ANTIANEMICELE, FACTORII DE CRESTERE HEMATOPOETICI Aceast grup include, n primul rnd, fierul (i alte metale), vitamina B12 i acidul

folic factori substitutivi, care pot corecta specific anemiile feriprive, respectiv anemiile megaloblastice prin deficitul celor 2 vitamine. In ultimul timp au fost introdui n terapeutic i diferii factori hematopoietici de cretere, cum sunt eritropoietina i factorii mieloizi de cretere. FIERUL SI ALTE METALE 1.1. FIERUL Fierul este indispensabil pentru organism. La animalele superioare el intr in constitutia hemoglobinei. 0 protein specializat pentru transportul oxigenului. Cantitatea total de fier din organismul omului este de 2-4 g (in medie 50 mg/kg la brbat i 37 mg/kg la femeie). Economia metabolic a fierului este inchis, metalul fiind recirculat i refolosit in cea mai mare parte. Mduva eritropoietic intrebuinteaz, in conditii normale, cate 25 mg/zi pentru producerea hematiilor; hematiile circulante poart circa 2,1 g fier, cu un turnover de 18 mg/zi. In afar de hemoglobin, fierul este cuprins in mioglobin i cateva enzime importante, feroporfirinice (catalaze, peroxidaze,citocromi, citocromoxidaz) i neporfirinice (flavoproteinoxidaze, oxigenaze). Hematiile imbtranite sunt distruse de sistemul reticuloendotelial, cea mai mare parte a fierului fiind returnat mduvei hematopoietice. Exist un depozit la nivelul celulelor reticuloendoteliale i hepatice, cuprinznd 0,25-1 g fier, care constituie o rezerv pentru formele functionale. Fierul este depozitat sub form de complexe hidroxid feric-protein, care sunt denumite feritin i hemosiderin (un agregat de feritin). Acestea se gsesc in macrofage, la nivelul ficatului, splinei, mduvei hematopoietice; feritina este cuprins i in celulele mucoasei intestinale, de asemenea in plasm, unde este in echilibru cu depozitele din tesuturile reticuloendoteliale. Fierul feritinic este mai disponibil decat cel din hemosiderin. Circulatia fierului prin snge. se face sub forma unui complex cu o beta1,-glicoprotein, numit transferin, care ajuns in tesuturi se leag de receptori specifici. Receptorii sunt glicoproteine membranare; ei se gsesc in cantitate mare la nivelul celulelor eritroide prolifeative din mduv. Complexul transferin-receptor se internalizeaz, eliberand fierul in citoplasm. Fierul este incorporat in hemoglobin iar receptorii sunt reciclati. Fierul se elimin in cantitti foarte mici, care sunt recuperate din alimente. Fiziologic se absorb din intestin cantitti minime de fier, corespunztor celor eliminate. Ratia alimentar obinuit, pentru o zi, cuprinde 8-20 mg, iar disponibilitatea pentru absorbtie este de 4-40%. Disponibilitatea este crescut prin ingestia de carne (care stimuleaz secretia de suc gastric acid) i de ctre acidul ascorbic (reduce fierul feric in fier feros, formeaz complexe uor absorbabile); alimentele vegetale scad disponibilitatea (indeosebi prin fosfatii 1

continuti). Fierul alimentar, cuprins in complexe organice, este desfacut i transformat in fier fieros, care este absorbit; fierul hemic se absoarbe ca atare. Absorbia se realizeaz in principal in duoden i in jejunul incipient, implicnd un mecanism transportor specific, care are i functie reglatoare a procesului. In celulele mucoasei intestinale fierul feros se transform in fier feric, care trece in snge transportat de transferin. Cantitatea de feritin i transferin, valoarea depozitelor de fier i numrul receptorilor membranari controleaz msura in care se absoarbe fierul din intestin i ajunge disponibil pentru hematopoiez. In caz de deficit de fier crete cantitatea de transferin, scade cantitatea de feritin i sporete numrul receptorilor pentru transferin de pe celulele eritroide in dezvoltare, ceea ce creste disponibilitatea fierului. Fierul alimentar este, de regul, suficient pentru nevoile zilnice - 1 mg la brbatul adult, 1,4 mg la femeie. Aportul alimentar este ins la limit in ultimele luni de sarcin i la sugari, la care necesarul este de ca 6 mg. Fierul administrat oral in cantitti mari, la adultul sntos, se absoarbe in proportie mic, de 5-7%, datorit interventiei mecanismului limitativ, reprezentat de proteina transportoare din celulele mucoasei duodenale. In caz de deficit de fier, la bolnavii cu anemie feripriva, fierul, administrat ca medicament, se absoarbe in proporie de 12-40%; dozele mici se absorb in proportie sporit, comparativ cu cele mari. Pe msura corectrii deficitului biodisponibilitatea scade, ajungnd la proportia fiziologic dup aproximativ o lun de tratament. Administrarea impreun cu alimentele micoreaz considerabil absorbtia fierului medicamentos - la 4-10%. Antiacidele gastrice diminueaz, de asemenea, disponibilitatea pentru absorbtie. Fierul absorbit este transportat de ctre transferina, fiind cedat in majoritate mduvei hematopoietice, care il incorporeaz in hemoglobina eritrocitelor. Cantitatea care poate fi folosit pentru refacerea hemoglobinei este de 50-100 mglzi. Dup corectarea anemiei, fierul reface depozitele de feritin i hemosiderin. Pentru fiecare gram de hemoglobin lips sunt necesare 150 mg de fier, iar pentru completarea depozitelor inca 400 mg-1 g. Preparatele complexe de fier, injectate intravenos, ajung in snge ca atare, cresnd mult sideremia. Concentratia sanguin scade apoi exponential, complexul fiind captat de sistemul reticuloendotelial n ficat si splina. Aici fierul se desface treptat i trece in snge, fiind transportat de catre transferina spre maduva hematopoietica. Preparatele injectabile intramusculareI urmeaz aceeai cale, fiind captate de sistemul reticuloendotelial, care face fierul disponibil pentru hematopoiez. Fierul incepe s ajunga la mduva hematopoietic dup 2 zile de la injecia intravenoasa i 2-21 de zile dup injectarea intramusculara. Preparatele introduse in muchi pot fi reinute un timp - in parte - la locul injectrii. Unele se elimina partial prin rinichi. Fierul medicamentos este indicat pentru tratamentul anemiilor feriprive, care

sunt datorite, de cele mai multeori, hemoragiei cronice, rareori sindroamelor de malabsorbtie. Poate fi necesar i la bolnavii cu anemie pernicioas grava, tratai cu vitamina B12, la care depozitele de fier se epuizeaz datorit creterii marcate a procesului de formare a hematiilor. Profilactic, este indicat in ultimele dou trimestre de sarcina i la sugari, mai ales la prematuri, cnd nevoia de fier depete cantitatea cuprins in raia alimentara, respectiv in laptele mamei. Administrarea oral de preparate de fier la bolnavii cu anemie feripriv provoac, in 2-5 zile, atenuarea simptomelor clinice astenie, dispnee, edeme, manifestri. cutaneo-mucoase. In continuare se reface hemoglobina - concentratia hemoglobinei crete, cnd se folosesc doze terapeutice mari (180-200 mg/zi), cu 0,2 g/1OO ml in fiecare zi; dup dou sptmni valoarea hemoglobinei se ridic cu 1,5-4 g/1OOmI, in functie de doz (cifrele nu sunt valabile dac bolnavul continu s sngereze). Producerea de hematii se mrete, ceea ce se traduce printr-o reacie reticulocitara (maxim dup 5-10 zile) i prin creterea hematocritului cu 5-14 uniti in dou sptmni. Volumul hematiilor i concentratia Ior in hemoglobin se mresc. Odat cu corectarea anemiei incepe s creasca sideremia, sporete proporia de saturare a transferinei i scade capacitatea sa de a lega fierul. Continuarea medicaiei timp de cateva luni permite refacerea depozitelor de fier: se normalizeaz cantitatea de feritin din plasma, reapare hemosiderina in celulele reticuloendoteliale (reactie de culoare in aspiratul medular). Ca efecte adverse, ingestia compuilor de fier poate provoca fenomene de iritaie gastrointestinal cu great, dureri epigastrice, ca i senzatie de vertij i bufeuri vasomotorii. Frecventa acestor tulburri, pentru dozele terapeutice mari 200 mg/zi - este de 25% (mai mult dac se asociaz acid ascorbic), dar scade la dozele mai mici, de obicei bine suportate. Deseori se produce constipatie (datorita fixrii hidrogenului sulfurat, stimulent fiziologic al peristaltismului); scaunul se coloreaz in brun prin formarea de sulfura de fier. Diareea, insotit uneori de melena, semnaleaz iritatia mucoasei intestinale, in conditiile acoperirii nevoii de fier sau ale unui sindrom de malabsorbtie. Reacpiile adverse sunt frecvente i uneori grave pentru administrarea parenterala. Pot aprea congestia fetei i cefalee (mai ales dup injectarea intravenoas rapid), grea, vom, sudoratie, febr, dureri generalizate, artralgii tardive, poliadenopatie. Reactiile anafilactice sunt rare (s-a semnalat un numr mic de cazuri letale). Injectia intramuscular este deseori dureroas, insotit uneori de limfadenopatie regional; pielea se poate colora in brun (injectarea se face cu deplasarea pielii). Injectia intravenoasa poate fi cauz de flebit local. Intoxicaia acuta cu fier survine accidental, mai ales la copiii care au ingerat un numr mare de drajeuri, confundate cu bomboanele. Simptomele sunt consecinta iritatiei intense a mucoasei gastrointestinale i actiunii toxice sistemice a fierului, 3

care ptrunde necontrolat in organism, prin mucoasa lezata. In primeIe ore apar fenomene de gastroenterit acut, cu vom, diaree sanguinolent, oc, dispnee, letargie. In urmtoarele ore se observa o ameliorare, dar in cazurile grave (sideremie mai mare de 500 g/1OO ml) se dezvolta, in continuare, leziuni hepatice, acidoz metabolica i coma. Ca antidot specific se folosete deferoxamina (desferal), un acid polihidroxamic produs de Streptomyces pilosus, capabil s cheleze specific fierul, extragndu-I din feritin i transferin (dar nu din hemoglobin, mioglobin i enzimele cu fier). Chelatorul se administreaz oral (dupa o splatura gastric cu bicarbonat de sodiu, care face fierul greu absorbabil), pentru chelarea fierului din tubul digestiv i intramuscular sau intravenos (metansulfonatul de deferoxamina, hidrosolubil), in scopul detoxificrii sale in organism i eliminrii renale. Injectarea de cantitti excesive de fier sau administrarea cronic indelungat de doze mari, pe cale oral, provoaca hemocromatoz, fierul acumulndu-se in ficat i pancreas, unde produce modificri fibrotice, care evolueaz spre ciroz hepatic, fibroz pancreatic i diabet; pielea se coloreaz in brun. Tratamentul const in sngerri repetate - cte 500 ml (care indeprteaza 200 mg fier), sptmnal. Fierul este contraindicat la boInavii cu hemocromatoz, hemosideroz i anemie hemolitic. Formele injectabile trebuie evitate la bolnavii cu afectiuni hepatice sau renale grave. In terapeutic se folosesc preparate de fier pentru administrare oral i preparate injectabile intramuscular sau intravenos. Fierul medicamentos se administreaz obinuit pe cale oral. Se utilizeaz obinuit sruri feroase, care se absorb mai bine i sunt mai putin iritante dect cele ferice. In general, preparatele farmaceutice contin glucoz sau lactoz i/sau sunt drajeifiate, pentru a proteja fierul feros de oxidare in fier feric i pentru a evita colorarea dinilor. Drajeurile trebuie s se desfac in stomac, altfel absorbtia poate fi micorat. Disponibilitatea fierului in diferitele preparate folosite actualmente este aproximativ aceeai; de aceea in dozarea lor trebuie avut in vedere cantitatea de fier continut in molecul. Doza optim terapeutic (ca eficacitate) este cuprins intre 150 mg i 400 mg/zi - considerand c in anemia feripriv biodisponibilitatea fierului dup administrarea oral este obinuit de 25-30%, iar . potentialul de incorporare in hemoglobin este de 50100 mg/zi. Doza zilnic se imparte in 3 prize, pentru a evita saturarea proceselor de absorbtie i transport plasmatic. Administrarea se face pe stomacul goI, cu 1/2 de or inainte sau cel putin 3 ore dup mese. Pentru a evita reactiile de iritatie gastrointestinal se recomand administrarea, la inceput, de doze mici, care se cresc progresiv. Cand situatia clinic nu impune urgent, este avantajoas folosirea de doze mai mici - 100 mg/zi care sunt, de regul, bine suportate. In aceast situatie absorbtia poate fi crescut prin asocierea de acid ascorbic (cte

400 mg impreun cu fiecare doz de fier). Durata tratamentului este de 4-6 luni, timp necesar pentru corectarea anemiei i refacerea depozitelor de fier. Dac sngerrile continu in timpul tratamentului, pot fi necesare doze mari, mergnd pn la 480 mg fier/zi (in 4 prize), dar acestea sunt in general greu suportate. La copiii de 3-6 ani se administreaz 1/2 din doza adultului, iar la copiii mai mici, 5 mg/kg i zi. In situatiile in care este necesar suplimentarea fierului alimentar la femeile gravide, in scopul profilaxiei deficitului de fier, sunt suficiente 15-30 mg/zi. Sulfatul feros (ferrous sulfate, ferrogradumet, resoferon, retafer, sorbifer, tardyferon) contine fier 20%. Se administreaz oral 300 mg-1 g/zi in scop curativ, 75150 mg/zi profilactic (la adult). Glutamatul feros (ferrous glutamate, glubifer) contine fier 21-22%. Dozele utile sunt de 300-900 mg/zi curativ,100-200 mg/zi, profilactic. Gluconatul feros (ferrous gluconate, ferglurom) contine fier 12%. Se administreaz 800 mg-l,6 g/zi curativ, 125- 250 mg/zi profilactic. Fumaratul feros (ferrous fumarate, ferrum Hausmann) contine fier 33%. Dozele uzuale sunt de 600 mg/zi. Lactatul feros (ferrous lactate) contine fier 19%. Se administreaz in doze de pana la 750 mg/zi. Succinatul feros (ferrous succinate) contine fier 35%. Dozele recomandate sunt de 600 mg/zi curativ i 200 mg/zi profilactic. Ferocolinatul (ferrocholinate, ferrolip, fer-sol), un chelat fier-colin-citrat, contine fier 12-11%. Dozele recomandate sunt de 330-660 mg de 3 ori/zi. In anumite situatii este necesar folosirea de preparate de fier injectabile. Acestea sunt indicate in cazuri rare, atunci cand nu este potrivit administrarea oral - deficit de absorbtie (de exemplu in sprue), boli inflamatorii ale intestinului, intolerant pentru fierul oral, bolnavi care nu coopereaz. Diagnosticul de carent trebuie s fie cert (hiposideremie, lipsa coloratiei pentru hemosiderin in mduv). Se folosesc complexe coloidale neionizate (care nu precipit proteinele), injectabile intramuscular sau intravenos. Dezvoltarea efectului in timp decurge la fel ca pentru preparatele orale administrate in doze mari; depozitele de fier se refac mai repede. Doza necesar se calculeaz in functie de valoarea hemoglobinei. Poate fi folosit formula: 4,4 x greutatea corporal (kg) x minusul de hemoglobina (g/1O0 ml) = doza total (mg fier). In cazul injectrii intramusculare se mai adauga la aceast cantitate inca 30%, considerand retinerea la locul injectrii i eliminarea urinar. La femeia insrcinata se adauga inc 500 mg pentru placent, fetus i pierderea de sange la natere. Se injecteaz 50-200 mg zilnic sau la 2 zile. Depirea dozei poate provoca reactii adverse grave i hemosideroz (la nivelul ficatului, splinei i mduvei hematopoietice). Preparatele injectabile de fier trebuie folosite cu mult prudent, din cauza riscului de reaci anafilactice severe, care sunt rare, dar pot fi mortale. Pentru 5

formele injectabile este necesar testarea prealabil a sensibilittii prin doze mici - 12,5-50 mg fier (0,25-0,5 ml) intramuscular sau in perfuzie intravenoas (solutie foarte diluat, introdus in 30-60 minute). Investigarea anamnestic a hipersensibilittii este obligatorie. Antecedentele alergice reprezint o contraindicatie absolut. Dextriferonul (dextriferron, astrafer, ferrum Hausmann, fier polimaltozat) este un complex de hidroxid feric cu dextrin partial hidrolizat. Unele preparate se injecteaz intramuscular profund, dozele recomandate fiind de 50 mg fier (1 ml) in prima zi, apoi cate 100 mg (o fiol a 2ml) la 2-3 zile. Alte preparate pot fi injectate intravenos lent, incepnd cu 30-40 mg. i crescand progresiv pan la 100 mg/zi. Doza total nu trebuie s depeasc 2 g. Este contraindicat la alergici. Fier dextranul (dextran iron camplex, imferon, myofer, proferdex), un complex de hidroxid feric cu dextran cu molecul mic, contine 50 mg fier/mI. Se injecteaz intramuscular profund 50-100 mg zilnic sau la 2zile. Provoac iritatie local. La obolan, dozele foarte mari, injectate repetat in acelai loc, pot dezvolta o tumor sarcomatoas, dar asemenea reactii nu au fost semnalate la om. Pentru calea intravenoas se folosete injectia - 500 mg introduse in 5-10 minute (se repet zilnic sau la dou zile, pn la doza total); se poate introduce i in perfuzie intravenoas, doza total in decurs de 6-8 ore. Pentru a evita reactiile anafilactice severe se recomand s se injecteze initial 1-2 picturi, pentru a testa sensibilitatea bolnavului; dup injectare bolnavul trebuie supravegheat cateva ore. Antecedentele alergice contraindic preparatul. Fier sorbitexul (iran sorbitex, jectofer) este un complex feric cu sorbitol i acid citric. Contine 50 mg fier /ml. Se injecteaz intramuscular profund (este iritant) , 500 mg zilnic sau la 2 zile. 1.2. COBALTUL SI CUPRUL Cobaltul, in doze mici, stimuleaz eritropoieza. La om provoac reticulocitoz i crete numrul hematiilor. Clorura cobaltoasa, administrat oral in doz de 50100 mg/zi, poate fi util in cazuri rare de anemie normocrom normocitara la bolnavii cu insuficient renal grav. Ca reactii adverse s-au semnalat fenomene de iritatie gastrointestinal, rareori gue i nefrit. Insuficienta cardiac i anemia pernicioasa reprezinta contraindicatii. Cuprul favorizeaz folosirea fierului pentru formarea hemoglobinei i producerea hematiilor. Au rost descrise cazuri rare de anemie i granulocitopenie prin caren de cupru la bolnavii alimentati parenteral la cei cu bypass intestinal i la sugarii malnutriti. In aceste situatii se recomand administrarea de sulfat de cupru. Doza terapeutic este de 0,05-0.1 mg/kg i zi. Cantittile mari provoac voma, colici, diaree.

2. COBALAMINELE, ACIDUL FOLIC SI ALTE VITAMINE CU PROPRIETTI ANTIANEMICE Cobalaminele sau vitamina B12 i acidu folic sunt vitamine din complexul B indispensabile pentru sinteza normal a ADN respectiv pentru mitoza i maturaia celulara. Hipovitaminoza sau avitaminoza se traduc prin deficitul de maturare i diviziune a celulelor afectate; la nivel biochimic se produce o cretere considerabila a raportului ARN/ADN. Tulburarile sunt relevante indeosebi la nivelul tesuturilor cu rata de proliferare mare - maduva hematopoietica i epiteliul intestinal. Manifestarile clinice sunt anemia megaloblastica (mai rar pancitopenie), tulburari gastrointestinale i tulburarile neurologice (ultimele numai pentru deficitul de vitamina B12). 2.1. CIANOCOBALAMINA SI HIDROXOCOBALAMINA Cobalaminele sau cobamidele sunt vitamine din complexul B, cunoscute sub denumirea de vitamina B12 ele au structura asemanatoare hemoglobinei format dintr-un macroinel porfirinic, centrat pe un atom de cobalt de care este legat o grupare de tip adenozinic i o grupare cian, pentru cianocobalamina, sau hidroxi, pentru hidroxocobalamina - cele doua forme stabile flosite ca medicament. Coenzimele active la nivel celular sunt metilcobalamina i 5dezoxiadenozincobalamina. Necesarul de vitamina B12 la om este de 1-2,5 g, iar aportul alimentar (mai ales prin carne) este de 3-5 g /zi. In stomac, vitamina (factor extrinsec) se desface de proteinele alimentare sub actiunea acidului clorhidric i se leaga de o glicoproteina factorul intrinsec - secretata de celulele parietale din mucoasa gastrica cu care formeaz un complex. Acesta ajuns in ileon se fixeaz de receptori specifici de pe celulele mucoasei, de unde se absoarbe prin interventia unui mecanism transportor. In sange, vitamina B12 este transportat de o betaglobulina, transcobalamina II, care o distribuie la tesuturi, mai ales la hepatocite. Ficatul este principalul loc de depozitare, coninnd 3-5 mg vitamina, cantitate suficienta pentru circa 5 ani. Concentratia plasmatica normala este de 200-900 pg/ml. 0 mica cantitate (3-8 g/zi) este secretata biliar i se reabsoarbe intestinal. Vitamina Bl2 este eseniala pentru replicarea ADN. Consecutiv ea intervine in creterea i maturarea celulara, fenomen evident mai ales la nivelul hematiilor i al altor celule cu proliferare intensa. Aceast actiune se exercit prin intermediul folailor activi: cobalamina functioneaza ca acceptor de metil, cu formare de metilcobalamina, in reactia de transformare a metiltetrahidrofolatului in tetrahidrofolat. Tetrahidrofolatul in interreactie cu 5-1O-metilentetrahidrofolatul i dihidrofolatul, contribuie la sinteza timidilatului din dezoxiuridilat, reactie majora in formarea ADN. Cealat coenzima activa - 5-dezoxiadenozilcobalamina catalizeaza transformarea L-metilmalonil CoA in succinil CoA. Aceasta reactie, 7

care permite utilizarea acidului propionic, este importanta pentru sinteza moleculelor fiziologice de acizi grai, indispensabile pentru normalitatea membranelor neuronale i a tecilor de mielina in sistemul nervos central. Deficitul de vitamina B12 este relativ rar. Cauza principala este lipsa factorului intrinsec, datorita incapacittii mucoasei gastrice de a-l produce, in anemia pernicioasa sau la bolnavii gastrectomizai. Mult mai rar intervin: carenta alimentara (la cei cu regim vegetarian strict, prelungit), sindroame de malabsorbtie la nivelul ileonului (boala celiaca, steatoree idiopatica, defecte ale receptorilor specifici, tratamente prelungite cu neomicina, colchicina, metformina, antiepileptice), disbacterii intestinale (in sprue tropical, diverticuli jejunali multipli, fistula intestinala), absenta congenitala de transcobalamina II, interferenta reabsorbtiei intestinale a vitaminei excretate prin bila. Exista i defecte genetice (rare) ale metabolismului celular al vitaminei B12 - de exemplu aciduria metilmalonica congenitala. Diagnosticul deficitului de vitamina se face prin dozarea acesteia in plasma (bolile hepatice pot interfera rezultatul), pein testul Schilling (masoara absorbtia vitaminei din intestin - se administreaza oral vitamina B12 marcata i se dozeaza radioactivitatea in urina) i, indirect, prin analiza sucului gastric (aclorhidria rezistent la histamina i pentagastrina caracterizeaza anemia pernicioasa). Avitaminoza B12 se manifesta prin anemie megaloblastic (pancitopenie, in cazurile severe) i prin leziuni neurologice caracteristice: degenerescenta mielinei, urmata de sclcroz in maduva spinarii i in scoarta cerebrala, cu simptome neurologice diverse, mai ales stari spastice. In general, tulburarea hematopoiezei evolueaza lent i se manifesta tarziu. Neuropatia are o evolutie imprevizibila, uneori cu fenomene brute, foarte severe. Alte simptome obinuite se datoresc tulburarilor la nivelul epiteliilor, afectnd indeosebi mucoasa digestiva - uscaciunea gurii, malabsorbtie. Administrarea de cianocobalamin sau hidroxocobalamina la bolnavii cu anemie pernicioasa sau alte forme de avitaminoz B12 provoaca repede o ameliorare clinica i biologica spectaculara. Din primele cateva zile bolnavii incep sa se simt bine, starea mintala se amelioreaza, crete apetitul, se atenueaza uscaciunea gurii. Transformarea normoblastic a maduvei debuteaz la 8 ore de la prima injectie i este completa dupa 2 zile. Sideremia scade datorita producerii de hemoglobina (ceea ce face necesara suplimentarea fierului). Dupa 2-3 zile crete numrul reticulocitelor, reticulocitoza fiind maxima la 4-12 zile. Concomitent crete masa hematiilor i volumul plasmatic. Numrul hematiilor incepe sa se mareasca dup dezvoltarea reticulocitozei, ajungnd la normal in 48 sptmani. Trombocitopenia (dac este prezent) se corecteaz in circa 10 zile, iar leucopenia in doua sptmni. Rspunsul hematologic poate fi micorat i intrziat in prezenta unor infecti active, a bolilor renale, a hipotiroidismului a cancerului, ca i in cazul abuzului de buturi alcoolice. Complicaiile neurologice recente dispar, de regul, in cteva saptmani, dar cele

vechi sunt greu influentate, atenund-se dup cteva luni de tratament. Spasticitatea poate fi ireversibil. Asocierea de acid folic la tratamentul cu vitamin B12 este avantajoasa. Tratamentul anemiilor megaloblastice prin avitaminoz B12 exclusiv cu acid folic, este ins o greeal; tulburrile hematologice sunt corectate, dar evolutia simptomelor neurologice continu i uneori apar brusc tulburri severe, in conditiile in care deficitul vitaminic specifie este mascat. Preparatele de vitamin B12 sunt obinuit foarte bine suportate. Efectul terapeutic, in formele grave de anemie, poate fi insotit de scaderea kaliemiei in perioada rspunsului eritrocitar maxim; hipokaliemia trebuie tratat, altfel pot surveni aritmii severe. Administrarea parenteral este, rareori, cauz de reactii alergice, eruptii cutanate, exceptional oc anafilactic. Antecedentele de acest fel impun testarea prealabil a sensibilittii, prin injectarea intradermic de doze mici de vitamin. Cianocobalamina (cyanocobalamin, vitamina B12) se prezint in solutie apoas de culoare roie. Se injecteaz intramuscular sau subcutanat (nu intravenos), initial 100-1000 g zilnic, timp de dou saptmani, apoi 100-1000 g odat pe luna, intreaga viat (la bolnavii cu anemie pernicioasa) controland periodic hemograma i nivelul plasmatic al vitaminei B12. Dozele mari au dezavantajul eliminarii urinare a unei proportii considerabile de vitamina (pana la 85%), ramasa in forma liberii datorit depairii capacittii de legare a transcobalaminei. Folosirea unor asemenea doze. de 1000 - 5000 g, este rationala - probabil numai la bolnavii cu un clearance renal mic (eliminare redusa) i la hepatici (formarea coenzimelor active este defectuoas). Hidroxocobalamina (hydroxocobalamin) se injecteaz intramuscular sau subcutanat. Are avantajul de a se elimina in proportie mai mica prin rinichi (850%) mentinnd concentratia activa in sange timp mai indelungat decat cianocobalamina. Dozele utile sunt aceleai. Pentru tratamentul de intretinere se injecteaz 100-1000 g la intervale de 1-3 luni. In cazuri rare se pot forma anticorpi fa de complexul hidroxocobalamina-transcobalamina II, preparatul devenind ineficace. Asociaiile de vitamin BI2 i extract de antru piloric, care conin vitamina i factor intrinsec. pot fi adrninistrate oral in anemia pernicioasa. Utilizarea este considerabil limitat de existenta sau dezvoltarea de anticorpi anti-factor intrinsec, care fac asemenea preparate ineficace. Extractele hepatice, injectabile intramuscular, nu mai sunt actualmente recomandabile. Continutul in vitamina B12 este mic i variat. Sunt iritante local i pot determina reactii alergice. Preparatele polivitaminice, care contin cantitti mici de cianocobalarnina, administrate la bolnavi cu anernie megaloblastic prin avitaminoz B12 nediagnosticat. mascheaz simptomele, ingreuneaz diagnosticul i permit evolutia necontrolat a bolii in asemenea conditii, preparatele de acest fel 9

reprezinta un pericol. 2.2. ACIDUL FOLIC Acidul folic sau acidul pteroilglutamic, o vitamina B. se gasete in natur sub forma de compleci poliglutamici. In organism ajunge prin alimente; sunt bogate indeosebi vegetalele proaspete, nefierte i carnea. Ratia zilnic contine 0,05-2 mg, iar necesitatea este de 0,05-0,20 mg. Pteroilpoliglutamatii alimentari sufer procese de hidroliz sub influenta -L-glutamil transferazei enzima, care desface resturile de acid glutamic, rezultnd acid pteroilglutamic, adic acidul folic disponibil pentru absorbtie intestinala. Acesta este redus, apoi metilat in cadrul procesului de absorbtie cu formarea de metiltetrahidrofolat. Majoritatea se absoarbe in duoden i jejunul incipient i este transportat prin sange catre tesuturi. Concentratia plasmatic normala este de 4-20 ng/ml. in celule, metiltetrahidrofolatul doneaza gruparea metil catre cobalamina, rezultand tetrahidrofolat, care servete drept aceeptor de grupari de un carbon i formeaz diferite coenzime importante pentru metabolism. Folatul este depozitat in cantitti mici - 5-10 mg - ca poliglutamat. Parte din metiltetrahidrofolat (peste 0,2 mg/zi) este eliminat prin bila i reabsorbit intestinal. Acidul folic intervine in formarea nucleotizilor purinici i pirimidinici, fiind esenial pentru sinteza ADN, deci pentru multiplicarea i maturarea celular. Aportul alimentar limitat, depozitele mici i cerintele comparativ mari de acid folie, explic frecventa relativ mare a stri de deftcit de acid folic. Acestea pot aprea in ciroza alcoolic (insuficienta depozitrii i formrii de folati activi), la alcoolici (alcoolul inhib absorbtia i activarea folatilor), la bolnavii cu anemie hemolitic sau cancer repede evolutiv (multiplicarea rapid a celulelor solicit mult acid folic), la hipertiroidieni (consum mare de vitamin), in sindroamele de malabsorbtie - sprue netropical i tropical - i in enterita regional, in timpul sarcinii i alptrii (necesitate crescut). Tratamentul indelungat cu fenobarbital, fenitoin i primidon provoac uneori anemie megaloblastic care raspunde la acid folic: este probabil c inducia enzimatic provocata de aceste medicamente crete nevoia de folati. 0 situatie particulara o reprezinta intoxicatia cu metotrexat i pirimetamina, substante care inhiba formarea folatilor activi. Manifestarile caracteristice ale strilor de deficit constau in anemie megaloblastic, cu scaderea folatilor serici i eritrocitari. Administrarea de acid folic corecteaz eritropoieza megaloblastic in decurs de doua zile. In continuare incep sa creasc, numrul reticulocitelor, cu un maxim dup 5-7 zile de tratament. Hematocritul se mrete in a 2-a saptman, anemia este corectat i depozitele sunt completate n 4-5 sptmani. Eficacitatea este mai slab i raspunsul intarziat la bolnavii cu ciroz, la alcoolici i in prezenta inflamatiei. Acidul folic se administreaz obinuit pe cale orala. dozele necesare fiind 1-5 mg/zi (in 1-2 prize). in situatiile acute se recomanda initial injectarea intramusculara a 1-5 mg. continuand apoi pe cale orala. Tratamentul se face

pn la dispariia cauzei sau indefinit dac aceasta persist. In cazurile grave se injecteaza intramuscular aceleai doz. In prezenta altor deficite asociate se administreaz concomitent cianocobalamin sau preparate de fier dup caz. Fierul poate fi necesar i ca urmare a formarii rapide a hematiilor in cursul tramentului cu acid folic. In scop profilactic (sarcina, lactaie) sunt suficiente 0,2-0.5 mg acid folic/zi, obinuit in asociatie cu 100 mg fier. Acidul folic este bine suportat cu excepia unor cazuri rare de intoleran la formele injectabile. Dozele mari pot interfera efectul anticonvulsivant al fenobarbitalului primidonei sau fenitoinei. Nu trebuie folosit ca tratament unic in anemiile megaloblastice prin deficit de vitamin B12 deoarece permite dezvoItarea leziunilor nervoase Folinatul de calciu (leucovorin calcium), formiltetrahidrofolatul, este indicat la bolnavii care prezinta fenomene toxice prin deficit de folati activi, sub tratament cu metotrexat (citotoxic antimetabolic inhibitor al dihidrofolat-reductazei). 2.3. ALTE VITAMINE FOLOSITE CA ANTIANEMICE Piridoxina (pvridoxine) sau vitamina B6, admninistrata oral, 50-200 mg/zi, poate fi eficace n unele cazuri rare de anemie hipocroma cu deficit de sinteza a hemoglobinei i acumulare de fier n mitocondrii (anemie sideroblastica) . Ribofavina (riboflavin) sau vitamina B2 administrata oral sau injectata intramuscular, 10 mg/zi (sau mai mult), poate favoriza corectarea anemiilor hipoproliferative, care apar uneori in cadrul bolilor infectioase, n conditiile carenei proteice. 2.4 FACTORI DE CRESTERE HEMATOPOIETICI Sunt proteine care stimuleaz i regleaz creterea, diferenierea i viabilitatea celulelor hematoformatoare. realiznd Ele nlocuiesc celulele sanguine mbtrnite. Eritropoietina (erythropoietin) se folosete pe lng aportut de fier sau factori de maturare n anemii grave. Este un factor de cretere hematopoetic a crui aciune este dirijat direct ctre linia eritrocitar. Preparatele folosite ca medicamente (Epoetin alfa, Epogen ) sunt obinute prin recombinare ADN. Fiziologic este secretat de celulele adiacente tubului renal proximal, care sunt stimulate prin intermediului unui senzor local sensibil la hipoxemie. Ajuns n mduva hematopoetic, activeaz receptori specifici de la nivelul celulelor progenitoare, condiionnd proliferarea i diferenierea acestora n hematii mature. Se utilizeaz n anemii grave cum ar fi anemia din bolile renale cronice, boli inflamatorii i infecioase, anumite stri de insuficien medular (mielom 11

multiplu). Se administreaz parenteral. Ca reacii adverse produce hipertensiune arterial (datorit creterii rapide a hematocritului), o tendin crescut la tromboz datorit vscozitii mari a sngelui, sporirii numrului plachetelor. Factorul stimulant al coloniilor de granulocite (G-CSF) obinut prin tehnologia de recombinare, acioneaz pe receptori membranari specifici de la nivelul celulelor seriei polinuclearelor neutrofile. Are rolul de a stimula proliferarea, diferenierea, maturarea neutrofilelor, ca i eliberarea acestora n circulaie. Este indicat n neutropenia indus de tratamentul citostatic. Factorul stimulant al coloniilor de granulocite/macrofage influeneaz att producerea de granulocite, ct i de monocite, macrofage. Crete marcat numrul de neutrofile, eozinofile i monocite n sngele circulant. Este indicat n anemie aplastic, neutropenia postcitostatic, n cazurile de transplant de mduv, mielodisplazie.