ANTIANEMICELE

Hematopoieza reprezintă procesul de formare a celulelor sanguine (eritrocite, trombocite și leucocite) la nivelul
măduvei osoase, proces ce necesită constant 3 nutrienți esențiali: fier, vitamina B12 și acid folic, precum și factori de
creștere hematopoietică (proteine ce reglează proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice).
Anemia este definită prin scăderea concentrației hemoglobinei (Hb) sub valorile normal acceptate pentru o persoană
de o anumită vârstă și gen. Există numeroase cauze de anemie, dar o cauză frecvent întâlnită este deficitul de fier care
determină o anemie hipocromă și microcitară, așa-numita anemie feriprivă.
În ceea ce privește deficitul de vitamină B12 sau acid folic, în această situație apare o eritropoieză megaloblastică
caracterizată prin apariția unor precursori anormali ai eritrocitelor, numiți megaloblaști. Acești megaloblaști cu celule
mari au un nucleu disproporționat de tânăr în comparație cu citoplasma eritroblastului, ceea ce denotă un asincronism
evident de maturație între nucleu și citoplasmă. Datorită acestor megaloblaști, anemiile determinate de deficitul de
vitamină B12 sau acid folic se mai numesc anemii megaloblastice.

FIERUL
Fierul este răspândit liber în întreg organismul, atât extracelular cât și intracelular.
Funcțiile fierului sunt:
 transportul oxigenului în organism – leagă reversibil O2 (hemoglobină, mioglobină);
 influențează funcționalitatea sistemului imunitar (formarea de radicali liberi);
 implicat în producția de energie – constituent al unor enzime: catalaze, peroxidaze, ribonucleotid reductaze
sau citocromi.
Cantitatea totală de fier din organism este de aproximat 4 grame din care:
− 70% din fier este conținut de hemoglobina din hematii;
− 10% din fier este conținut în mioglobina din fibrele musculare și la nivelul enzimelor respiratorii ale tuturor
celulelor;
− 10-20% din fier se găsește la nivelul depozitelor (feritina și hemosiderina);
− cantitate infimă de fier în plasmă sub formă de transferină.
Cea mai mare parte a fierului circulant provine din distrucția zilnicăc a hematiilor senescente care eliberează astfel
aproximativ 20 mg de fier; restul fierului circulant provine din formele de depozit și din cantitatea absorbită intestinal.

ABSORBȚIA FIERULUI
Aportul alimentar mediu de fier este de 10-15 mg Fe/ zi. La individul normal se absoarbe aproximativ 5-10% din
cantitatea de fier ingerată (0,5-1 mg/ zi).
→ la gravidă, absorbția crește la 3-5 mg/ zi;
→ în timpul menstruației, absorbția crește de 2 ori (1-2 mg/ zi);
→ în funcție de necesitățile organismului și de nivelul depozitelor, proporția de fier poate crește până la 30%.
Locul de absorbție: duoden, jejun proximal; partea distală a intestinului subțire poate fi implicată în absorbția Fe
când necesarul de Fe nu este acoperit de duoden și jejun proximal.
Există 2 forme de Fe ce pot fi absorbite:
a) Fe sub formă de hem – ce se găsește în
hemoglobina și mioglobina din carne;
- este absorbit intact de către
complexul HCP-1 (heme carrier
protein 1) ce se găsește pe porțiunea
luminală a celulelor intestinale.
b) Fe non-hem (Fe3+ - ion feric) – vegetale;
este legat de diferiți compuși organici;
pentru a putea fi absorbit, trebuie să
disocieze și să fie transformat în ion feros
(Fe2+) de către o feroreductază.

1
 - ionul feros este absorbit de către DMT1 (divalent metal transporter – transportorul metalelor
divalente).
Feritina este o formă de depozit a fierului la nivel intestinal, un complex hidrosolubil alcătuit dintr-un miez de
Fe(OH)3 acoperit de un înveliș proteic – apoferitina.
REGLAREA ABSORBȚIEI INTESTINALE A FIERULUI
Hepcidina este o proteină ce are rol de reglare a absorbției Fe la nivel intestinal.
Hepcidina inhibă transportul fierului prin reglarea de feroportine – niște proteine localizate pe suprafața bazolaterală
a enterocitelor și la nivelul macrofagelor și care au rol în transportul fierului la nivelul celor 2 tipuri de celule. Hepcidina
determină distrugerea acestor feroportine prin intermediul lizozomilor și astfel determină sechestrarea fierului la nivelul
celulelor respective → reducând absorbția fierului din alimente.
Hepcidina este produsă la nivel hepatic, iar expresia sa este controlată de nivelul fierului din organism și de mediatorii
inflamației.

TRANSPORTUL FIERULUI
Fe2+ care traversează feroportinele va fi transformat
în Fe3+ de către o feroxidază (hefestina), apoi Fe3+ este
transport de către transferină (-globulină) care leagă 2
molecule de Fe3+. Complexele Fe-transferină vor
transporta Fe către măduva hematoformatoare unde va
fi captat de către celulele eritroide ce posedă receptori
specifici pentru transferină.
Creșterea hematopoiezei se asociază cu creșterea
numărului de receptori pentru transferină la nivelul
celulelor eritroide și cu scăderea eliberării hepatice de
hepcidină.
Dacă necesarul de fier este scăzut, fierul este stocat
sub formă de transferină la nivel intestinal cu limitarea
acestuia la nivel plasmatic. Dacă depozitele de fier sunt reduse și necesarul de fier crescut, fierul va fi transferat în
plasmă și transportat către măduva hematoformatoare.

DEPOZITAREA FIERULUI
Fe poate fi depozitat sub formă de feritină
(complex hidrosolubil alcătuit din hidroxid feric
și apoferitină) în ficat (macrofage, hepatocit),
splină, măduvă hematoformatoare și celulele
intestinale și hemosiderină. Când disponibilul de
Fe este crescut, crește și sinteza de apoferitină
pentru formarea de feritină și protejarea
organismului de efectele nocive ale Fe.
Mobilizarea Fe de la nivelul hepatocitelor și
macrofagelor este controlată de hepcidină care
va regla feroportinele.

ELIMINAREA FIERULUI
Nu există mecanisme specifice a fierului.
Cantități mici de fier (sub 1 mg) se pierd prin:
▪ exfolierea celulelor intestinale;
▪ bilă, urină și transpirație.
Deoarece capacitatea organismului de a elimina Fe este foarte limitată, reglarea nivelului de Fe se realizează prin
modularea absorbției intestinale și a depozitelor de Fe în funcție de necesitățile organismului.

2
 INDICAȚIE CLINICĂ – ANEMIA FERIPRIVĂ (anemie hipocromă, microcitară)
Cauze:
1. Deficit de aport – diete strict vegetariene;
2. Necesar crescut – gravide, copii;
3. Sângerări cronice – la femei, prima cauză de anemie feriprivă este sângerarea cronică – fibromul uterin; la
bărbați – cancerul colonic, polipii colonici; alte cauze: ulcer g-d, hernie hiatală, sângerări digestive
determinate de consumul cronic de AINS, sângerări de cauză renală;
4. Scăderea capacității de absorbție a fierului – boală celiacă.

Tablou clinic:
• paloarea tegumentelor, senzație continuă de frig;
• dispnee;
• slăbiciune musculară;
• lipotimie, oboseală;
• tahicardie, TA redusă.

Analize modificate:
• Hb 
• CHEM 
• VEM 
• sideremie 
• feritină 
• transferină (siderofilina) normală sau crescută;
• CTLF (capacitatea totală de legare a Fe măsurată indirect)  – se corelează cu nivelul seric al transferinei;
• reticulocite normale sau crescute.

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ÎN ANEMIA FERIPRIVĂ

1. Refacerea Hb – pentru refacerea 1g Hb lipsă sunt necesare 150 mg Fe elemental
2. Refacerea depozitelor – după refacerea Hb se continuă administrarea suplimentară de Fe până la o cantitate
totală de 400-1000 mg Fe elemental;
3. Identificarea și tratarea corespunzătoare a cauzei (sângerări cronice, deficit de aport, sdr. de malabsorbție
etc).
Există situații când se recomandă administrarea profilactică a fierului, cum este cazul gravidelor în trimestrele II
și III de sarcină sau în cazul copiilor aflați în perioada de creștere, când necesarul de fier este crescut.

PREPARATE CU FIER
ORALE INJECTABILE
• Sulfatul feros (ferrogradument, tardyferon); Sunt complexe coloidale ce conțin un nucleu de fier
• Gluconatul feros; înconjurat de o structură carbohidrată.
• Glutamatul feros; Particule coloidale eliberează lent fierul:
• Succinat feros; • Fier sucrozat (Venofer);
• Fier Haussman (complex de hidroxid de fier (III) • Fier dextran;
– polimaltoză = fier polimaltozat). • Fier carboximaltozat (Ferinject);
• Fier izomaltozat (Monofer, Diafer).

PREPARATELE ORALE CU FIER

Sunt utilizate cel mai des în tratamentul anemiei feriprive cu condiția ca pacientul să nu prezinte contraindicații la
terapia orală (sdr. de malabsorbție, ulcer g-d, etc). Se utilizează sărurile feroase ce se găsesc sub formă de drajeuri sau
comprimate. Pentru copii se preferă utilizarea siropurilor sau a soluțiilor administrate sub formă de picături (Ferrum
Haussmann). Doza optimă pentru un adult variază între 80-200mg Fe2+ administrată în 1-2 prize/ zi pe stomacul gol
pentru o absorbție cât mai bună (doza din curs).

3
 RA:
• fenomene de iritație gastrointestinală – greață, dureri epigastrice, crampe abdominale a căror intensitate și
frecvență se corelează cu doza administrată;
• colorarea scaunului în negru – diagnostic diferențial cu melena;
• constipație – fixează hidrogenul sulfurat care este stimulant fiziologic al peristaltismului;
• diaree – semnalează iritația mucoasei intestinale în condițiile acoperirii nevoilor de fier sau ale unui sdr. de
malabsorbție.
Pentru pacienții care nu tolerează doze mari de Fe se recomandă administrarea unor doze mai mici pe perioade mai
lungi de timp, deoarece în acest caz corectarea anemiei se face mai lent.
Doza de Fe și durata tratamentului se calculează ținând cont de valoarea Hb. Pentru refacerea unui gram de Hb
sunt necesare 150 mg de Fe.
Din cantitatea de Fe administrată zilnic, se absoarbe un procent variabil de 5-30% ce depinde de valoare Hb: creșterea
Hb va determina o scădere a absorbției intestinale a Fe. Doza zilnică variază între 150-400mg de Fe elemental
administrată în 3 prize (info din PPT).
Pentru fiecare preparat doza menționată pe formă farmaceutică reprezintă doza de Fe elemental; ex: 1 cpr Tardyferon
conține 80mg Fe ce se regăsește în 256,3 mg sulfat feros.

INDICAȚII:
- se calculează necesarul de Fe și ținându-se cont de rata de absorbție a fierului (5-30%) și se
apreciază doza de Fe necesară pentru refacerea Hb și a depozitelor;
- se inițiază tratamentul cu Fe: 1-3 prize zilnice, în funcție de tolerabilitatea digestivă;
- se recomandă administrarea Fe cu o oră înainte de masă (pH-ul acid favorizează absorbția) sau
în asociere cu vitamina C (acid ascorbic);
- primul control al HLG la 5-7, maxim 10 zile după inițierea tratamentului pentru evidențierea crizei
reticulocitare.

Criza reticulocitară demonstrează o intensificare a hematopoiezei. Absența crizei reticulocitare orientează spre un
alt diagnostic (sdr. de malabsorbție, deficit de eritropoietină etc) și poate impune modificarea terapiei cu fier. În paralel,
se observă o creștere a hemoglobinei și a sideremiei, iar continuarea corectă a tratamentului va duce și la o refacere
adecvată a depozitelor de fier din organism.

PREPARATELE INJECTABILE CU FIER

Fierul poate fi administrat i.v. sau i.m. În prezent, se utilizează preparate parenterale de fier ce pot fi administrate
doar intravenos: fier sucrozat, fier carboximaltozat sau fier dextran.
Preparatele injectabile conțin fier sub formă de complexe coloidale ce conțin un nucleu de oxihidroxid de fier,
înconjurat de o structură carbohidrată. Particulele coloidale eliberează lent fierul bioactiv.
Sunt recomandate în următoarele situații:
• pacienți care nu tolerează terapia orală cu Fe;
• pacienți cu deficit de absorbție: boală celiacă, rezecție intestinală, sdr. de malabsorbție;
• pacienți cu gastrită sau ulcer g-d;
• pacienți cu anemie cronică ce nu poate fi corectată doar cu preparate orale de Fe: boli renale ce necesită
hemodializă și tratament cu eritropoietină.
Fe administrat injectabil este preluat rapid în special de către celulele hepatice, splenice și de către măduva
hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor celule determină disocierea fierului din complexele coloidale;
după ce este eliberat de către complexele coloidale, fierul este preluat de către structurile proteice destinate depozitării
fierului cu formarea de feritină, hemosiderină și transferină. Componenta carbohidrată este metabolizată sau eliminată
urinar, care este responsabilă și de reacțiile alergice.
RA:
• componenta carbohidrat este responsabilă de reacțiile alergice care pot apărea la adm. inj.; apar rar, dar pot
fi foarte severe de la urticarie, prurit, bronhospasm, artralgii până la șoc anafilactic. Adm. preparatului inj.
de fier trebuie oprită imediat ce se observă semne reacții anafilactoide.
• reacții anafilactoide întârziate pot apărea la câteva ore sau câteva zile de la adm. de preparate in. de fier și
pot fi reprezentate de artralgii, mialgii și febră;
• la locul administrării: leziuni tegumentare și colorarea tegumentului în maro.

4
 Pentru pacienții cărora li se administrează parenteral fier pentru perioade lungi de timp este obligatorie
monitorizarea depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier. Spre deosebire de preparatele orale de fier
a căror absorbție intestinală este limitată, preparatele injectabile pot determina o creștere a fierului peste
posibilitățile fiziologice de stocare a organismului.
Depozitele de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice și a saturației transferinei (raportul dintre
sideremie și CTLF – capacitatea totală de legare a fierului).

INTOXICAȚIA ACUTĂ CU FIER

Apare cel mai frecvent la copiii care ingeră accidental un număr mare de comprimate sau un volum mare de sirop
ce conține fier.
În timp ce adulții pot tolera o doză de până la 10 comprimate o dată, aceeași doză poate fi fatală în cazul unui copil.
Pacienții adulți tratați cu preparate orale de fier trebuie instruiți în mod particular în ceea ce privește accesul copiilor la
aceste preparate.
Cum se manifestă?
• manifestări gastroenterită necrotizantă: vărsături, dureri abdominale, diaree sanguinolentă;
• ulterior, sunt urmate de letargie, dispnee, șoc cu acidoză metabolică severă și comă.
Tratament:
1. Adm. unui emetic = sirop de ieca;
2. Lavaj gastric cu soluție de deferoxamină (chelator de fier);
3. Efectuarea unei radiografii abdominale – comprimatele nedizolvate sunt radio-opace; se va determina ur. de
cpr. rămase în stomac după provocarea de vărsături și după lavaj gastric; la adulți, se recomandă adm. orală
de manitol sau sorbitol pentru a induce golirea rapidă a intestinului subțire;
La copii, inducerea diareei este periculoasă deoarece poate determina dezechilibre hidro-eletrolitice.
4. Se determină concentrația plasmatică de Fe și se adm. DEFEROXAMINĂ (Desferal), p.i.v lentă (viteza
prea mare a perfuziei determină hTA);
Dacă intoxicația este mai puțin gravă, se recomandă adm. i.m de deferoxamină.
Concentrația plasmatică de fier trebuie monitorizată pe întreaga perioadă.
Cărbunele activat nu leagă fierul și din acest motiv NU este eficace în intoxicația acută cu fier.

INTOXICAȚIA CRONICĂ CU FIER – HEMOCROMATOZA

Hemocromatoza este rezultatul depozitării în exces a fierului la nivelul miocardului, ficatului, pancreasului și a altor
organe. Determină insuficiența a diferite organe și, în final, determină decesul pacientului.
Etiologie:
• hemocromatoza primară – determinată genetic;
• hemocromatoza secundară – la pacienții cu anemie sideroblastică sau talasemie care primesc frecvent
transfuzii de sânge.
Tratament: flebotomie, cu condiția ca pacientul să nu prezinte anemie
 extragerea unei unități de sânge (cca. 450 mL)/ săpt. poate fi aplicată în cazul pacienților cu hemocromatoză;
 deferoxamina este mai puțin eficace și mai scumpă, iar răspunsul la tratament este variabil de la un pacient
la altul.

5
 VITAMINA B12 (COBALAMINA)
Vitamina B12 este numită cobalamină, cianocobalamină sau
hidroxicobalamină.
Este alcătuită din:
1. O nucleotidă;
2. Un complex cu structură de inel porfirinic;
3. Un ion de cobalt ion în centru;
4. un radical -R
a. când radicalul R = gr. cian => ciancobalamină;
b. când radicalul R = gr. OH => hidroxicobalamină.
Este sintetizată exclusiv de microorganisme (bacterii, fungi, alge) și nu
poate fi sintetizată în celule umane.
Se găsește predominant la nivel hepatic sub formă de metilcobalamină și 5’-deoxiadenosilcobalamină.
În dietă, provine strict din produse animale; zilnic se absorb 1-5 mcg. Absorbția vitaminei B12 este dependentă de
factorul intrinsec (CASTLE) produs de celulele parietale gastrice și are loc la nivelul ileonului terminal, unde se
găsește un mecanism transportor specific. Este transportată către ficat și alte țesuturi, circulând în sânge legată de
transcobalamina II. La nivel hepatic, este stocată (3000-5000 mcg) sub forma legată de transcobalamina I, fiind
eliberată sub formă de:
 metilcobalamină, la nivel citosolic;
 5’-deoxiadenosilcobalamină la nivel mitocondrial.
Necesarul zilnic este de 2 mcg, iar timpuș în care se pot epuiza depozitele de vitamină B12 sunt de 5 ani → apariția
anemiei megaloblastice.
Există și preparate orale de vitamina B12 sub formă de complexe cu factor intrinsec, dar s-a observat că
bolnavii tratați astfel dezvoltă rapid anticorpi anti-factor intrinsec și tratamentul devine ineficient.
Adm.: inj. i.m/ s.c., 100 mcg/ zi timp de 1-2 săptămâni.
- intervalul dintre adm. poate crește, dar este necesar ca pacientul să primească 2000 mcg în primele 6 săpt.;
- tratamentul se continuă toată viața, administrându-se câte 100 mcg lunar.
Eliminare: urinară → nu există risc de intoxicație cu vitamina B12

Vitamina B12 este co-factor în 2 reacții biologice importante:

1. transformarea homocisteinei în metionină prin metilare;

Reacția necesită și o co-enzimă N-metil-tetrahidrofolat, cobalamina transferând gruparea metil de la N-

metiltetrahidrofolat la homocisteină care devine metionină. Prin această reacție N-metil-tetrahidrofolatul se transformă
în tetrahidrofolat (forma activă a acidului folic). Acidul folic, odată activat, participă la sinteza acizilor nucleici,
transformând uridilatul în timidilat, necesar pentru sinteza de ADN.
Deficitul de B12 → deficit de cofactori folați necesari pentru sinteza acizilor nucleici;

6
 În deficitul de B12 are loc o acumulare de N-metil-tetrahidrofolat cu depleție de tetrahidrofolat, situație numită
”capcana metilfolatului„ (folaților) și care are drept consecință apariția unei desincronizări de maturare nucleo-
citoplasmatic, ce caracterizează anemia megaloblastică.
Acesta este nivelul biologic unde metabolismul vitaminei B12 și cel al acidului folic se întrepătrund ceea ce explică
de ce într-o anemie megaloblastică, ingestia unor cantități masive de acid folic poate corecta parțial anemia, deoarece
acidul folic ingerat este transformat în dihidrofolat servind ca sursă de tetrahidrofolat.

2. transformarea metil-malonil coenzima A în succinil-coenzima A.

Această reacție este importantă pentru metabolismul mielinei și menținerea integrității funcționale a nervilor.
În cazul deficitului de B12, această reacție nu se poate desfășura → acumularea de metilmalonil-CoA și de acidul
metilmalonic, fiind responsabilă de manifestările neurologice.
Punerea în evidență a excesului plasmatic și urinar de acid metilmalonic susține diagnosticul de anemie
megaloblastică prin deficit de vitamina B12. Este important de menționat că dacă adm. de acid folic corectează parțial
anemia megaloblastică, în cazul afectării neurologice determinată de deficitul de cobalamină, adm. de acid folic
fără vit. B12 nu are niciun efect.

Indicație terapeutică: ANEMIA MEGALOBLASTICĂ (hematii cu volum eritrocitar mediu crescut peste
110fL)
Cauze:
• secreția inadecvată de factor intrinsec (anemia pernicioasă Birmer, gastrectomie parțială sau totală,
deficiența congenitală de factor intrinsec);
• consumul crescut de vitamina B12 (floră intestinală anormală, infestarea cu botriocefal etc);
• sdr. de malabsorbție (b. Crohn, rezecții ileale etc);
• deficitul de aport (vegetarianismul).

Tablou clinic:
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• măduvă osoasă hipercelulară cu acumulare de celule eritroide megaloblastice
• leziuni neurologice (nevrită periferică, care debutează prin parestezii, slăbiciune musculară care progresează
până la ataxie)

Tratament: adm. vitamină B12

- provoacă foarte repede (2-3 zile) o ameliorare a simptomatologiei;
- transformarea normoblastică a măduvei începe la 12h de la prima adm.;
- criza reticulocitară se înregistrează între 5-10 zile de la debutul tratamentului.
- leziunile neurologice noi se corectează în câteva săptămâni, dar cele vechi pot uneori să nu fie influențate.

7
 ACIDUL FOLIC (VITAMINA B9)
Folații sunt prezenți în majoritatea alimentelor naturale.
Se găsește în legume (este distrus prin fierbere), carne și ouă care asigură la om
un aport zilnic de 0,05-2mg, cantitate ce acoperă necesarul zilnic (0,05-0,2 mg) și
contribuie la formarea depozitelor (5-20 mg) în ficat și alte țesuturi.
Celulele umane nu pot sintetiza PABA (acid p-aminobenzoic) care intră în
structura acidului folic.

ABSORBȚIE: jejun proximal

- se găsesc sub formă de poliglutamați ai N-metiltetrahidrofolatului;
- înainte de absorbție, toate reziduurile glutamice trebuie să fie hidrolizate de către 1-glutamil-transferaza
situată pe suprafața luminală a celulelor intestinale;
- după absorbție, este distribuit tuturor celulelor din organism.
La nivelul celulelor N-metil-tetrahidrofolatul este convertit în tetrahidrofolat prin demetilare, tetrahidrofolatul fiind
implicat în sinteza de timidilat (dTMP) utilizat pentru sinteza de ADN.
Enzimele implicate în sinteza timidilatului sunt ținta unor medicamente:
• metotrexatul sau trimetoprimul – inhibă dihidrofolat-reductaza;
• 5-fluorouracil – inhibă timidilat-sintetaza.
În timpul tratamentului cu aceste medicamente se recomandă administrarea de suplimente de acid folic pentru a evita
apariția anemiei megaloblastice.
În prezent, utilizarea în exces a folaților ridică întrebări – f. multe alimente fiind ”fortificate„ cu acid folic, deoarece:
▪ există o legătură între deficiența cu acid folic și riscul de ateroscleroză prin hiperhomocisteinemie;
▪ defecte de tub neural la gravidele cu deficiență de acid folic;
▪ se cercetează existența unei corelații între deficitul de acid folic în timpul sarcinii și autism.

ELIMINARE: urinară → nu există risc de intoxicație.

DEFICIENȚA DE FOLAȚI: ANEMIE MEGALOBLASTICĂ

Cauze:
• persoanele malnutrite;
• pacienții cu alcoolism cronic;
• tratamentul cu antifolați – metotrexat, trimetoprim (inhibitori de dihidrofolat-reductază);
• sdr. de malabsorbție (boală celiacă);
• rezecție intestinală (jejun).
Se manifestă prin anemie megaloblastică, dar fără manifestările neurologice observate în cazul deficitului de
vitamina B12.
Tratament: adm. acid folic, oral în doze de 1-5mg/ zi – corectare după 2 zile;
- criza reticulocitară fiind obiectivată după 5-7 zile de tratament.