Pulbere cristalina galbena-verzuie, cu miros slab particular si gust metalic dulceag. Este solubil in cca. 40 parti apa rece si 12 parti apa fierbinte. Contine 19-20% fier. Clorura feroasa - Ferrum chloratum oxydulatum (Cl2Fe) Pulbere cristalina galbena-verzuie, usor stabila in apa. Desi usor absorbabila, prezinta dezavantajul ca este putin stabila, din care cauza se utilizeaza sub forma de drajeuri, asociata cu substante care maresc stabilitatea medicamentului. Exista si un preparat oficinal, siropul de clorura feroasa 5%. Fumaratul de fier Ferri fumaras Pulbere granuloasa de culoare rosie-bruna, greu solubila in apa. Contine 33% fier. Se absoarbe usor in urma administrarii orale. Fierul polimaltozat Ferrum Haussmann Contine fier trivalent sub forma de hidroxid feric polimaltozat Sulfatul feros cristalizeaz cu 7 molecule de ap, conine 20 % fier. Este o substan cristalin, albastru-verde deschis, solubil n ap.

Glutamatul feros conine 21 - 22 % fier. Gluconatul feros, sare anhidr, brun rocat, conine 33 % fier, parial hidrosolubil. Lactatul (1 9 % fier). Succinatul (35 % fier). (1)

3. PARTICULARITI FARMACOCINETICE
In organism fierul se gaseste sub 3 forme: a) fierul functional (cam 75%), intervine in transportul si utilizarea oxigenului; b) fierul circulant (0,1%), reprezinta forma de transport de la locul absorbtiei la depozite si de aici la locul de utilizare; c) fierul de depozit (cca 25%), legat sub forma de complexe proteice (feritina) in organele bogate in celule reticulo-histiocitare. (2) Absorbtia fierului are loc in intestinul subtire, in duoden; s-a constatat ca un nivel proteic scazut in ratie influenteaza negativ absorbtia fierului. Fierul din alimente se gaseste sub forma de Fe3+ (ferica), iar absorbtia se face sub forma de Fe2+ (feroasa), la cai realizandu-se si sub forma trivalenta. Toti factorii care actioneaza asupra disocierii ionilor de fier din complexele organice si cei care actioneaza ca reducatori, transformand Fe3+ in Fe2+, vor favoriza absorbtia; in acest sens intervine acidul clorhidric si acidul dihidroascorbic. Fierul din alimente sau cel ingerat ca medicament se dizolva in continutul gastric si sub actiunea acidului clorhidric ia nastere clorura feroasa (Cl2Fe), care se disociaza partial. Controlul exercitat de mucoasa intestinala asupra absorbtiei de fier pare a fi legat de procesul de combinare a ionilor ferosi cu apoferitina (o globulina din celule epiteliale ale mucoasei intestinale) si formarea consecutiva de feritina, ce contine fier trivalent, pana la saturarea celulelor mucoasei; restul de fier, necombinat, inclusiv clorura feroasa nedisociata, se elimina odata cu fecalele.

Ulterior feritina din mucoasa intestinala ar ceda fierul in plasma sanguina sub forma de Fe2+. Feritina debarasata de fier, trece iar in apoferitina, care va fi din nou capabila de a absorbi ioni ferosi. 3

In plasma Fe2+ este rapid oxidat la Fe3+ si astfel, in prezenta CO2 din plasma, formeaza un complex cu o -globulina, denumita transferina sau siderofilina. Fierul legat de transferina este captat mult mai rapid de elementele seriei eritrocitare din maduva osoasa decat de alte celule din organism; acest mod de transport asigura dirijarea preferentiala a fierului spre celulele producatoare de hemoglobina. Surplusul este depus ca rezerva in ficat, splina, rinichi, maduva osoasa; in aceste depozite fierul se gaseste sub forma ferica (Fe3+).

Fig. 2. Reprezentarea schematica a circuitului fierului in organism; grosimea sagetilor corespunde unei evaluari aproximative a intensitatii transportului

Procesul de transformare a Fe2+ in Fe3+ si de incorporare a Fe3+in transferina este catalizat de o -globulina care contine cupru ceruloplasmina. In mecanismul biochimic de mobilizare a fierului din depozite intervine si xantinoxidaza. (1)

Fig. 3. Reprezentarea schematica a mecanismului biochimic de mobilizare a fierului din depozite mediat de xantinoxidaza si a procesului de incarcare a fierului pe transferina, favorizat de ceruloplasmina

Absorbtia fierului are loc zilnic, in cantitati mici, deoarece fierul rezultat din distrugerea eritrocitelor este refolosit, in prezenta cuprului, la formarea de hemoglobina. Absorbtia digestiva a fierului depinde de mai multi factori, cum ar fi gradul de anemie al organismului (in anemiile feriprive severe, absorbtia poate creste de 4 ori), situatia factorilor reducatori care transforma fierul trivalent in fier bivalent - cea mai buna absorbtie este pe nemncate, fiind favorizata de acidul ascorbic, acidul succinic, fructoza, cisteina si proteine cu grupari sulfhidril; este inhibata de acidul citric, lactic, fosfati. O absorbtie crescuta se inregistreaza la animalele gestante. Datorita barierei intestinale, se absoarbe numai circa 10 % din fierul administrat. Fierul administrat ca medicament, se absoarbe in proportii diferite, depinzand de doza administrata. Absorbtia digestiva este aproximativ egala (un sfert din fierul continut intr-o doza), pentru sulfat, fumarat, glutamat, succinat si lactic. Mai putin se absoarbe citratul, tartratul, colinizocitratul si carbonatul feros. (3) Fierul absorbit este transportat de catre transferina, fiind cedat in majoritate, maduvei hematopetice, care il incorporeaza in hemoglobina. Pentru fiecare gram de

hemoglobina lipsa sunt necesare 150 mg fier. Consecutiv, dupa 2-5 zile de tratament, se atenueaza simptomele clinice ale deficitului de fier, concentratia hemoglobinei creste, producerea de hematii se mareste, ceea ce se traduce printr-o reactie reticulocitara (maxima dupa 5-10 zile). Odata cu corectarea anemiei, incepe sa creasca sideremia. Continuarea medicatiei timp de cateva luni permite refacerea depozitelor de fier. Preparatele complexe de fier, injectate intravenos, ajung in sange ca atare, crescand mult sideremia. Fierul este apoi captat de sistemul reticuloendotelial, de unde trece treptat in sange, fiind transportat la maduva hematopoetica, unde este folosit. Preparatele introduse in muschi pot fi retinute un timp la locul injectarii; unele se elimina, in parte, prin urina. In general, administrarea parenterala nu asigura un efect mai rapid decat cea orala, dar depozitele de fier se refac mai repede. Cand intervin deficiente de functionare si cand se absorb cantitati prea mari de fier, acesta se depune la nivelul diferitelor organe, sub forma trivalenta (greu mobilizabila) realizand hemosideroza. Eliminarea fierului neabsorbit are loc in cea mai mare parte prin fecale, din care cauza unii apreciaza ca si fierul absorbit s-ar elimina prin intestinul gros; se mai elimina in cantitati mici prin lapte, iar in cazuri patologice prin urina (hemoglobinurie). Daca se injecteaza insa intravenos derivatii trivalenti (care se reduc in sange si in derivati bivalenti), fierul se elimina in cea mai mare parte pe cale renala. (1)

4.

PARTICULARITI FARMACODINAMICE

Fierul are aciune antianemic, fcnd parte din molecula hemoglobinei, asigura productia necesara de hemoglobina, stimuleaza eritropoeza. Un miligram de fier corespunde unui mililitru de eritrocit. Rolul fierului in organism este aproape exclusiv legat de procesele de respiratie celulara, intervenind prin combinatiile sale cu porfirinele in transportul si activare oxigenului. De asemenea, fierul are rol in secretia acidului clorhidric gastric (in sideropenie se constata, de regula o hipoclorhidrie), in nutritia epiteliilor, etc.

5. INDICATII TERAPEUTICE
Fierul medicamentos este indicat in anemiile in care diminueaza cantitatea de fier din serul sanguin ceea ce se poate intampla atunci cand cantitatea de fier este insuficienta in ratie (de exemplu: in lapte, cartofi, paine alba, fructe), in hemoragiile cronice, cand utilizarea componentilor ratiei este deficitara (gastrite anacide, hipoacide), enterite, lipsa sau insuficienta vitaminei C care duce la diminuarea proceselor oxidoreducatoare si protejeaza ionul feros. . Profilactic, este util in ultimele 2 trimestre de sarcina si la sugari, mai ales la prematuri. Rezultate bune se constata in mod obisnuit in anemiile datorate diminuarii functiilor hematopoetice ale maduvei osoase, in anemiile de natura invazionala, in gestatie, in hemoragii cronice cand rezervele de fier scad, la sugari si tineret la care aportul alimentar de fier poate fi insuficient. Terapia cu derivatii fierului este mai eficace cand se administreaza simultan si alte saruri metalice si in special cele de cupru, care au rol in formarea hemoglobinei, celelalte in doze mici avand actiune stimulanta (catalitica) asupra hematopoezei. Majoritatea cercetarilor considera ca actiunea acidului clorhidric din stomac asupra fierului este necesara pentru a-l transforma in compusi absorbabili. Se admite insa ca si alti factori au rol important in absorbtia fierului. Intrucat nu toate anemiile, in special la animalele adulte, sunt legate de lipsa fierului din alimentatie, se intelege ca administrarea acestuia nu va fi totdeauna urmata de rezultate favorabile. Eficacitatea tratamentului depinde, in mare masura, de posibilitatile de absorbtie si folosire a fierului. Cresterea numarului hematiilor in urma tratamentului cu derivatii fierului se face in general, lent, astfel ca acesta trebuie sa aiba durata mai mare; in caz contrar se pot constata recidive, chiar daca intre timp a avut loc o imbunatatire a starii generale. In urma unui tratament indelungat pot sa apara constipatii datorita diminuarii hidrogenului sulfurat din intestin, care se combina cu fierul, dand SFe. Preparatele anorganice absorbindu-se mai usor sunt mai active, au insa o actiune mai iritanta asupra mucoasei digestive decat cele organice, care sunt mai putin active.

Derivatii bivalenti sunt mai putin stabili. Derivatii solubili se administreaza in solutii slabe, dupa ce se da ratia, cei insolubili, inainte sau in timpul mancarii. In cazul fierului administrat pe cale orala se utilizeaza saruri feroase, care se absorb mai bine si sunt mai putin iritante decat cele ferice. Disponibilitatea fierului din diferitele preparate folosite actualmente este aproximativ aceeasi. Pentru dozare, trebuie avuta in vedere proportia metalului in molecula si proportia obisnuita de absorbtie a acestuia cca. 30%. Pentru a evita iritatia gastrica se recomanda inceperea tratamentului cu doze mai mici, care se cresc progresiv. Cand situatia clinica nu impune urgenta, este avantajoasa folosirea de doze mici, de regula bine suportate, eventual in asociatie cu acid ascorbic. Eficacitatea tratamentului depinde, in mare masura, de posibilitatile de absorbtie si de folosire ale fierului. Este preferata, mai ales la om, terapia pe cale bucala, fiind considerata mai rationala si mai fiziologica; se apeleaza la terapia parenterala numai la bolnavii cu intoleranta digestiva, sau cand exista o necesitate de refacere rapida a hemoglobinei. In tratamentul per os, durata acestuia este lunga, de 1-2 luni, plus inca 2-3 saptamani dupa normalizarea valorilor hemoglobinice. In medicina veterinara se prefera tratamentul injectabil cu fier vis-a-vis de administrarea orala, deoarece se valorifica intreaga cantitate de fier administrata si este necesar un singur tratament; in plus, se evita fenomenele digestive nedorite, obisnuite dupa tratamentul per-os. (2)

6 . PARTICULARITI FARMACOTOXICOLOGICE
Pericolul supraincarcarii organismului cu fier este redus, intrucat, dupa umplerea depozitelor, acesta se elimina in majoritate prin fecale, dar si prin urina, bila, etc. in schimb, in urma unui tratament indelungat cu fier pot apare unele efecte adverse, cum ar fi constipatia, ca urmare a fixarii hidrogenului sulfurat din intestin (stimulent fiziologic al motricitatii intestinale); in urma combinarii fierului cu hidrogenul sulfurat se formeaza sulfura de fier de culoare neagra, care provoaca colorarea fecalelor in brun inchis sau negru.

Ingestia compusilor de fier poate provoca fenomene de iritatie gastrointestinala cu greata, diaree si dureri epigastrice frecventa acestor tulburari este de 25% pentru dozele mari, mai ales daca se asociaza acid ascorbic, dar scade la dozele mici, de obicei bine suportate. Reactiile adverse sunt frecvente, uneori grave pentru administrarea parenterala. Pot aparea congestii, cefalee, greata, voma, febra, polialgii, poliadenopatii, rareori reactii anafilactice. Injectia intramusculara este adesea dureroasa, pielea se poate colora in brun. Injectarea de cantitati excesive de fier, sau administrarea cronica indelungata de doze mari pe cale orala, provoaca hemocromatoza fierul se acumuleaza in ficat si pancreas, se poate dezvolta ciroza hepatica si diabet. Intoxicatia acuta cu fier survine accidental si rar. Se produc fenomene de iritatie intensa a mucoasei gastrointestinale si fenomene toxice sistemice (fierul patrunde necontrolat in organism, prin mucoasa lezata). Principalele manifestari constau in gastroenterita acuta, soc, afectarea ficatului, acidoza, coma. Ca antidot specific, se foloseste desferioxamina, chelator electiv pentru fier, pe care il detoxifica. (1)

7. CONTRAINDICATII
Diateze hemoragice, stri congestive. Este ineficace in anemia infectioasa a cailor si in toate anemiile in care exista rezerve suficiente de fier in organism. Precauii n ulcer gastroduodenal, enterit, colit ulceroas. (1)

8. INTERACIUNI
Absorbia digestiv a fierului este diminuat de administrarea concomitent cu cimetidin, antiacide, cofein. In timpul administrarii derivatilor fierului se vor evita sub orice forma taninul si sulful. Fierul scade absorbia tetraciclinelor. Se trateaz ulcerul cu antiacide luate cu cel puin 2 ore nainte sau dup fier. Asocierea fierului cu penicilina crete toxicitatea renal. 9

Cloranfenicolul scade efectul fierului, mpiedicnd formarea hemoglobinei i hematiilor. Laptele, ceaiul i oule scad efectul fierului. (3)

9. FORME COMERCIALE
In terapeutica se folosesc preparate de fier pentru administrare orala si preparate injectabile intramuscular sau intravenos. 9.1. Preparate orale Fierul redus Ferrum reductum Doza este de 1-5 g la animalele mari si 0,02-0,2 la caini, de 2-3 ori pe zi. Intrucat elibereaza hidrogen sulfurat, fierul redus poate provoca timpanisme.

Fumarat feros Absorbie digestiv bun. Fierul neabsorbit este eliminat prin scaun, colorand fecalele n negru. Se administreaz oral pe stomacul gol sau, dac exist o iritaie gastric, la 2 ore dup mas. Reactii adverse: constipatie, diaree, dureri abdominale. Contraindicatii: hepatita acuta, stari congestive, hemocromatoza, diateze hemoragice. Sulfatul feros Calaican verde Ferri sulfas Poate fi recomandat si pentru actiunea sa generala, dozele fiind de 2-5 g la animalele mari si 0,05 0,2 la caini, in solutii de 0,2 1 %. In comert exista preparatul Tonofer, drajeuri continand sulfat feros 0,3 g si vitamina C 0,05 g. Lactatul feros Ferri lactas Dozele sunt asemanatoare cu ale sulfatului feros. Clorura feroasa Ferrum chloratum oxydulatum Cl2Fe

10

Fiind putin stabila, se foloseste sub forma de drajeuri, in asociere cu substante care maresc stabilitatea medicamentului. Exista si un preparat oficinal, siropul de clorura feroasa 5%. Fumaratul feros Ferri fumaras Da bune rezultate mai ales in anemia purceilor, fiind usor absorbabil in urma administrarii per os. Exista preparatele Farmafer si Ferronat, ambele pe baza de fumarat feros. Glubifer Este un preparat sub forma de drajeuri cu 0,1 g glutamat feros. Pe langa calitatile antianemice datorate fierului, are si efect trofic asupra SNC, gratie acidului glutamic care se elibereaza in organism consecutiv scindarii acestui preparat. Neoanemovit Contine gluconat feros, clorura de cupru si clorura de cobalt si se prezinta sub forma de sirop, in flacoane de 125 ml. (2)

8.2. Preparate parenterale Fierdextranul Este cel mai eficace preparat injectabil cu fier utilizat in terapia veterinara. Reprezinta un complex de aditiune intre hidroxidul feric coloidal si dextran, avand o masa moleculara de 2000-8000. consecutiv administrarii intramusculare, se absoarbe in decurs de 3 zile in proportie de 80-90%, hemoglobinemia animalelor tratate crescand semnificativ incepand cu ziua a 7-a dupa injectare. Produsele tipizate veterinare pe baza de fierdextran se utilizeaza atat preventiv, cat si curativ, in primul rand in anemia feripriva a purceilor. Cifrele care acompaniaza denumirea produsului indica continutul trivalent in mg/ml. Se injecteaza intramuscular, in muschii fesieri sau ai coapsei, o singura administrare, la 2-4 zile de la fatare, 2 ml de produs, preventiv, completandu-se astfel

11

rezervele organismului si evitandu-se aparitia anemiei feriprive a purceilor in prima luna de viata. Curativ, tot administrare unica, se injecteaza intramuscular 3 ml de preparat comercial. La viteii nou-nascuti si cu vitalitate scazuta se poate injecta in prima saptamana de viata, tot intramuscular, o doza profilactica de 5-10 ml. Asemenea produse injectabile pe baza de fier, se pot administra, insa, si la alte specii de animale (mari, mijlocii, mici). (4) Fierul polimaltozat Ferrum Haussmann contine fier trivalent sub forma de hidroxid feric polimaltozat, se administreaza intramuscular. Fierul zaharat, fiole a 5 ml cu 100 mg fier trivalent, se administreaza intravenos. (2)

12

Bibliografie

1.

Tamas V., Serban M., Cotrut M., 1981 - Biochimie Medicala Veterinara, Ed. Didactica si Pedagogica, Bucuresti.

2. 3.
4.

Cura P., 1994 Curs de Farmacologie (partea a II-a), Ed. Apollonia, Iasi. Stroescu V., 1999 - Farmacologie, editura ALL, Bucuresti. Nstas V.,2008 - Farmacologie Veterinar, ediia aIIa, ed. Performantica, Iai. http://ro.wikipedia.org/wiki/Fier

5.

13