Sunteți pe pagina 1din 165

Anemiile

Anemia se defineste ca scaderea valorilor parametrilor care apreciaza cantitatea de eritrocite


din circulatie:
- numarul lor (normal 3,5-4 milioane/mm3, 4-5,5 milioane/mm3 la barbat),
- volumul lor (apreciat prin valoare hematocritului normal 36-42% la femei si 40-45% la
barbat)
- incarcarea acestora cu hemoglobina (hemoglobin sub 13,5 g/dl ;a barbat si sub 12 g/dl la
femei).
Anemia nu este o boala in sine, ci un simptom sau un sindrom cauza.
In functie de valoare hemoglobinei, vorbim de:
- anemie usoara Hb 10-12 g/dl;
- anemie moderata Hb 7-10 g/dl;
- anemie severa Hb 5-7 g/dl;
- anemie grava Hb < 5g/dl.
Gravitatea sindromului anemic depinde de:
- rapiditatea instalarii anemiei;
- varsta pacientului;
- starea functionala a aparatului cardiovascular.
In investigarea unei anemii obligatoriu sunt necesare:
1. hemoleucograma completa;
2. determinarea numarului de leucocite;
3. aspectul frotiului de sange periferic.

HLG + Examenul frotiului de snge periferic


Clasificarea functionala :
ANEMII REGENERATIVE - hemolitice
ANEMII HIPOREGENERATIVE de cauza centrala
Numarul normal de reticulocite este 0,5-1%.
Maturarea reticulocitelor dureaza aproximativ 3 zile, din care 2 zile se desfasoara la
nivelul maduvei osoase hematogene si una in sangele periferic. La pacientul anemic,
reticulocitele sunt expulzate precoce in circulatie, crescand perioada de maturare in sange
astfel:
Ht 45% - 1 zi;
Ht 35% - 1,5 zile;
Ht 25% - 2 zile;
Ht 15% - 2,5 zile;
In anemiile severe, este necesara corectarea valorilor reticulocitelor IPM :
IPM= Rt% Ht ideal/Ht pacient : timpul de maturare;
IP>3 = hiperregenerare;
IP<3 = hiporegenerare;
Examinarea M.O. la un pacient cu anemie este obligatorie:
1. reactie leucoeritroblastica - sugereaza invazia neoplazica a maduvei osoase;
2. eritrocite dispuse in rulouri sugereaza o gamapatie monoclonala;
3. anemia este insotita de leucopenie si trombocitopenie (pancitopenie) cu reticulocite
scazute (aplazie medulara, insuficienta de productie, leucemie acuta aleucemica);
4. analiza fierului medular aprecierea depozitelor medulare de Fe (hemosiderina);
5. prezenta unui numar mic de mieloblasti in sangele periferic (aspectul maduvei osoase
diferentiaza o leucemie acuta de un sindrom mielodisplazic).

Anemia feripriva
METABOLISMUL FIERULUI
Organismul nu dispune de mijloace eficiente de excretie a fierului i, prin urmare, controlul
absorbiei fierului din alimentatie de la nivelul duodenului joac un rol important n homeostazia
fierului n organism. Zilnic se absorb 1-2 mg = pierderile zilnice (descuamarea mucoasei
intestinale, menstruaie, altele).
Absorbtia fierului alimentar se realizeaza la nivelul enterocitelor din duoden prin mecanisme
diferite. Fierul alimentar exist ntr-o form oxidat (Fe III), care nu este biodisponibil i trebuie
mai nti s fie redus la forma Fe II nainte de a fi transportat prin epiteliul intestinal.

Dcytb (duodenal citocrom reductaza) DMT1 (divalent metalic transporter 1)


Zn Cu Co
Fe III Fe II celula

HEPCIDINA (un hormon peptidic sintetizat hepatic, cu clearence renal) ce are rol in
reglarea sideremiei. Acumularea de Fe in ficat va stimula sinteza hepcidinei si odata eliberata
aceasta va bloca feroportinele si va scadea absorbtia Fe la nivelul duodenului.
Hepcidina, o peptid de 25 aminoacizi cu 4 legturi disulfidice, joac un rol central in reglarea
absorbiei fierului din celula mucoasei intestinului i eliberarea acestuia din macrofage.
Hepcidina isi exercita rolul de reglare a fierului prin legarea de o proteina transmembranara
tranportoare a fierului, exprimata atat pe celulele mucoasei intestinale si celulele macrofage.
Odata realizata aceasta legatura hepcidina-proteina transmembranara, acest complex sufera un
proces de proteoliza.

Consecinte
imposibilitatea transferului fierului din celulele intestinale sau macrofage in plasma
scaderea absorbtiei la nivel gastrointestinal
scaderea concentratiei plasmatice a fierului.

Producia hepcidinei este stimulat de citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina (IL) -1 i IL-6.
Probabil c supraproducia de hepcidina este unul dintre factorii implicati n patogeneza anemiei
inflamaiei cronice (blocarea fierului in macrofage).
Factori care interfera cu sinteza hepcidinei: o inflamatie sau infectie va genera IL-6 ce vor
induce sinteza hepcidinei cu blocarea fierului in depozite; hipoxia va incetini eritropoieza iar
celulele vor abunda in Fe, ceea ce va duce la secretia hepcidinei; depozite bogate de fier vor
stimula secretia de hepcidina, pana la reglarea homeostaziei acestuia.
Transportul se realizeaza cu ajutorul unei proteine transferina (hidrosolubila) ce leaga 2
molecule de Fe(III), existand doua tipuri de receptori care mediaza eliberarea fierului transportat
din plasma in hepatocite: TRF1 si TRF2. Transferina fixeaza aproximativ 100 micrograme de Fe
/dl, aceasta reprezentand valoarea sideremiei.
Capacitatea totala de legare este de 300 micrograme/dl, deci in mod normal saturatie
transferinei este de 30%, restul reprezentand capacitate latenta de fixare a fierului.
Depozitarea Fe se face in enterocite pana la solicitarea acestuia si in feritina localizata in
maduva osoasa, ficat, splina, eritrocite, vilozitati placentare, celule stem, etc Ficatul reprezinta
principalul organ de depozit a fierului in organism. Supraincarcarea cu fier a ficatului determina
formarea de radicali liberi cu afectarea tesutului hepatic putand evolua catre ciroza si carcinom
gastric.
Fierul se depoziteaza in hepatocite sub forma de feritina sau hemosiderina. Feritina este
localizata si la nivelul intestinului. Feritina este o proteina ce are deja legat Fe(III) si este
solubila. In absenta fierului proteina se numeste apoferitina.
Feritina este degradata partial la o alta proteina ce se gaseste majoritar in maduva
hematogena hemosiderina (insolubila).
Enterocitul poate pastra fierul doar in forma divalenta. Pentru a putea fi transportat trebuie
oxidat la forma Fe (III). Hemoxigenaza existenta in enterocit va oxida Fe(II) la Fe(III) si astfel
acesta din urma va fi eliberat prin canale proteice numite feroportine.
Repartizarea fierului in organism.
Cantitatea totala de Fe 4-5 g
hemoglobina 3 g
compartimentul de transport transferina 3 mg
compartimentul de depozit feritina si hemosiderina 1,5 g
fierul tisular citocromi, catalaze, peroxidaze 300 mg
Sideremia: 70 150 micrograme /dl la barbat si intre 50-120 micrograme /dl la femeie
Feritina serica 70 micrograme/l la barbat si 35 micrograme/l la femeie.
Nivelul seric al feritinei se coreleaza cu starea depozitelor de Fe, deci o scadere a valorilor
acesteia traduce o reducere a depozitelor de Fe.
Anemia feripriva este cel mai frecvent tip de anemie intalnit in clinica. Morfologic este o
anemie hipocroma microcitara, datorata unei cantitati insuficiente de fier in organism, fier
necesar pentru hematopoeza eficienta pe seria eritrocitara.in punct de vedere functional este
anemie hiporegenerativa ca toate anemiile carentiale.
Anemia feripriva nu este o boala in sine, ea apare ca manifestare in cadrul altei boli de baza,
ce trebuie obligatoriu depistata si tratata.
Stadiile deficitului de fier:
- deficit latent
- stadiul de anemie feripriva clinic manifesta
- stadiul tisular.
PIERDERI EXAGERATE DE FIER APORT INSUFICIENT NECESITATI
DE FIER EXAGERATE
sngerri gastro-intestinale diet carenat (sugar, perioada de
pierderi menstruale exagerate copil mic) cretere
ritm excesiv al edinelor de donare a sngelui malabsorbia sarcina
hemoglobinurii (aclorhidrie, rezecii perioada de
boala Rendu-Osler gastrice, boala celiac) lactatie
tulburrile hemostazei primare i secundare
autosngerarea
hemoroizi
sngerri iatrogene (corticoterapie,
antiinflamatoare nesteroidiene)
ulcer gastric i duodenal
hernia hiatal
diverticuloza
neoplasme
rectocolita hemoragic
parazitoze
cauze diverse

CLINIC
Anemia moderat este clinic asimptomatic. Bolnavul se adreseaz medicului cnd
valorile hemoglobinei/dl ajung la 8g%. Deficitul latent se manifest prin oboseal.
Sufera tesuturile cu rata mare de proliferare (tegument, mucoase). In stadiul tisular al
deficitului de fier apar ragade la nivelul comisurilor bucale, parul este friabil se rupe usor
si cade in cantitati exagerate, unghiile sunt friabile, prezinta striatii longitudinale, se
exfoliaza usor, apare coilonichia.
Tulburrile cardiovasculare: dispnee de efort, palpitaii, extrasistole.
Tulburri ale mucoaselor: atrofii ale papilelor linguale, parestezii n limb, limba lcuit.
Stomatita angular reprezint manifestarea clinic a hiposideremiei tisulare asociat cu
deficit de riboflavin.
Disfagia din sindromul Plummer-Vinson se manifest la alimente solide, niciodat la
lichide.
Gastrita hipotrofic apare la 75% din pacieni. Nu are manifestri clinice i poate fi
evideniat prin biopsie gastric. Se traduce prin hipoclorhidrie la testul cu histamin i
prin prezena anticorpilor anti celule epiteliale gastrice. Antreneaz la copil fenomene de
malabsorbie pentru grsimi (steatoree).
Atrofia mucoasei nazale se traduce prin ozen.
Sindromul PICA se instaleaz la 50% din pacienii cu anemie feripriv grav.
Splenomegalia apare la 10% din pacieni, disprnd odat cu corectarea deficitului de
fier.
Tulburrile genito-urinare sunt posibile mai ales la femei.
PARACLINIC
Hemoglobina este sczut, numrul hematiilor scade;
FSP - hipocromie si microcitoza.
VEM scazut, CHEM scazut
Leucopenia apare rareori (14%). Formula leucocitar este normal.
Trombocitopenia este moderat (28%).
Investigarea metabolismului fierului:
Sideremia este scazuta
CTLF este crescut
CS al transferinei scazut
Feritina seric si hemosiderina medulara sunt sczute.
Examenul MO evidentiaza scderea sau absena hemosiderinei medulare. Mduva osoas
este normoplazic sau exist hiperplazie eritroblastic, cu predominena formelor
imature; eritroblatii sunt mici, bazofili, cu citoplasm zdrenuit (eritroblati
feriprivi).Numrul sideroblatilor este sczut.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Alte anemii hipocrome microcitare :
talasemia minora
sideremie normala sau crescuta
feritina serica normala sau crescuta
CTLF normala
electroforeza de Hb transeaza diagnosticul
anemia cronica simpla (20-30 % dintre anemiile cronice simple sunt hipocrome
microcitare, restul normocrome normocitare). Fe blocat in macrofage anemia din
infectia si inflamatia cronica
Alte anemii hipocrome microcitare rare
anemia Shahidi-Diamond
deficit de DMT1 (divalent metal transporter)
atransferinemia
deficienta feroportinelor
deficitul de hemoxigenaza
hemosideroza pulmonar
diseritropoiezele congenitale sunt anemii hipocrome moderate, microcitare, exist
poikilocitoz moderat. Prezena eritroblatilor binucleai, dac predomin, este sugestiv
pentru diagnostic. Exist hipersideremie i electroforeza de hemoglobin este normal.
TALASEMIA MINORA TARA TALASEMICA
- heterozigote
- anemia este discreta, microcitara si hipocroma
- poikilocitoza marcata cu mare dezordine eritrocitara pe FSP, hematii in semn de tras la
tinta
- sideremie normala, feritina serica normala sau crescuta, CTLF normala
- titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%)
- titrul HbF este cuprins intre 1-3%, la 40% din cazuri.
- 25% din pacienti prezinta splenomegalie de grad mic
- litiaza biliara pigmentara
IMPORTANT
Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci cand exista sideropenie.
Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista tratament specific (acid folic)
Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic
TRATAMENT
Scopul terapiei:
corectarea valorilor hemoglobinei
refacerea depozitelor de fier
Principii terapeutice:
1. depistarea si nlturarea cauzei
2. terapia marial pentru corectarea anemiei i refacerea depozitelor de fier
Terapia per os presupune:
a. cunoaterea cantitii de fier elemental/tablet; pentru a nu induce tulburri severe ea
trebuie s fie de maxim 100mg;
b. necesitatea dizolvrii gastrice rapide a preparatului;
c. fierul coninut s fie feros, aceasta fiind forma de absorbie;
d. costul preparatului s fie de preferin redus;
Calea p.o este preferabila caii parenterale datorita eficientei, sigurantei si costurilor mai reduse
Fe feros (glutamat, fumarat, sulfat) Sorbifer, Fe Haussman sau hidroxid de Fe
polimaltozat (Maltofer)
doza zilnica eficienta 100-150 mg Fe elemental
absorbtie mai buna a jeun
eficienta terapiei criza reticulocitara zilele 9-12
valoarea Hb creste cu 0,2 g/dl/zi, adica 2g/dl dupa o luna
tratament continuu inca 2-4 luni pentru normalizarea depozitelor de Fe
Efecte adverse: 10%
- epigastralgii
- greata
- crampe abdominale
- constipatie
Terapia parenterala indicatii
intoleranta la preparatele orale
pierderi exagerate necompensate
sindroame de malabsorbtie, RUH, boala Chron
bolnavi necooperanti
Fe (mg) = (15 - Hb bolnavului g/dl) x greutatea bolnavului
Preparate cu administrare intravenoasa criza reticulocitara ziua 3-5
Venofer Fe sucrozat, 100 mg/zi PEV cu ser fiziologic, 5 zile consecutiv
Ferinject carbohidrat de Fe sub forma de carboximaltoza ferica, 1000 mg/saptamana, PEV cu
ser fiziologic
Efecte adverse
- foarte rar reactii anafilactice
- ocazional (>1%) : greata, cefalee, gust metalic, hipotensiune
- rar febra, urticarie, dureri musculare
ANEMIA MEGALOBLASTICA

GENERALITATI
Definitie: stari patologice datorate tulburarii diviziunii celulare secundare deficitului de sinteza a
acizilor nucleici.

transformare megaloblastica hematopoieza ineficienta

Scaderea sintezei ADN alungirea intervalului intermitotic blocarea ultimelor


diviziuni de maturare
asincronism nucleo-citoplasmatic
mitoze atipice
hipersegmentarea nucleului granulocitelor si MK
PANCITOPENIE
hematopoieza ineficienta Creste Epo hiperplazia seriei rosii in MO
VITAMINA B12
Nucleu tetrapirolic centrat pe un atom de Co si un radical CN

-OH hidroxicobalamina forma activa i.m.

-CH3 metilcobalamina coenzima in transformarea homocisteinei in metionina

- adenozilcobalamina metabolismul acidului propionic

Absorbtia vitaminei B12 este conditionata de prezenta FI. FI este o glicoproteina


sintetizata de celulele parietale gastrice din regiunea fundica. In stomac, vitamina B12 mai este
fixata si de o alta proteina de provenienta salivara proteina R sau cobalofilina. O parte din
vitamina B12 fixata de proteina R este secretata in bila, ajunge in duoden unde complexul vit
B12 proteina R este degradat de proteazele pancreatice. Vitamina B12 este eliberata din acest
complex va fi fixata de FI si va ajunge in ileonul terminal unde se absoarbe.
Transportul plasmatic al vitaminei B12 este asigurat de transcobalamine. TC II este
adevarata proteina transportoare. Ea leaga aproape intreaga cantitate de vitamina B12 absorbita
si o transporta in intreg organismul la nivelul receptorilor membranari ai celulelor.
TC I (forma saturata) are origine granulocitara. Concentratia ei va creste mult in LGC.
TC III (forma nesaturata) creste in PV si in leucocitoze.
Nivelul seric al vitaminei B12 este 200-900 pg/ml. transformarea megaloblastica apare la
valori mai mici de 100 pg/ml. In organism exista aproximativ 3 g de vitamina B12 din care 1,5 g
sunt depozitate in ficat. Necesarul zilnic este 1-5 micrograme asigurat prin alimentatie. Datorita
rezervelor mari din organism, carenta de B12 apare tardiv dupa actiunea unor factori patogenici
(3-5ani).
timidilat-sintetaza
dUMP dTMP timidina ADN
(deoxiuridil-monofosfat) (deoxitimidin-monofosfat)

5,10 metilen FH4 FH2 (acid dihidrofolic)


(5,10 metilen tetrahidrofolic

glicina

dihidrofolat-reductaza
(blocata in tratamentul cu antifolice MTX)

serina

FH4 acid tetrahidrofolic) CH3-FH4 (acid metil tetrahidrofolic)


(forma inactiva a acidului folic)
CH3

coenzime metionin-sintetaza
homocisteina metionina
CAPCANA
CH3-cobalamina
FOLATILOR
(derivat de ciancobalamina vitamina B12)

CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA A DEFICITULUI DE VITAMINA B12

I. DEFICIT CANTITATIV ABSOLUT :


1. aport insuficient :
a) malnutritie severa prelungita;
b) regimuri vegetariene absolute
2. consum crescut in intestin :
a) prin proliferare bacteriana (diverticuli intestinali, anastomoze, fistule, anse
excluse, stricturi, aclorhidrie.);
b) prin paraziti intestinali (infestare cu botriocefal);
3. absorbtie intestinala insuficienta :
a) lipsa FI
- prin defect genetic
- prin mecanism autoimun (boala Addison Biermer)
- prin eliminarea substratului secretor (rezectie gastrica totala sau partiala,
gastrite atrofice, cancere gastrice )
b) deficit de fixare a complexului FI vit. B12 pe receptorii ileali
- prin defect genetic (sindromul Immerslund)
- insuficienta pancreatica (sindromul Zollinger Ellison)
c) afectarea transportului transcelular
- prin leziuni intracelulare (alcoolism, iradiere, administrare de PAS,
colchicina, neomicina)
- prin leziuni histologice (boli cu afectarea ileonului terminal enteropatia
glutenica, boala Crohn, limfoame, TBC )
- prin ablatie intestinala (rezectii de ileon)
4. inhibitie metabolica a sintezei (Mtx, 6 MP, Azatioprina, Hidroxiuree, Cytozar)
II. DEFICIT CANTITATIV RELATIV :
1. consum crescut :
- sarcina
- hipertiroidie
- hematopoieza hiperactiva
- boli proliferative
2. eliminari crescute posibil in leziunile hepato-celulare
III. DEFICIT DE UTILIZARE :
1. deficit de transport plasmatic deficit congenital al TC II
2. deficit de fixare si depozitare ciroza hepatica
3. blocarea reactiilor enzimatice prin :
- defecte enzimatice congenitale deficit de metil-maronil CoA mutaza
- analogi structurali ai vitaminei B12 (experimental cobaloxime)
ANEMIA BIERMER

Boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ


Factori imunologici atc IgG blocanti/de legare
anticorpi anti celula patoetala gastrica
anticorpi anti FI
Anemia Biermer este intalnita mai ales la persoanele din nordul Europei, iar prevalenta creste cu
varsta, fiind maxima la persoanele peste 70 ani. Este intalnita mai frecvent la femei decat la
barbati.
Aproximativ o cincime dintre pacienti prezinta in familie un caz de anemie Biermer, ceea ce
sugereaza implicarea factorilor genetici. Acestia pot determina cresterea riscului de atrofie
gastica, cu aparitia deficitului de vitamina B 12.
CLINIC
sindromul anemic debut insidios, teg. galben citrin cu tenta subicterica, infiltrate,
manifestari cardiovasculare (sufluri, aplatizarea undei T pe EKG)
sindromul digestiv glosita Hunter, sindrom Plummer Vinson, atrofie gastrica,
anaciditate histamino-refractara
sindromul neurologic 30% - parestezii, tulburari ale sensibilitatii profunde,
diminuarea/abolirea ROT, tulburari de echilibru, mers talonat, in stadii avansate tulburari
de memorie, agitatie, halucinatii
Sindromul de fibre lungi sau cordoane medulare posterioare atunci cand este prezent sigur
anemia e datorata deficitului de B12
intensitatea manifestarilor neurologice nu se coreleaza cu gradul anemiei
daca sunt mai vechi de 3 - 6 luni leziunile neurologice sunt de obicei ireversibile
PARACLINIC
PANCITOPENIE
- anemie variabila, macrocitoza hematii mari pline. Semn incostant dar important pentru
diagnostic este prezenta in singe a citorva megaloblasti pe FSP
- reticulocite scazute (anemie hiporegenerativa)
- leucocite 3000-5000/mm3. Granulocite mari cu tendinta la hipersegmentare a nucleului,
uneori mielocite, metamelocite
- trombocite moderat scazute, cu anizocitoza
MO: E/G crescut, transformare megaloblastica a morfologiei celulare normale, raport N/C in
favoarea nucleului cu asincronism de maturatie.
Aceste modificari apar in grade diferite mergind pina la anomalii celulare extreme cu aspectul de
MO albastra datorita megaloblastilor cu citoplasma bazofila. In seria granulocitara se observa
metamielocite gigante in seria megacariocitara accentuarea tendintei la segmentare a nucleului,
megacariocite explodate.
DIAGNOSTIC POZITIV
Diagnosticul este suspicionat clinic si confirmat de:
- HLG
- examenul FSP
- eaxmenul MO
- vitamina B12 serica scazuta
- teste metabolice : homocisteina si acidul metil malonic
- endoscopie gastrica atrofia mucoasei gastice in 2/3 superioare
ASOCIERI CU ALTE BOLI:
1. CANCERUL GASTRIC DE 3 ORI MAI FRECVENT
2. POLIPOZA GASTRICA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
anemia prin deficit de acid folic
alte anemii macrocitare fara megaloblastoza, independente de vitamina B12 si acidul
folic trebuie excluse:
anemii congenitale diseritropoetice
erori inascute de metabolism: aciduria orotica si metilmalonica
mixedem
sindroame mielodisplazice (anemii refractare
hepatopatii cronice (ciroze, hepatite cronice)
inhibitori metabolici medicamentosi ai sintezei purinelor (6- Mercaptopurina,
Tioguanina, azotioprina), pirimidinelor (citozin-arabinizida, fluorouracil) sau
deoxiribonucleotidelor (hidroxiuree)
TRATAMENT
Obiectiv: corectarea deficitului de B12 (nu si a cauzei)
100 microg (1 mg) i.m sau s.c zilnic 7-10 zile,
1 mg/zi de 2 ori/saptamana urmatoarele 7 zile,
o data/saptamana urmatoarele 4 saptamani si apoi
mg/zi o data /luna toata viata
Pentru pacientii care refuza administrarea a la long injectabila sau care au contraindicatii
pentru terapia i.m (tratament cu anticoagulante) administrare p.o 2 mg/zi continuu este
echivalenta cu 1 mg/zi/ o data /luna
Pacientii cu sindrom neuro-anemic necesita doze mai mari
1000 microg/zi zilnic 7-10 zile apoi
100 microg de 2 ori/saptamana o luna,
100 microg de 2 ori/saptamana o luna, 100 gamma/o data/saptamana o luna si apoi
100 microg/luna toata viata
Raspunsul la tratament
clinic in primele 36-48 ore de la initierea terapiei starea clinica a pacientului se
imbunatateste semnificativ
dupa primele 48 de ore de la initierea terapiei hematopoieza normala este restabilita
persista metamielocite gigante in maduva semn al hematopoiezei megaloblastice
criza reticulocitara apare dupa 2-3 zile cu un maxim in zilele 5-8
hipersegmentarea granulocitelor din sangele periferic persista 7-14 zile
numarul de leucocite si trombocite revin la normal in 7 zile
nivelurile crescute ale homocisteinei si acidului metilmalonic se normalizeaza dupa 7 zile
sindromul neurologic este ultimul care dispare, uneori recuperarea este lenta 6 - 12luni
supravegherea endoscopica a stomacului (3 studii Suedia, SUA si Danemarca 15.000
pacienti cu anemie Biermer) risc crescut de cancer gastric
ANEMIA MEGALOBLASTICA PRIN
DEFICITUL DE ACID FOLIC

Acidul folic este o vitamina din grupul B (acid pteroilmonoglutemic).


Dihidrofolat
FT4 FT2
reductaza
Folati = derivatii de acid folic
Rolul lor in organism:
- metabolismul acizilor nucleici (sinteza timidinei)
- metabolismul unor aminoacizi (rol de coenzime, de a transfera unitati de C activ pe
care le cedeaza sau fixeaza cu usurinta): ex. glicocol-serina, catabolismul histidinei,
homocisteina-metionina.
Acidul folic este dependent de aport, restrictia alimentara severa ducand la instalarea
deficitului de acid folic in 3-4 luni.
Absorbtia se realizeaza in duoden si jejunul proximal. Se gaseste in alimentele verzi (legume)
si in ficat, rinichi. In cursul absorbtiei are loc si reducerea cu formarea de FH4 si partial
metilarea care conrinua in ficat.
Transportul se face liber sau legat de betaglobuline. Depozitat in celule ca CH3-FH4, stocul total
5-10 mg, majoritatea in ficat. O cantitate importanta se elimina prin bila, intrand in circuitul
hepato-entero-hepatic si reajunge la ficat. Acest circuit este perturbat la alcoolici.
Nivelul seric normal 5-20 ng/ml..

CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA A DEFICITULUI DE ACID FOLIC

I. DEFICIT CANTITATIV ABSOLUT


1. aport alimentar insuficient :
- malnutritie
- fierbere prelungita a alimentelor
2. prelucrarea intestinala insuficienta :
- sindroame de maldigestie : tranzit accelerat, rezectie gastrica.
- sindroame de malabsorbtie : sprue tropicala, enteropatia glutenica...
3. absorbtie intestinala insuficienta :
- rezectii de jejun proximal
- consum de alcool
- anticonvulsivante
- anticonceptionale orale
- boli intestinale inflamatorii
- malabsorbita congenitala de folati
II. DEFICIT CANTITATIV RELATIV
1. consum crescut
- sarcina
- eritropoieza hiperactiva (anemii hemolitice, sangerari, boli mieloproliferative,
cancere, dermatite exfoliative)
2. eliminare crescuta
- alcoolism
- hepatite
- tratamente cu antifolice
- lactatie prelungita
III. DEFICIT DE UTILIZARE
1. deficite enzimatice
2. trataqmente cu antifolice
3. absenta unor mediatori deficitul de vitamina B12
4. alcoolismul
5. infectii
6. uremie
7. sarcina
8. bolineoplazice si inflamatorii cronice
In concluzie, diagnosticul unei anemii megaloblastice necesita parcurgerea urmatoarelor etape:
1. constatarea anemiei
2. precizarea elementelor megaloblastozei
3. diagnosticul deficitului de vitamina B12 sau acid folic
4. mecanismul fiziopatologic prin care se realizeaza deficitul
5. determinarea entitatii in cadrul careia apare

ANEMII HEMOLITICE

CLASIFICAREA
CORPUSCULARE
1. CONGENITALE
- Defect membranar
- Deficit enzimatic
- Deficit in sinteza Hb
- Cantitativ - talasemii
- Calitativ Hb -patii
2. DOBANDITE - HPN
EXTRACORPUSCULARE
1. IMUNE
- AHAI
- Incompatibilitatea ABO/Rh
- Postmedicamentoase
2. NONIMUNE
- Hemoliza microangiopata: PTT, CID, VASCULITE
- Hb-uria de mars
- Stenoze valvulare stranse
- Infectii
- Distructia mecanica
ETAPELE DIAGNOSTICULUI DE ANEMIE HEMOLITICA
1. DIAGNOSTICUL ANEMIEI: Hb SI Ht
2. RASPUNSUL MEDULAR: Rt
3. SEMNELE HEMOLIZEI:
BT cu BI
Urobilinogen
Haptoglobina serica
Hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie
4. SEDIUL HEMOLIZEI:
intravascular
extravascular
In investigarea unei hemolize
Anamneza si antecedentele (familiale, expunerea la toxice)
Examenul fizic
Examen frotiu sanguin
Test Coombs
Electroforeza Hb
5% necesita teste de laborator laborioase si costisitoare.
ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT DE MEMBRANA
SFEROCITOZA
OVALOCITOZA
PIROPOIKILOCITOZA
DIAGNOSTIC POZITIV
Suspicionat clinic la un pacient
- anomalii ale masivului cranio-facial
- tulburari de crestere
- icter moderat
- splenomegalie
- anemie
- scaune hipercrome
Paraclinic:
- Rt
- microsferocite si eritroblasti la examenul frotiului de snge periferic.
- rezistenta osmotica
- testul de autohemoliza este pozitiv si se corecteaza prin adaos de glucoza.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
anemiile hemolitice imunologice, toxice (agenti oxidanti, metale grele)
anemiile hemolitice din infectiile grave (septicemia cu Clostridium Perfringens)
pyropoikilocitoza ereditara n care exista un contingent important de microsferocite
COMPLICATII
Litiaza biliara pigmentara
Episoadele de hemoliza acuta, numite crize de deglobulizare
Crizele aplastice
Carenta n folati
TRATAMENT
SFATUL GENETIC transmitere autozomal dominanta
SPLENECTOMIA cu exceptia formelor fruste
ACID FOLIC
OVALOCITOZA
- autozomal dominanta (75%) sau recesiva (25%)
- clinica frusta hemoliza compensata
- anemie cu 10-100% ovalocite pe frotiu
- splenectomie clinica severa
PYROPOIKILOCITOZA
- autosomal recesiva
- anemie severa + rezistesta osmotica crescuta
- poikilocitoza marcata pe FSP
- terapie transfuzionala de urgenta
- splenectomia eficienta mica
ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT ENZIMATIC
DEFICITUL DE G-6-PDH
DEFICITUL DE PK
DEFICITUL DE G-6-PDH
Principala enzima a suntului pentozofosfatilor
Reducerea NADPH
peroxizi de hidrogen
400 variante G-6-PDH
X linkat
- Baieti
- Fete oxidarea Hb
FORME CLINICE
TIPUL I
PACIENTI CU ANEMIE HEMOLITICA CRONICA INTRERUPTA DE EPISOADE
HEMOLITICE ACUTE PROVOCATE SAU AGRAVATE DE SUBSTANTE OXIDANTE
ACTIVITATE ENZIMATICA <5%
TIPUL II
PACIENTI CU ANEMIE HEMOLITICA CRONICA
SIMPTOMATOLOGIE INCONSTANTA
INGESTIA DE VICIA FAVA DECLANSEAZA EPISODUL HEMOLITIC
ACTIVITATE ENZIMATICA < 10%
TIPUL III
PACIENTI CLINIC ASIMPTOMATICI IN ABSENTA STRESULUI OXIDATIV
Factori care pot declansa hemoliza
- Consumul de fasole vicia fava
- Infectii virale sau bacteriene
- Modificarea pH-ului in cadrul unor tulburari metabolice diabet
- Medicamente:
- antipiretice si analgezice Aspirina
- antimalarice de sinteza
- Cloramfenicolul
- Vitamina C in cantitati mari
Impactul oxidativ

methemoglobinei (reversibila) formarea sulfhemoglobinei (ireversibila)


formarea corpilor Heinz (precipitate de hemoglobina degradata)
Deficitul de piruvat kinaza
PK (enzima a glicolizei) deficit energetic (ATP)
- Transmitere autozomal recesiva
- Hemoliza cronica
- Infectiile favorizeaza hemoliza
Paraclinic
- Semnele hemolizei
- Rezistenta globulara normala
- Frotiu lipsesc corpii Heinz
- Testul de autohemoliza pozitiv corectat prin adaos de glucoza sau ATP
- Dozarea enzimei evidentiaza valori scazute

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT CALITATIV IN SINTEZA


GLOBINEI
SICLEMIA
Inlocuirea acidului glutamic Hb S

POLIMERIZEAZA

Incidenta maxima a bolii este ntlnita la negrii din Africa Ecuatoriala, negrii din SUA si n unele
tari mediteraneene.
Transmiterea bolii se face autozomal recesiv. Manifestarile complete apar la homozigoti
(HbS>90%). Tara siclemica (starea de heterozigotie) este mult mai frecventa.
Cresterea rapida a vscozitatii poate induce un accident veno-ocluziv. Hematiile si pierd
calitatile reologice normale, devenind hematii falciforme, n conditii de hipoxemie, acidoza si
deshidratare celulara.
Ocluziile vasculare, caracteristice bolii sunt datorate antrenarii n microcirculatie a hematiilor
rigide. Fenomenele de hemoliza extravasculara sunt secundare.
Istoria naturala a bolii
Etapa 3 luni 3 ani
- Diagnostic
- Infectii grave frecvente
- Risc crescut de sechestrare acuta splenica
Etapa 5 20 ani
- Domina crizele vaso-ocluzive
- Accidentele trombotice sunt mai rare
Etapa > 15 20 ani
- Apar ulcere de gamba, retinopatie, litiaza biliara, artrite septice, necroze aseptice osoase, guta
Paraclinic
Semnele hemolizei
FSP- hematii falciforme, in semn de tras la tinta, corpi Jolly, ebl.
Test de siclizare pozitiv (hematii in secera in conditii de anoxie)
EF de Hb normala
Tratament
Transfuzii
Criza vaso-ocluziva
Combaterea durerii
Hidratare
Oxigenoterapie
Tratamentul energic al infectiilor
Antiinflamatoare nesteroidiene
Agenti antisiclizanti: HyU, Cytosar
Transplantul medular singura modalitate curativa dar cu indicatii limitate
Tara siclemica (starea de purtator)
Evolutia este benigna
Apare frecvent n SUA (8% din cazuri americani)
Marea incidenta a tarei pare sa fie legata de un fenomen de selectie pozitiva, HbS oferind
un grad de protectie mpotriva malariei, care apare endemic n Africa.
Simptomatologia clinica este stearsa, examenul clinic si explorarile biologice normale.
Importanta tarei este legata de starea de purtator care poate transmite tara.

ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT CANTITATIV IN SINTEZA


GLOBINEI

TALASEMIILE

ALFA TALASEMII :
- AFLA +
- ALFA 0
BETA TALASEMII :
- BETA +
- BETA 0
DELTA BETA TALASEMII
PERSISTENTA HbF fara simptomatologie clinica
ALFA-TALASEMIILE
ALFA 1
ANOMALIA A 2 DINTRE GENELE CE CODIFICA LANTUL ALFA SITUATE PE
ACELASI SAU PE CROMOZOMI DIFERITI
ANEMIA LIPSESTE
MICROCITOZA
TITRUL HbA2 NORMAL SAU USOR SCAZUT
HEMOLIZA ESTE NESEMNIFICATIVA
ALFA 2
DELETIA UNUI SINGUR LOCUS
ASIMPTOMATICA
FRECVENTA MAI MARE (10-30%) LA POPULATIA DE CULOARE
POT TRANSMITE DEFECTUL
HIDROPSUL FETAL BART
LIPSA TUTUROR CELOR 4 GENE - LETALA
ANEMIE GRAVA (5-6g/dl) MICROCITOZA, HIPOCROMIE, POIKILOCITOZA
Hb ESTE 80% Hb tip BART (gama4), 10% Hb H (beta4) si 10%% Hb Portland
(epsilon2gama2).
TETRAMERII gama4 si beta4 AU AFINITATE FOARTE MARE PENTRU O2 .
SFATUL GENETIC SI DIAGNOSTICUL PRENATAL SUNT IMPORTANTE
EXIATAND SI RISC PENTRU VIATA GRAVIDEI TOXEMIE .
HEMOGLOBINOZA H
LANTURILE BETA IN EXCES FORMEAZA TETRAMERI beta 4 (Hb H)
ANEMIE HEMOLITICA CRONICA, MICROCITOZA, HIPOCROMIE, Rt
CRESCUTE
AFECTEAZA REGIUNILE ASIATICA SI MEDITERANEEANA, RASA NEAGRA
FIIND AFECTATA EXCEPTIONAL.
ELECTROFOREZA DE Hb HbH 3-30%.
EVOLUEAZA CA HEMOLIZA CRONICA MODERATA SAU SEVERA
EXACERBATA DE STRESURILE OXIDATIVE.

BETA-TALASEMIA MAJORA ANEMIA COOLEY


Deficit de sinteza a lantului beta, scade HbA1 (alfa2beta2), creste HbF (alfa2gama2)
Forma homozigota a deficitului de sinteza a lantului beta
Mecanism dublu al anemiei: eritropoieza ineficienta + hemoliza
Severitatea bolii nu se coreleaza cu valoarea HbF
Importanta cantitatea de lanturi alfa in exces
Clinic
Diagnostic in primul an
Paloare, icter, intarzierea dezvoltarii staturo-ponderale
Hepatosplenomegalie
Modificari osoase
Hipogonadism cu intarzierea aparitiei caracterelor sexuale secundare
Litiaza biliara
Talasemia minora - heterozigota
Talasemia intermediara
Paraclinic
Anemie hipocroma microcitara
Poikilocitoza marcata + ebl pe FSP
Rt crescute
Semnele hemolizei
MO: G/E inversat
EF Hb HbF 60-80%

Evolutie. Complicatii. Prognostic


Letala. Speranta de viata 25 ani
Complicatii
infectioase
hipersplenism
hemocromatoza secundara
endocrine
Tratament
A. Terapia transfuzionala.
B. Tratamentul hemosiderozei
C. Splenectomia
D. TMO - constituie unica modalitate de vindecare
E. Terapia genica
F. Sfatul genetic

TALASEMIA MINORA TARA TALASEMICA


- heterozigote
- anemia este discreta, microcitara si hipocroma
- titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%)
- titrul HbF este cuprins intre 1-3%, la 40% din cazuri.
- toate complicatiile talasemiei intermediare pot fi absente, cu mentiunea unei frecvente si
a unei incidente mult diminuate
- 25% din pacienti prezinta splenomegalie

IMPORTANT
Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci cand exista sideropenie.
Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista tratament specific (acid folic)
Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic
ELECTROFOREZA DE Hb

ANEMII HEMOLITICE IMUNE


ANEMIA HEMOLITICA AUTOIMUNA
HEMOLIZA POSTMEDICAMENTOASA
INCOMPATIBILITATEA IN SISTEMUL ABO SI Rh
CLASIFICARE
I. AHAI CU ANTICORPI LA CALD IgG - IDIOPATICE/SECUNDARE
F/B=1,5/1, hemoliza extravasculara in splina, prin intermediul receptorilor Fc de mare afinitate
II. AHAI CU ANTICORPI LA RECE IgM fix C - IDIOPATICE/SECUNDARE
Anticorpii se leaga de suprafata eritrocitului la 30-32C. Atc IgM fixatori de complement, liza
este predominant intravasculara dar este redusa si cu impact clinic minor
III. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA FRIG rara, IDIOPATICA/SECUNDARA
(sifilisul)
ANEMII HEMOLITICE POSTMEDICAMENTOASE
- TIPUL HAPTENA. Medicamentul (-lactamina) se leaga de structuri apartinnd
membranei eritrocitare, actionnd ca un anticorp incomplet (haptena). Anticorpii vor fi
dirijati mpotriva complexului haptena-eritrocit. La ntreruperea tratamentului hemoliza
cedeaza.
- TIPUL CHINIDINA. Este mecanismul declansat de Chinina, Chinidina, Izoniazida,
Sulfamide. Complexele imune se formeaza ntre medicament si anticorpii ce pot fi IgG
sau IgM fixatori de complement. Complexele imune se depun pe hematii sau trombocite
care vor fi distruse, jucnd astfel numele de martori inocenti ai conflictului imun.
- TIPUL -METIL-DOPA. Simptomatologia clinica, examenul clinic si testele biologice
sunt similare cu cele ntlnite n AHAI idiopatica. Odata cu ntreruperea tratamentului,
simptomatologia dispare.
Principii terapeutice
AHAI la cald (secundare tratarea bolii de baza)
hemolizele acute si masive ME
Corticoterapia Pdn 1 mg/kg/zi
Splenectomia terapie de linia a-II-a
Imunosupresia CFA 60 mg/m2/zi, Imuran 80 mg/zi cu scaderea in paliere 15 mg/zi+
corticoterapie
Alcaloizii de vinca in PEV lenta paralizia sistemului monocito-macrofagic
Plasmafereza in formele severe
Ig i.v. in doza mare 1,5 g/kgc, 5 zile consecutiv saturarea receptorilor macrofagelor
AHAI la rece plasarea pacientului intr-un mediu cald

Incompatibilitatea in sistemul ABO hemoliza intravasculara la prima transfuzie


incompatibila anticorpi preformati, aglutinine, de tip IgM, care nu traverseaza
bariera placentara.
Incompatibilitatea in sistemul Rh hemoliza intravasculara, la a doua transfuzie
incompatibila sau la prima transfuzie incompatibila dar la persoane imunizate
(care au avut contact cu antigenul D) hemoliza mediata prin anticorpi de tip IgG
APLAZIA MEDULARA

Definitie.
Aplazia medulara se caracterizeaza prin pancitopenie, insotita de o M.O.hematogena
hipocelulara.
Reprezinta una din cauzele cele mai frecvente ale insuficientei medulare.
Diagnosticul de aplazie medulara,presupune excluderea celorlalte cauze de
pancitopenie.Este o boala hematologica primara ,idiopatica sau aparent secundara.
Cauzele sale sunt multiple:
FACTORI FIZICI;
VIRUSURURI;
SUBSTANTE TOXICE CHIMICE;
MEDICAMENTE.
Actiunea acestor factori este directa sau indirecta.Are loc o diminuare severa a functiilor
medulare , cu efect depresor asupra liniilor mieloice. Rezultatul consta in scaderea
dramatica a eritrocitelor, granulocitelor si trombociteor, efectul fiind uneori neuniform.
Exista uneori serioase probleme de diagnostic diferential intre aplazia medulara si unele
forme de sindrom mielodisplazic.Registrul de manifestari clinice in aplazia medulare este
diferit,din punctul de vedere al manifestarilor clinice si evolutive,variind de la forme
fulminante,cu deces rapid,pana la forme indolente,ce se manifesta prin hemoragii
recurente, raspunzand foarte bine la tratamentul transfuzional periodic. (hipoplazii
medulare ).

Clasificare.
Exista aplazii fara o cauza decelabila anamnestic (idiopatice ). Restul sunt provocate de
factori fizici : radiatii ionizante,factori toxici chimici din mediul ambiental,medicamente,infectii
virale. Includerea pacientilor intr-una din aceste categorii este mai putin importanta .Anamneza
constituie primul pas in elucidarea formei etiologice de boala.
ANEMII APLATICE CASTIGATE :
Reactii de idiosincrazie
cloramfenicol
antiimflamatoare nesteroidiene
antiepileptice
saruri de aur
Factori fizici :
iradiere
medicamente,substante chimice:
-benzen
-agenti citotoxici
Factori virali :
Virusul Ebstein -Barr
Parvovirusuri (crize aplastice tranzitorii,PRCA,parvovirusul B19)
Virusul imunodeficientei castigate
Virusuri hepatitice-non A,non-B,non- C.
Boli autoiumune: -Timoame,carcinoame timice
-Reactia grefei contra gazdei
-Fasciita eozinofilica
-Hipoimunoglobulinemii
-Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN )
-Sarcina
ANEMII APLASTICE CONGENITALE:
Anemia Fanconi
Diskeratoza congenitala
Disgenezia reticulata
Sindromul Schachmand Diamond
Trombocitopenia amegakariocitara
Monosomia 7
Boli non-hematologice :
Sindromul Seckel,Sindromul Dubowitz, Sindromul Down
Incidenta
Conform Institutului de Studiu al Granulocitopeniei si Aplaziei Medulare (IAAAS ),
incidenta bolii este de 2 cazuri noi la 1.000.000 locuitori,anual.In perioada 1950-1960,a
fost raportata o incidenta mai mare ,dar intre 2000-2013,incidenta bolii a fost relativ
stabila.Varstele cele mai afectate sunt decadele 2 si 7 de viata.Distributia geografica este
neuniforma. In Asia ,incidenta este mai mare decat in Europa si SUA,fiind tripla in
Japonia si Extremul Orient,conform datelor publicate de Institutul National de Statistica
din Japonia..Raspunsul imun al gazdei este restrictionat genetic.Astfel, in Thailanda
incidenta variaza intre 4,5--6 cazuri la 1.000.000 locuitori anual ,in China de 7,6 cazuri
noi ,in Malaiezia 5 cazuri noi la1.000.000.locuitori.Vietnamul,Rusia
,Indonezia,Iran,Irak,India,Pakistan,Mexic au o mare incidenta a aplaziei medulare.
Etiopatogenie
O caracteristica importanta a aplaziei medulare este scaderea celulelor progenitoare la
nivelul M.O.hematogene.Din sangele medular al pacientului cu aplazie medulara nu se
pot realiza colonii celulare,indiferent de cantitatea de factori de crestere utilizata . (G-
CSF ,GM-CSF). Acest defect persista inca mult timp la persoanele cu anemie aplastica
care au avut un raspuns terapeutic eficient.Numarul total de celule progenitoare
iscade,astfel incat numarul de populatii celulare progenitoare CD 34+ (celule stem si
celule dirijate) este dramatic diminuat,ca si numarul de celule initiatoare de culturi de
lunga durata. (<10 % ). Celulele medulare normale sunt <10 % iar numarul celulelor stem
este estimat la <1 % din valoarea normala.La pacientii cu hipoplazie medulara,
citopeniile se amelioreaza prin tratament iar numarul de celule stem ,CD 34 +poate sa
creasca,Un rol esential il joaca si celulele stromale,ce asigura supravietuirea si
proliferarea celulelor hematopoietice.Aceste celule sunt functional normale la pacientul
cu anemie aplastica.,astfel explicandu-se si efectul benefic al allo-TMO in aceasta
boala.Culturile de cellule stromale produc factori de crestere in cantitati normale,chiar si
la pacientii cu forme severe de anemie aplastica. In aceasta boala ,concentratiile serice
ale GM-CSF,G-CSF, eritropoietina , trombopoietina si Flt-ligand sunt crescute.
Concentratia de S-CSF este normala sau moderat scazuta iar in culturile de celule
stromale, IL 1,IL 3,,GM-CSF si G-CSF scad dramatic.
Fiziopatologie (I)
Formele comune de aplazie medulara sunt iatrogene.Se manifesta ca insuficiente
medulare tranzitorii secundare tratamentelor citostatice sau iradierilor accidentale sau
radioterapiei.
Anumiti factori fizici sau chimici pot produce alterari ale celulelor aflate in faza de proliferare
,ca si a celulelor imbatranite.Acesti factori pot altera ADN-ul celular,provocand
apoptoza.Anamneza depisteaza rareori la pacientii cu aplazii medulare dobandite o eventuala
expunere la agenti toxici, fizici sau chimici .In tarile dezvoltate ,chiar benzenul constituie o
cauza rara de aplazie medulara.Adevaratele cauze ale aplaziei medulare idiopatice raman
neclare.(virusuri,efect toxic direct al unor substante chimice ).Acestea pot contribui la
declansarea unor reactii imune complexe, ce provoaca instalarea insuficientei medulare.
Fiziopatologie (II)
Insuficienta medulara de etiologie autoimuna
Mecanismele fiziopatologice ale producerii aplaziei medulare sunt asemanatoare celor
produse in alte boli autoimmune: scleroza in placi,uveita autoimuna ,tiroidita
Hashimoto.Toate aceste boli sunt caracterizate prin distructii specifice de organ,mediate
imun prin intermediul limfocitelor T.Sunt activate:limfocitele citotoxice,productia de
citokine,rezultand eliminarea specifica a celulelor tinta.Exista chiar si posibilitatea
asocierii aplaziei cu LES,cu fasciita eozinofilica, sindroame reumatoide.sindroame de
imunodeficienta congenitala sau dobandita.In sangele periferic si M.O.hematogena exista
anumiti factori solubili,capabili sa inhibe hematopoieza normala.Limfocitele T normale
,stimulate ,pot produce factori inhibitori similari.(IFN-gama,TNF).Acesti factori pot
provoca inhibitia proliferarii celulelor hematopoietice,in orice etapa de diferentiere.In
sangele medular al pacientilor aplazici au fost decelate mici cantitati de IFN-
gama,citokina absenta din sangele medular al martorilor sanatosi.Atat in sangele medular
cat si in sangele periferic al acestor pacienti, exista un mare numar de limfocite citotoxice
activate.Terapia cu globulina antitimocitara (ATG ), are ca efect atat normalizarea
numarului acestor limfocite cat si a activitatii lor.IFN-gama si TNF produc supresia
hematopoiezei normale ,prin actiune directa asupra celulelor progenitoare si a celulelor
stem.Acest efect supresor este mai mare, daca sediul productiei de citpkine este
micromediul celularAtat IFN- gama cat si TNF exercita un efect supresor direct asupra
proliferarii celulare ,avand ca rezultat apoptoza celulara.Prin actiunea lor,atat IFN gama
cat si TNF provoaca exprimarea receptorului Fas pe suprafata celulelor CD
34+.Pprocesarea receptorului Fas cu ligandul sau,(Fas ligand ),declanseaza procesul
ireversibil al apoptozei .Blocarea mediata imun a ciclului celular si apoptoza provoaca
scaderea dramatica a celulelor progenitoare si a celulelor stem.Exista unele teorii care
sugereaza existenta unui antigen proteic, care ar putea servi ca tinta pentru anumite clone
celulare autoreactive.Recunoasterea acestui antigen ar putea fi declansata de ruperea
fenomenului de toleranta imuna ,urmata de initierea unui lant de mecanisme imune.
Radiatiile ionizante
afecteaza atat compartimentul celulelor progenitoare cat si compartimentul celulelor
stem;
afectare directa prin radiatiile gamma si numai secundara prin radiatiile alfa si beta;
la 2-4 saptamani de la iradiere - pancitopenie dependenta de doza, ce afecteaza
compartimentul celulelor progenitoare, aflate in ciclu replicativ.;
mortalitatea prin toxicitatea hematologica legata de abilitatea sau inabilitatea M.O. de a
tolera depletia in celule hematopoietice si efectul radiatiilor asupra celulelor stem;
modificarile produse asupra M.O. sunt : necroza, cariorexis, aparitia nucleilor picnotici,
liza nucleara, citoliza;
hipoplazia medulara instalata de doza de 1,5-2 Gy prin iradierea intregului corp;
doza letala 50 (DL50) este la om de 4,5 Gy;
limfopenia se produce la 3 Gy; granulocitopenia, trombocitopenia si reticulocitopenia la
doze > 3 Gy;
exista supravietuiri si la doze > 9 Gy exista deci posibilitatea de reconstituire autologa
a M.O. la aceste persoane care reusesc sa depaseasca consecintele imediate ale expunerii;
dupa Hiroshima si Nagasaki au existat 156 de cazuri de aplazie medulara inregistrate in
20 de ani de la eveniment;
aplazia medulara nu are frecventa mai mare la muncitorii din industria thoriului (Th), la
minerii care extrag materiale radioactive sau la cei care locuiesc in vecinatatea centralelor
atomo-nucleare;
in perioada 1950-1960 numar mare de radiologi americani care au murit prin apaliza
medulara;
in perioada 1920-1930 decesele radiologilor prin aplazie medulara au fost de 43 de ori
mai frecvente decat la populatia martor.

MEDICAMENTE SI SUBSTANTE CHIMICE


MEDICAMENTE CITOSTATICE: -BUSULFAN
-ENDOXAN;
-ANTIMETABOLITI:ALKERAN, METHOTREXAT,
FLUDARABINA,VINKRISTINA,
ANTIBIOTICE CITOSTATICE : -ADRIBLASTINA;
-DAUNORUBICINA;
-DAUNOBLASTINA;
BENZENUL SI DERIVATELE DIN BENZEN: -CLOROFENOLII;
-TETRACLORURA de CARBON;
-KEROSENUL;
MEDICAMENTE cu INCIDENTA SCAZUTA a APLAZIEI MEDULARE,PRIN UZUL
LIMITAT
-CLORAMFENICOLUL
-THIAMFENICOLUL
-INSECTICIDELE
-ANTIPROTOZOARE (CHININA.CLOROCHINUL )
-ANTIINFLAMATOARENESTEROIDIENE :
fenilbutazona, indometacin, diclofenac, pyroxicam, ibuprofen, fenoprofennaproxen, aspirina.
- ANTICONVULSIVANTE: hidantoina, carbamazepina, ethosuximida
SARURI de METALE GRELE :Hg,Au,Bi.
ANTITIROIDIENE de SINTEZA:methyl-thiouracil,propil -
thiouracil,carbimazol,methymazol.
ANTIDIABETICE:tolbutamida,clorpropamida,carbutamida.
INHIBITORI de ANHIDRAZA
CARBONICA;mesalazina,methazolamida,acetazolamida .
D-PENICIL-AMIDA
2-CHLORODEOXYADENOZINA-2-CdA
MEDICAMENTE CARE SE ASOCIAZA RAREORI CU APLAZIA MEDULARA:
tetraciclina
meticilina
streptomicina
ampicilina
sulfonamide
5-fluoro-cytozina
antihistaminice(ranitidine,famotidina,clorfeniramina )
sedative/tranchilizante (clorpromazina,clordiazepoxid,remoxipride,meprobamat )
antiaritmice(flecainamida,tocainamida,amiodarona)
allopurinol
alte medicamente: amphetamine, guanidine, lithiul,desferal,methyl-dop,thiocianatul
VIRUSURI
pot provoca insuficienta medulara prin actiunea directa, infectarea si citoliza celulelor
hematopietice sau in mod indirect prin declansarea unor mecanisme autoimune, ce
conduc la depletia celulelor progenitoare si a celulelor stem si chiar la distrugerea
celulelor stromei;
virusuri implicate:
virus hepatitic necunoscut, non-A, non-B, non-C, implicat clasicul sindrom
hepatita-aplazie;
VEB (rareori);
herpes-virusuri;
retrovirusuri, inclusiv HIV;
parvovirusul B19;
sindromul hemofagocitic in care pancitopenia se instaleaza in perioada de
convalescenta a unei infectii virale.
Manifestari clinice
1. Sindromul hemoragic:
sangerarile:
apar cu o frecventa de 40-41%;
se datoreaza trombocitopeniei;
sangerari la periajul dentar;
sangerari la nivelul suprafetelor expuse, apar echimoze;
epistaxisuri;
gingivoragii;
hemoragii genito-urinare - rare;
HDS -rara;
cresterea fluxului menstrual;
hemoragii vaginale intermitente
2. Sindromul anemic:
sindromul anemic instalat treptat, deoarece gradul anemiei se instaleaza progresiv,
valoarea Hb scazand cu aproximativ 1g /saptamana;
sindromul anemic apare la 27% din pacientii cu aplazie medulara;
asocierea sindrom hemoragipar- sindrom anemic apare la 14% din cazuri.
3. Sindromul infectios:
rareori prezent la primele internari;
agranulocitoza rareori prezenta de la debut;
exista o perioada de latenta de 6-8 saptamani de la instalarea simptomatologiei
initiale si aparitia pancitopeniei; intervalul se poate prelungi daca pancitopenia
este moderata sau bine tolerata.
Examenul clinic obiectiv
micro si macropetesii la nivelul tegumentelor gambelor, pretibial, fetelor
posterioare ale antebratelor, esofarinxului si palatului;
echimoze la nivelul tegumentelor expuse, cu aparitie spontana sau declansata de
minime traumatisme;
hemoragii retiniene (la examenul F.O.) in cazul unei trombocitopenii severe;
ozena gingivala si nazala prin sangerarile de la acest nivel;
paliditatea tegumentelor si mucoaselor, in special a conjunctivelor si suprafetelor
palmare;
poate exista sindrom febril prelungit , fara semne specifice de infectie localizata;
la copil, prezenta tegumentelor hiperpigmentate (cafea cu lapte) , sugereaza un
sindrom Fanconi;
la copil si tanar existenta anomaliilor unghiale si a implantarii firelor de par
sugereaza o aplazie medulara congenitala (diskeratoza congenitala);
in caz de adenopatii si hepatosplenomegalie la un pacient pancitopenic va fi
exclus diagnosticul de aplazie medulara autoimuna.
Examene paraclinice si de laborator
pancitopenie in cazurile tipice de aplazie medulara;
leucocite si trombocite cu morfologie normala;
daca in granulocite exista granulatii toxice, exista infectie toxica severa asociata;
numarul de reticulocite nu poate fi apreciat corect decat prin numaratoarea automata;
exista eritroblasti circulanti depistati prin citometrie in flux;
exista limfocitoza relative in sangele periferic;
numarul monocitelor este scazut;
gradul de severitate al unei aplazii medulare este apreciat dupa gravitatea citopeniilor
periferice si a celularitatii medulare:
I.Aplazii medulare severe:
o doua din urmatoarele trei criterii,in absenta oricaror alte boli asociate:
o 1.numar absolut de neutrofile <500 mm3
o 2.numar de trombocite < 20.000/mm3.
o 3.numar de reticulocite <40.0000/mm3
II. Aplazii medulare moderate :
o pancitopenie,in absenta celorlalte criterii
Alte examene paraclinice:
o -ASAT,ALAT pot fi crescute in sindromul hepatita-aplazie.
o -Test Ham pozitiv in sindromul HPN/aplazie medulara.
o -Anergii la un panel larg de antigene.
Examenul maduvei osoase hematogene
M. O. va fi apreciata atat cantitativ cat si calitativ. Vor fi observate cu rigurozitate
celulele restante,din punct de vedere morfologic dar si al procentului de elemente
celulare.
Punctia biopsie osoasa
este examenul cel mai indicat.Se realizeaza cu un ac special,acul de biopsie osoasa .Fragmentul
obtinut trebuie sa masoare cel putin 1 cm lungime.In cazul obtinerii unui fragment osos
inadecvat,PBO este repetata fara ezitare.Celularitatea normala este apreciata atat prin examinarea
frotiurilor de sange medular obtinute prin punctie medulara aspirat,dar si a fragmentului de
biopsie osoasa.Celularitatea medulara scade considerabil odata cu avansarea in varsta.In practica
,la adult ,o celularitate de 30 % este considerata normala. In general,celularitatea medulara totala
este extrem de redusa,existand doar o limfocitoza reziduala.Cresterea componentei grase se
realizeaza atat in volum cat si ca numar total al celulelor adipoase,La un numar mic de pacienti
pot fi evidentiate un numar redus de insule de hematopoieza normala.Odata cu avansarea in
varsta ,maduva osoasa hematogena tinde sa se organizeze in mod centripet,astfel ca maduva
osoasa din osul iliac va fi mai saraca decat maduva osoasa sternala.Morfologia celulelor
medulare poate fi correct apreciata prin utilizarea coloratiei Giemsa ,pentru frotiurile medulare
dar citoarhitectonica medulara numai prin efectuarea si interpretarea PBO.Pe specimen osoase
aproape acelulare,singurele elemente vizibile sunt limfocitele,plasmocitele si celulele
stromei,adica fibroblastii si histiocitele.Electronomicroscopic sunt evidentiate si anumite
modificari displazice:asincronismul nucleo-citoplasmatic,modificari degenerative complexe,la
nivelul nucleului si citoplasmei.
Examenele citogenetice:
Desi au o mare importantanta diagnostica,hipocelularitatea medulara este inadecvata
pentru efecuarea examenului citogenetic.
Examene imagistice ale M.O.hematogene:
Scintigrafia medulara se efectueaza cu izotopi de indiu,care se leaga de
transferina.Incepand cu anul 2005,s-a reusit cartografierea mielopoiezei,prin studii
experimentale care au utilizat anticorpi monoclonali conjugati cu antigene leucocitare
(CD 67),rezultate bine corelate cu cele obtinute prin scanning cu 59 fe.Cu ajutorul
rezonantei magnetice nucleare ,pe sectiuni seriate s-au evidentiat semnale luminoase la
nivel T1.( M.O.cu importanta componenta grasa ); componenta celulara normala din
M.O.hematogena emite semnale slabe.,de mica intensitate.
Diagnostic pozitiv
Pacient pancitopenic,cu sau fare sindrom febril,si /sau sindrom hemoragic,cu maduva
osoasa hipocelulara si componenta grasa depasind procentul de 70%,Formele de apoazie
medulara congenitala sunt usor de recunoscut deoarece pacientii prezinta modificari
scheletice sau cutanate. (hiperpigmentari alternand cu zone
depigmentate,nanism,modificari ale parului si unghiilor)
Diagnostic diferential
Studii recente au demonstrat ca pancitopenia este cauzata doar in 20% din cazuri de o
aplazie medulara.Pancitopenia insotita de o maduva osoasa bogata exclude aplazia
medulara,fiind apanajul unei boli non-hematologice,Pancitopenia poate constitui o prima
manifestare in hipersplenism,lupus eritematos sistemic sau in sindomul Evans.
Metaplazia mieloida cu mielofibroza se insoteste de o splenomegalie de gradul III,IV sau
V.
In anemia Biermer, pancitopenia se va insoti intotdeauna de o maduva cu hiperplazia
seriei eritroide,prezenta megaloblastilor cu asincronism nucleo-citoplasmatic conferind
un aspect caracteristic frotiurilor medulare (de maduva albastra ).
Odata cu efectuarea punctiei medulare aspirat lista de diagnostice posibile se
scurteaza.Exista posibilitatea stabilirii unor diagnostic eronat,in special in cazul
hipoplaziilor medulare,boli cornice evoluind cu maduva osoasa hipocelulara:
- cel mai frecvent se confunda aplazia medulara cu un sindrom mielodisplazic-forma
hipocelulara;
- aplazia medulara se poate confunda si cu o leucemie acuta,forma aleucemica (leucopenie in
sangele periferic ); un hematolog avizat,va descoperi insa printre franjurile lamei,blasti
leucemici).
Celularitatea medulara va fi insa corect apreciata prin efectuarea PBO.Exista insa si
cazuri de aplazii medulare tranzitorii,cu vindecare spontana .Uneori,debutul bolii nu este
insotit de pancitopenie.Prezenta bicitopeniei sau chiar a unei singure citopenii la debut,nu
poate exclude diagnosticul.Asa se intimpla in agranulocitoza,purpura eritroida
pura,purpura trombocitopenica amegakariocitara,boli care au la debut trasaturi clinice
caracteristice si o posibila evolutie spre insuficienta medulara.In sindroamele
mielodisplazice si in leucemiile acute,efectuarea unui examen cytogenetic din sange
periferic,transeaza diagnosticul.In aplazia medulara congenitala Fanconi,este uneori
diagnosticata prin efectuarea testului de rezistenta la mitomicina C,care este pozitiv.
Evolutie.Complicatii .Prognostic.
Gravitatea initiala a citopeniilor,constituie in aplazia medulara,principalul factor
prognostic.Pentru diaagnosticul d aplazie medulara severa trebuie indeplinite doua din
criteriile:
1.numarul polimorfonucleare neutrofile <500/mm3:
2.numarul trombocitelor <20.000/mm3:
3.numarul reticulocitelor <40.000/mm3.
Daca citopeniile severe initiale nu pot fi corectate in urmatoarele 3 luni de la
diagnostic,prognosticul este grav,pacientul decedand in urmatorii 5 ani.Corectarea
citopeniilor initiale esta insotita de supravietuiri indelungate la 75 % din pacientii cu
aplazie medulara.
In secolul trecut au fost supraevaluate decesele produse prin infectii ,cauza cea mai
frecventa de deces fiind constituita de sangerari.
Daca in M.O.hematogena predomina limfocitele,alaturi de o componenta grasa de >75
%,prognosticul este rezervat,in timp ce persistenta unor insule de hematopoieza
normala,in special de eritropoieza,asigura o supravietuire mai indelungata.
Aplazia medulara severa sau suprasevera (numar de PMN <200 /mm ) evolueaza
inexorabil spre moarte.Prin contrast,aplaziile medulare moderate (hipoplazii ),au un
prognostic mai bun.Date mai vechi ,bazate pe studii efectuate in Nigeria,au demonstrat
un procent scazut de evolutii favorabile in aplaziile medulare tratate doar prin transfuzii
de masa eritrocitara (3 % ).Tratamentul simtomatic insotit de asocierea tratamentului cu
corticoizi si androgeni este urmat de o rata a mortalitalitatii de 56 % la un an si de 72 %
la 18 luni de tratament.
Desi terapiile moderne ( imunosupresoare,ATG,ALG, allo-TMO ) au imbunatatit mult
ratele de supravietuire,pacientii pot dezvolta boli hematologice clonale sau alte neoplazii
,ca urmare a terapiei imunosupresoare indelungate sau a unei terapii de conditionare
agresive.
Tratament
Aplazia medulara va fi considerata o urgenta medicala datorita consecintelor pe care le-ar
avea reactia a grefei contra gazdei, in cazul efectuarii ulterioare a unui allo-
TMO.Recurgerea la o terapie transfuzionala are doar efecte benefice imediate,evolutia a
la long fiind nefavorabila,cu aparitia unor complicatii care pun in pericol viata
bolnavului.
Tratamentul suportiv
Trebuie efectuat cu mare atentie ,pacientul fiind zilnic urmarit si tratat,astfel incat sa
poata in final beneficia chiar de tratamentul curativ al bolii.
Sindromul hemoragic
Sangerarile constituie un simptom frecvent al aplaziei medulare,moartea pacientului
printr-un accident hemoragic fiind destul de frecventa in trecut.Utilizarea masei
trombocitare a imbunatatit mult durata de supravietuire a acestor bolnavi.Sangerarile
minore cutaneo-mucoase pot corecta numarul de trombocite,sangerarile majore avand si
alte mecanisme de producere,trombocitopenia fiind doar un factor favorizant al
acestora.Durata de viata a trombocitelor transfuzate este dramatic scurtata prin
dezvoltarea in circulatie a unor anticorpi ai gazdei,anticorpi directionati impotriva
antigenelor HLA A si HLA B.Reactia de allo-imunizare este sugerata de cresterea
nesemnicativa a numarului de trombocite la aproximativ o ora de la administrare si prin
confirmarea existentei in ser a unor anticorpi anti-HLA .Fenomenul de allo-imunizare
poate fi prevenit prin utilizarea unui singur donator de trombocite.Abtinerea de la
transfuziile de masa trombocitara cu exceptia situatiilor limita,constituie o alternativa
pentru evitarea acestui fenomen.Relatia directa intre utilizarea unui numar mare de
donatori de trombocite si posibilitatea de a dezvolta refractorine nu este in mod clar
stabilita;abia dupa administrarea a peste 40 de unitati de masa trombocitara creste in mod
cert riscul de aparitie al fenomenului de alloimunizare.
Principala indicatie a administrarii de masa trombocitara este prevenirea hemoragiei
meningee,desi la pacientul aplazic, riscul de a dezvolta aceasta complicatie este scazut.
Administrarea profilactica de masa trombocitara nu modifica durata de supravietuire a
acestor bolnavi dar are un efect benefic asupra prevenirii complicatiilor de tip hemoragic
si asupra ameliorarii calitatii vietii. Mentinerea numarului de trombocite la peste
20.000/mm3,scade numarul episoadelor hemoragice reducand si durata acestora in zile.
Hemoragiile severe sau cataclismice sunt rare la un numar de trombocite de peste
10.000/mm3.
Majoritatea episoadelor hemoragice la acesti pacienti sunt legate de dezvoltarea unor
refractorine ca urmare a administrarilor repetate de masa trommbocitara. Programul
transfuzional trebuie modificat in mod individual astfel incat numarul de trombocite sa
fie in permanenta peste 10.000/mm3.
Efectuarea punctiei medulare aspirat sau a biopsiei osoase nu necesita aport de masa
trombocitara la un pacient cu aplazie medulara. Efectuarea unei interventii chirurgicale
majore este insotita de o morbiditate joasa si putine complicatii hemoragice severe atunci
cand numarul de trombocite >30.000/mm3.
Sindromul anemic
In aplazia medulara ,hemoglobina trebuie mentinuta la o valoare limita ,valoare la care
sunt corectate toate tulburarile legate de anoxia tisulara .Daca anemia s-a instalat
progresiv,aceasta valoare este de 7-8 g/dl.
Terapie transfuzionala: este de dorit ca sangele transfuzat sa fie fenotipat in sistemele
celor mai imunogene (Rh,Keel,Duffy,Lewis). Pentru evitarea unor imunizari in sistemul
HLA,va fi administrat un sange ,,sarac in leucocite.Chiar daca este de dorit ca
fenomenul de respingere a grefei in cazul unui allo-transplant medular sa fie
evitat,pacientul aplazic va fi transfuzat pentru a nu suporta simptomele generate de
sindromul anemic existent.Simptomatologia clinica legata de anemie se instaleaza la o
valoare a hemoglobinei <7g/dl.
Pentru pacientul aplazic care are si o boala cardiovasculara,nivelul hemoglobIobinei
trebuie mentinut la la valori mai inalte (>9 g/dl ).In contrast cu incidenta crescuta a
reactiilor de alloimunizare in cazul transfuziilor de masa trombocitara,incidenta acestor
reactii este destul de scazuta in cazul transfuziilor d masa eritrocitara (11 %).
La pacientul dependent de administrarea de masa eritrocitara (necesitati transfuzionale
mari ),terapia de chelare a fierului (desferal,exjade )este obligatorie in scopul prevenirii
hemocromatozei secundare.Instalarea fenomenelor de alloimunizare ca rezultat al
transfuziilor de sange ,creste riscul dezvoltarii unui rejet a grefei si a mortalitatii in cazul
in care a fost efectuat un allo-transplant medular.
Administrarea de eritropoietina este uneori recomandata. Eritropoietina este cel mai
performant stimul al precursorilor eritrocitari, actionand asupra cresterii BFU-E si CFU-
E.
Sindromul infectios
Durata neutropeniei difera intre pacientul aplazic cu insuficienta medulara si pacientul
neutropenic dupa administrarea unei chimioterapii citotoxice.Pacientii aflati in
neutropenie severa de lunga durata sunt expusi unor infectii bacteriene si fungice
severe.Spre deosebire de neutropenia pacientului cu aplazie medulara,pacientul cu
neutropenie legata de administrarea de citostatice are particularitati legate de boala de
baza si de terapia citotoxica administrata.
In aplazia medulara,sistemul imun este activat,si,cu exceptia situatiilor in care exista
catetere intravenoase,integritatea tegumentelor este pastrata.Studii clasice,efectuate la
pacientii pediatrici cu leucemii acute au demonstrate ca neutropenia creste suscebilitatea
la infectii bacteriene sic a numarul episoadelor infectioase este corelat cu cu gradul si cu
perioada neutropeniei ;riscul la infectii creste cu 9-10 % in zilele in care numarul de
granulocite scade sub 1500 /mm3,cu 20 % daca numarul granulocitelor scade sub 500-
1000 /mm3,cu 36 % daca numarul acestora este cuprins intre 100-500/mm3 si cu 53 % la
mai putin de 100 granulocite /mm3.In aceasta ultima situatie,gravitatea infectiilor este
mare si mortalitatea foarte ridicata.In cazul situatiei limita adica la < 200 granulocite
/mm3,cifra considerata ca definitorie pentru aplaziile medulare foarte
severe,suscebilitatea la infectii este foarte ridicata.
Scaderea numarului de granulocite sub 500/mm3,odata cu suspiciunea de infectie se
initiaza o terapie antibiotica cu spectru larg,pe cale parenterala.Orice regim de
administrare poate fi modificat in functie de rezultatele culturilor,de aparitia unor noi
semne si simptome,de deteriorarea starii clinice.Orice intrerupere a antibioterapiei in
absenta unor culturi pozitive este extrem de periculoasa,la pacientul neutropenic.O mare
parte din pacienti,raman febrile ,in ciuda instituirii terapiei antibiotic.La orice pacient
care,in ciuda unei terapii antibiotice adecvate pentru o perioada de 3 zile,ramane
febril,exista indicatia de administrare a unei terapii antifungice,cu amfotericina
B.Fungemia in perioadele episoadelor febrile initiale este rara,dar infectiile fungice sunt
cu atat mai frecvente cu cat perioadele de antibioterapie sunt mai prelungite,Infectiile
fungice reprezinta principal cauza a mortii la pacientii cu aplazie medulara tratati cu
antibiotic.Candida si aspergillus depasesc cu mult frecventa celorlalte infectii fungice,la
pacientul cu aplazie medulara.Terapiile antibiotic agresive la pacientul
neutropenic,declanseaza o infectie fungica,fapt demonstrat atat intravitam cat si la
pacientii supusi necropsiei.
In literatura exista rapoarte care sugereaza efectul benefic al administrarii factorului de
crestere ( G-CSF, GM-CSF) in scopul ameliorarii granulocitopeniei la pacientii
neutropenici, mai ales daca acestia au infectie fungica.
Tratamentul specific (I)
Tratamentul imunosupresiv:
Globulina antilimfocitara (ALG), se va administra in doza de 40mg/kgc/zi timp de 4 zile;
terapia de scurta durata este mai usoara si mai bine tolerata;
ALG este preparata pe baza unor antigene recoltate din ductul limfatic;
se obtin rezultate terapeutice mai bune la pacientii care au exprimat HLA de clasa a II-a
(HLA-DR 2);
globulinele antilimfocitare sunt imunosupresive, inhiband proliferarea limfocitelor T,
blocand productia de IL2 si de IFN gamma, ca si a receptorului pentru IL2 (R-IL2);
Globulina antitimocitara se administreaza in doza de 10-15mg/zi i.v. in zilele 1-5, la 12
ore interval sau in pev lenta, la fiecare 12h +/- metilprednisolon. Dozele sunt de
5mg/kgc/zi zilele 1-5, 4mg/kgc/zi zilele 6-8 si 2mg/kgc/zi zilele 9-14. Dozele vor fi
scazute treptat, tratamentul fiind stopat in ziua 60;
globulina antitimocitara se obtine de la copii supusi unor interventii cardiace, substantele
imunogene servind prepararii de ATG;
ATG are efect imunosupresor asupra limfocitelor T, limfocite care exercita efect inhibitor
asupra celulelor stem si progenitoare; poate provoca secretia de IL1 si IL6 de catre
monocite; ATG poate avea si un rol direct asupra celulelor stem si progenitoare;
Ciclosporina A se administreaza in doze de 12mg/kgc/zi pentru adulti si 15mg/kgc/zi
pentru copii (SUA). Dozele de 3-7mg/kgc/zi, utilizate in Europa, s-au dovedit la fel de
eficiente; nu poate fi utilizata pentru o lunga perioada de timp, deoarece predispune la
aparitia unei neoplazii si a unor infectii severe, deobicei fungice;
Ciclofosfamida high-dose(45mg/kgc/zi x 4 zile) poate fi administrata in aplaziile
medulare severe; nu exista risc de distrugere a celulelor stem. Efectul este superior celui
obtinut prin ATG sau ALG;
Tratamentul specific (II)
Corticosteroizii in doze moderate 1mg/kgc, de obicei in asociere cu ALG sau ATG. Au
fost incercate si doze mari de metilprednisolon 20mg/kgc/zi zilele 1-3, 10mg/kgc/zi zilele
1-7, 5mg/kgc/zi zilele 8-11, 2mg/kgc/zi zilele 12-20 si 1mg/kgc/zi pana in ziua 30. Doar
regimurile high-dose pot fi efective.
Terapia cu androgeni (testosteron si steroizi anabolizanti obtinuti sintetic in 1960);
Alfa-androstani si Beta-androstani cu actiune similara;
Preparatele utilizate sunt OXIMETHOLONUL comprimate a 50mg si
FLUOXYMESTERONUL comprimate a 10 mg. Timp de administrare 8-24 de luni.
Efectele adverse sunt de ordin estetic si psihologic la femei si copii: hirsutism, virilizare,
acnee, ingrosarea vocii;
Alte efecte secundare sunt:
edeme;
crampe musculare;
retentia acuta de urina;
dezvoltarea adenomului de prostata;
tulburari de crestere in lungime a oaselor prin sudarea precoce a cartilajelor de
crestere la copii;
toxicitate hepatica,icter colestatic, anomalii functionale hepatice la 1/3 din
pacienti. Pelioza hepatica sugerata de hemoragiile intrahepatice. Tumorile
hepatice benigne sau maligne
sindroame dislipidemice;
dezvoltarea precoce a arteriosclerozei precoce;
TRANSPLANTUL MEDULAR
ALLO-TMO de la un donator HLA-compatibil inrudit reprezinta tratamentul curativ al
bolii;
Recoltare de celule stem periferice de la donator prin stimulare cu citochine;
Supravietuirile la 5 ani sunt de 64% si de 72% la 3,5 ani;
Supravietuirile la cei cu regim transfuzional minim inainte de ALL-TMO sunt de 80-
90%;
Auto-transplantul nu poate fi efectuat la pacientii cu aplazie medulara.
APLAZII MEDULARE CONGENITALE
1. SINDROMUL FANCONI - boala ereditara, transmisa autosomal recesiv, caracterizata
prin rupturi cromozomiale cu endoreduplicare si schimburi cromatiniene evidentiate la
nivelul limfocitelor din sangele periferic.
Pot fi prezente:
anomalii scheletice;
anomalii renale;
nanism;
hipogonadism;
anomalii ale falangelor;
microcefalie;
ptoza viscerala;
hiperpigmentare(pete cafea cu lapte).
2. DISKERATOZA CONGENITALA boala ereditara, in care nu exista anomalii
cromozomiale. Pot fi prezente:
absenta unghiilor sau unghi subtiri, friabile cu forma modificata;
pilozitate cu dispozitie particulara;
telangiectazii;
alopecie;
hipersudoratie;
retard mental;
tulburari de crestere;
hipogonadism.
APLAZIA ERITROIDA PURA
(PRCA)
la nivelul M.O. hematogene se observa disparitia partiala sau completa a eritroblastilor;
seria granulocitara si megakariocitara sunt normale morfologic, deci exista un defect la
nivelul BFU-E sau CFU-E;
in hematologia pediatrica este citata asocierea PRCA TIMOM, deci exista anomalii ale
sistemului imun;
parvovirusul B19 poate provoca PRCA , mai ales la pacientii cu AHAI;
dupa vindecarea infectiei cu parvovirus B19, refacerea eritropoiezei normale se
realizeaza printr-un proces de hiperplazie normoblastica (deci in M.O. dubla populatie de
celule eritroide, unele cu maturatie normala si altele foarte tinere, caracterizate printr-o
policromatofilie marcata);
exista episoade febrile insotite de anemie hemolitica, asa numitele crize de anemie
aplastica acuta;
agentul etiologic al bolii este parvovirusul B19. Replicarea eritroida este oprita in fasa S a
ciclului celular prin invazie citotoxica de tip selectiv a parvovirusului B19 in eritroblasti,
rezultand o severa criza de anemie aplastica la un pacient cu AHAI;
in M.O. hematogena apar proeritroblasti giganti. In M.E., la nivelul acestora se observa
particule virale;
la analiza genomica, secventa aminoacizilor ce compun genomul viral. A fost observata o
proteina virala non-structurala de 77KDa ce pare responsabila de perturbarea
eritropoiezei;
la pacientul aflat in criza aplastica in timpul PRCA se pot observa in M.O.
pronormoblasti giganti;
sindromul Nezelof se caracterizeaza printr-o infectie continua, perpetua cu parvovirusul
B19;
50% din timoame se asociaza cu PRCA;
10% din PRCA se pot asocia cu un timom;
tratamentul PRCA: LEUKERAN + CORTICOIZI. Timectomie in caz de asociere PRCA-
TIMOM.
LEUCEMIILE ACUTE
Definitie -Proliferari clonale maligne care afecteaza capacitatea de diferentiere si maturare a
celulei stem multipotente si a precursorilor sus-situati,cu aparitia de blasti,ce invadeaza
M.O.hematogena ,cu dislocarea hematopoiezei normale si instalarea insuficientei
medulare,exprimata clinic prin prezenta sindromului anemic,infectios si hemoragipar.
-In evolutie,blastii leucemici se pot localiza si in alte tesuturi si organe.
-Netratata,boala este rapid fatala.Prin tratament specific,se obtin RP,RC sau chiar
vindecari.
INCIDENTA -1,2 % din totalul deceselor prin boli maligne in SUA se produc prin
LAM:
-9200 de cazuri noi ,anual;
-La adult,Predomina net LAM;
-La copil, incidenta LAL de 5 ori mai mare decat incidenta
-LAL-20% din totalul L.A. ale adultului;
-LAL are doua varfuri de frecventa 2-3 ani si > 65 ani.
FACTORI GENETICI:
-in LAM este mai frecvent HLA CW4;
-in LAL este mai frecvent HLA CW 3;
-in LAL forma comuna a copilului este mai frecvent HLA DP/PQ cu fuziune de
tip MLL.
Boli genetice: -Tony-Debre Fanconi,la 40 ani -52 % din cazuri-LAM;
-Sdr.London-Down incidenta LAMx18 fata de N;
-Sdr.Bloom;
-Sdr. Li- Frausneni mutatii ale p 53;
-Sdr.Wiscott-Aldrich-sdr de imunodeficienta x-linkat-LAM,LAL,LMNH;
-Agamaglobulinemia-LA;
-Deficitul de ADA - LA;
Gena ETO-intervine in t (8-21 )-LAM2.
Gena MOZ-intervine in t (8-16 )-LAM4-LAM5.
Monosomia 7.
Trisomia 8.
RADIATIILE IONIZANTE-altereaza structura ADN, rupturi cromozomiale,deletii,
translocatii.3 grupe de pacienti
- Hiroshima si Nagasaki- 17 ani-180 cazuri de LAM, 5 cazuri de LAL;
-Iradierile pentru spondilita anchilopoietica risc de LA la 3 ani;
-Femei iradiate pentru cancer de col uterin risc de LA la 8 ani.
Risc de L.A. statistic corelat cu doza de iradiere pentru 1-9 Gy;
Efect de sumatie-LAM-toate tipurile-----Exceptand LAM3; Radiatiile gama, LAM;
Minele de Cd-LAM, expuneri la Thorotrast-LAM (incidenta maxima la 6-7 ani de la expunere).
Vecinatatea centralelor atomo-electrice risc de LAL la copii;
Dupa explozia de la Cernobal-crestere dramatica a cazurilor de L.A.;
In LAM, cresterea activitatii telomerazei, activeaza c-myc-LAM precedata de un SMD.
Alte oncogene :N-ras,K-ras,E2A-pbx,RAR-alpha,fms,TAX 1,p53,SCL.
ABERATII CROMOZOMIALE:
-inv3-LAM 1
-t (8-21 )-LAM2
-t (15-17 )-LAM3
FACTORI VIRALI-ARGUMENTE DE ORDIN INDIRECT
-aglomerari familiale de L.A.-retrovirusuri , prezenta unei transcriptase inverse in
celulele leucemice. La om-dovedit doar rolul HTLV1 in LLC de tip T,legata de HTLV1.
Leucemiile murine linia de soareci BXH2.
Leucemiila aviare-MYB-leucemia, eritroleucemia-virusul Friend.
SUBSTANTE CHIMICE AMBIENTALE
-Benzen si derivate-LAL>5 ani de contact cu toxicul.Risc de LA x5x6;
-xilen xiloli,kerosen;
_fumat >60 ani;
MEDICAMENTE
-Cloramfenicol;
-Fenacetina;
-CT antineoplazica-CCNU,methyl-CCNU,BCNU-la 2-4 ani de la CT-o alta LA - cu
markeri imunofenotipici diferiti.
-Natulanul;
-Bleomycina;
-Antraciclinele;
-Cure pentru B.H-MOPP/ABVD;
La secundare -SMD sau transformarea LGC in LA-80% LAM;
Alte neoplazii:M.M, LLC, cancerul de san, cancerul ovarian.
PATOGENIE
Modelul 1mai multe tipuri de celule progenitoare / celule stem-capabile de a se
transforma-cu expansiunea unor celule blocate intr-un anumit stadiu de diferentiere
Modelul 2-prezenta unei mutatii responsabile de transformare,la nivelul unei singure
celule multipotente primitive.
IMUNOFENOTIPUL CELULEI STEM MULTIPOTENTE---CD 34+
CD 38-HLA DR
IMUNOFENOTIPUL CD34+ CD38+HLADR+/populatie de celule ,,dirijata de celule
progenitoare mieloide
Studiile citogenetice, studiile efectuate prin tehnica Fish,au evidentiat prezenta aberatiilor la
nivelul compartimentului, celulelor stem multipotente-CD 34+ CD38- HLA-DRcelulele stem
constituind adevarate tinte pentru stimululul leucemogen din LAM.
FIZIOPATOLOGIE
- Arestul de maturatie
-1012-celule leucemice-RC complete- 109 cel leucemice ,localizate in sanctuarele
leucemice din SNC, rinichi, testicul, ovar.
Originea monoclonala a celulei leucemice-dovezi:
-restrictia enz.G-6- PHD,la o singura alela dintr-o populatie tumorala
-studiile reranjamentului genelor de imunoglobulina si ale receptorului T.
CLASIFICAREA LAL
LAL 2-frecventa la adult, prognostic rezervat. Populatie neomogena, limfoblasti de
dimensiuni diferite nucleu rotunjit,1-2 nucleoli vizibili, cromatina mai laxa, citoplasma
mai abundenta, bazofilie variabila.
LAL 1-frecventa la copii, prognostic favorabil.
-> de 75 % din blasti-dimensiuni mici, cromatina condensata, nucleoli slab
vizibili,citoplasma cu bazofilie variabila
LAL 3-rara,2-3 % din cazuri, prognostic infaust, forma leucemica a LMNH african
BURKYTT.Celule blastice de dimensiuni mari,15-25 micr. cromatina laxa,nucleoli
vizibili,vacuole citoplasmatice.Prezinta t(8-14) ca si limfomul Burkytt
CLASIFICAREA LAM
LAM0-LAM cu blasti nediferentiati ,prognostic bun,diagnostic strict imunofenotipic;
LAM1-LAM cu diferentiere minima si blasti nediferentiati >90% Exista in blastii cu
diferentiere cateva granulatii.Prognostic bun.
LAM2usoara diferentiere, catre promielocit, prognostic relativ bun.
LAM3-LAM promielocitara La nivelul promielocitului exista granulatii voluminoase de
culoare roz sau purpuriu, rosu , corpi Auer, nucleu reniform sau bilobat: se poate insoti de
CID gravisim, din granulatii eliberandu-se substante procoagulante. Tratament:
-acidul all-trans retinoic
-substante reversoare Acad. Stefan Berceanu.In CID II se consuma F.I ,AT3,F V,F VIII,
apar schizocitele, PDF+++. Exista si LAM 3varianta, cu granulatii invizibile in
microscopia optica.
LAM4-mielo-monocitara,cu Mb si monoblasti. Prognostic bun,mai ales LAM4 Eoz
LAM5 -monocitara pura,predomina monoblastii:
o LAM5a->80% monoblasti;
o LAM5b>20% promonocite;
o Prongostic infaust. Se asociaza cu masa tumorala importanta.
LAM6 -eritroleucemia.Cu serie eritroida >60 % si elemente blastice mieloide >20%.
Megaloblastoza, anomalii nucleare, glicoforina A+, marker al seriei eritroide. Prognostic
negativ.
LAM7 - LAM cu megakarioblasti; dubla populatie; prezinta trombocite la suprafata
blastilor sau fragmente nucleare sau de MGK in s.p. Diagnostic strict prin
imunofenotipare. Prognostic nefavorabil.
CLASIFICAREA IMUNOLOGICA A LAL
LAL de tip B:
LAL pre-B markeri de suprafata HLD DR+, TdT+, CD 19 -;
LAL forma comuna HLA DR +, TdT+, CD10 -, CD19+;
LAL pre-B HLA DR -, TdT+, CD 10+/-;
LAL B HLA DR +, CD10+/-, CD 19+;
Imunglobuline citoplasmatice +;
LAL de tip T :
1 LAL pre-T , TdT+, CD 3+, CD7+;
2 LAL T, TdT +, CD3+, CD 1a/2/3;
TABLOU CLINIC
- simptomatologie instalata cu 1-2 luni inainte de diagnostic;
- existenta celor 3 sindroame;
- daca exista adenopatii si/sau splenomegalie = LAM4, LAM5;
- sindrom anemic sever sau grav instalat precoce;
Sindrom anemic simptome sugestive:
- Paloare;
- Astenie;
- Tahicardie;
- Dispnee de efort.
Sindromul infectios: prezent de la debut, tradus prin sindrom febril prelungit sau febra
neregulata:
- angina ulcero-necrotica sau flegmon amigdalian;
- pneumonii cu gram negativi;
- infectii urinare;
- infectii cutanate;
- infectii digestive.
Sindromul hemoragipar:
- Gingivoragii;
- Epistaxisuri;
- Petesii;
- HDS;
- Ozena gingiilor;
- Hemoptizii-rare;
- Metroragii rare;
- Se explica prin trombocitopenia de boala sau prin CID;
- Dureri osoase frecvente in LAL-violente localizate diafizar oase proximale;
- Dureri osoase influentate de miscarile articulare, artralgii cauzate de infiltratia leucemica
(LAL), pretand la confuzii cu PCE sau cu osteomielita.
Sindromul tumoral mai evident in LAL:
- Adenopatii;
- Hepatomegalie 2/3 din cazuri;
- Splenomegalie 2/3 din cazuri, splenomegalia este in expansiune fiind de obicei moderata
la +5cm sub rebordul costal; o splenomegalie importanta sugereaza mai degraba un LLC
in faza blastica si nu o L.A.
determinari cutanate (leucemia cutis) 10% din bolnavi
-noduli sau placi rosii-violacee cu infiltratie mieloblastica la biopsia cutanata;
-mai frecvente in LAM4/ LAM5;
Sindrom SWEET = dermatoza acuta neutrofilica, sindrom paraneoplazic cutanat asociat LAM,
precede instalarea LA cu cateva luni;
cloroamele sau sarcoamele granulocitice:
-agregate extramedulare de blasti leucemici;
-termenul de clorom = aspect granitat pe sectiunea histologica datorita MPO prezente in
mieloblasti;
-cloroamele sunt mai frecvente in LAM2, t(8,21) si leucocitoza importanta.
-adenopatiile mai frecvente in LAL uneori de mari dimensiuni si dureroase;
-orice adenopatie sugereaza sindrom tumoral, fiind sugestiva pentru un prognostic infaust
(LAL T);
-hepatomegalia si splenomegalia sunt mai frecvente in LAL recent diagnosticata;
-organomegaliile din LAL sunt explicate prin infiltratia acestor organe cu blasti
leucemiei, uneori exista icter prin infiltratie leucemica cu deteriorarea functiei hepatice;
-nefromegalia , semn posibil in LAL; se explica prin infiltratie renala cu limfoblasti
leucemici (cortex+ medulara renala). Injuria renala acuta este posibila numai in
nefropatia mixta;
-determinari neurologice in 4% din cazurile din LAL;
-meningita blastica inaugurala cu interesari de nervi cranieni (rar);
-meningita leucemica cu semne si simptome datorate cresterii presiunii intracraniene:
Greturi;
Varsaturi;
Letargie;
Iritabilitate;
Redare de ceafa.
interesarea SNC este rara fiind prezenta in 5% din cazurile de LAL la copii si
15% la adult;
in LAM interesarea SNC :
-5-7% din cazuri-pacienti asimptomatici;
- rareori inaugurala, diagnosticul fiind de multe ori strict CT sau RMN (SUA);
-uneori in LAM exista si semne de HIC datorata determinarilor cerebrale de boala;
tulburari de vedere si in LAL si LAM traducand afectarea SNC meningita leucemicica
determinari cerebrale de boala ;
- examen fund de ochi-edem papilar;
-sindrom de leucostaza cerebrala posibil la blasti >50 000/mm3 ;numar mare de blasti circulanti-
emboli leucostatici in capilarele cerebrale de mici dimensiuni
-hipervascozitate la acest nivel;
-leucostaza : sindromul de leucostaza trebuie energic tratat, constituind un factor de prognostic
negativ;
-determinari testiculare de boala 0,9% din pacientii cu LAL (copii si adulti);
- complicatia apare la 10-15% din baietii cu LAL tratati prin chimioterapie;
-semnele clinice ale localizarilor testiculare sunt rare, desi exista determinari oculte in 25% din
cazuri. Clinic: cresterea in dimensiuni a testiculului, uni sau bilateral;
-in cazuri incerte se indica biposia testiculara bilaterala ce evidentiaza infiltratii interstitiale cu
blasti leucemici.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
Sangele periferic hiatus leucemic :
-blasti de mari dimensiuni rotunzi sau ovalari ;
-cu raport nucleo-citoplasmatic crescut;
-cromatina reticulata,;
-nuceloli vizibili;
-cromationa fina;
-nucleoli numerosi;
-granulati azurofile;
-corpi Auer (diagnostic de LAM);
Blasti cu cromatina heterogena, dispusa in blocuri mari
- cu 1-2 nucleoli
- absenta granulatiilor (dg LAL)
- anemie severa, normocitara, normocroma,
- reticulocite scazute.
Examen M.O. hematogena
esential pentru diagnostic;
punctie MO aspirat= MO hipercelulara cu aspect monomorf datorata infiltratiei masive
cu blasti leucemici;
seriile celulare sunt mult reduse (insuficienta medulara);
daca punctia este alba se impune PBO ce permite verificarea gradului de invazie
medulara;
conteaza:
o celularitatea;
o numarul si morfologia MGK;
o raportul G/E;
o maturatia celulara;
o prezenta sau absenta displaziei sau a gradului de maturatie;
o vor fi examinate cel putin 200 de celule medulare;
o MO la inceput hipocelulara ,cu numar scazut de MGK; daca exista modificari de
tip displazic diagnosticul sugerat este de LAM secundara (in aceste cazuri
maduva este normo sau hipocelulara), prognostic negativ;
o sunt prezenti corpii AUER, in LAM dispusi en fagots, bundle of sticks
(birefringenta in lumina polarizata) ;
o au structura tridimensionala;
o aproape patognomonici pentru LAM . Corpii AUER sunt alungiti in LAM 2;
o infiltratia blastica este de minimum 20% pentru diagnosticul de L.A.;
o la majoritatea pacientulor infiltratia blastica este 50-100%;
o doar in 3% din cazuri infiltratia este mai mica de 50%.
Reactia MPO:
pozitiva in LAM;
negru sudan B pozitiva in LAM;
estereze specifice si nespecifice pozitive in unele cazuri de LAM;
cloraacetat esterazele pozitive in LAM 3;
esterazele nespecifice : naftil-acetat si butirat-esteraza pozitiva in LAM4, LAM5;
esterazele nespecifice inhibate cu NaF, pozitive in LAM 5a si LAM 5b.
Reactia PAS
cu pozitivitate variabila in LAL 1 si LAL 2;
negativa in LAL 3;
fosfataze acide sunt pozitive in 80% din cazurile de LAL T.
Imunofenotiparea
LAL T CD2+, CD5+, CD7+, CD3 intracito;
LAL non T, non B CD9+, CD10+ (Ag CALLA) HLA DR+, CD19 +, CD20+, CD22
cito+;
LAL B HLA DR+, CD19+, CD20+, CD22 cito +, sIg +,
LAM CD11a+, CD 13+, CD33+;
TdT (terminal deoxinucleotidil-transferaza) permite recunoasterea blastilor de tip T.

Examene citogenetice
vezi mai sus aberatii cromozomiale
Tehnici de biologie moleculara
se utilizeaza sonde de ADN complementar;
se studiaza populatia mnonoclonala pe criteriul rearanjamentelor genelor de
imunoglobulina sau la nivelul receptorului T, depistandu-se translocatii.
Alte examene paraclinice
LDH seric crescut-masa tumorala importanta;
lizozim seric crescut -proliferari monocitoide;
acid uric seric crescut;
acidoza lactica;
hipercalcemie;
hiperpotasemie;
studiul hemostazei (CID);
studiul functiei renale in caz de nefromegalie;
studiul functiei hepatice inaintea efectuarii chimioterapiei;
hemoculturi, uroculturi obligatorii;
Rx cord-pulmon PA;
masa mediastinala tumorala la copilul cu LAL T;
radiografiile osoase evidentiaza benzi clare metafizare;
punctie rahidiana in caz de meningita blastica.
DIAGNOSTIC POZITIV
prezenta celor 3 sindroame;
examen sange periferic hiatus leucemic;
examen M.O. hematogene cu evidentierea a cel putin 20% blasti leucemici.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL LAL
Mononucleoza infectioasa;
RAA;
LAM;
LMNH diseminat la nivelul M.O. hematogene stadiul IV de boala.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL LAM
L.A.L.;
reactiile leucemoide;
aplazia medulara;
SMD;
LGC-faza blastica.
Evolutia
netratata, boala este rapid letala;
prin tratament specific RP/RC sau chiar vindecare;
evolutia agravata de complicatiile infectioase, metabolice sau iatrogene.
Complicatii infectioase
datorate :
granulocitopeniei;
alterarii functiilor PMN;
disfunctiilor macrofagelor;
deficitului limfocitar.
Infectiile sunt localizate:
pulmonar;
urinar;
cutanat;
digestiv;.
Germenii incriminati:
in special Gram negative: E-coli, Klebsiella pneumonie, Pseudomonas
aeruginosa, bacterii Gram pozitive in special stafilococul coagulazo negativ,
stafilococul aureu rezistent la meticilina (MRSA), enterococi rezistenti la
vancomicina;
virusuri;
herpes simplex, virus varicelo-zosterian, CMV;
agenti micotici;
candida albicans;
aspergilius fumigatus, etc;
mucormycosis, trichosporon, fusarium, pseudoallescheria;
paraziti pneumocistis carinii si toxoplasma gondii.
Complicatii hemoragice
datorate:
trombocitopeniei:
-purpura;
gingivoragii;
epistaxisuri;
hemoragii retiniene;
hemoragii pulmonare intraalevolare;
HDS;
hematuria;
hemoragia cerebro-meningee.
tulburarilor de coagulare:
CID poate complica in special LAM 3, LAM 5 si unele forme de LAL;
exista manifestari hemoragice extinse;
echimoze;
hematoame;
HDS;
hematuria;
metroragii;
hemoragie cerebro-meningee;
scad FI, AT 3, FV, FVIII;
exista complexe de monomeri de fibrina solubile si incoagulabile;
exista schizocite.
Complicatii specific
sindromul de leucostaza pulmonara - sindrom de detresa respiratorie acuta;
epansamente pleurale sero-hematice;
formatiuni tumorale mediastinale in LAL T, cu sindrom mediastinal cav superior
manifestari cardiace :
miocardice;
pericardice;
de insuficienta cardiac;
sunt diagnosticate si constatate necroptic.
manifestari osoase:
-frecvente in LAL ;
-cu expresie radiologica (cloroame).
manifestari cutanate:
-hipertrofii gingivale;
-infiltratii cutanate si subcutanate (LAM 4, LAM 5).
complicatii iatrogene prezente la 50% din pacienti
cortiocoterapie:
exces ponderal;
la copil infiltratii diencefalice specifice;
infectii micotice, uneori sistemice;
diabet zaharat;
HTA;
HDS.
toxicitate hematologica:
ARA-C;
ciclofosfamida ;
6 MP;
6 TG;
MTX;
antracicline.
toxicitate cardiaca:
- antracicline.
toxicitate hepatica:
L-asparaginaza,-steatoza difuza;
6MP-citoliza + colestaza;
MTX- steatofibroza;
VKR si alti alcaloizi de vina neuropatie mixta , predominant senzitiva.
iradierea neuro meningee:
leziuni hipotaloamo-hipofizare;
insuficienta tiroidina;
pubertate precoce;
deficite de crestere vertebrala;
convulsii;
tulburari ale atentiei;
tulburari ale capacitatii de concentrare;
leucoencefalita (RT+CT).
iradiere testiculara -(pubertate intarziata), alterarea sau interuperea spermatogenezei.
Iradierea testiculara bilaterala nu asigura protectia impotriva recaderilor medulare de
boala, fiind necesar atat tratamentul local cat si cel sistemic;
Determinari ovariene-rare.
Complicatii metabolice:
hiperuricemie;
hiperuraturiee;
litiaza urinara, urica sau uratica;
hiperfosforemie;
hipocalcemie;
hipokaliemie;
hiperkaliemie;
hipoglicemie;
acidoza metabolica;
acidoza lactica;
alcaloza lactica.
Citologie
LAM mai sever decat LAL;
LAM 1, LAM 2, LAM 3 prognostic mai bun decat LAM 4, LAM5, LAM6, LAM 7;
LAM 4 si LAM 5 prognostic mai sever datorita hiperleucocitozei;
Varsta
mai bun la copil decat la batran cu 46% RC in LAM la batrani si 68% RC la cei sub 60 de
ani;
la copil procent de RC 80% in LAM;
Aberatii cromozomiale:
o prognostic infaust in prezenta aberatiilor cromozomilor 5,6,7;
o LA bifenotipica prognostic sever;
o prognostic mai bun in t(15,17), inv 16;
o anomaliile cromozomilor 5, 7 , 8 , 11 de prognostic negativ;
o t (9,22)-prognostic negativ.
Leucemii acuta (de novo) prognostic mai bun decat LA secundara
Prognostic mai prost in caz de:
leucostaza cerebrala sau pulmonara;
hiperleucocitoza initiala;
hipoalbuminemie;
LDH seric crescut;
daca RC nu se obtine dupa prima cura citostatica;
daca se exprima gena MRD (gena rezistentei multiple la drog);
daca nu este tolerata terapia citostatica high-dose;
existenta modificarilor displazice;
conteaza :
statusul de performanta a bolnavului, varsta;
tipul terapiei de intretinere ;
durata tratamentului.
procentul de RC in LAM 60-80%;
terapie de inductie in LAM are ca scop obtinerea RC de boala;
odata cu obtinerea RC este initiata atat terapia de consolidare, cat si terapie de mentinere
a RC;
RC in LAM nu dureaza mai mult de 24 de luni;
terapia de mentinere a RC dureaza in general 2 ani;
daca au trecut 2 ani de remisiune completa exista sanse mari de supravietuire indelungata
fara boala;
pacientul in RC poate sa recada oricand in intervalul de timp de 3-10ani care urmeaza
RC.
Factori de prognostic pozitiv in LAM :
varsta sub 55 ani;
numar initial de leucocite < 10 000 /mm3;
citogenetica favorabila.
PROGNOSTICUL IN LAL
rata RC in LAL T 80%;
rata RC in :
- LAL 1 95%;
- LAL 2 60%;
- LAL B t (9,22)- rezervat;
- FACTORI NEFAVORABIL DE PROGNOSTIC IN LAL;
- hipodiploidii ;
- t (9,22);
EXISTENTA LEUCEMIEI SNC FACTOR EXTREM DE NEGATIV!
Grupe de risc in LAL
LAL cu risc standard:
RC in ziua 24 de tratament;
leucocite < 30 000/mm3 in LAL B;
leucocite < 100 000/mm3 in LAL T;
absenta subtipului LAL pre-B si LAL pre-T;
absenta t(9,22);
absenta t (4,11).
LAL cu risc crescut
RC obtinut dupa ziua 24 de tratament;
Leucocite > 100 000/mm3 in LAL T;
leucocite >30 000/mm3 in LAL B;
prezenta subtipurilor LAL pre-B si LAL pre-T;
LAL cu t(4,11).
LAL cu risc foarte crescut :
LAL cu t(9,22) si gena de fuziune BCR-ABL.
TRATAMENT
TERAPIA DE SUSTINERE :
Tratamentul hemoragiilor: in trecut moarte frecventa prin sindrom hemoragipar in LA
utilizarea masei trombocitare a modificat substantial prognosticul;
transfuziile de masa trombocitara, desi costisitoare sunt benefice pentru pacient, atentie
deoarece trombocitele transfuzate au o durata medie de viata mai scurta prin dezvoltarea
unor anticorpi anti-HLA;
uneori exista necesitati transfuzionale (produse de masa eritrocitara si trombocitara
filtrate, cu depletie de leucocite);
la pacientul la care se tenteaza allo-TMO nu se vor administra > 40 unitati de masa
trombocitara, nu vom administra masa trombocitara la > 20 000 trombocite/mm3;
indicatii comune :
a. numar de trombocite < 5000/mm3;
b. la pacientii cu tulburari de coagulare si numar de trombocite intre 11000-
20000/mm3;
c. la pacientii cu sangerare majora, supusi unor interventii chirurgicale daca
numarul de trombocite 20000/mm3.
Tratamentul anemiei:
terapie transfuzionala cu masa eritrocitara la pacientii la care s-a efectuat fenotipare in
sistemele Rh, Keel, Duffy, Lewis;
va fi administrat sange saracit in leucocite;
la pacientii la care se tenteaza allo-TMO nu vor fi administrate mai mult de 10 U masa
eritrocitara;
la varstnicii cu boli cardiace associate,vor fi indicate transfuziile la o valoare a Hb 9g/dl
iar la ceilalti doar de la 7g/dl;
Tratamentul cu eritropoetina:
stimuleaza precursorii eritrocitari actionand asupra cresterii si dezvoltarii BFU-E si CFU-
E;
utilizarea eritropoetinei nu pare suficienta in stimularea eritopoiezei din LA;
TRATAMENTUL INFECTIILOR locale, pulmonare, digestive, cutanate, genito-urinare.
INFECTIILE VOR FI TRATATE ENERGIC cu sau fara antibiograma corect efectuata,
utilizandu-se cefalosporine de generatia III sau IV, plus un aminoglicozid.
Cefalosporine de gen III : ceftriaxon, cefotaxim, ceftizoxim, mozalactam;
germeni E-coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Haemophilus ;
Nu raspund acestui tratament: listeria, pseudomonas , mycoplasma , chlamidya si rickettsiile;
Pseudomonas raspunde doar la cefoperazon si ceftazidim;
Cefalosporine de gen IV : cefepim ,CEFPIROM, sunt sensibili bacilii gram negativi aerobi E-
coli, Kliebsiella, enterobacter, serratia , pseudomonas, influenza. Nu raspund B. fragilis,
mycoplasme, chlamidii.
Principala indicatie a cefalosporinelor de generatia a IV-a este reprezentata de infectiile cu
psudomonas.
La tratament va fi mereu asociat un aminoglicozid:
1. kanamicina;
2. camicacina;
3. gentamicina;
4. neomicina;
5. paramomicina;
6. hepamicina;
Bacterii sensibile:
-stafilococul sensibil la meticilina ;
-Gram negativi aerobi:pseudomonas, proteus, serratia;
-micobacterii insensibili micoplasme chlamidii, rickettsii, legionella;
In neutropeniile severe pot fi utilizati factorii de crestere hematopoietica cum ar fi GM-CSF(
LEUCOMAX) sau G-CSV (NEUPOGEN); timp de administrare: 7-21 zile; nu se vor administra
la un numar de granulocite peste 500/mm3
infectiile bacteriene cu mycoplasme, chlamidii, rickettsii si legionella beneficiaza de
tratamentul cu astreonam.
CARBAPENEM SAU MEROPENEM in cazul infectiilor bacteriene cu stafilococ
rezistent la metilcilina sau enterococ rezistent la vancomicina;
infectii virale: biseptol 2g/zi a la long (pe toata durata chimioterapiei de inductie);
infectii cu virusuri de tip herpes simplex-aciclovir per os + aciclovir ungvent pentru
herpesul labial sau tegumentar;
tratamentul infectiilor fungice:
1. stamicin per os sau solutii pentru gargarisme bucale (stamicin 2g+vit B2 f II + glicerina
add 100g);
2. pimafucina;
3. ambisome = (amfotericina B lipozomala) 5mg/kgc/24h pentru 10-21 zile in infectia cu
aspergillius fumigatus, unele specii de candida sau in criptococoza sistemica;
4. fluconazol in infectiile cu candida, Cryptococcus: 50-100mg/zi 7-14zile. In infectiile
sistemice doza este de 200-400mg/zi, 6-8 saptamani;
5. itraconazol activ pe aspergillius fumigatus, blastomyces dermatidis, coccidoides imitis;
6. amfotericina B lipozomala 1,5mg/kgc/zi a la long pentru mucormicoza rino-cerebrala sau
mucormicoza cerebrala.
Tratamentul cu eritropoetina :
stimuleaza precursorii eritrocitari actionand asupra cresterii si dezvoltarii BFU-E si CFU-
E;
utilizarea eritropetinei nu pare suficienta in stimularea eritropoiezei din LA.
Tratamentul cu factori de crestere recombinati de stimulare a coloniilor de granulocite si
Macrofage:
cu GM-CSF:
1. Accelereaza revenirea la normal a numarului de neutrofile;
2. Reduce mortalitatea legata de tratament;
3. Preparate: leucomax 18000MIU sau 30 000 MIU, seringi preumplute;
4. Terapia incepe la 24h dupa finalizarea tratamentul de inductie;
5. Avantaje: scurteaza perioada de aplazie chimioindusa, scurteaza durata spitalizarii,
economie de antibiotice;
G-CSF
1. Preparate: neupogen;
2. Mod de prezentare f 30 000 MIU sau 48 000MIU;
3. Exista si preparate tip neulasta care se administreaza o data la 21 de zile.
Tratamentul hiperuricemiei:
1. alopurinol=milurit=ziloric 300-800mg/24h.
TRATAMENT SPECIFIC L.A.M.
TRATAMENT de INDUCTIE AL REMISIUNII COMPLETE L.A.M.
1. monoterapia cu cytosar 100-200 mg/zi i.v. la 12h sau in pev continua timp de 7-10zile,
procent RC 25%
2. monoterapia cu adriblastina 60mg/m2 x3 zile pev continua, procent RC 50%. Mai pot fi
administrate alte medicamente din aceeasi clasa :
rubidazona;
idarubicina 8mg/m2/zi x 5zile consecutive;
Alte medicamente care pot fi utilizate in monoterapie ca tratament de atac:
- amsacrina;
- mitoxantrona.
3. Standardul de aur in tratamentul LAM ESTE CURA 3 CU 7 adriblastina 45-70mg/m2/zi x
3 zile + cytosar 100mg/m2/zi timp de 7 zile. Daca adaugam al 3-lea citostatic 6 thioguanina doza
100mg/m2/12h x 5 zile rata RC creste la 62%;
Ca un al 3-lea citostatic mai poate fi utilizat etoposidul, derivat de epipodofilotoxina.
4. terapie cu cytosar high dose 3g/zi/m2 x 5zile cu aparitia unor citopenii redutabile.
TRATAMENTE DE CONSOLIDARE A REMISIUNII COMPLETE.
se poate face cu protocolul DAT utilizand daunorubicina+cytosar +6 tioguanina sau cu alte
protocoale mai complicate cum ar fi MACE, CUAP, MidAC,
TRATAMENT DE INTRETINERE A REMISIUNII COMPLETE LAM
se face cu 6MP 4 comprimate a 50mg x 5zile saptamanal + MTX comprimate a 2,5mg in doza
saptamanala de 12,5mg (5cpr).
Pacientul cu leucemie acuta este imunodeprimat (GRANULOCITOPENIE,DEFICIT AL
IMUNITATII UMORALE SI CELULARE ).
TRATAMENTUL SPECIFIC IN LAL
Tratamentul de inductie :
1. VKR 1mg/kgc, deci 2mg/doza zilele 1-8-14-21-28;
2. Adriblastina 50mg un flacon in zilele 1-8-15-21-28 in PEV cu Glucoza 5% 500ml flacon
I /zi;
3. L-asparaginaza fiole a 10000 UI in PEV cu glucoza 5% 500ml in zilele 12-21 ale curie;
4. DMX 8 mg fiole 2/zi in PEV cu glucoza 5% 500ml in zilele 1-28;
5. daca a fost obtinuta RC, urmeaza tratament de consolidare, utilizandu-se aceleasi
medicamente in doze mai mici sau administrandu-se cytosar high-dose dupa modelul
LAM;
6. tratamentul de intretinere a RC -6MP 4 comprimate a 50mg/zi zilele 1-5 ale saptamanii +
MTX per os 5 comprimate a 2,5mg, 12,5mg (o zi pe saptamana, 5 comprimate)
Tratamentul de sustinere va fi urmat cu strictete, timp de 24luni, perioada in care, se va
proceda si la profilaxia SNC :
- admininistrare intrarahidiana a 12,5mg MTX, lunar, timp de 2 ani;
- profilaxia SNC este astazi obligatorie si in LAM nu numai in LAL, desi rata recaderilor
in LAM este de 7% fata de 15% in LAL.
Recaderile medulare de boala
- sunt frecvente;
- au prognostic sumbru;
- necesita schimbarea terapiei de inductie cu amsacrina, etoposid sau cytosar high-dose sau
MTX high-dose
Recaderile meningee izolate reprezinta 5-10% din cazuri si apar mai ales in formele
hiperleucocitare de boala
sunt legate de tropismul meningeal al blastilor care disemineaza in SNC pe cale
hematogena sau prin contiguitate direct de la MO craniana;
tratamentul unei recaderi neuro-meningee presupune 4 pana la 6 injectii MTX
intrarahidian;
daca s-a obtinut RC se trece la administrarea tratamentului sistemic sia celui specific al
SNC cu administrarea chimioterapiei intratecale sau prin implantarea intraventriculara a
cisternei de OMAYA, cisterna de plastic in care MTX poate fi administrat direct;
se poate recurge si la iradierea neuro-meningee cu 10 Gy a axului cerebro-spinal sau cu
24Gy a SNC la persoanele care nu au fost anterior irradiate.
Recaderile testiculare:
-apar precoce in leucemille acute gravisime;
-apar dupa lungi perioade de RC la oprirea terapiei (2-16% recaderi);
-recaderile tardive apar in :
1. LAL forma hiperleucocitara;
2. LAL T;
3. LAL cu masa tumorala importanta si trombocitopenie;
4. efectuarea unei biopsii testiculare bilaterale deceleaza recaderi testiculare oculte in mai
putin de 15% din cazuri;
5. tratamentul curativ = iradiere testiculara bilaterala cu 24Gy;
6. pentru a preveni recaderea medulara, la radioterapia testiculara se va adauga un tratament
citostatic sistemic energic
7. mai exista si recaderi :
ocular;
ovariene;
spinale;
osoase;
seroase;
Indiferent de sediu, oricare din aceste recaderi ANUNTA RECADEREA MEDULARA, avand
de fapt un prognostic sumbru ca si aceasta.
Masuri suplimentare:
supravegherea permanenta a HLG;
adaptarea posologiei medicamentelor utilizate;
depistarea focarelor de infectie + tratament cu antibiotice;
igiena bucala riguroasa, cu control stomatologic regulat;
administrarea sistematica de biseptol, 2grame/zi, cateva luni dupa obtinerea RC pentru
prevenirea pneumocistozei;
vor fi interzise vaccinurile obtinute pe baza unor virusuri vii;
in caz de epidemie de varicela, se va intrerupe activitatea scolara;
in caz de contact cu un bolnav de varicela administrarea de gamaglobuline specifice
0,21ml/kgc doar in primele 48h de la contact;
vaccinarea impotriva virusului varicelo-zosterian se va face cu vaccin din susa OTA dar
numai la copilul aflat in RC;
in caz de varicela declansata, evolutia spre infectia zosteriana sistemica va fi oprita prin
administrarea precoce de acyclovir.
Allo transplantul medular (Allo-TMO)
supravietuire fara boala la 3 ani la 75% din pacienti si de 12 ani la 42-63% din pacienti;
succesul este mai mare daca:
1. Allo-TMO se efectueaza in RC1;
2. daca masa tumorala este mica;
3. daca varsta este tanara;
4. daca este absenta boala reziduala;
5. daca GVHD este de gradele 1 sau 2;
6. PRIMA CONDITIE A EFECTUARII ALLO-TMO ESTE GASIREA UNUI DONATOR
HLA COMPATIBIL INRUDIT SAU NEINRUDIT;
7. mobilizarea celulelor stem periferice constituie o metoda moderna, prin care morbiditatea
si mortalitatea legata de Allo-TMO s-a redus constant, grefa reusind rapid cu efecte
toxice mult mai mici.
Auto-transplantul medular
rolul sau nu este inca bine precizat, desi exista studii care-l recomanda;
dezavantaj: pot fi grefate odata cu grefonul autolog si leucocitele leucemice care
trebuiesc in prealabil purjate in vitro;
supravietuiri fara boala in caz de Auto-TMO 40% in LAL cu risc standard si 35-40% in
LAL cu risc inalt.
LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA

Definitie: Proces monoclonal apartinand neoplasmelor mieloproliferative,in care stimulul


leucemic actioneaza la nivelul celulei progenitoare multipotente, avand ca rezultat proliferarea
autonoma a seriei granulocitare;
Se caracterizeaza prin :
splenomegalie,
formula leucocitara desfasurata la stanga pana la mieloblast,
bazofilie absoluta si eozinofilie relativa,
scaderea FAL
si in majoritatea cazurilor prin prezenta t(9-22) (q34,q11) la nivelul seriei eritrocitare,
granulocitare si megakariocitare.
ISTORIC -1960 ,Nowel si Hungerford descriu cromozomul Philadephia. (Ph1 +). Mai tarziu a
fost descoperita gena hibrida bcr-abl.
INCIDENTA.
15-10% din totalul leucemiilor adultului
In SUA se inregistreaza un caz nou la 100.000 de locuitori anual
Varful incidentei: decadele 4-6 de varsta
Incidenta pe sexe7 B/F=1,4/1.
ETIOPATOGENIE
Sistemul HLA fara rol deosebit;
Radiatiile ionizante sigur implicate, deoarece :
-medici radiologi fac mai frecvent boala;
-de asemenea pacientii tratati cu radiatii pentru spondilita anchilopoietica.
-la 7 ani de la iradiere, incidenta maxima a bolii in Japonia: Hiroshima si Nagasaki. Rol
mutagen?
LGC- boala clonala a celulei stem primitive. Prima neoplazie legata de un rearanjament
cromozomial specific si cu prezenta a doua gene himerice bcr-abl pe cromozomul 22 si
abl-bcr pe cromozomul 9.
Translocatia adauga un segment telomeric al genei abl de pe bratul lung al cromozomului
9 la portiunea centromerica a genei bcr de pe cromozomul 22. Se formeaza astfel 2 gene
noi, bcr-abl pe cromozomul 22 q- si abl-bcr pe cromozomul 9q+.
Gena abl are 11 exoni, 230 Kb si codifica o tirozinkinaza non-receptor de 145Kd.
Gena himerica bcr-abl este transcrisa intr-un ARN m bcr-abl de 8,5 Kb , translatat in
proteina bcr-abl. Acest ARN m nu are un rol functional in LGC.
Cromozomul Ph 1 este rezultatul unei translocatii reciproce, echilibrate intre bratul lung
al cromozomului 9 si bratul lung al cromozomului 22:
-la examenul cariotipului se observa un cromozom 22 mai scurt, acesta fiind cromozomul
Ph1+;
Translocatia intereseaza doua oncogene celulare : c-ABL si c-SIS.
A) Oncogena c-ABL = omolog celular al genei transformatoare a virusului Abelson (de la o
leucemie murina) este localizata la nivelul 9q34. Produsul acestei gene este o proteina cu
greutate moleculara 145Kd, cu activitate tirozinkinazica, adica avand rol de transductor
de mesaj de la suprafata celulei spre nucleu. Astfel c-ABL este translocata pe bratul lung
al cromozomului 22 pe o zona numita BCR. Fuzionarea BCR-ABL intr-o gena hibrida da
nastere unui ARNm de fuziune ce raspunde la randul sau de sinteza unei proteine cu
greutate moleculara 210Kd numita p210-bcr-abl. Aceasta proteina are o activitate
tirozinkinazica intensa. Gena BCR-ABL are efect antiapoptotic, celulele Ph1+ scapand
intr-o oarecare masura de moartea celulara programata (apoptoza).
Exista 3 tipuri de BCR:
-M-BCR mai frecvent , da nastere la p210, forma clasica a LGC;
-m-BCR ce codifica pentru o proteina de 190Kd (p190) , leucemia mielo-monocitara cronica;
--BCR ce da nastere unei proteine de fuziune de 230Kd, forma neutrofilica a LGC cu
trombocitoza extrema.
B. Oncogena c-SIS este omologul uman a genei transformatoare a virusului sarcomului
simian, fiind translocata de pe 22q pe 9q. c-SIS codifica factorul de crestere derivat
trombocitar, stimulator al fibroblastilor. Aceasta gena nu este exprimata in LGC-faza
cronica.
FIZIOPATOLOGIE
-LGC boala monoclonala , afectand celula stem multipotenta;
-cromozomul Ph1+ este prezent in mitozele tuturor granulocitelor, monocitelor,
macrofagelor, eritroblastilor si megakariocitelor si chiar la nivelul limfocitelor B;
-cromozomul Ph1+ se poate gasi si in transformarile blastice a LGC sub forma de LAL;
-stimul leucemogen ce actioneaza asupra celulei stem multipotente din MO hematogena ;
-mutatii genetice;
-clona anormala de celule stem clona Ph1+, clona ce prolifereaza in teritoriile intra si
extramedulare ale hematopiezei, diferentiindu-se predominant catre seria granulocitara;
-creste masa granulocitara totala (MGT);
-apar organomegaliile;
-se elibereaza in sangele periferic granulocitele produse in exces, rezultand leucocitoza,
bazofilia si eozinofilia;
-distructie exagerata de granulocite in exces => acidul uric seric creste, histamina serica
creste, lizozimul seric creste , LDH seric creste, transcobalamina I creste;
-continutul in FAL al seriei granulocitare este scazut;
-clona Ph1+ este instabila genetica, in evolutia bolii aparand si alte anomalii genetice (
aberatii cromozomiale aditionale).
MANIFESTARI CLINICE
-boala evolueaza in 3 faze :
1. faza cronica, stabila cu durata medie 3-4 ani;
2. faza accelerata, cu durata maxima 1 an;
3. faza blastica de boala ESTE OBLIGATORIE, EA APARAND SI IN PREZENTA SI
IN ABSENTA TERAPIEI SPECIFICE.
FAZA CRONICA: debut insidios: disconfort abdominal cu vagi dureri la nivelul hipocondrului
stang, semne legate de o splenomegalie importanta. La debut splenomegalia este prezenta la 50-
90% din cazuri.
-astenie fizica,
-anorexie,
-inapetenta,
-transpiratii,
-satietate precoce,
Sindromul anemic-rarerori prezent in faza cronica de boala
Sindromul hemoragipar rarisim prezent in faza cronica de boala. In cazul in care este
prezent, este asociat cu trombopatia de boala.
-criza de guta,
-infarct splenic,
-priapism,
Examenul sistematic al pacientului deceleaza splenomegalia de gr III, IV sau V. Splina este
de consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora, cu marginea anterioara crenelata, cu
suprafata boselata daca au existat infarcte splenice anterioare si dureroasa la palpare in cazul
unui infarct splenic recent.
-nu exista semne de HTP;
-exista cazuri de splenomegalii enorme in care marginea inferioara poate atinge spina iliaca
antero-superioara dreapta, splina intinzandu-se pana in micul bazin. (Kantarjian).
-hepatomegalia, moderata, rara;
-adenopatii , neobligatorii;
-semn Crayer prezent;
-nu exista in aceasta faza risc de infectii , desi exista anomalii ale PMN si limfocitelor NK, (de
ordin functional).
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
Anemie moderata, normocitara, normoregenerativa;
-uneori leucocitoza forte 50% din cazuri;
-exista oscilatii ale acestui numar formula leucocitara deviata la stanga cu mieloblasti 1-5%,
Pm 5-10%, M 10-25%. MM 10-30%, Eozinofilie moderata, bazofilie absoluta;
-trombocitoza uneori peste 1milion/mm3;
-numarul trombocitelor poate fi normal;
-RARISIM EXISTA TROMBOCITOPENIE.
Examenul M.O. hematogena:
-seria alba 80-90% ;
-Mb+Pm < 10%;
-predomina M si MM;
-raportul G/E este de 8/1 , 10/1;
-numar mare de Mgk, unele de talie mica cu perturbari ale maturatiei si gradului de ploidie;
-uneori celule asemanatoare celulelor Gaucher;
-uneori histiocite albastre ca marea;
-monocite <= 3%.
PBO
-tesut mieloid hiperplaziat;
-celulele adipoase care in mod normal sunt 30%, in LGC sunt aproape disparute;
-se confirma proliferarea seriei granulocitare;
-exista limfopenie;
-FAL scazut sau 0;
-exista exceptii in care FAL este crescut :
a) infectie grava ;
b) criza acuta de guta;
c) transformare blastica;
d) sarcina;
e) daca s-a obtinut RC.
Studiul hemostazei
-TS alungit;
-alterari ale adeziunii si agregarii plachetare.
-diminuarea factorilor V si VIII ai coagularii si a factorului von Willebrand;
-hiperuricemie;
-hiperuraturie;
-LDH seric crescut;
-vit B12 serica crescuta;
-TC I crescuta;
-TC II valoare normala;
-vit B12 valoare normala;
-lizozim seric si urinar crescut;
-lizozim seric crescut mai ales in cazurile cu monocitoza;
-histamina serica crescuta datorita cresterii nr total de bazofile.
PRURITUL, URTICARIA, HDS, TULBURARILE GASTROINTESTINALE DIN LGC
SE DATOREAZA HIPERHISTAMINEMIEI DE BOALA.
In cazurile cu hiperleucocitoza aspect de retinita leucemica la ex F.O.
DIAGNOSTIC POZITIV
-adult de 30-60 de ani cu stare generala buna, splenomegalie gradele II-V, cu leucocitoza
importanta, formula leucocitara desfasurata la stanga pana la Mb, cu predominenta M si MM,
bazofilie absoluta, eozinofilie relativa si numar normal sau crescut de trombocite, FAL scazut
sau 0, prezenta cr Ph1 la examenul citogenetic si a genei bcr-abl la examenul de biologie
moleculara.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-leucocitozele reactionale (reactii leucemoide);
-MMM;
-PV;
-TE;
-LMMC;
-forma juvenila a LGC;
-LA Ph1 pozitiv.
FAZA ACCELERATA
-sugerata de alterarea starii generale;
-cresterea importanta a volumului splenic;
-cresterea numarului de leucocite;
-cresterea bazofiliei si eozinofiliei initiale;
-suma dintre Mb + Pm > 10% in sangele periferic, dar < 30%.
Criteriile Kartanjian de LGC-faza accelerata :
-anomalii citogenetice aditionale;
-Mb+Pm >= 30% in SP;
-Mb > 15% in SP;
-bazofile > 20% in SP;
-trombocite < 100 000/mm3;
-
Mb in MO > 15%;
-Mb + Pm >30% in MO;
-grad avansat de fibroza medulara (PBO);
-raspuns slab la monochimioterapia de faza cronica, cu splenomegalie in expansiune, cu
leucocitoza in crestere si aparitia anemiei si trombocitopeniei.
FAZA BLASTICA DE BOALA
-apare la 2-4 ani de la debutul bolii, dar acest interval poate varia intre 1-20 ani;
-instalarea sa nu are legatura cu chimioterapia si este obligatorie in prezenta/absenta oricarei
terapii;
-stare generala alterata;
-febra;
-scadere ponderala;
-transpiratii profuze nocturne;
-dureri osoase;
-dureri la nivelul hipocondrului stang;
-astenie;
-anorexie;
-splenomegalie in ascensiune;
-agravarea sdr. anemic.
-instalarea sdr .hemoragipar;
-posibila aparitie a formelor localizate de boala, cutanate, osoase, pleuro-pulmonare;
-exista anemie;
-exista trombocitopenie;
-leucocitoza importanta , uneori sdr. de leucostaza.
- scor FAL crescut;
- in 20% din cazuri, transformarea se face sub forma de LAL si in 80% sub forma de LAM
- exista aberatii cromozomiale aditionale :
-trisomia 8;
-trisomia 19;
-izo17q;
-Dublu cromozom Ph1 +;
-14q+;
-prezenta unor gene implicate in transformare blastica N-RAS, H-RAS;
-anomalii ale genei p53;
Faza blastica este asemanatoare oricarei leucemii acute de novo, avand un prognostiv deosebit
de grav (supravietuire maxima 3-6 luni).
CRITERII DE FAZA BLASTICA :
-Mb+Pm > 50% in SP si M.O.;
-aberatii cromozomiale suplimentare, mai sus descrise.
COMPLICATIILE LGC :
-hemoragiile;
-infarctele splenice;
-trombozele;
-manifestari osoase;
-manifestari cutanate;
-anomalii pulmonare si pleurale;
-manifestari neurologice :
infiltratele parenchimatoase sunt rare;
leucostaza cerebrala;
hemoragii si tromboze cerebrale;
infilitrate subarahnoidiene blastice;
examen F.O. sugestiv;
amauroza brutala unilaterala;
sdr. Menire sau menieriforme ;
-icter flavinic (hepatita virala acuta medicamentoasa, abces hepatic, infiltratii leucemice
localizate, adenopatii hilare hepatice compresive);
Complicatii iatrogene :
-citopenii;
-deces prin hemoragii si infectii;
-perturbari endocrine-scleroza ovariana, amenoree, oligo sau azoospermie (busulfan);
-melanodermie, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune arteriala => tablou de insuficienta
CSR;
-fibroza pulmonara, distrofii tisulare, cataracta ( busulfan, CCNU);
-crize de guta, exacerbate de tratament, litiaza urinara urica sau uratica +/- colica renala.
PROGNOSTIC
FACTORI DE BUN PROGNOSTIC:
-varsta tanara;
-sex feminin;
-absenta anemiei;
-absenta splenomegaliei;
-absenta semnelor generale.
FACTORI DE RAU PROGNOSTIC:
-varsta peste 70ani;
-blastoza periferica si medulara;
-bazofilie importanta;
-trombocitopenie;
-prezenta fibrozei medulare;
-prezenta aberatiilor cromozomiale aditionale;
-absenta cromozomului Ph1+;
-recaderea rapida dupa initierea terapiei;
-echipa lui Sokal considera factori de rau prognostic varsta inaintata, splenomegalia importanta,
o trombocitoza >700 000/mm3 sau o trombocitopenie <150 000/mm3;
-cresterea % de blasti in SP;
-sex masculin;
-Ht scazut;
-aberatii cromozomiale aditionale;
-echipa de la MD Anderson Cancer Center Houston considera factori predictivi negativi :
1. bazofilie >20% SP si MO;
2. prezenta semnelor generale de boala;
3. cresterea titrului LDH;
4. densificarea retelei de reticulina in MO.
TRATAMENTUL SPECIFIC
Busulfan;
Hidorxiuree;
Polichimioterapia:
Busulfan+hidroxiuree;
HU + 6MP;
HU + Prednison + Daunorubicina;
Protocolul L5 (iradiere splenica + splenectomie urmata de Cytosar + 6TG + L-
Asp, continuat cu HU);
Protocolul L15 .
Interferonii ;
Anagrelidul ;
Leucafereza pentru sindromul de hipervascozitate;
Tratamentul priapismului initial citoreductor cu hidreea in doze mari. Tehnicile
chirurgicale utilizate initial pot produce impotenta;
Radioterapia ;
Splenectomia;
Agenti terapeutici relativ noi:
YNK 01;
HOMOHARRINGTONINA;
Oligonucleotidele antisens;
Selectia si expansiunea progenitorilor benigni;
Imunomodularea ;
Terapia genica.
Inhibitorii de tirozinkinaza:
Inhibitori de tirozinkinaza de generatia I ST 571 = Glivec = Imatinib-mesylate
cpr 100mg, doza in LGC faza cronica = 400mg/zi, in faza accelerata 600mg/zi
si in faza blastica de boala 800mg/zi.
Exista situatii de rezistenta primara la Glivec sau de aparitia unor mutatii dintre care cea
mai redutabila este mutatia 315i
RECOMANDARI PENTRU DEFINIREA RASPUNSULUI OPTIMAL LA ATK DE
GENERATIA I
3 luni-BCR-ABL=1- <10 %,Cromozom Ph 1+<35 %;
6 luni-BCR-ABL=1,<1 %,RCC,ABSENTA CROMOZOMULUI Ph. 1+;
12 luni.BCR-ABL=1,<0,1 %.Exista RMM cand gena hibrida <0,0001 Exista RMM
4,5 .(MICHELE BACCARANI )
Inhibitori de tirozinkinaza de generatia a II-a:
Dasatinib doza pentru faza cronica 100mg/zi (1cpr/zi) iar pentru faza accelerata
140mg/zi (2cpr a 70mg).
Nilotinib 800mg/zi.
Inhibitori de tirozinkinaza de generatia a III-a : Bosutinib.
Allo-TMO, singura alternativa potential curativa in LGC; necesita existenta unui donator
HLA-compatibil inrudit sau neinrudit. Supravietuirile la 5 ani sunt de 40-80%. Utilizarea
celulelor stem periferice faciliteaza procedurile legate de transplant. Riscul creste daca
pacientul este HLA non-identic si non-inrudit, daca exista faza accelerata sau blastica de
boala, daca varsta depaseste 20 si mai ales 40 de ani, daca donatorul este masculin pentru
primitor masculin, daca intervalul de la diagnostic este mai mare de 1 an.
TRATAMENTUL ADJUVANT
Allopurinol, Milurit, Zyloric- 300-900mg/24h;
Uratoxidaza (uricozyme);
Leucafereza;
TRATAMENTUL COMPLICATIILOR
1. Infarctul splenic :
-repaus;
-punga cu gheata local;
-antialgice;
2. Tratamentul priapismului :
-iradiera splinei;
-iradiere corpi cavernosi;
-HU in doze mari;
-in cazuri rebele-anastomoze venoase
3. Leziunile osoase:
-RT locala;
4. Splenomegalia tumorala:
-iradiere splenica totala sau de pol inferior splenic;
5. Localizarile blastice subarahnoidiene se vor trata prin injectii intrarahidiene cu MTX sau
Cytosar. Concomitent corticoizi +/- iradiere SNC;
6. Sarcina in LGC ?!!!
SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV

Definitie
Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea maligna si acumularea
unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.
CLASIFICARE
-LLC cu limfocite B;
-LLC cu limfocite T;
EPIDEMIOLOGIE
In Europa de Vest si SUA,LLC reprezinta 25-30% din totalul leucemiilor.Este mai
frecventa la batranii decadelor VII si VIII de viata. In SUA se inregistreaza 20 cazuri noi
la 100,000 locuitori/an. Diagnosticul este astfel stabilit la aproximativ 10.000 persoane,
anual. Varsta medie este la diagnostic de 55 ani, Raportul B/F=1,7/1. In China si Japonia,
boala este mai rara. Aproximativ 95 % din cazuri sunt de imunofenotip B si numai 2-5 %
din cazuri sunt LLC de tip T.
ETIOLOGIE
Cauzele aparitiei bolii sunt necunoscute;
RADIATIILE IONIZANTE ?;
HTLV 1? VEB ?;
1988-MANU comunica doua cazuri de LLC de tip B care prezentau ac-anti HTLV 1 dar
virusul nu era prezent in genomul celular;
PESTICIDE ? IERBICIDE ?;
Sunt citate in literatura doua gemene homozigote dar non-identice care au avut LLC dar,
rearanjamentul genelor de Ig a fost diferit la cele doua cazuri;
Aglomerari de neoplazii limfoide de tip B la rudele pacientilor cu LLC de tip B si mai
ales la rudele de grd. I;
Fara legaturi cu sist. HLA.
FIZIOPATOLOGIE
Sindromul tumoral se datoreaza acumularii celulelor leucemice in organele limfoide.
Exista si un contingent de ly mai mari, al caror procent poate creste odata cu progresia
bolii. Exista monomorfism morfologic. Dovezile monoclonalitatii bolii sunt :
prezenta membranara a unui singur izotip de Ig (k sau lambda );
prin markerul G-6-PD;
prezenta rearanjamentului genelor de Ig.
In LLC de tip B au fost descrise :
o scadere a numarului de receptori pentru complement;
o scadere a receptorilor pentru fragmentul Fc al Ig;
o scadere a receptorilor pentru PHA, concanavalina A si pentru catecolamine;
o scadere a radicalilor acizi sialici;
o scadere a activitatii 5-nucleotidazei si glicozil-transferazei;
o scadere a titrului colesterolului din membrane citoplasmatica;
defect de actina,vimentina si structuri filamentare intracitoplasmatice.
TRANSDUCTIA,REGRUPAREA POLARA, PERMEABILITATEA MEMBRANARA
SUNT ASTFEL PERTURBATE. La fel si KINETICA CELULARA.
Capacitatea Ly de tip B de stimula LY T ALLOGENICE ESTE DIMINUATA.
CD 19 si CD 20 sunt prezenti.(identificati cu ajutorul AcMo );
prez CD 5 si receptorului pentru,eritrocitele de soarece subpopulatie de Ly B
minoritara,existenta in amigdale ,ggl,si sangele normal.
LLC este deci o acumulare progresiva de limfocite leucemice cu o rata scazuta a proliferarii
si o durata lunga de viata.Ele sunt immunologic incompetente.Apoptoza acestor celule este
impiedicata de titrurile mari de bcl 2,existente in LLC de tip B.Celulele sufera un arest de
maturatie in faza Go a ciclului celular.
STUDII CITOGENETICE
Trialurile prognostice efectuate in 2004-2014 gasesc prin tehnica FISH urmatoarele incidente ale
aberatiilor cromozomiale prezente in LLC:
13q- 48-55%;
13q+ 14-40%;
11q- 10-32%;
12q+ 11-18%;
17q- 6-9%;
MUTATIILE GENEI VH ALE LANTULUI IMUNOGLOBULINELOR ESTE NON-
MUTANT CU O FRECVENTA DE 41-81% SAU MUTANT 19-44%.
Imunofenotipul celulei proliferante :
sIg+ (IgM sau IgM+IgD);
rozete M;
CD19+, CD20+, CD21+, CD23+, CD24+;
HLA-DR +;
CD5+;
CD11c+;
CD54+, CD58+, L-Selectina, CD25+.
CRITERII DE DIAGNOSTIC (NCI-SWG)
Criterii obligatorii:
-leucocitoza cu limfocitoza >5000/mm3 ,daca este dovedita monoclonalitatea proliferarii sau >
10000/mm3 daca monoclonalitatea nu a fost dovedita. Leucocitoza trebuie sa persiste > 4
saptamani;
infiltratia M.O. hematogene cu limfocite de tip adult 30%;
imunofenotip B monoclonal, cu scaderea concentratiei sIg si prezenta markerului CD5;
In 1989 se defineste si tipul de LLC B de tip mixt cu un procente de prolimfocite >10% (10-
54%).
SIMPTOMATOLOGIE CLINICA
astenie fizica progresiva;
subfebra in absenta infectiilor;
tendinta excesiva la sangerari;
reactii exagerate la intepaturile de tantari sau alte insecte;
absenta simptomelor , boala descoperita intamplator.
STADIALIZARI
1 Stadializarea Binet
stadiul I (A)
mai putin de 3 arii limfatice interesate; daca exista bilateralitate, aria ganglionara
interesata se numara o singura data;
splenomegalia si hepatomegalia, atunci cand exista se numara ca arii limfatice
interesate;
adenopatii simetrice si indolore;
leucocitoza cu limfocitoza persistenta si semnificativa aprox 50 000
limfocite/mm3 ;
Hb >10g/dl;
Tr > 100 000/mm3;
Infiltratie medulara > 30% cu limfocite de tip adult. La o infiltratie de aproximativ
20%, este necesara PBO.
Stadiul II (B)
Mai mult de 3 arii limfatice interesate;
Splenomegalie;
Hepatomegalie +/-;
Particularitati : adenopatii simetrice , superficiale, indolore. Ganglioni de talie
mica si varste egale. Pot coexista si adenopatii profunde care sunt non-
compressive;
Atingeri parenchimatoase rare;
Pleurezii frecvente;
Atingeri neurologice traduse clinic prin neuropatie mixta;
Determinarile SNC intraparenchimatoase sugereaza asocierea unui LMNH cu cel
mare (Sdr Richter);
Hb. > 10g/dl;
Tr. > 100 000/mm3;
Stadiul III (C)
Criteriile obligatorii prezente:
Hb <10g/dl;
Tr < 100 000/mm3.
Stadializarea RAI modificata
Stadiul 0: limfocitoza >5000/mm3 in SP si > 30% in M.O. hematogena, persistenta peste
4 saptamani;
Stadiul I: limfocitoza + adenopatii;
Stadiul II: limfocitoza + splenomegalie sau hepatomegalie +/- adenopatii;
Stadiul III: limfocitoza + anemie( Hb<10g/dl) +/-, adenopatii +/-, splenomegalie +/-,
hepatomegalie +/-;
Stadiul IV: limfocitoza + trombocitopenie ( Tr < 100 000/mm3), +/- anemie (Hb <
10g/dl), adenopatii +/-, splenomegalie +/-, hepatomegalie +/-.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
-anemie moderata in std. I si std. II, severa in std. III de boala;
-anemie normocitara, normocroma , hiporegenerativa;
-mecanism de producere mixt (insuficienta medulara + hipersplenism) +/- mecanism
autoimun;
-leucocitoza cu limfocitoza semnificativa si persistenta;
-trombocitopenie prin insuficienta medulara +/- hipersplenism;
-anemia si trombocitopenia se asoc in 65% din cazuri;
-in sangele periferic, umbre nucleare GUMPRECHT;
-examenul M.O. hematogene inflitrate cu limfocite mici 30-99%;
-PBO efectuata numai in cazuri de limfocitoza de aproximativ 20%;
-la PBO se observa tipul de infiltratie: interstitiala, mixta sau tipul difuz;
-biopsia ganglionara nu este obligatorie in LLC; daca este efectuata se observa stergerea
structurii ganglionare si infiltratia difuza monomorfa cu limfocite mici;
-exista si cateva celule de talie mai mare;
-nu se observa mitoze ca in LMNH difuz cu limfocite mici;
-PBH - infiltratie tumorala hepatica localizata portal sau periportal;
-RX cord pulmon PA pentru diagnosticul interesarilor pleurale;
-biopsia de nerv periferic, obligatorie in cazul neuropatiei periferice mixte;
-preparetele se studiaza in imunofluorescenta, depozitele de Ig fiind situate in perinerv
Studiul imunitatii umorale
Deficit global sau electiv al uneia din clasele de imunoglobuline;
Hipogamaglobulinemie globala;
Exista uneori un PICK seric de imunoglobulina monoclonala;
Proteinuria Bence Jones, in 30% din cazuri;
Interactiuni inadecvate intre limfocitul T si limfocitul B, intre limfocitul normal si
macrofag;
Aparitia manifestarilor autoimune prin insuficienta imunitara:
FAN;
FR;
Atc. anti-muschi neted;
Deficit in inhibitor al C1-esterazei;
Test Coombs indirect pozitiv;
Prezenta unei aglutinine reci de tip IgM sau antiI sau antii;
Eritroblastopenie autoimuna;
Trombocitopenie autoimuna cu test Coombs si Dixon pozitive;
Posibila asociere cu poliartrita reumatoida, LES sau dermatoza buloasa;
Limfocitele CD5 au rol in secretia anticorpilor de tip IgM;
PRCA( aplazia eritroida pura) rar intalnita;
Neutropenia autoimuna - rar observata.
Studiul imunitatii celulare
Scaderea raportului CD4/CD8 cu o crestera a CD8 indiferent de stadiul bolii;
Cresterea numarului de limfocite ce formeaza rozete M, limfocite leucemice de tip B ce
exprima atg.CD2;
Scaderea globala a raspunsului proliferativ in vitro a limfocitelor T, deficit de expresie al
receptrolui T, deficit de productie a IL-2;
Afectarea functiilor reglatoare a limfocitului T;
IDR la 2 unitati PPD, uneori pozitiv;
Deficit la DNCB;
Deficit de raspuns allogenic in vitro;
Intarzierea rejetului grefelor cutanate;
Scadera citotoxicitatii mediate de anticorpi;
Scaderea titrului de IL-2;
Scaderea secretiei de limfokine;
Scaderea activitatii celulelor NK.
DIAGNOSTIC POZITIV
Pacient cu leucocitoza si limfocitoza perifierica semnificativa;
Infiltratia MO cu limfocite mici de tip adult 30%;
Adenopatii cu caracter simetric +/- splenomegalie, +/- hepatomegalie;
Diagnostic confirmat de imunofenotipare.
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
Leucemia prolimfocitara de tip B :
Evolutie mai agresiva;
Prolimfocite > 55% in SP;
Limfocitoza forte > 100 000/mm3;
Varsta > 70ani;
sIg numeroase spre deosebire de LLC de tipB;
nu exista rozete de tip M ca in LLC de tip B;
lipseste markerul CD23.
LLC de tip T:
Clinica asemanatoare;
lipsesc sIg;
lipsesc rozetele M;
sunt prezente rozetele de tip E;
exista markerii CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+;
exista sindrom febril;
exista manifestari cutanate;
exista dureri osoase traduse radiologic prin zone de osteoliza;
apare in zone endemice pentru HTLV1.
Hairy Cell Leukemia :
Splenomegalie importanta gradele III, IV sau V;
Absenta adenopatiilor care pot fi prezente in 6% din cazuri;
Exista pancitopenie;
Exista neutropenie;
M.O. este infiltrata cu celule hairy evidentiate numai in microscopia cu contrast
de faza sau in M.E.;
sIg numeroase;
lipseste markerul CD5;
exista CD10+, CD22+ si CD25+, CD 38 +/-.
Boala Waldenstrom:
clinica este asemanatoare;
M.O. infiltrata cu limfoplasmocite >10%;
Exista organomegalii : adenopatii + hepatosplenomegalie;
Exista pick de tip IgM.
Limfomul limfocitic difuz cu descarcare leucemica:
Leucocitoza cu limfocitoza moderata;
Biopsia ganglionara : structura ganglionara stearsa cu proliferare monomorfa de
limfocite mici;
Infiltratie difuza cu mitoze frecvente;
sIg numeroase;
CD23 absent;
CD10, CD 22, CD 38 pot fi prezenti;
Diagnostic sugerat de o descarcare leucemica moderata contrastand cu o inflitratie
importanta a M.O. hematogene.
Limfomul zonei de manta:
Lipsesc rozetele M;
Lipsesc rozetele E;
Concentratie de sIg bogata;
Exista CD5+;
Lipsesc markerii CD19, CD20, CD24 si chiar CD23.
Limfoamele cutanate (M fungoides, sdr Sezary):
Clinica este sugestiva datorita manifestarilor cutanate;
Nu exista sIg;
Sunt prezente rozetele E;
Exista CD2+, CD3+, CD4+, CD5+;
Celulele au nucleu cerebriorm iar in sindromul Sezary ele sunt descarcate in
sangele periferic.
EVOLUTIE , COMPLICATII , PROGNOSTIC:
Exista 4 faze de boala:
O faza linistita caracterizata prin limfocitoza sangvina;
O faza tumorala caracteriazta prin adenopatie si splenomegalie;
O faza de aparitie a complicatiilor;
O faza terminala cu infectii grave si casexie.
Complicatiile sunt :
Infectii;
AHAI;
Sdr Richter, aparitia celei de a 2-a neoplazii;
Transformare rarisima in LA.
Infectiile:
Cele mai grave complicatii ale bolii;
Cauze frecvente de deces;
Favorizate de deficitul imun-umoral, neutropenie si corticoterapie;
Recidivante, cu caracter extensiv;
Germeni implicati : Gram negativi, stafilococ, pneumococ;
Infectii microbacteriene - rare;
Infectii virale posibile, in special CMV sau virusul varicelo-zosterian;
Infectii micotice : Aspergilius, Candida;
Germeni oportunisti: pneumocistis carinii, toxoplasma gondii ( candidozele
sistemice, diagnostic prin IOT si ventilatie asistata).
AHAI :
Complicatie majora a bolii;
Corticoterapia si splenectomia predispun la infectii grave respiratorii;
Trombocitopenia autoimuna predispune la complicatii hemoragice grave.
Sindromul Richter:
Stare generala ce se agraveaza;
Instalarea treptata a casexiei;
Modificarea caracterului adenopatiilor;
Aparitia unor tumori extraganglionare;
Diagnosticul de LMNH cu celula mare este stabilit prin biopsie ganglionara,
LMNH cu celula mare se poate dezvolta intr-un teritoriu ganglionar , splenic,
hepatic sau extranodal.
Este vorba de un limfom imunoblastic cu supravietuire maxima de 2 luni.
L.A.:
LAL rarisima, desi descrisa in cateva cazuri. S-a dovedit ca asocierea a fost o
simpla coincidenta, deoarece imunofenotipul celulei blastice a fost diferit de
imunofenotipul de LLC tip B;
LAM - mai frecventa, datorati tratamentului prelungit cu substante alchilante;
Leucemia prolimfocitara, daca numarul prolimfocitelor 55%.
Aparitia celei de a 2-a neoplazii:
P. Vera;
Neoplasme mieloproliferative;
Mielodisplazii;
LMNH cu cel mari;
Epitelioame cutanate.
Supravietuire (DMV)
Grupa A Binet DMV echivalenta cu DMV a populatiei sanatoase de aceasi varsta si sex.
Grupa B Binet DMV 54 luni.
Grupa C Binet DMV 24 luni.
Factori de prognostic infaust:
Status scazut de performanta a pacientului, comorbiditati;
Masa tumorala importanta, limfocitoza importanta, titrul LDH seric crescut;
Tipul patternului de infiltrare;
Nivel crescut al beta-2-microglobulinei in ser;
Un titru crescut al timidin-kinazei serice;
Sunt prezente aberatiile genomului ( proteina P53, absenta mutatiilor genei
lantului greu de imunoglobulina si a markerilor acesteia);
Prezenta CD38+;
Prezenta ZAP-70;
Procent crescut de prolimfocite in SP.
Statusul de performanta a pacientului :
Scor Karnovsky.
Performanta ECOG.
Aprecierea masei tumorale:
Numar limfocite apreciat periodic;
Dublarea numarului intr-un interval mai mic de 12 luni, necesitatea instituirii
terapiei;
Titrul LDH seric crescut, mai ales in formele bulky, formele splenomegalice sau
in special in formele cu organomegalie importanta;
Pattern non-difuz , prognostic mai bun;
Pattern difuz, factor de prognostic advers.
Deletiile p53 au prognostic advers. Sunt non responsive la terapia cu analogi purinici sau
anticorpi monoclonali, anti-CD20 sau anti-CD 52;
Statusul mutational al genei lantului greu de imunoglobulinei VH ;
Mutatii somatice prezente in 50% din cazuri LLC de tip B;
Genele non-mutante, origine centrocitica pregerminala;
Genele mutante, origine centrocitica postgerminala;
Genele non-mutante prognpstic si evolutie favorabila;
Genele mutante constituie un marker de supravietuire indelungata;
G. Tobin, intr-o recenta teza de doctorat se refera la impactul prognostic al
mutatiilor somatice ale genei VH asupra evolutiei si supravietuirii bolnavilor cu
LLC. Autorul indentifica o grupa de LLC de tip B cu prognostic destul de sumbru
si anume cazurile cu genele VH 3-21+. Hiperexpresia acestor tipuri de gene este
de prognostic infaust
Supravietuirea in cazul unor gene hipermutante este de 71 luni fata de cazurile cu
gene non-mutante unde supravietuirea este de 24 luni;
Genele non-mutante VH3-21 se constituie intr-o entitate prognostica severa de
LLC tip B;
Expresia profilului de gena VH mutant sau non-mutant releva diferite titruri
diferite ale tirozinkinazei ZAP-70, titruri mult mai mari in cazurile non-mutante;
Asocierea statusului mutational al genei IgH cu titrurile ZAP-70 a confirmat
faptul ca aceasta tirozinkinaza poate constitui un factor predictiv de mare
acuratete pentru mutatiile genei VH ;
Tirozinkinaza ZAP-70 se constituie ca un marker surogat pentru mutatiile genei
lantului greu de imunoglobulina, mutatii cu conotatii prognostice.
Expresia CD38+, corelata cu statusul mutational al genei VH, constituindu-se si ea intr-un
veritabil factor prognostic.
Factori citogenetici:
11q- si 17p- apar frecvent in formele de boala in care genele VH sunt non-
mutante, deci exista un factor de prognostic infaust;
13q- asociata cu un status mutational al genelor VH prognostic favorabil si
supravietuiri indelungate;
Sunt identificati ca factori de prognostic separat:
Statusul mutational al genei IgH;
Del 17p - supravietuire medie 30 luni;
Del 11q DMV 70luni;
Varsta;
Numarul de lecucocite din sangele periferic;
Titrul LDH-ului seric;
DMV in trisomia 12 este mai mare ca si in del 13q;
Pacientii cu 17p- si anomalii ale p53 au raspunsuri mediocre la anticorpul
monoclonal anti-CD 52;
17p- se insoteste de rezistenta la fludarabina;
anticorpul monoclonal anti-CD52 este uneori util in cazurile cu 11q-,
17p- si status non mutant al genei VH.
TRATAMENTUL LLC de tip B
TRATAMENTUL SIMPTOMATIC
IMUNOGLOBULINE IN DOZE MARI INJECTABIL In perfuzie (OCTAGAM);
IN CAZURILE SPLENECTOMIZATE- O PENICILINA PER OS,TOATA VIATA
(ORACILINE );
TRATAMENTUL INFECTIILOR;
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC TREBUIE STABILIT,CHIAR PRIN METODE
INVAZIVE;
ADMINISTRAREA ANTIBIOTICELOR DUPA ANTIBIOGRAMA;
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC INCERT-ASOCIERI DE ANTIBIOTICE CU
SPECTRU LARG-mare incidenta a infectiilor cu Gram negativi si a celor cu
pneumococ;
febra >48 ore-schimbarea antibioticelor (germeni oportunisti ?);
TRATAMENTUL COMPLICATIILOR AUTOIMUNE:
AHAI SI TROMBOCITOPENIILE AUTOIMUNE-CORTICOTERAPIE-PDN 1
MG/KG CORP;
FARCET J. P. RECOMANDA PDN+ENDOXAN 100mg/zi,in scopul reducerii duratei
corticoterapiei;
SPLENECTOMIA VA FI EFECTUARA IN URMATOARELE CAZURI: RECADERI,
ESEC TERAPEUTIC, HIPERSPLENISM SAU IN CAZUL FENOMENELOR DE
COMPRESIUNE PRINTR-O SPLENOMEGALIE IMPORTANTA.
TRATAMENTUL INSUFICIENTEI MEDULARE
Administrarea de masa eritrocitara,in caz de ahai transfuziile vor fi in general evitate,datorita
riscului de aparitie al fenomenelor de alloimunizare. In cazul existentei unor anticorpi anti-
hla,transfuziile vor fi deasemenea evitate datorita reducerii posibilitatii de administrare ulterioara
a masei trombocitare.
TRATAMENTUL LEUCOSTAZEI-LEUCAFEREZA.
TRATAMENTUL celei de a II-a NEOPLAZII:-IN CAZ DE LMNH cu CELULA
MARE ,VOM TRATA LMNH.
IN CAZUL UNEI TUMORI SOLIDE CT+RT.
TRATAMENTUL SPECIFIC
Indicatiile instituirii terapiei specifice sunt :
-febra in absenta infectiei,accentuarea simptomatologiei de tip b;
-aparitia anemiei+/-trombocitopeniei;
-aparitia complicatiilor de tip autoimun;
-aparitia unor conglomerate ganglionare;
-splenomegalia importanta +/- fen de hipersplenism;
-formele hiperleucocitare de boala.
Susceptbilitatea crescuta la infectii, se vor administra gamaglobuline in doze mari, i.v.
Substantele alchilante;
LEUKERAN 0,07mg/kg cu monitorizarea saptamanala a HLG.Efecte adverse posibile:
greturi , varsaturi, mucozite;
CICLOFOSFAMIDA (ENDXOAN) administrata zilnic in doza de 50-150mg per os +/-
PREDNISON. Efecte adverse: citopenii reversibile, greturi, varsaturi, alopecie , cistita
hemoragica;
In stadiul A de boala ne vom abtine de la orice tratament. Cazurile care au fost tratate, au
avut o DMV inferioara decat cazurile netratate;
Stadiul B Binet: cure CVP, Vincristina 2 flacoane x 1mg/zi pe tub dupa spalarea venei cu
glucoza 5%, endoxan 600mg/zi in PEV cu glucoza 5% zilele 1-4, prednison 40 mg/m2 de
suprafata corporala zilele 1-5. (1 ciclu la 21 zile, 6 asemenea cicluri, apoi 1 ciclu la
fiecare 3 luni timp de 2 ani);
Stadiul C Binet: cura CHOP adriblastina ziua 1: 50mg in PEV cu glucoza 5% + Endoxan
600mg/zi, zilele 1-3 in PEV cu glucoza 5% + Prednison 40mg/m2 suprafata corporala x
5zile + vincristina 2 mg pe tub ziua 1 dupa spalarea venei cu glucoza 5%. Se
administreaza 12 asemenea cicluri la 21 de zile. Supravietuire la 1 an 93%, supravietuire
la 2 ani 77%.
TRATAMENTUL CU ANALOGI PURINICI :
-FLUDARABINA-ANALOG PURININC REZISTENT LA ADA. Apooptoza rezultata la
acumularea de fragmente oligonucleozomale, posibil mecanism antitumoral la nivelelul cel
leucemice aflate sau nu in diviziune.
-Keating si colaboratorii recomanda fludarabina ca trat de prima linie in LLC. Pe un lot de 191
de pacientii tratati cu fludara, se obtin 30% RC si 78% raspunsuri globale (RC+RP). Proportia de
decese 3%.
-Fludarabina per os ca prima linie terapeutica, cu o rata de raspuns de 40-51%.
-Asocierea Fuladarabina + Ciclofosfamida creste rata raspunsurilor globale la 80%.
-Preparatul oral se utilizeaza in doza de 40mg/m2 x 5zile lunar minimium 6, maximum 12
cure,cu o rata de raspuns 71,6% din care RC 37%.
-Efecte adverse: granulocitopenie 32%, leucopenie 18%, anemie 10%, infectii 5%, greturi si
varsaturi 1,2%.
-Asocierea Fludara + Ciclofosfamida ESTE INTERZISA la cei cu complicatii de tip autoimun.
-CLADRIBINA 2CdA- rata de raspuns global 79-85%, asemanator cu rata raspunsurilor la
fludarabina .
INCONVENIENTE :
-Durata RASPUNSURILOR - mai scazuta decat la FLUDARABINA, cu raspunsuri complete de
scurta durata.
Efecte adverse redutabile :
Infectii cu germeni oportunisti;
Imunosupresie;
Probabilitate mica de RC in decadele 6-8 de viata.
PENTOSTATINUL- 2`DF.
Rata raspunsurilor globale = 46%, RC=0.
Rezultate terapeutice modeste cu reactii adverse redutabile (citopenii).
COMBINATIA FLUDARABINA +ENDOXAN (FC)
Mecanism de actiune: CICLOFOSFAMIDA induce alterarea lanturilor de ADN iar repararea
acestora este inhibata de fludarabina.
Doze utilizate: fludara 30mg/m2 zilele 1-2-3+ Ciclofosfamida: 500mg/m2 zilele 1-2-3.
Rezultate: 80% raspunsuri globale (RC+RP). Inconveniente : infectii, stari septice.
RITUXIMABUL= Ac Mo anti-CD20 = MABTHERA.
Anticorp himeric anti -CD20. Rata mica de raspunsuri daca este utilizat in monoterapie in doza
de 375mg/m2 suprafata corporala, saptamanal, 4 asemenea doze, rata R C =45%, daca doza se
escaladeaza la 2250mg/m2 / saptamana x 4 administrari se obtin 75% RC.
Ac Mo anti-CD-52 (ALEMBTUZUMAB ).
RASPUNSURI GLOBALE = 87%
19% RC, 68 % RP, dupa 18 sapt de terapie, la pacienti netratati anterior.
Efecte adverse : rigor , greturi, varsaturi, dispnee, rash-uri cutatante si 90% reactii cutanate
usoare la locul de injectie, limfopenii absolute cu risc de complicatii infectioase grave. Din
aceste considerente se utilizeaza IN ASOCIERE cu biseptol, aciclovir si fluconazol. Reactivarea
CMV se produce la 10% din pacienti.
Doze : 30mg sub cutantat x 3/saptamana timp de 12 saptamani (Ostemborg, 29 pacienti astfel
tratati cu 42% raspunsuri globale, dintre care numai 1 RC).
Keating obtine pe un lot de 93 pacienti 35 raspunsuri globale (RP+RC).
TERAPII COMBINATE CT+AcMo
eficiente si bine tolerate in LLC de tip B;
curele RFC foarte eficiente cu 90-95% raspunsuri globale si 33-67% RC;
Byrt comunica o rata a raspunsului de 90% cu 47% RC;
in SUA combinatia RFC constituie prima linie de tratament in LLC DE TIP B din 2005
cu 71 % RC.
TERAPII NOI
Ac. Mo anti-CD20 obtinut prin inginerie genetica;
Ac. Mo anti-HLA-DR;
Ac. Mo anti-CD40;
Ac. Mo anti HLA-DR4 si DR5;
Ac. Mo anti -CD37;
tratament cu ontak = denileukin diflitox = toxina difterica+IL2 + CD25( R-IL2).
Legaturile dintre IL2 si R-IL2 favorizeaza internalizarea complexului, cu inhibitia
sintezei proteice.
ALLO-TMO
are indicatie la pacientii cu raspuns minimal si la cei refractari;
la cei recazuti la terapiile anterioare;
se va proceda la evaluare citogenetica;
se va proceda la evaluarea statusului mutational;
evaluare timp diagnostic -moment transplant, se vor lua in considerare numarul terapiilor
anterioare si eventuala rezistenta la acestea;
prezenta unui donator inrudit sau neinrudit in sistemul HLA;
dupa datele IMBTR pe o seria de 242 pacienti cu allo- TMO, supravietuiri la 3 ani 49%
,cu 16% RC.
daca varsta este mai tanara si boala mai putin avansata este de bun augur;
dupa grupul Seattle, supravietuirile la 5 ani sunt de 31% ,cu RC 76%.
LLC CU LIMFOCITE DE TIP T
DEFINITIE
Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea si acumularea unei clone de
limfocite T.
ETIOLOGIE
HTLV1- LLC DE TIP T .
CLASIFICARE:
LLC de tip T cu limfocite mari granulare;
LLC de tip T a adultului legata de virusul HTLV1.
Celula proliferanta:
-limfocit mare;
-citoplasma abundenta;
-granulatii azurofile;
-imunofenotip CD 2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, HNK+, CD16+, CD25+, CD38+, HLA-DR
+;
-nu este sigur o boala maligna;
-expansiunea limfocitelor mari granulare este de natura heterogena, cu o populatie de limfocitare
mari granulare din sange , capabile, sa produca IFN in mod spontan.
SIMPTOMATOLOGIE CLINICA
oboseala moderata la pacienti in decada 3 de viata;
rareori adenopatii superficiale;
50% spelenomaglie , hepatomegalie +/-;
pacienti cu infectii virale frecvente.
EXAMENE PARACLINICE
neutropenie la un pacient splenomegalic;
limfocitoza, 89% din limfocite prezentand granulatii;
anemia si trombocitopenia sunt rare;
hipergamaglobulinemia policlonala sau chiar pick de imunoglobulina;
test Combs pozitiv, FAN prezenti, factor reumatoid prezent;
EVOLUTIE:
o in mod exceptional poate progresa sindromul tumoral;
o se asociaza cu poliartrita reumatoida, alte neoplazii, AHAI;
o prognostic bun cu supravietuiri > 10 ani;
TRATAMENT:
o splenectomie;
o chimioterapie.
LLC DE TIP T LEGATA DE HTLV1:
o - este o leucemie cu celule CD4+;
o - in genomul celular se identifica HTLV1;
o - debuteaza la pacienti > 40 ani, cu o infectie virala;
o - descrisa in 1977 in Japonia, ca o boala rapid fatala, la adulti;
o - virusul HTLV1 este caracterizat prin p 24 si p19, purtatorii si rudele acestora din insulia
Kyutsu ca si cei din Caraibe poseda atc .anti-p24 si anti-p19;
o - atc sunt prezenti la toti pacientii cu LLC de tip T a adultului, indiferent de stadiul de
boala.
ZONE ENDEMICE :
o -sudul Japoniei;
o -Caraibe;
o -America Centrala ;
o -S-E SUA ;
o -Africa ,SV;
o -Orientul Mijlociu;
o Recent,a fost identificata si o zona cu penetratie medie ,in jurul orasului
BUCURESTI.(Teza de doctorat,dr Diana Cisleanu,2012. )
o transmiterea HTLV1: transplacentar, produse sangvine, cale sexuala.
TABLOU CLINIC
leziuni cutanate;
poliadenopatii;
splenomegalie;
hepatomegalie;
dureri osoase;
mielopatie spastica;
determinari digestive posibile: gastrice si hepatice.
EXAMENE PARACLINICE
& leucocitoza cu limfocitoza >= 10 000/mm3;
& atingerea frecventa a MO;
& PBO poate evidentia patternul infliltratiei;
& celule polimorfe cu nuclei convoluti, neregulati, lobulati si nucleoli proeminenti;
& Radiografii osoase : leziuni osteolitice;
& FAS crescuta, LDH seric crescut,hipercalcemie;
& Biopsie ganglionara: inliftratie paracorticala, apoi difuza cu stergerea citoarhitectonicii
normale;
& infiltratii subcutantate;
& epansamente pleurale si pericardice, cu celule atipice;
& imunofenotipare :CD2+ , CD3+, CD4+, CD8+, CD 25+, CD 29+, HLA-DR+.
Exista 4 forme clinice
acuta tipica;
cronica;
froma smoldering;
forma limfomatoasa 10%;
FORMELE CLINICE CELE MAI FRECVENTE SUNT cele acute si cele subacute,
forme tumorale.
DIAGNOSTIC POZITIV :morfologia Ly T= evocatoare, serologie pozitiva pentru HTLV1.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
o cu celelalte neoplazii CD4+;
o LLC PROLIMFOCITARA;
o LLC DE TIP B;
o LMNH; HCL.
EVOLUTIE,COMPLICATII,PROGNOSTIC.
Boala grava cu deces in mai putin de 1an prin:
hipercalcemie greu controlabila terapeutic;
insuficienta hepatica;
penumonie cu pneumocistic carinii;
meningita cu critpococ.
TRATAMENT
cure de tip CHOP;
MTX uneori util;
leustatin cu obtinerea unor RP
MIELOMUL MULTIPLU
Definitie
Boala caracterizata de dezvoltarea unei clone maligne de celule plasmocitare (mielomatoase),
bine diferentiate dar cu index de proliferare scazut. Clona maligna isi are originea initiala la
nivelul celulei stem mielomatoase. Proliferarea celulelor mielomatoase duce in final la
principalele caracteristici ale bolii :
aparitia leziunilor osteolitice- oase late si scurte, dureri osoase;
aparitia insuficientei medulare printr-o infiltratie a M.O. hematogene;
productia de imunoglobuline monoclonale anormale (component M) de catre celulele
mielomatoase concomitent cu scaderea globala a celorlalte clase de imunoglobuline;
aparitia injuriei renale cronice;
aparitia tulburarilor neurologice;
aparitia amiloidozei secundare.
INCIDENTA. EPIDEMIOLOGIE.
MM 1 % din totalul neoplaziilor;
10% din totalul hemopatiilor maligne;
incidenta anuala: 3-4 cazuri noi la 100 000 locuitori;
in SUA: 13 000 de cazuri noi anual;
varsta medie la diagnostic este 65 de ani;
3% din cazuri apar in decadele 1, 2 si 3 de viata;
boala predomina la barbati;
incidente mai mici in Marea Britani si Extremul Orient (2 cazuri noi la 100 000 de
locuitori anual).
ETIOLOGIE
-boala maligna;se produce prin expansiunea unei populatii de celule mielomatoase monoclonale
la nivelul M.O. hematogene;
-este o boala in trepte, MGUS constituind prima treapta;
-instabilitatea genetica este un factor critic implicat in patogenia bolii;
-aberatii cromozomiale; cea mai cunoscuta, 14q32 (translocatie a locusului lantului greu de
imunoglobulina);
-exista un rearanjament al genei IgH fiind descrise mai multe gene: MMSET 15% din cazuri,
CCND1 15% din cazuri ,c-maf 2-5% din cazuri. Prin tehnica FISH s-a dovedit o mare incidenta
a rearanjamentelor anormale ale IgH aproximativ 75% fata de 30% evidentiate doar prin examen
citogenetic; aceasta mutatie este absolut necesara imunofenotipului malign, dar nu suficienta.
-del 13q,
-Translocatia (4;14)- asociata cu izotipul IgA, del13,cresterea 2-microglobulinei, supravietuire
scurta;
-Translocatia (11;14)- PLCI sub 3%, supravietuiri indelungate dupa DMX- high dose;
-hipodiploidii supravietuiri scurte;
-hiperdiploidii supravieturi lungi;
-localizarea restrictionala la nivelul M.O. este rezultatul unui homing selectiv mediat de factori
chemotactici secretati de celulele endoteliale medulare si de celulele stromale ale micromediului;
-intre celulele M.O. si celulele tumorale exista interactiuni multiple, realizate prin intermediul
citochinelor. Celulele mielomatoase secreta citochine care stimuleaza celulele stromale asigurand
supravietuirea si cresterea celulelor tumorale;
-celulele mielomatoase secreta FAO, rezultand leziuni osteolitice.
Stimularea antigenica
-infectiile virale, bacteriene, alergiile, bolile autoimune concomitente in special poliartrita
reumatoida;
-11% din pacientii cu MGUS au anticorpi anti- virus C. MGUS apare doar la 1% din pacientii la
care lipsesc anticorpii anti- virus C (Konrad);
Expunerea la substante toxice ambientale:
-minereuri de fier, deseuri feroase, vapori de oxizi de fier;
-clorin- dioxina;
-componente de aluminiu;
-hidrocarburi aromatice;
-utilizarea unor uleiuri minerale (laxative, lotiuni dermatologice);
-industria hartiei si celulozei;
-manipularea fainei;
-industria lanei;
-expunere la benzen, coloranti, vopseluri de par, cauciuc;
-expunere la ierbicide, astbest, petrol;
-industria pielariei si textilelor.
Expunerea la radiatii
-autorii japonezi gasesc un varf al incidentei la 20 de ani de la atacurile atomice;
-exista o relatie directa intre doza de radiatie absorbita si aparitia bolii;
-alti autori (Preston) nu confirma datele;
-in plus nu se constata o incidenta mai mare a MM la cei care lucreaza in mine de uraniu sau alte
substante radioactive.
Factori socio-economici
-incidenta mai mare a MM la pacienti cu situatie economica buna si in special la intelectuali;
-Johnsten a demonstrat lipsa oricarei relatii MM- nivel educational-standard de viata.
Factori genetici
-incidente diferite ale tumorilor plasmocitare la diferite specii de soareci ex : specia BALB/c
dezvolta plasmocitoame experimentale;
-incidente rasiale diferite a MGUS si MM;
-rare in China si Japonia, mai frecvente la afro-americani decat la populatia alba din SUA;
-aglomerarea incidentei neoplasmelor plasmocitare la anumite familii. Riscul de a dezvolta un
MGUS sau MM sau LLC sau boala Waldenstrom la rudele unui bolnav cu MM este mai mare
decat in alte familii (studii de mare acuratete efectuate in Islanda, unde exista un registru national
de cancer).
Citochinele in MM
-IL6 implicata in proliferarea celulelor plasmablastice normale si in diferentierea lor normal;
secretia normala de Ig este de 600 picograme/celula/24h.
-in MM, IL6 este un factor proliferativ pentru celulele mielomatoase dar fara efect in
diferentierea lor.
-o celula mielomatoasa secreta mai putin de 10 picograme de Ig/celula/24h, avand o rata de
diviziune foarte mica.
-in MM si celulele micromediului medular secreta IL6 (secretie autocrina).
-IL6 promoveaza crestera celulelor mielomatoase, via fosforilare pRB.
-activarea pRB (defosforilarea) opreste aceasta crestere.
-tratamentul cu DMX-high dose produce apoptoza celulelor mielomatoase inducand o scadere a
productiei de proteina monoclonala in 50% din cazuri.
-oncostatinul M prin transductorul sau de semnal gp130, actioneaza similar cu IL10 si ILGF1,
stimuland cresterea celulelor mielomatoase.
-sinergic cu IL6 actioneaza si IL3 si IL5.
-celula mielomatoasa secreta IL6, TNF , IL1-.
-productia excesiva de IL6 la nivelul celulei medulare stromale (ale micromediului) a fost
atribuita infectarii (KSHV) a unui subset de macrofage denumite celule dendritice medulare;
-un omolog viral al IL6 umane a fost indentificat la niveul genomului KSHV IL6 virala este
capabila sa amplifice cresterea celulelor mielomatoase; Aceste studii probeaza unicul model de
malignitate in care un virus este implicat potential in cresterea neoplazica, infectand o celula
non-maligna (fara a infecta direct clona maligna);
-IL6 implicata in leziuni osteolitice prin activarea osteoclastelor;
-IL6 inhiba seria eritroida;
-IL6 stimuleaza MGK;
-IL6 implicata in dezvoltarea injuriei renale cronice.
Oncogene supresoare in MM
-dereglarea oncogenelor si a genelor supresoare ce controleaza proliferarea celulara si apoptoza.
-contribuie la mecanismul patogenic al multor cancere, inclusiv MM. Oncogene implicate:
- Ras;
- bcl-2;
- C-myc;
- p53;
- p21/Ras;
STADIALIZAREA MM
1. MGUS (Gamapatie monoclonala cu semnificatie nedeterminata)- clona stabila cu
component monoclonal M- constant pentru cativa ani. 2% din pacienti vor dezvolta LLC,
LMNH, MM, boala Waldenstrom, amiloidoza. Boala preclinica (absenta simptomatologiei
clinice).
Criterii de diagnostic
-IgG <3g/dl;
-IgA <2g/dl;
-lanturi usoare urinare K/Lambda <1g/24h;
-infiltrare cu celule a MO <10%;
-Hb, creatinina , calcemia sunt normale;
-nu exista leziuni osteolitice la Rx sau RMN;
-nu exista simptomatologie clinica;
-desi este considerata boala benigna ,in MGUS exista aberatii cromozomiale : aneuploidii,
monosomie 13, translocatie 14q32;
Drumul parcurs de MGUS spre treapta urmatoare- mielomul indolent sau smoldering ,
favorizeaza acumularea treptata a altor trasaturi neoplazice.
2. Mielomul indolent sau smoldering
-plasmocitoza >10% in MO, procent stabil pentru un anumit interval de timp;
-component monoclonal in ser sau urina;
-absenta criteriilor pentru MGUS, MM sau plasmocitom solitar.
3. Mielomul patent
-aparitia leziunilor osteolitice;
-instalarea sindromului anemic;
-instalarea injuriei renale cronice;
-apar (uneori) tumori extramedulare; mielomul extramedular este o boala extrem de agresiva =
leucemie cu plasmocite ce poate fi ,,de novo sau secundara.
Criterii de diagnostic
infiltratie cu celule mielomatoase 10% si/sau prezenta unui plasmocitom solitar;
secretie de component monoclonal in ser sau urina. Daca mielomul este nesecretant,
infiltratia MO trebuie sa depaseasca 30%;
trebuie sa existe 1 sau mai multe din criteriile CRAB:
C = hipercalcemie >10,5mg/dl;
R = injurie renala cronica: creatinina serica >2mg/dl;
A = anemie Hb <10g/dl;
B = exista leziuni osteolitice sau osteoporoza difuza. Daca exista un singur plasmocitom sau
osteoporoza difuza, infiltratia medulara cu celule mielomatoase trebuie sa depaseasca 30%.
STADIALIZAREA SALMON si DURIE a MIELOMULUI MULTIPLU
STADIUL I
<0,6X1012 celule mielomatoase;
Hb>10,5 g/dl;
calcemie<10,5 mg/dl;
radiografii osoase normale sau un singur plasmocitom solitar;
Ig G<5 g/dl;
Ig A<3g/dl;
component M in urina <4 g/24 ore (lanturi usoare ).
STADIUL II
CELULE MIELOMATOASE 0,6 -1,2 X 1012;
VALORI INTRE STD I si III.
STADIUL III
celule mielomatoase>1,2 X1012;
Hb < 8,5 g/dl;
calcemie >12 mg/dl;
leziuni osteolitice difuze;
Ig G >7 g/dl;
Ig A >5 g/dl;
lanturi usoare in urina >12 g/24 ore.
STADIALIZAREA SALMON-DURIE PLUS,MODIFICATA
MGUS-IMAGINI MRI,PET.FDG-PET-negative;
std.IA-mielom indolent,smoldering-PLASMOCITOM SOLITAR sau LEZIUNI
LIMITATE MRI,PET,FDG-PET ;
std.IB<5 leziuni focale la MRI PET,FDG-PET;
std.II A/B 5-20 leziuni focale,boala difuza moderata;
std III A/B >20 leziuni focale ,boala difuza severa;
A-creatinina serica<2 mg/dl,fara boala extramedulara;
B-creatinina serica>2 mg/dl sau boala extramedulara.
CONSECINTE FIZIOPATOLOGICE ALE PROLIFERARII CLONALE
Ig mielomatoasa-formata din molecule identice,alcatuite dintr-o singura clasa de lant greu
si o singura clasa lant usor( kappa sau lambda ).
Sunt produse molecule intregi de Ig;
-molecule de Ig asociate cu lanturi usoare libere;
-numai lanturi usoare.
In cazul MM nesecretant-Ig monoclonala lipseste din ser si urina dar poate fi identificata
in citoplasma celulelor mielomatoase.
In cazul MM microcelular-secretie exclusiva de lanturi usoare .
In cazul MM biclonale-gamapatie biclonala,cu doua pickuri de Ig (comutatie IgG/IgA).
Proteina monoclonala este implicata in:
-procese umorale si leziuni tisulare;
-anticorpi anti-F VIII,anti-lipoproteina,anti-transferina,anti-idiotipica,anti-acizi nucleici, anti-
RNP;
-Exista depozite intratisulare de lanturi usoare glicosilate,depozite de fibre de amiloid compuse
din regiuni variabile de lanturi usoare,in special de tip lambda.Lanturile usoare pot leza
glomerulii renali sau pot genera leziuni tubulare Capacitatea nefrotoxica a lanturilor tubulare este
variabila.
INSUFICIENTA MEDULARA-mediata prin celulele NK din M.O.,IFN.
Leziunile osteolitice-FAO (TNF beta,TGF-beta,IL6,IL 1).
DEFICITUL IMUN UMORAL
-Ly T-restrictia izotipica;
-celulele NK-diferentierea B-celulara;
-alte celule particulare;
-populatie CD 5 + implicata in generarea unor manifestari de tip autoimun.
EXPANSIUNEA CLONEI MALIGNE 0,2 X1012-4X 1012,DUPA O CURBA de tip
GOMPERTZ .(raspunsul la tratament dupa o curba de tip GOMPERTZ inversata ).
MANIFESTARI CLINICE
Manifestari osoase
dureri osoase profunde difuze, variabile , influentate de miscare, prezente in 75-80% din
cazuri, absente in 10-20% din cazuri;
Algoritmul de diagnostic: pacient in decadele 5,6,7,8 de viata cu dureri osoase generalizate si
sindrom anemic progresiv; pacientul se adreseaza initial reumatologului sau fizioterapeutului,
diagnosticul fiind stabilit la 6-12 luni de la debutul simptomatologiei;
dureri initiale la nivelul CV, torace , bazin, extremitati proximale humerus si femur;
dureaza ore-zile, cresc in intensitate, sunt mai frecvente si mai rezistente la antialgicele
uzuale. Sunt agravate de miscari;
colaps vertebral;
deformari ale CV, cifoze;
fracturi pe os patologic, spontane sau la minime traumatisme.
Manifestari neurologice
-epidurita plasmocitara, generata frecvent de o compresie medualara, cu sediul cel mai
frecvent la nivelul regiunii toraco-lombare a CV;
-sindrom de compresiune medulara ce poate fi inaugural, urgenta RMN- laminectomie
decompresiva sau iradiere localizata cu o doze tumoricide.
-neuropatia periferica (depozite de Ig, demielinizari, depozite de amiloid). Daca este
asimetrica, senzitiva si dureroasa la nivelul membrelor pelvine si este insotita de
fenomene de tip Raynaud, agravate de frig +/- purpura vasculara. Exista
crioglobulinemie.
-neuropatie progresiva simetrica distala, mixta +/- HTA, diaree, tulburari vezicale, ale
dinamicii sexuale, sindrom de tunel carpian bilateral- amiloidoza secundara.
-neuropatie periferica motorie cu tablou de scleroza laterala amiotrofica, cu deficit motor
global, fasciculatii si amiotrofii.
-poliradiculonevrita cronica mixta simetrica distala- mielom de tip osteosclerotic
SINDROM POEMS;
-atingeri meningeale rarisime , ca in leucemia cu plasmocite;
-paralizii de nervi cranieni rarisme;
-determinari intracerebrale rarisime;
-sindrom de hipervascozitate sanghina insosit de vertij, cefalee, diminuari ale acuitatii
auditive, tulburari ale constientei, coma paraproteinemica (mieloame de tip IgA, IgM si
IgG 3). Plasmafereza.
Manifestari renale:
Nefropatia tubulo-interstitiala;
Tubulopatia proximala;
Leziunile glomerulare;
Sindrom nefrotic impur;
Injuria renala acuta;
Injuria renala cronica .
Alte manifestari:
Sindrom de hipervascozitate:
Manifestari clinice: somnolenta, uneori agitatie, tulburari ale gandirii, tulburari de atentie si
concentrare, stare de obnubilare pana la coma.
Sindrom de hipercalcemie: tulburari digestive, dureri abdominale, constipatie, poliurie,
polidipsie, tulburari ale constientei pana la coma.
Manifestari de tip infectios
Se produc prin deficitul imun-umoral. Scade raspunsul imun primar, activitatea opsonizanta a
complementului. Cele mai frecvente infectii sunt : bacteriene (streptococice sau cele cu Gram
negative). Sunt afectate tractul respirator si sfera digestiva. Datorita insuficientei medulare,
printr-o infiltratie excesiva cu celule mielomatoase, numarul PMN poate sa scada dramatic fiind
afectate atat fagocitoza cat si bactericidia. Imunitatea umorala este mai putin afectata. Intarzierea
rejetului grefelor de organe, intarzieri ale transformarii blastice ale limfocitelor la agenti
mitogeni. Predomina infectiile cu virusul varicelo-zoosterian.
Manifestari hemoragice
prezente : 30% in mieloamele tip IgA, in 10% mieloamele de tip IgG. Cauze:
trombopatie ;
trombocitopenie prin infiltratie medulara extrema;
activitate antifactor-VIII a componentului M;
complexe intre componentul M si factorii II, V, VII si VIII ai coagularii.
Sindromul anemic
exacerbat de cresterea volumului plasmatic prin componentul M monoclonal important
Cauzat de cresterea secretiei de IL6, existand nivel scazut de eritropoietina serica.
Prin insuficienta medulara (stadiul III de boala).
AMILOIDOZA SECUNDARA
-Se instaleaza la 20 % din pacienti;
-depunere extramedulara de proteine fibrilare insolubile.
-35 %din cazuri sunt asimptomatice.
-diagnosticul prin PBO,punctie biopsie renala,punctie aspirat a grasimii subcutanate(coloratia
rosu de Congo ).
MANIFESTARI CLINICE:
-sangerari gingivale spontane sau provocate de periajul dentar.
-edem alb,moale,pufos,care lasa godeu si are tendinta la generalizare ( anasarca ).
-sindrom de tunel carpian.
-cardiopatie restrictiva cu tulburari de conducere.
-macroglosie cu amprente dentare.
-insuficienta respiratorie de tip restrictive, prin amiloidoza pulmonara.
PLASMOCITOAMELE
SOLITARE OSOASE: coaste, clavicula, stern, oase iliace, CV, extremitati
-Tumori de consistenta elastica, palpabile. Prezinta crepitatii la atingere. Sunt responsabile de
fracturi osoase spontane sau la traumatisme minime. (fracturi pe os patologic). Au structura
trabeculara si pot fi insotite de secretie de Ig monoclonala de mica amploare. Daca nu se
intervine prin excizie chirurgicala + radioterapie tumoricida, 75% din plasmocitoame se vor
transforma in MM.
EXTRAMEDULARE
-ganglioni limfatici ;
-tegumente;
-ficat,splina,stomac,intestin subtire;
-rinichi;
-meninge cerebrale.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
-Hb scazuta la 60% din pacienti ;
-hemodilutie;
-insuficienta medulara;
-injurie renala cronica-anemie secundara;
-VSH foarte accelerat > 100mm/h(circulatie particulara a hematiilor);
-numarul leucocitelor este normal, leucopenie 16% din cazuri;
-plasmocitoza in SP in cazul leucemiilor cu plasmocite;
-numarul trombocitelor normal.
Examenul MO:
celule mielomatoase intre 5% in cazul mielomului osteosclerotic pana la 99% in celelalte
cazuri.
Deosebiri plasmocit - celula mielomatoasa:
Celula mielomatoasa:
talie mare;
asincronism NC;
disparitie halou clar perinuclear;
citoplasma fragmentata;
corpii Russel (celule in flacara, celula Mott);
infiltratia MO este focala si rareori difuza.
PBO neobligatorie. Ea da relatii despre gradul de fibroza medulara.
Studiul proteinelor serice
hiperproteinemie;
pick monoclonal in zona beta-gamma, rareori alfa-2-globulinelor;
IEF pe gel de agaroza- pick monoclonal + scadere concomitenta a celorlalte clase de Ig;
IEF prin imunofixare component monoclonal in 90% din cazuri.Detecteaza si component
monoclonal de 1mg/L.;
IEF + IEF prin imunofixare; 99% din cazurile de mielom sunt diagnosticate astfel.
Barlogie considera ca:
55% mieloame sunt de tip IgG;
25% sunt de tip IgA;
1% sunt de tip IgD;
1% sunt de tip IgM;
2% mieloame sunt cu lanturi usoare kappa/lambda = 2/1.
Mieloamele (dupa Bradwell, 2004) sunt de tip:
IgG1 40%;
IgG2 13%;
IgG3 4%;
IgG4 2%;
IgA 21%;
IgD 1%;
IgE 0,01%;
cu lanturi usoare 15%;
nesecretante 3%;
biclonale 1%.
In cazul mieloamelor cu lanturi usoare, pick-ul este depistat numai in cazul coexistentei sale la
nivel renal sau polimerizarii lanturilor.
Imunoelectrofocalizarea depisteaza lanturile usoare libere din ser chiar in mica concentratie.
Imunelectroforeza proteinelor urinare depisteaza proteinuria de tip Bence-Jones = lanturi
usoare de acelasi tip, in cantitati mari.
Studiul proteinelor urinare
trebuie masurata proteinuria din 24h.
IEF proteinelor urinare cuantifica cantitatea de proteina Bence-Jones excretata,
reprezentand un element de supraveghere.
in caz de proteinurie minima- se procedeaza la concentrarea de pana la 500 de ori a
urinilor, urmata de efectuarea IEF proteinelor urinare. Astfel o proteina Bence Jones de
10-300mg/24h este suficienta pentru diagnosticul unui mielom cu lanturi usoare
(component monoclonal in ser absent).
prin imunofixare, majoritatea mieloamelor cu lanturi usoare pot fi diagnosticate.
efectuarea immunoassay pentru depistarea lanturilor usoare in ser.
performanta testelor serice este mai mare in cazul unui MM cu lanturi usoare tratate prin
chimioterapie (99% din pacienti prezinta scaderea concentratiei de lanturi usoare din ser).
Hipercalcemia si hipercalciuria
sunt prezente la 35% din pacienti;
Ig monoclonala fixeaza calciul; exista posibilitatea unei false hipercalcemii, prin fixarea
calciului ionizat, fixat de proteine;
nu exista paralelism intre nivelul calcemiei si importanta leziunilor osteolitice.
Hiperuricemia-la 40-60% din pacientii netratati.
FAS-normala sau usor crescuta.
Radiografii osoase
leziuni de tip osteolitic, rotunde , bine circumscrise cu tendinta la confluare, fara zone de
osteocondensare in jur; pot masura si 10-20mm (calota, coaste, clavicule, extremitati oase
lungi, CV, bazin);
osteoporoza difuza;
tasari vertebrale cu aparitia vertebrelor de tip cuneiform;
vertebre de fildes = osteocondensari, mielom osteosclerotic.
Sindromul POEMS.
DIAGNOSTIC POZITIV
dureri osoase;
fracturi repetitive pe os patologic;
osteoliza la nivelul oaselor ce contin maduva rosie;
hipercalcemie;
injurie renala cronica posibila;
IEF cu pick monoclonal;
celule mielomatoase > 10% in MO.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
mielom nesecretant;
mielom microcelular;
mielom biclonal;
plasmocitomul solitar osos;
leucemia cu plasmocite, de novo sau secundara atunci cand plasmocitele >2000/mm3.
Pot fi plasmablastice sau cu plasmocitare;
mieloame secretoare de Ig monoclonala crioprecipitanta 5%;
mielomul osteosclerotic, Sindromul POEMS;
boala Waldenstrm;
amiloidoza;
boala depozitelor de imunoglobuline.
ASOCIERI MORBIDE: LAM secundara; LLC; MMM; PV.
EVOLUTIA
variabila;
prescurtata de aparitia complicatiilor;
uneori supravietuiri > 10 ani, cu recaderi alternand cu faze de platou;
plasmocitoamele solitare au prognostic bun daca sunt excizate chirurgical + radioterapie;
mielomul IgD si mielomul tip Bence-Jones au prognostic infaust datorita complicatiilor
renale;
inainte de chimioterapie supravietuirea medie era de 7 luni, prelungita la 30 de luni dupa
introducerea CT.
COMPLICATIILE au fost descrise la evolutie.
PROGNOSTIC
mielomul netrat DMV 7 luni;
mielomul tratat prin CT conventionala DMV 2,5 - 3 ani;
3,5% >10 ani.
Factori de prognostic importanti:
beta-2-microglobulina corelata cu masa tumorala si functia renala ,(valorile superioare
6mg/dl sunt de rau prognostic);
proteina C reactiva, relatie liniara cu IL6 in ser daca concentratie < 6mg/l prognostic
bun, =6mg/L mediu sau intermediar si > 6mg/L prognostic sever;
cele 3 grupuri prognostice prezinta DMV 54,27 respectiv 6 luni;
profilul expresiei genei PEG, genei CCND 1 , MMSET/FGFR3, MAF, SAME MAF
B localizate pe un acelasi locus;
MMSET/MAF/ MAF B - PROGNOSTIC DE RAU AUGUR ASOCIINDU-SE CU
HIPOPLOIDIE, TIPUL IgA DE MIELOM, TRANSLOCATIA 14q32 SI CU
OSTEOLIZE AVANSATE (MRI);
CCND1, TRISOMIA 11 , t (11,14) - cariotipuri normale prognostic bun, cu rata
scazuta a recaderilor;
Vor fi luati in considerare urmatorii factori prognostici: titrul Ig monoclonal, nivelul calcemiei,
valoarea Hb, extinderea leziunilor osoase, functia renala prin valoarea creatininei serice.
PARAMETRII PRETERAPEUTICI ESENTIALI SUNT :
varsta;
valoarea beta-2-microglobulinei;
titrul LDH seric;
numarul trombocitelor;
izotipul Ig monoclonale.
DEFINIREA FAZEI DE PLATOU:
disparitia simptomatologiei clinice;
normalizarea sangelui periferic;
scaderea componentului monoclonal < 50% din valoarea initiala (cu
mentinerea acestei scaderi 6 luni);
scaderea infiltratiei cu celule mielomatoase la < 50% din infiltratia initiala.
TRATAMENT
Masuri terapeutice generale:
interzicerea eforturilor fizice mari;
interzicerea miscarilor bruste;
interzicerea ridicarii greutatilor;
ameliorarea durerilor prin : antialgice obisnuite , codeina, salicilati si pentazocina si
chiar opiacee, suporturi ortopedice pentru torace sau CV, vertebroplastie in caz de
vertebre cuneiforme , vertebroplastie percutana, kyfoplastia (tehnica balconului)
pentru impiedicarea colapsului vertebral;
vor fi evitate antiinflamatoarele nesteroidiene;
radioterapia nu va fi utilizata pentru ameliorarea durerilor daca se tenteaza auto-
SCT;
radioterapie 30 Gy (3Gy x 10 sedinte) in caz de compresiuni medulare.
Tratamentul simptomatic:
tratamentul sindromului anemic :
tratament transfuzional daca Hb < 7g/dl;
eritropoetina in caz de anemie persistenta simptomatica , Hb 9-10g/dl; doza
standard este de 40 000 U/saptamana;
tratamentul infectiilor:
antibiotice in asociere pentru infectiile bacteriene severe. Vor fi evitate
cefalosporinele si aminoglicozidele care au potential nefrotoxic.
Ig in doze mari intravenos (octagam) in caz de infectii bacteriene foarte
frecvente.
biseptol pentru prevenirea pneumocistozei.
terapia antifungica preventiva.
tratamentul complicatiilor renale
Injuria renala este favorizata de :
boala in sine;
medicatie nefrotoxica;
substantele de contrast;
deshidratarea;
hiperuricemia;
hipercalcemia;
proteinele mielomatoase de tip IgM, IgA, IgD, IgG3;
lanturile usoare, in special de tip lambda;
depozitele glomerulare de amiloid;
depozitele interstitiale de amiloid;
tratamentul hipercalcemiei
bifosfonati: ZOMETA 4mg (acid zolendronic) se injecteaza I.V. in 15 -20
min;
pamindronatul diosodic (AREDIA) 60 90mg in 2-4 ore;
CALCITONINA 4 UI/kg/12h;
alte preparate de bifosfonati : clodronatul sau BONEFOS,
RISENDRONATUL, IBANDRONATUL (nu contin nitrogen in molecula);
ETIDRONATUL si TILUDRONATUL care contin nitrogen in molecula.
TRATAMENTUL SPECIFIC (I)
Melphalan+ PDN varstnici;
Ciclofosfamida ca unica terapie sau in combinatii, nu provoaca injurii celulelor stem
medulare;
substante alchilante in combinatii atunci cand nu se tenteaza auto-TMO;
regimul VAD = alternativa majora dar cu dezavantaje;
DMX high-dose constituie o optiune in cazul injuriei renale cronice sau pentru
cazurile complicate cu citopenii;
Thal-DEX constituie o optiune de terapie per os ; rezultatele curie fiind actualmente
in evaluare.
TRATAMENTUL SPECIFIC (II)
1. Melphalan 9mg/m2 +/- PDN 100mg/zi x 5zile;
2. Cura VAD :
VKR 0,4mg/zi in pev continua, zilele 1-4;
Adriblastina 9mg/m2/zi in pev continua, zilele 1-4;
DMX high-dose, 40mg/zi IV, zilele 1-4, 9-12, 17-20 cicluri a 30 de zile;
-avantaje: citoreductie marcata (75%), la 50% din pacienti;
-cura eficienta in 55% din cazurile refractare.
3. DMX high-dose;
4. Thalidomida (50mg Durie- 800mg Rajkumar) se pare ca doza optima este variabila
200-800mg/zi;
5. Thal- DEX : Thal 200mg/zi + DEX high dose;
6. Revlimid (Lenalidomida) 15mg x 2/zi sau 30mg doza unica, cu o rata de raspuns de
22%.
7. Inhibitorii de proteazomi VELCADE (bortezomib), flacon a 3,5mg; se administreaza
2,6mg injectabil SC , zilele 1-4-8-11 cu pauza de 10 zile, minimum 3 luni. Efectele
bortezomibului:
antitumorale
antiangiogenetice;
de inhibare a secretiei paracrine de IL6;
efect proapoptotic al celulelor mielomatoase;
de potentare a efectul DMX;
de inhibare a legarii celulelor mielomatoase de celulele stromale.
AUTO-TMO (DUBLU AUTO-TMO)
Principala indicatie a ASCT in Europa.
Componentul monoclonal scade cu mai mult de 50% in ser.
Infiltratia cu celule mielomatoase scade cu mai mult de 50% in M.O.
ALLO-TMO
Are rol limitat in aceasta boala.
BOALA HODGKIN
ISTORIC
-Primul limfom descris in literatura medicala ,1832,HODGKIN Thomas;
-Al doilea tip de limfom-L.BURKITT,LIMFOMUL AFRICAN-DENIS BURKITT -descris dupa
60 de ani;
-CELULA STERNBERG,recunoscuta de STERNBERG in 1888,celula descrisa mai tarziu de
DOROTHY REED;
-MODUL de PROGRESIE al BOLII PRIN CONTIGUITATE, atingere, contact, descris de
GILBERT, KAPLAN, PETERS
-1960, KAPLAN si PETERS,PROCEDURILE de RADIOTERAPIE,controland astfel terapeutic
primele cazuri astfel tratate.
-1963,de VITA,promotorul curelor de CT:MOMP,MOPP,cu 20-80 % RC
-1964-1965,un mare numar de pacienti au fost vindecati,B.H devenind astfel prima neoplazie
vindecabila.
EPIDEMIOLOGIE
-In SUA ,7500 cazuri noi,annual;
Are doua varfuri de frecventa:
-La adultul tanar,decada 3 de viata;
-La varstnicul de peste 60 de ani.
ETIOLOGIE
-incerta;
-susceptibilitate genetica ;
-In multe cazuri de boala familiala,genomul VEB nu a fost identificat in masa tumorala ( 1/10
bolnavi ) -in majoritatea cazurilor, chiar la gemeni univitelini cu BH, lipsea genomul VEB din
masa tumorala, iar serologia pentru VEB a fost negativa.
-in SUA,boala predomina la rasa alba.(90 % din cazuri ).
FACTORUL VIRAL, ARGUMENTE:
-Pentru etiologia virala pledeaza aspectul pseudo-infectios al curbei febrile ;
-1960,imbolnaviri concomitente la copii care frecventau aceleasi scoli (New York );
-incidenta mare a serologiei pozitive pentru VEB :
-la copiii si adultii cu B.H.in Kenia,100 % din cazurile de BH sunt VEB- latent-membrane 1-
pozitivi ( LMP1+ ).
-in formele cu CM,PL,DL;
-LA COPII, MAI FRECVENT DECAT LA ADULTI;
-LA BARBATI ,MAI FRECVENT DECAT LA FEMEI;
-LA HISPANICII DIN SUA MAI FRECVENT DECAT LA RASA ALBA;
-FRECVENTA REDUSA A SEROLOGIEI POZITIVE IN B.H.cu SN;
ATUNCI CAND GENOMUL VEB ESTE PREZENT IN MASA TUMORALA ,ESTE
IDENTIFICAT IN TOATE CELULELE TUMORALE SI ESTE MONOCLONAL.
-EBER -1 si a Ag D (serology-early antigen D ) si a Ag capsidei virale de tip IgG (VCA
),constituie argumente ce pledeaza pentru,etiologia virala in aceste cazuri.
-VCA G si Early antigen-D se gasesc in titruri inalte in BH.CM.
-EBER-1 este uneori pozitiv in BH.SN;
_VEB-virus ubicuitar la majoritatea pacientilor cu serologie pozitiva pentru VEB.
LIMFOGENEZA
ACIZII NUCLEICI si PROTEINELE VEB au fost identificate in majoritatea celulelor tumorale
din BH, la nivelul tuturor ariilor ganglionare,atat in boala activa la diagnostic cat si in cazul
recaderilor;
-Este oare MONONUCLEOZA INFECTIOASA asociata cu toate cazurile de BH sau numai cu
acelea in care expresia genomului viral poate fi dovedita in celulele tumorale ?
-RISCUL RELATIV de a DEZVLOLTA O BOALA HODGKIN VEB+CRESTE DE 4 ORI LA
PACIENTII CU SEROLOGIE POZITIVA PENTRU VEB.
-TIMPUL MEDIU ESTIMAT INTRE DATA DIAGNOSTICULUI MONONUCLEOZEI
INFECTIOASE SI APARITIA BH VEB+ ESTE DE 4 ANI (EXISTA DECI O RELATIE
CLARA INTRE MONONUCLEOZA INFECTIOASA SI APARITIA BOLII HODGKIN-VEB
+)
-VARSTELE EXTREME: COPII 10 ANI SI BATRANI 70 ANI DEZVOLTA BH VEB +.
ALTI AGENTI INFECTIOSI :
-Incidenta BH mai mare la pacientii infectati cu virusul imunodeficientei dobandite;
-In San Francisco,90 % din pacientii cu BH HIV + sunt si VEB+,predominand forma cu DL.si
formele avansate de boala.
-Participarea virusului HIV in LIMFOGENEZA nu este lamurita. Dereglari imune INDUSE DE
VIRUS? Participarea specifica a proteinelor virale ?
ALTE VIRUSURI posibil IMPLICATE :
VIRUSUL RUJEOLOS;
VIRUSUL CITOMEGALIC;
HERPES VIRUSURILE 6,7,8;
VIRUSURILE HTLV1,HTLV2;
VIRUSUL VARICELO-ZOOSTERIAN;
ROLURILE PARTICULELOR VIRALE in LIMFOGENEZA:
LMP1-PARTICIPA IN TUMORIGENEZA
-DACA ESTE EXPRIMATA pe Ly. B poate induce limfoame la soareci transgenici
.LMP1 ESTE MEMBRA A SUPERFAMILIEI TNFR,ASEMANANDU-SE STRUCTURAL CU
CD 40.FATA DE CD40,LMP1 NU NECESITA PREZENTA UNUI LIGAND.
LMP1 ACTIVEAZA NF.Kb;
LMP -2A pare sa joace un rol important ,emitand semnale termice ,legate de expresia
Ig,provocand apoptoza limfocitelor care exprima aceste Ig.
ANTIGENELE VIRALE:LMP1,LMP2,EBNA1 NU SUNT RECUNOSCUTE DE Ly T CD8 +;
CELULELE TUMORALE VEB +EXPRIMA ANTIGENELE CMH DE CLASA a-II-a .IN
ACEST FEL,LMP 2 EXPRIMATA PE CELULELE TUMORALE din BH AR PUTEA
CONSTITUI VERITABILE TINTE PENTRU UN EVENTUAL VACCIN.
MODUL DE EXTENSIE AL BOLII
Studiile efectuate la Stanford de echipa lui KAPLAN ,au sugerat conceptul conform caruia BH
are un debut unifocal,ea extinzandu-se din aproape in aproape,catre teritoriile ganglionare
adiacente,urmand curentul fiziologic al cailor limfatice.Aceasta teorie este perfect aplicabila in
practica,Forma de boala de la inceput generalizata,contrazice teoria.
DEBUTUL UNICENTRIC poate fi in ordinea frecventei:
MEDIASTINAL
LATERO-CERVICAL INALT
INGHINO-CRURAL
LATERO-AORIC (Lombar )
AXILAR
EXTENSIA BOLII:
TERITORII INTRATORACICE REG.SUPRACLAVICULARA AXILAR
REG LATERO-CERVICALE INALTE REG.SUPRACLAVICULARE
AXILAR
TERITORII SUBDIAFRAGMATICE REG.SUPRACLAVICULARA STANGA
( prin canalul toracic,evitand mediastinul )
AXILAR REGIUNEA SUPRACLAVICULARA HOMOLATERALA
REGIUNEA SUPRACLAVICULARA REPREZINTA ,,RASCRUCEA CEA MAI
IMPORTANTA .IN SPECIAL STANGA
EXTENSIA pe cale hematogena poate fi initiala de la grupa ganglionara interesata
initial.Acest mod de extensie explica atingerile splenice frecvente .Splina ESTE PRIMA
STATIE LIMFATICA SUBDIAFRAGMATICA,interesata de boala.De la splina
GANGLIONII LOMBO-AORTICI.
DETERMINARILE PARENCHIMATOASE PULMONARE,MEDULARE,HEPATICE
INITIALE SAU TARDIVE EXPLICA MODUL DE EXTENSIE pe cale
HEMATOGENA.ATINGEREA M.O. ESTE PREFERENTIALA.DETERMINARILE
HEPATICE de BOALA SUNT PRECEDATE de DETERMINAREA SPLENICA iar
cele PARENCHIMATOASE PULMONARE de cele MEDIASTINALE.
DETERMINARI RARE:
-Cardiace;
-Pleurale;
-Digestive;
-Cerebrale;
-Meningee;
-Tiroidiene;
-Cutanate;
-Gonadale.
Trebuiesc deosebite determinarile viscerale pe cale hematogena STD.IV Ann Arbor de
determinarile parenchimatoase realizate prin contiguitate,de la ganglionii de vecinatate, cu
determinari de boala.
GANGLIONI LOMBO-AORTICI DETERMINARI VERTEBRALE;
SPLINA - ARIE GANGLIONARA SEPARATA.
-DETERMINARILE VISCERALE, realizate prin CONTIGUITATE ,DEFINESC
STD.IE,IIE,IIIE.,cu PROGNOSTIC SIMILAR STD. I,II,III.
DIAGNOSTICUL ESTE SUGERAT de :
aparitia unei adenopatii latero-cervicale inalte in 70% din cazuri;
axilare in 10% din cazuri;
inghinale in 10% din cazuri;
mediastinale in 10% din cazuri, MEDIASTIN SUPERIOR-FRECVENT;
ADENOPATII IN CONGLOMERATE cu GANGLIONI:
- de VARSTE INEGALE, DISPOZITIE ASIMETRICA ;
- INDOLORI,ADERENTI de PLANURILE PROFUNDE,de CONSISTENTA
FERMA.
SE POT INSOTI de SEMNE de tip B:
-FEBRA ONDULANTA;
-TRANSPIRATII PROFUZE NOCTURNE in 1/2 SUPERIOARA a CORPULUI;
-PIERDERE PONDERALA >10 % DIN GREUTATEA INITIALA ,IN < 6 LUNI;
-PRURIT GENERALIZAT,care nu cedeaza decat la terapia specifica;
-pot progresa rapid,insotindu-se de semne inflamatorii locale,pretend la confuzii
diagnostice;`
-pot fi stabile (luni );
-pot progresa in absenta terapiei;
-pot ceda partial la administrarea de antibiotice.
FORME CLINICE PARTICULARE :
1.FORMA CU DEBUT SUBDIAFRAGMATIC;
2.FORMA DE LA INCEPUT GENERALIZATA.
STADIALIZARE.
Prezenta a cel putin unuia din semnele generale de boala permite incadrarea intr-un
substadiu B,
Absenta acestor semne permite incadrarea in substadiul A Stadiile localizate I si II sunt in
90 % din CAZURI CU PREZENTARE SUPRADIAFRAGMATICA; doar 10 % sunt
cu prezentare SUBDIAFRAGMATICA.
Forma subdiafragmatica afecteaza mai ales sexul masculin si decadele 5,6,7 de viata.
Leziunile viscerale realizate prin contiguitate vor fi definite ca STADII IE,IIE,IIIE.
Forma cu tumora mediastinala de tip ,,bulky ,care atrage dupa sine determinari prin
contiguitate-dimensiunile tumorii bulky = diametrul tumorii/diametrul toracic ,la nivelul
carenei<0,33.
-pleura.
-pericard.
-peretele toracic.
STADIALIZAREA ANN ARBOR (CLINICA )
STD.I O SINGURA GRUPA GGL, SI/SAU UN SINGUR ORGAN
EXTRALIMFATIC AFECTAT DE O SINGURA PARTE A DIAFRAGMULUI.
STD.II-DOUA SAU MAI MULTE GRUPE GGL,SI/SAU ORGANE
EXTRALIMFATICE AFECTATE DE O SINGURA PARTE A DIAFRAGMULUI.
STD.III GRUPE GGL.SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE AFECTATE, DE
AMBELE PARTI ALE DIAFRAGMULUI.
STD.IV-GGL AFECTATI DE AMBELE PARTI ALE DIAFRAGMULUI SI CEL
PUTIN UNA DIN DETERMINARILE:PULMONARA PARENCHIMATOASA SI NU
PRIN CONTIGUITATE,HEPATICA, M.O,HEMATOGENA.
STD.A-FARA SEMNE GENERALE.
STD.B-CU SEMNE GENERALE.
STD IE,IIE,IIIE-DESEMNEAZA ATINGERI EXTRAGANGLIONARE DATORITA
EXTENSIEI PRIN CONTIGUITATE.
STADIALIZAREA COTSWOLDS (PATOLOGICA )
STD.I AFECTAREA UNUI SINGUR GRUP GGL SI/SAU UNUI SINGUR ORGAN
EXTRALIMFATIC,DE O SINGURA PARTE A DIAFRAGMULUI.
STD.II DOUA SAU MAI MULTE GRUPURI GGL.SI/SAU ORGANE
EXTRALIMFATICE DE O SINGURA PARTE A DIAFRAGMULUI.
STD.III ARII GGL SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE DE AMBELE PARTI ALE
DIAFRAGMULUI:
III1-GGL. CELIACI,HILARI SPLENICI,HILARI HEPATICI,PORTALI.
III2 GGL MEZENTERICI SUPERIORI,MEZENTERICI
INFERIORI,LOMBO -AORTICI , ETC.
STD.IV-ADENOPATII SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE AFECTATE DE
AMBELE PARTI ALE DIAFRAGMULUI SI UNA DIN DETERMINARILE :
PARENCHIM PULMONAR,PARENCHIM HEPATIC,M.O.HEMATOGENA.
A-FARA SEMNE GENERALE;
B-CU SEMNE GENERALE;
X-T.BULKY;
E-DETERMINARI PRIN CONTIGUITATE;
CS-STADIU CLINIC;
PS-STADIU PATOLOGIC.
MANIFESTARI CLINICE
Debutul este unicentric,de obicei supradiafragmatic (90 % din cazuri );
Debut subdiafragmatic 10% din cazuri;
Sdr de compresiune pe VCS daca exista T BULKY:
tuse seaca;
disconfort substernal;
intoleranta la efort;
cianoza;
turgescenta jugulara;
edem in pelerine;
somnolenta;
tulburari mnezice;
coma;
sdr.CLAUDE BERNARD-HORNER MIOZA. PTOZA PALPEBRALA,
ENOFTALMIE).
Prezenta unor conglomerate ggl. inalte,supradiafragmatice,unilaterale sau axilare este
frecventa.
interesarea inelului WALDEYER =RARA,sugerand mai indata un LMNH.
In 1993,Mauch si Kaldin considera urmatoarele prevalente ale adenopatiilor :
MEDIASTINALE 59 % ;
LATERO-CERVICALE STANGI 58 % ;
LATERO-CERVICALE DREPTE 55%;
AXILARE STANGI 14 %;
AXILARE DREPTE 13 %;
HILARE PULMONARE STANGI 12 %;
HILARE PULMONARE DREPTE 11 %;
ABDOMINALE 3 %;
EPITROHLEENE 2%;
SPLINA INTERESATA DE BOALA IN 27 % din cazuri;
DETERMINARILE SPLENICE SE INSOTESC DE DETETERMINARI
SUBDIAFRAGMATICE GGL.in 61 % din cazuri.
MANIFESTARI NEUROLOGICE
LEUCOENCEFALITA MULTIFOCALA PROGRESIVA :tulburari
meningee,vizuale,afazie,Leziuni progresive,cu extindere contralaterala asimetrica.Sunt
insotite de semne cerebeloase ,tulburari vizuale,paralizii oculomotorii,miscari
anormale.Diagnostic stabilit prin RMN sau BIOPSIE cerebrala.Evolutia este letala in
cateva luni.Rareori CT poate salva bolnavul,tulburarile regresand in cateva luni.
DEGENERESCENTA CEREBELOASA SUBACUTA.Poate surveni atat in perioadele
de activitate ale bolii cat si in perioadele de remisiune clinica.Se instaleaza un
sdr.cerebelos progresiv,cu semne de suferinta encefalica:semne piramidale,paralizii ale
nervilor oculomotori,tulburari psihice.Tomodensitometria va evidentia o degenerescenta
a vermisului cerebelos.Se pot decela anticorpi anti-celule Purkinje.
DETERMINARILE EPIDURALE.Produc sdr. de compresiune medulara si semne
radiculare.Examenul LCR si MIELOGRAFIA vor decela sediul
determinarii.Laminectomia decompresiva confirma diagnosticul (examen histopatologic
prin prelevare bioptica epidurala). Determinarile epidurale constituie urgente
hematologice.(RT decompresiva,CT sistemica la fel de eficienta ).
DETERMINARI MENINGEALE-RARE.
DETERMINARI CEREBRALE INTRAPARENCHIMATOASE-RARISIME,DAR
POSIBILE.
MANIFESTARI NEFRO-UROLOGICE
Determinarile ganglionare retroperitoneale-FENOMENE de compresiune ureterala,cu
staza in amonte FIBROZA RETROPERITONEALA poate genera dilatatii pielo-
caliceale.
-SDR. NEFROTIC IMPUR-precede sau insoteste un puseu evolutiv de
B.HODGKIN.Odata cu raspunsul la CT citostatica regreseaza si aceasta
complicatie.(Glomerulo-nefrita cronica prin complexe immune.Punctia biopsie renala va
evidentia glomeruli optic normali.Ex.IHC-depozite la niv.membranei bazale
glomerulare.)
DETERMINARILE MEDULARE
PBO-evidentiaza determinari medulare in 15 % din cazuri.
-50 % din bolnavii in std.IV prezinta leziuni specifice la nivelul M.O.hematogene.
-Odata cu boala avansata (mai multe arii ggl.interesate cresc si sansele determinarilor de
boala la nivelul M.O.). De aceea ,PBO este obligatorie la stadializarea sau restadizarile de
boala. Std.IV este cert daca la nivelul unei leziuni granulomatoase se evidentiaza celule
STERNBERG.Daca celulele acestea lipsesc,prezenta mielofibrozei si a unor leziuni
granulomatoase sunt sugestive pentru diagnostic.
DETERMINARILE PULMONARE
IN 80% din cazuri se realizeaza prin contiguitate.
in 20 % din cazuri ,traduc un std.IV realizat prin extensie de boala pe cale hematogena.
Rx.cord-pulmon NODULI CONDENSATI UNILATERALI SAU BILATERALI
UNICI SAU MULTIPLII.
IMAGINI EXCAVATE (uneori ).
PUNCTIE BIOPSIE PLEURALA DACA EXISTA SUSPICIUNE DE
DET.PULMONARE prin CONTIGUITATE.
EPANSAMENTE PULMONARE-punctia pleurala va evidentia celulele
REED_STERNBERG.
DETERMINARILE HEPATICE
5% din pacienti prezinta determinari hepatice de boala.
PBH obligatorie punctii biopsii seriate-la efectuarea splenectomiei de stalializare sau
laparatomiei exploratorii.
obligatorie in orice caz III.
obligatorie daca examenele imagistice au evidentiat imagini hepatice heterogene.
DETERMINARILE OSOASE
rare, realizate prin contiguitate de la un ganglion de vecinatate afectat.
reclama efectuarea Rx osoase si a CT sau a RMN pentru evidentierea leziunilor
osteolitice, rareori osteocondensate.
vertebrele pot fi afectate (se pot transforma in vertebre cuneiforme).
sternul poate fi afectat.
scintigrafia osoasa cu galiu permite detectarea leziunilor osoase initiale.
DETERMINARILE SPLENICE
prezenta splenomegaliei sugereaza stadiul III de boala;
65% din splenomegalii presupuse de boala sunt intr-adevar interesate; 32% din cele
considerate indemne sunt de boala;
in caz de splenomegalie banuita a fi de boala se poate efectua laporotomie exploratorie,
cu splenectomie de stadializare cu biopsii hepatice seriate, cu prelevare de biopsii
ganglionare abdominale multiple cu montare de clipsuri metalice pe grupele ganglionare
interesate de boala ghid pentru radioterapeut, transpozitia anexelor in afara campurilor
de iradiere la femeile tinere. Metoda larg raspandita in 1980. A prezentat urmatoarele
avantaje:
a permis completarea cunostintelor referitoare la modul de extensie al bolii;
a ameliorat rezultatele obtinute prin radioterapie;
a permis o stadializare mai sigura;
a demonstrat ca o splina de dimensiuni normale poate fi interesata de boala;
a evidentiat posibilitatea ca unele spline pseudotumorale sunt de etiologie inflamatorie;
a inlocuit in perioada respectiva, mijloacele imagistice performante de astazi.
Dezavantajele splenectomiei:
accidente datorate actului chirurgical;
risc infectios imediat si la distanta;
septicemii gravisime urmate de CID (agenti infectiosi: penumococul, menoingococul,
streptococul, H. Influenze);
cazuri mortale 16 /1000 pe seria lui Schompff (1975);
inaintea splenectomiei se impune vaccinarea antipneumococica, antistafilococica si anti
H. Influenze;
Reyes 1992, propune administrarea unei antibioterapii orale pentru toata viata la pacientii
splenectomizati.
ALTE MANIFESTARI CLINICE:
Sindromul de compresiune pe VCS;
Sindromul de compresiune pe VCI rar: apare la cei trecuti de 50 ani si in formele cu
debut subdiafragmatic;
Tromboze venoase ;
Compresiune pe nervul frenic;
Compresiune pe nervul laringeu inferior;
Aparitia unor tumori retroperitoneale;
Obstructie ureterala ;
Splenomegalie tumorala cu infarcte splenice si fenomene de hipersplenism;
Determinari parenchimatoase pulmonare de la ganglionii hilari ce poti fi confundate
radiologic cu o tumora obstructiva.
Determinari extranodale :
piele;
tract gastro-intestinal;
SNC;
orofaringe;
In ordinea frecventei determinarile extranodale sunt :
stomac;
piele;
inelul limfatic Waldeyer;
IS;
colon transvers;
colon sigmoid;
SNC;
tract genital feminin;
M.O. hematogena;
afectari primitive amigdaliene;
afectari primitive glande parotide.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
Anemie normocitara, normocroma, Sdr. anemic agravat in stadiul IV de boala;
Leucocitoza cu neutrofilie si eozinofilie;
Numar trombocite crescut;
Fibrinogen seric crescut;
Hiper-alfa-2-gamaglobulinemie;
Hiper-gamaglobulinemie;
VSH > 100 mm/h, LDH seric crescut (masa tumorala importanta);
Acid uric seric scazut;
Citopenii disociate;
AHAI posibila;
Trombocitopenie in cazul unor protocoale terapeutice agresive +/- RT;
Examenul M.O. hematogene;
normal in stadiile I, II si III;
prezenta celulelor Reed Sternberg in , stadiul IV, sub forma unor determinari focale
granulomatoase sau infiltratie difuza insotita de mielofibroza.
Examenul histopatologic:
biopsia ganglionara este obligatorie si este diagnostica.
diagnosticul presupune recunoasterea celulei Reed- Sternberg si a multitudinii celulelor
inconjuratoare care mimeaza o leziune reactiva: plasmocite, limfocite, imunoblasti, celule
histiocitare, monocite, fibroblasti.
CELULA REED-STERNBERG celula de talie mare de 25-50m.
nucleul voluminos neregulat, polilobat, cu cromatina reticulata ce inconjura unul sau mai
multi nucleoli.
citoplasma abundenta, contur neregulat, bazofila cu cateva vacuole vizibile.
VARIANTE DE CELULE REED-STERNBERG :
celula de talie mare rotunjita cu nucleu mai regulat si nucleoli proeminenti;
celula in oglinda cu nucleu dublu ,cu fragmente nucleare situate fata in fata;
celula tipica mare cu nucleu bursuflat, deobicei multilobat, prezentand mai multi
nucleoli voluminosi, inconjurati de un halou.
CELULA Hodgkin
-mica, cu citoplasma clara si saraca, nucleu voluminos polipoid, cu cromatina fina si
nucleoli mici.
EXAMENE CITOGENETICE:
-40% din pacienti prezinta anomalii cromozomiale nespecifice.
CLASIFICAREA HISTOLOGICA DE BOALA HODGKIN
Tipul I - forma cu predominenta limfocitara-afecteaza varstele tinere, insoteste formele
localizate, prefera sexul masculin, reprezinta 10% din totalitatea cazurilor de B H. Celule
Hodgkin sunt frecvente, Celule Reed Sternberg sunt rare.
Tipul II - forma cu scleroza nodulara, afecteaza tinerii si adolescentii, prefera localizarile
mediastinale, supraclaviculare si cervicale inferioare-prognostic buna daca tumora nu este
Bulky.
Tipul III - forma cu celularitate mixta, celule Reed-Sternberg numeroase, limfocite
reactionale de tip T, histiocite, PMN,eozinofile, plasmocite.
Fibroza focala nondifuza-prognostic rezervat.
Tipul IV - forma cu depletie limfocitara.
exista fibroza difuza dezorganizata, non-refringenta in lumina polarizata.
celularitate redusa.
depletie limfocitara neta.
celule Sternberg rare, uneori in cuiburi.
prognostic sever .
CLASIFICARE WHO a bolii Hodgkin
Forma cu predominenta limfocitara.
Forme clasice de boala Hodgkin:
forma cu predominenta limfocitara clasica;
forma cu scleroza nodulara;
forma cu celularitate mixta;
forma cu depletie limfocitara.
DIAGNOSTIC IMAGISTIC
Radiografiil plumonare, osoase;
Limfografia bipedala bilaterala;
Ecografia abdominala;
Tomografia computerizata (CT);
PET;
Galium-Spect;
FDGPET.
EXPLORAREA DETERMINARILOR SUPRADIAFRAGMATICE
explorarea mediastinului prin Rx cord-pulmon PA;
tomografii seriate desuete azi;
tomodensitometria vizualizaeaza adenopatiile mediastinale inalte, adenopatii hilare sau
determinarile prin contiguitate (pulmonare, pleurale, pericardice, perete toracic);
determinarile parenchimatoase distale diagnostic CT;
bronhoscopia in caz de tumora parenchimatoasa prin continuitate;
mediastinoscopia ofera posibilitatea punctiei biopsiei ganglionare, in absenta
determinarilor ganglionare periferice.
EXPLORAREA DETERMINARILOR SUBDIAFRAGMATICE (Hil hepatic, Hil splenic,
GGL celiaci, GGl mezenterici superiori, GGL mezinterici inferiori, Splina)
Limfografia bipedala bilaterala:
avantajul persistentei lipiodolului un an la nivelul ganglionilor interesati de boala-control
al CT sau RT. Exista rezultate fals positive in 30% din cazuri, exista rezultate fals
negative in 10% din cazuri;
fiabilitatea este mai mare pentru: ggl inghino-iliaci, ggl lombo-aortici inferiori;
nu poate fi utilizata pentru teritoriile ganglionare inalte.
Complicatii
reactie anafilactica la iod;
blocajul substantei de contrast la injectare;
infectii cutanate ale membrului pelvin;
accidente pulmonare;
hipotiroidie.
ECOGRAFIA ABDOMINALA:
vizualieaza ggl de peste 1,5-2cm;
CT fiabilitate 100% la ggl >2cm:
se realizeaza simplu ;
este metoda neinvaziva;
exploreaza retroperitoneul, ggl mezenterici, celiaci, hilari splenici, hilari hepatici;
evidentiaza arii parenchimatoase hipodense la nivelul fiatului si splinei ,inlocuind astfel
cu succes laparotomia exploratorie.
Dezavantaje:
NU VIZUALIZEAZA TEXTURA GGL.
NU VIZUALIZEAZA GGL LOMBO-AORTICI INFERIORI.
astazi, metodele imagistice sunt utilizate in tandem (limfografie+CT , ecografie +
limfografie) cu fiabilitate de 95%.
EXAMEN RMN. MO.
depisteaza boala oculta la nivelul M.O.
examenul RMN al M.O. rezolutie superioara CT, mai ales in vizualizara unor determinari
ggl si extraganglionare.
TEHNICI IMAGISTICE NOI
SPECT ( single proton emission tomography);
PET ( positron emission tomography);
FDG PET, tehnica imagistica ce evalueaza imaginea intregului corp si se bazeaza pe
proprietatea cel neoplazice de a avea o rata crescuta a glicolizei in comparatie cu
tesuturile normale. RADIONUCLIZII utilizati in PET emit pozitroni (incarcati
beta+).Pozitronul incarcat beta +, patrunde in tesuturi in combinatie cu un electron beta -.
Perechea de particule se anihileaza reciproc, masa lor fiind transformata in energie (511
KaV). Detectia ambelor particule ce se anihileaza simultan se realizeaza chiar prin
tomografia de tip PET.
Avantajele utilizarii PET:
permit o stadializare cu 10-20% mai eficienta fata de alte mijloace imagistice;
induce schimbari in atitudinea terapeutica fiind o metoda non invaziva de stadializare;
FDG-PET este superioara CT in detectarea un determinari ggl si extraggl si pare sa fie
echivalenta cu PBO;
stadializarea PET este corecta la 40 din 50 de pacientii netratati;
recaderile de BH explorate cu ajutorul PET;
pe o serie de 93 pacienti explorati prin PET 100% din pacienti PET + au recazut, iar
dintre cei cu PET au recazut 11 din 67 pacienti;
efectuare PET dupa 3 cure CT = factor prognostic+ pentru cei cu PET- si factor
prognostic negativ pentru cei cu PET +;
in 2004 a fost propusa efectuarea concomitenta a FDG-PET si CT, obtinandu-se o
cartografiere de mare rezolutie, cu o neta amerliorare a calitatii imaginilor;
in 2001 Zinzani - Institutul Seragnoli recomanda stadializarea clinica initiala cu ajutorul
CT si 67Ga SPECT.
DIAGNOSTIC POZITIV
pacient tanar decadele 2-3 de viata sau varstnic > 60ani;
debut unicentric +/- simptomatologie de tip B;
examen histopatologic ggl :1 din cele 4 tipuri histologice;
hiper-alfa-2 si hiper-gamaglobulinemie;
VSH>100/h;
LDH seric - crescut ,masa tumorala importanta.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Mononucleoza infectioasa;
LMNH;
Granulomatozele ganglionare:
- TBC ganglionar;
- Sarcoidoza ganglionara;
- Lepra;
- Sifilisul;
Toxoplasmoza;
Adenovirozele;
Adenopatiile din febrele eruptive.
EVOLUTIE , COMPLICATII, PROGNOSTIC
netrata boala are evolutie progresiva, letala;
sub tratament, evolutia difera in functie de forma histologica si gradul de extensie;
evolutie diferita daca exista tumora Bulky;
evolutie diferita daca exista forme particulare de boala;
evolutie diferita daca exista citopenii sau pancitopenii.
COMPLICATII:
majoritatea au fost descrise;
determinari hepatice de boala- icter colestatic progresiv;
compresie coledociana prin grup ggl, icter colestatic care regreseaza prin CT;
FAS crescut in cazul determinarilor hepatice si medulare de boala;
tuberculoza ggl se frecvent asociata;
limfomul Hodgkin mai frecvent la cei cu SIDA;
complicatiile autoimune sunt rare;
complicatiile digestive, greturi, varsaturi, in special dupa Cariolysina si Dacarbazina;
complicatiile neurologice au fost descrise. VKR poate induce polineuropatie in special
senzitiva.
COMPLICATIILE RADIOTERAPIEI:
hipotiroidia latent;
pericardita de iradiere;
fibrozele pulmonare post RT, agravate in caz de cure ABVD;
fibroza pulmonara acuta;
efecte asupra fertilitatii la o tanara in caz de iradiere in Y inversat.
COMPLICATII CARDIACE POST RT:
disfunctii valvulare;
disfunctii artere carotide, subclavii,coronare;
CCID.
COMPLICATII RENALE
glomerulonefrita membrano- proliferative;
glomerulonefrita membranoasa;
glomerulonefrita rapid progresiva;
glomerulonefrita cu leziuni minime ,cea mai frecventa.
COMPLICATII HEMATOLOGICE
SMD;
LAM secundare cu o prevalenta de 1% la cei tratati RT si 6% la cei tratati prin CT
citostatica, 5-6% la cei tratati CT+ RT, cu incidenta maxima la 5 ani de la terminarea
protocolului terapeutic;
alte neoplazii : neo pulmonar, melanoame maligne, tumori solide;
ALTE COMPLICATII
alopecie iatrogena;
instabilitate psihica.
RECADERILE DE BOALA
apar la minimum 6 luni de la obtinerea RC;
cele precoce apar datorita unor terapii initiale incomplete, datorita refuzului radioterapiei
sau datorita intreruperii intempestive a terapiei;
majoritatea recaderilor apar in primii 3 ani de RC, 4% recaderi tardive.
ESECUL TERAPEUTIC:
la cei cu masa tumorala mare;
la cei la care chimioterapia a fost instituita tardiv;
la cei aflati in stadii avansate de boala;
la cei cu recaderi precoce si frecvente.
PROGNOSTICUL
ESTE FAVORABIL:
in stadiile initiale de boala IA, IB, IIA, IIB;
la formele histologice PL si SN;
la cei cu raspuns favorabil la 3 cure CT;
la cei cu masa tumorala mica;
la cei fara determinari extraganglionare;
la cei fara sdr. de compresiune;
la cei fara determinare viscerala prin continguitate;
la tineri;
la sexul masculine;
atunci cand lipsesc insuficientele de organ;
la cei cu indice de perfomanta bun;
la cei ce nu dezvolta complicatii dupa RT, CT sau terapie combinata;
la cei fara simptome de tip B;
la cei cu debut unicentric supradiaframgatic.
ESTE NEFAVORABIL
la cei aflati in faze avansate de boala III A, IIIB, IV A, IV B;
la cei cu forme histologice CM si DL;
la cei cu rezistenta primara la CT;
la cei cu masa tumorala mare, inclusiv tumoara Bulky;
la cei cu VSH foarte mare, LDH seric crescut, FAS crescut;
la cei cu icter;
la cei >2 determinari extraganglionare de boala;
la cei cu sindrom cav inferior sau sindrom cav superior;
la cei cu determinari viscerale pe cale hematogena (pulmon, ficat, M.O.);
la cei cu > o citopenie;
la cei cu anemie si stadiu avansat de boala;
la cei infiltrarie importanta a M.O.;
la cei cu determinari cerebrale de boala;
la cei care dezvolta complicatii severe dupa RT;
la cei cu simptomatologie de tip B;
la cei cu forma cu debut subdiafragmatic de boala;
la cei cu forma de a inceput generalizata;
la cei cu recaderi frecvente sau instalate precoce;
la cei cu determinari retroperitoneale;
la cei cu varste avansate;
la cei de sex feminin;
la cei cu indice de performanta scazut;
la cei cu insuficente de organ.
TRATAMENTUL
in mod traditional std IA si IIA pot fi tratate prin RT ca unic tratament;
stadiile IIB, III,B, IV A, IVB vor fi tratate prin chimioterapie;
tratamentul stadiilor IB, IIIA este variabil;
laparotomia cu splenectomie de stadializare a fost treptat abandonata.
TRATAMENTUL FROMELOR LOCALIZATE
IRADIEREA IN MANTA; se utilizeaza 3600-4400 cGy;
se administreaza secvential, 100 cGy /sapt;
se utilizeaza un accelerator linear de 4-8MeV;
prin tehnica Proper, se utilizeaza FILTRE DE PROTECTIE A ORGANELOR VITALE
(M.O., cord, pulmon);
se realizeaza o dozimetrie precisa.
IRADIEREA IN MANTA se adreseaza ganglionilor: latero-cervicali, supraclaviculari,
infraclaviculari, axilari, hilari pulmonari, mediastinali;
se realizeaza iradiere profilactica a parenchimului pulmonar cu o doza de 1500-1650
cGy, in mod fractionat (150 cGy/saptamana);
IRADIEREA IN CAMPURI PARA-AORTICE (SPLENO-LOMBARA ) SE
ADRESEAZA GANGLIONILOR :
- hilari splenici;
- splina;
- ggl celiaci;
- ggl para-aortici pana la bifurcatia aortei abdominale.
ASOCIEREA IDADIERII IN MANTA CU CEA IN CAMPURI PARA-AORTICE =
IRADIERE IN CAMPURI EXTINSE SAU SUBTOTAL-NODALA (EF sau STNI);
IRADIERE IN Y INVERSAT SE ADRESEAZA:
- ggl para-aortici de sub nivelul bifurcatiei aortei;
- ggl lombo-iliaci;
- ggl iliaci;
- ggl inghino-iliaci;
IRADIEREA TOTAL-NODALA (TNI) SAU A INTREGULUI CORP (ICT)
CUPRINDE IRADIEREA INTREGULUI SISTEM LIMFOID, ADICA IRADIERE IN
MANTA+SPLENO-LOMBARA+IRADIERE PELVINA IN Y INVERSAT.
TRATAMENTUL COMBINAT AL FORMELOR LOCALIZATE DE BOALA
HODGKIN:
SE VOR UTILIZA 3 CICLURI MOPP/ABVD URMATE DE STNI SAU IFRT;
SE VOR UTILIZA 30 GY SAU 20 GY, MODERN IN CAZURILE CU EVOLUTIE
FAVORABILA SE POT UTILIZA DOAR 2 CICLURI ABVD ,URMATE DE RT.
20GY, IFRT;
TRATAMENTUL COMBINAT AL CAZURILOR CU PRGNOSTIC NEFAVORABIL
4 SAU 6 CURE DE CT MOPP/ABVD + RT. IFRT;
FORMELE DE PROGNOSTIC INFAUST VOR FI TRATATE CONFORM
PROTOCOLULUI DIEHL (CURE BEACOPP {BLEOMICINA, ETOPOSID,
ADRIBLASTINA, CICLOFOSFAMIDA, VKR, PROCARBAZINA, PREDNISON}
SAU BEACOPP-ESCALADAT);
EXISTA SI CURE BEACOPP ESCALADAT + IFRT;
TRATAMENTUL COMBINAT AL CAZURILOR AVANSATE DE BH;
3 MOPP + RT + 3 MOPP SAU 3 ABVD + RT + 3 ABVD (,,IN SANDWICH ).

TRATAMENTUL CHIMIOTERAPIC:
MOPP:
NITROGEN MUSTAR 6mg/m2 IV zilele 1 + 8;
VKR 1,4 mg/m2 IV pe tub zilele 1+8;
PROCARBAZINA 100mg/m2 PO zilele 1-14;
PREDNISON 40mg/m2 PO zilele 1-14;
CICLUL SE REPETA LA FIECARE 28 DE ZILE.
ABVD
DOXORUBICINA 25mg/m2 IV zilele 1 si 15;
BLEOMYCIN 10mg/m2 IV zilele 1 si 15;
VINBLASTINA (VELB), 6mg/m2 IV, zilele 1 +15;
DACARBAZINA 375mg/m2 IV, zilele 1 + 15;
CICLUL SE REPETA IN ZILELE 1 SI 15.
BEACOPP
BLEOMYCIN 10mg/m2 IV in ziua 8;
ETOPOSID 100mg/m2 IV zilele 1-3;
DOXORUBICIN 25mg/m2 IV ziua 1;
CICLOFOSFAMIDA 650mg/m2 IV in ziua 1;
VKR 1,4mg/m2 IV in ziua 8 (maxim 2mg);
PROCARBAZINA 100mg,m2 PO zilele 1-7;
PREDNISON 40mg/m2 PO in zilele 1-14;
CICLUL SE REPETA LA 21 DE ZILE.
LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE

Definitie: Reprezinta neoplazii ale celulelor limfoide, elementele morfo-functionale principale


ale sistemului imun. Marea lor diversitate se datoreste diferentelor functionale si de distributie
ale acestor celule.
Factori de risc:
Imunodeficiente (primare/secundare transplant de organe, SIDA)
boli autoimune (sindrom Sjogreen, tiroidita autoimuna Hashimoto -75% din limfoamele
tiroidiene sunt precedate de ea - , PR, LES, DM, SD.
agenti infectiosi: VEB (2/3 din limfoamele Burkitt, limfoamele dignosticate la pacientii
cu SIDA), HTLV-1 (limfoamele T), Helicobacter limfoame MALT), herpes virus 8
(sarcom Kaposi, boala Castlemann).
sexul masculin
varsta
agregarea familiala
istoric de neoplazii in familie
medicamente: agentii imunosupresori
expunere profesionala la ierbicide, pesticide, benzen, fenoli, coloranti
alti factori: vopsea de par, ultraviolete, factori nutritionali.
CARACTERE GENERALE
1. Sunt boli clonale cu clonalitate maligna, dobndite. Probabil transformarea maligna
decurge n trepte, impactul oncogen fiind suferit de celule stem orientate ctre linia
limfoida. Tulburarea deregleaz programul genetic al diferenierii i maturaiei celulare.
oprit prematur fenotip de celul imatur
se desfoar complet fenotip de celul adult
Ex. Limfoblast limfom limfoblastic
Plasmocit mielom multiplu
1. Exista o mare variabilitate de tipuri celulare, majoritatea fiind proliferari de linie B (80%)
2. Celulele maligne rein proprietatea de mobilizare n organism, determinnd diseminarea
rapid a bolii i realiznd aspecte leucemice de boal.
3. Debutul este n diferite zone ale esutului limfoid, cel mai frecvent debutul fiind
ganglionar.Exista i forme la care debutul este extraganglionar (limfoame primitive
extraganglionare): amigdala, tract gastro-intestinal, SNC, piele.
4. Exista n multe forme asocieri cu infecii virale: VEB (limfomul Burkitt), HTLV1
(limfom endemic n Japonia proliferare T), HIV (limfoame primitive SNC. Daca s-a
stabilit cu certitudine coexistena lor, nu exist argumente ca virusurile determina
limfomul. Virusul poate determina leziuni la nivel genetic, care sa creeze situaii n care
este facilitat proliferarea celulara.
5. Diferitele tipuri de limfoame au diferite modele de evoluie natural:
lenta limfoamele de mic malignitate, indolente ani. Nu beneficiaz de un tratament
convenional care s aduc vindecarea.
agresiva luni- prin chimioterapie combinata agresiva pot fi aduse la remisiune complet care poate fi m
foarte agresiv sptmni - prin chimioterapie combinata agresiv pot fi aduse la
remisiune complet care poate fi meninuta indefinit.
CLASIFICAREA WHO A NEOPLAZIILOR LIMFOIDE 2008
CLASIFICAREA IN FUNCTIE DE AGRESIVITATEA CLINICA

LIMFOAME INDOLENTE (DE MICA LIMFOAME AGRESIVE


MALIGNITATE)

leucemia limfatic cronic limfomul cu celula mare B


limfomul limfocitic difuz limfoame T periferice
limfomul limfoplasmocitoid limfomul folicular de gradul 3
limfomul folicular de gradul 1 i 2
limfomul zonei marginale
limfomul zonei de manta dei
histologic indolent are evoluie
clinica agresiva , cu durata medie
de supravieuire de 3 ani.
micoziz fungoides
LIMFOAME INALT AGRESIVE LIMFOAME INDOLENTE CU LOCALIZARE
PARTICULARA

limfomul limfoblastic, n 95% limfoame extranodale de zona


dintre cazuri limfoproliferare T marginala (MALT)
limfomul Burkitt sau Burkitt- limfoame cutanate anaplazice
like cu celula mare
Limfoame de mic malignitate
- variaii n timp ale adenopatiilor sau progresiune lent;
- ganglioni de consisten elastic,mobili, rari fixai, ce nu modific tegumentul;
-rar devin voluminoi, dar rmn nedureroi;
- ficatul i splina sunt frecvent afecatate, dar i pstreaz funcia;
- MO este infiltrat frecvent la debut, ca de altfel i sngele periferic, dar valorile
granulocitelor, trombocitelor i Ht sunt normale;
- anemia secundar este rar, indiferent de patogenie: AHAI, hipersplenism sau
infiltrare medulare;
- afectarea SNC, renal, testicular este rar;
- fenomele de compresiune (rare) se manifest prin: limfedem, obstrucie
ureteral sau compresia mduvei spinrii.

Limfoame de malignitate mare i intermediar

- debut brusc cu progresiune rapid a adenopatiilor;


- ganglionii pot fi elastici sau mobili, dar pot fi duri i/sau fixai, modificnd
tegumentul (semne inflamatorii locale - cldur, roea, durere);
- pot apare mase ganglionare masive (>10 cm) n mediastin, mezenter,
retroperitoneu;
- inelul Waldeyer poate fi afectat n asociere cu determinare gastric sau a
intestinului subire;
- determinrile hepatice pot fi nsoite de anomalii ale funciei hepatice sau de
obstrucie la nivelul sistemului port;
- afectarea extranodal este frecvent: tract intestinal, plmn, piele, os, SNC
(mai ales meningean, n asociere cu afectarea MO);
- afectarea MO i prezena celulelor tumorale n sngele periferic este mai rar
ntlnit dect n LMNH de mic malignitate, dei n evoluie pot apare tablouri
leucemice;
- fenomenele de compresiune: limfedem, obstrucie ureteral, obstrucie
vascular sau a mduvei spinrii.
MECANISME GENERALE ONCOGENELE SUNT GENE DOMINANTE,
ANTIONCOGENELE SUNT GENE RECESIVE

Cromozomii cel mai frecvent implicai n limfoame sunt:


cromozomul 14 (gena pentru lanul greu al Ig)
cromozomul 2 (gena pentru lanul uor kappa al Ig)
cromozomul 22 (gena pentru lanul uor lambda al Ig)
cromozomul 8 (oncogena c-myc) limfomul Burkitt
cromozomul 11(oncogena bcl1) - manta
cromozomul 18 (oncogena bcl2) limfoame foliculare
rearanjri la nivelul genelor receptorului TRC al limfocitului T
Deletii ale unor regiuni cromozomiale care contin antioncogene (gene supresoare) p53 situata
pe cromozomul 17
CLINIC
Subiectiv
simptome legate de volumul adenopatiilor, cum sunt: sindromul de compresiune
mediastinala, limfedemul membrelor inferioare, sindromul de compresiune medulara
simptome generale: febra peste 38C n absenta unui focar infecios, transpiraii, scdere
ponderal mai mult de 10% din greutatea corporal.
Simptome legate de localizarea extraganglionar a bolii: pleurezie, simptome digestive,
meningita
Mai rar, diagnosticul este stabilit accidental prin decelarea unor adenopatii la pacieni
asimptomatici.
Obiectiv
adenopatii de dimensiuni i consistente variate: spre deosebire de boala Hodgkin sunt
frecvente localizrile generalizate, extinderea fiind centrifuga, cu posibilitatea saltului
peste unele staii ganglionare
splenomegalia i hepatomegalia sunt frecvente
modificri cutanate (specifice determinri limfomatoase- sau nespecifice zona Zoster,
manifestri paraneoplazice)
n 15-30% din cazuri apare interesarea inelului Waldeyer
manifestri SNC
manifestri digestive diaree, malabsorbie, ocluzie
frecvent anemie, mai rar manifestri hemoragipare
PARACLINIC
analize uzuale VSH, HLG completa, evaluarea funciei hepatice i renale, glicemie.
LDH seric i beta 2 microglobulina pentru aprecierea masei tumorale.
Test Coombs n cazul suspiciunii de AHAI, frecvent asociata LMNH
Electroforeza proteinelor serice n LMNH de mica malignitate poate exista un peak
monoclonal
Rx cord-pulmon postero-anterioara i profil
Echografie abdominal
CT torace + abdomen coroborata cu echo
endoscopie digestiva superioara daca este afectat inelul Waldeyer limfoame primitive
gastrice MALT.
Rx osoase sau scintigrafie osoasa daca exista suspiciunea afectrii osoase
Examenul LCR n limfoamele de mare malignitate aflate n std IV.
Imunofenotiparea analiza imunofenotipic cu anticorpi monoclonali a biopsiilor
ganglionare, permite identificarea mai precisa a tipurilor de limfoame, fiind deosebit de
utila n cazul unor diagnostice histologice dificile. Majoritatea LMNH apartin liniei B,
prezentnd antigenii specifici CD19, CD20, CD22, SIg cu un singur tip de lan uor.
LMNH de linie T panT CD2, CD3, CD7 CD30 pozitiv n limfoamele anaplazice
examenul citogenetic ex. t(8;14) n limfomul Burkitt, t(14;18) n limfoamele
foliculare.
Dubla biopsie de creasta iliaca
Testarea virala HIV, HVB, HCV, VEB, HTLV1

DIAGNOSTICUL POZITIV
Se stabilete pe
1. Examen histopatogic
2. Examen imunohistochimic ganglion/structura extralimfatica
3. Examen citogenetic
4. Examen de biologie moleculara

Stadializarea Ann Arbor

A/B
- febr peste 38 C ce dureaz de peste dou sptmni;
- pierdere ponderal peste 10% din greutatea corporal;
- transpiraii nocturne ce oblig la schimbarea lenjeriei de corp.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
adenopatii infecioase mononucleoza infecioas, TBC ganglionar, HIV, herpes simplu,
herpes Zoster, boala ghearelor de pisic
TBC ganglionar
metastaze ganglionare ale unor neoplasme solide
histiocitoz malign
cel mai important este de difereniat tipul de proliferare reactiv de o proliferare maligna
i realizarea ncadrrii n unul din subtipurile cunoscute. Uneori aceasta difereniere este
greu de realizat numai pe baza examenului anatomo-patologic, fiind necesar recurgerea
la imunofenotipare.
Orice proliferare neoplazica presupune o proliferare monoclonala.
Demonstrarea monoclonalitatii restrictia kappa/lambda in cazul limfoproliferarilor B,
rearanjamentul receptorului TCR al limfocitului T
PROGNOSTIC
Desi incurabile, prognosticul limfoamelor indolente este unul bun, cu supravietuiri de lunga
durata, presarate de recaderi si noi remisiuni complete. Limfoamele indolente sunt curabile doar
in stadiul localizat prin radioterapie tintita.
Limfoamele agresive si inalt agresive, in ciuda unei evolutii clinice agresive, sunt curabile prin
polichimioterapie agresiva.
60-80% remisiuni complete postchimioterapie in limfoamele agresive
Totusi restul de 20-40% nu obtin remisiunea complete, iar 50% dintre cei care intra in remisiune
completa de boala isi pierd acest raspuns
S-au cautat factori prognostici care sa explice aceste rezultate si sa ajute la optimizarea atitudinii
terapeutice in vederea imbunatatirii supravietuirii fara semne de boala.
FACTORI PROGNOSTICI
Factori prognostici legati de tumora
Tipul histologic
Stadiul clinic
Masa tumorala mare, > 10 cm
Numarul ariilor ganglionare interesate
Numarul de teritorii extraganglionare interesate
Factori biologici
LDH seric crescut
Beta2 microglobulina crescuta
Factori prognostici
Imunofenotipul T>B
Rata de proliferare tumorala Ki-67
Anomalii citogenetice cromozomii 1, 7, 17 prognostic mai rezervat. LMNH foliculare
cu mutatii ale p53 au tendinta de transformare in limfoame agresive
Factori legati de pacient
Varsta > 60 de ani
Prezenta semnelor B
Statusul de performanta
Hipoalbuminemia < 3,5 g/dl
Indicele international de prognostic (IPI) LMNH agresive
COMPLICATII
legate de evoluia bolii: adenopatiile mari pot da sindroame de compresiune:
- mediastinala
- sindrom icteric
- portala cu ascita
- edeme limfatice ale membrelor inferioare
- sindrom nefrotic prin compresiunea venelor renale
Afectarea hepatica, renala de boala poate duce la alterarea funciei acestora
Complicaii autoimune: AHAI, trombocitopenii autoimmune, sindrom Evans
Complicaii infecioase, mai ales n perioada postcur citostatic, datorit leucopeniei
induse de aceasta. Frecvena crescut a pneumoniei cu Pneumocystis carinii.
TRATAMENT
Abordarea terapeutica este diferentiata pentru limfoamele indolente si cele agresive
Limfoame indolente
- Intentie curativa numai in stadiile localizate (foarte rar la diagnostic) radioterapie 35-40
Gy in doze fractionate de 2 Gy / rezectia gastrica pentru limfoamele MALT in stadiile
localizate
- Intentie paleativa in stadiile avansate terapia se adreseaza cazurilor simptomatice.
Mijloace:
- Monoterapia Leukeran 6-8 mg/m2 continuu, Ciclofosfamida 2,5 mg/kgc/zi
- LK sau CFS in asociere cu Prednison in cure de 5 zile lunar
- CVP Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. zilele 1-5; Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. ziua 1;
Prednison 100 mg/zi p.o zilele 1-5
- Mini CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. ziua 1; Adriblastina 25 mg/m2 ziua 1;
Vincristina 1,4 mg/m2 ziua 1; Prednison 100 mg/zi zilele 1-5.
- Fludarabina 25 mg/m2 i.v. zilele 1-5 la interval de 30 zile, 6-12 cure
- FC Fludarabina + Ciclofosfamida
- Interferon hairy cell leukemia
- 2 Clordeoxiadenozina
- Pentostatin
- Anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab)
Limfoamele agresive si inalt agresive intentie curative
Radioterapia are caracter adjuvant (cand exista fenomene de compresiune)
Polichimioterapie agresiv, cura standard este CHOP
Ciclofosfamida 750 mg/m2 ziua 1
Adriblastina 50 mg/m2 ziua 1
Oncovin 1,4 mg/m2 ziua 1
Prednison 100 mg/zi zilele 1-5
Pentru limfomul difuz cu celula mare B standardul de tratament 8 cure R-CHOP (CHOP
+ Mabthera 375 mg/m2 ziua 1)
In limfomul folicular de gradul 3 - 8 cure R-CHOP + ntreinere cu Mabthera la 2 luni
timp de 2 ani.
Recadere sau rezistenta primara pentru pacientii < 60 de ani - autotransplantul medular.
n cazurile de limfom rezistent primar sau la limfoamele n recdere sunt indicate
protocoalele chimioterapice convenionale de salvare, dei acolo unde exist
posibilitatea, indicaia ideal rmne autotransplatul medular. Sunt utilizate citostatice
non cros resistent, fa de cele folosite n protocolul iniial (Cisplatin, Etoposid,
Mitoxantron, Lomustina, Citozinarabinozida). Rezultatele nu sunt pe msura ateptrilor,
toxicitatea fiind mare, iar durata rspunsului la terapie rareori depete 1 an.
Limfomul limfoblastic se trateaz cu schemele terapeutice folosite n LAL, inclusiv
profilaxia SNC.
Limfomul Burkitt tratament agresiv, minim 6 luni cu scheme de generaia a III-a + Mtx
intratecal.
TRATAMENTUL SUPORTIV
Corectarea sindromului anemic
Tratament substitutiv in anemiile severe cu Hb<7 g/dl
Administrarea de eritropoietina in anemia indusa de chimioterapie (Hb 9-10 g/dl):
epoetinum alfa, beta sau darbepoetin, in administrare s.c. saptamanala sau la 3 saptamani
in acelasi timp cu ciclurile de chimioterapie
Hidratare corespunzatoare - 2 l minim de lichide p.o
Profilaxia infectiilor fungice administrare de Fluconazol p.o.
Corectarea hiperuricemiei Alopurinol 300-900 mg/zi
Alcalinizarea urinii in cazul curelor cu Metotrexat high dose
Profilaxia neutropeniei febrile factori de stimulare ai coloniilor granulocitare
Filgrastim in administrare s.c. zilnica 3-5 zile incepand cu ultima zi a curei
chimioterapice sau Peg-Filgrastim in administrare s.c. lunara
HEMOFILIA

ISTORIC
Caracterul de boal ereditar a hemofiliei a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri (sec.
V, Talmud).
Prima descriere a bolii a fost fcut n 1803 de ctre medicul american Otto.
Din 1952 a fost recunoscut existenta celor dou tipuri de hemofilie, A si B, boli diferite,
avnd totusi aceleasi caracteristici genetice si manifestri clinice.
Diferentierea celor dou boli este legat de interesarea a dou proteine diferite ce intervin
n coagulare: factorul antihemofilic A (factorul VIII) si factorul antihemofilic B (factorul
IX).
Hemofilia B este mai putin frecvent (15% din cazuri).
Exist forme severe de hemofilie (factorul antihemofilic < 1%) si forme moderate
(factorul antihemofilic n concentratie de 2-30%).
Titrul factorului antihemofilic este constant n cadrul aceleiasi familii de hemofilici.
Descoperirea unor noi metode de explorare (dozri imunochimice) a permis clasificarea
hemofiliilor n:
A si B (factorii VIII si IX - deficite de sintez sau absenta sintezei lor)
A(+) si B(+) (factorii VIII si IX - secretati sub forma unor molecule proteice inactive n
procesul coagulrii)
GRADELE DE SEVERITATE ALE HEMOFILIEI
Activitate n coagulare
VIII c (%) X c (%)
Hemofilia A
Sever <1 100
Moderat 1-4 100
Usoar 5-25 100
Hemofilia B
Sever 100 <1
Moderat 100 1-4
Usoar 100 5-25

GENETIC
Cele dou tipuri de hemofilie se transmit gonosomal, recesiv. Un brbat hemofil va avea
bieti sntosi si fete purttoare ale tarei.
Fetele purttoare vor da nastere fie unor copii sntosi (bieti si fete), fie bolnavi (fete
purttoare si bieti hemofilici).
Aparitia unui hemofilic n cadrul unei familii fr antecedente de boal este posibil
(mutatie genetic nou sau boal transmis de femei purttoare, de-a lungul ctorva
generatii).
Identificarea strii de purttor. Diagnostic prenatal.
Se ncearc determinarea factorului antihemofilic n cele mai bune conditii primite,
prelevrile de snge repetndu-se n momente diferite; valorile obtinute sunt comparate
cu antigenul factorului Willebrand, dozat printr-o metod imunologic. n aceste conditii,
starea de purttor a tarei se determin cu un procent de certitudine de 75%.
Analiza PCR a ADN-ului unei femei presupus ca fiind purttoare se realizeaz cu
ajutorul unei sonde moleculare. Procentul de certitudine creste n aceste cazuri la 85-
90%.
Identificarea prin aceste metode a strii de "purttoare" oblig la efectuarea
diagnosticului prenatal.
Metode:
1) Punctia direct a cordonului ombilical al ftului, sub control echografic; prelevarea sngelui
din cordon este urmat de dozarea biologic a factorului. Analiza este posibil din sptmna a
20-a de sarcin.
2) Analiza ADN prin tehnica PCR (prelevarea materialului biologic se realizeaz dintr-o
vilozitate corial).Analiza va fi realizat la o gravid la care ancheta familial a fost negativ
(hemofilie sau manifestri de tip hemofilic).
MANIFESTARI CLINICE
Manifestrile hemoragice initiale sunt aparent spontane sau provocate de minime
traumatisme .Uneori sunt provocate de o lung boal care trebuie cutat (ulcer
sngernd).
Hemoragiile ce apar n urma unor plgi, unei extractii dentare, unei interventii
chirurgicale sunt particulare prin aparitia ntrziat, dup un interval de mai multe ore,
prin tendinta de a se prelungi si de a recidiva n absenta tratamentului adecvat.
Hematuriile sunt frecvente, aparent fr o cauz local evident, precedate sau nsotite de
colici nefretice.
Accidentele hemoragice cele mai caracteristice si mai frecvente ale hemofilicului
intereseaz aparatul locomotor: spatii celulare, muschi, articulatii (masca ortopedic a
hemofiliei).
HEMARTROZELE pot interesa orice articulatie, dar mai frecvent genunchii, gleznele si
coatele. Articulatia este cald, dureroas, "n tensiune".
O hemartroz regreseaz rapid la debut, avnd ns tendinta de a recidiva la acelasi nivel,
provocnd distructia progresiv a cartilajelor si suprafetelor articulare si amiotrofii
secundare.
In decursul ctorva ani, n absenta unui tratament corect, se constituie artropatia cronic
hemofilic ce evolueaz pe cont propriu, determinnd deformarea articular nsotit de un
handicap functional.
HEMATOAMELE. Gravitatea lor difer n functie de localizare. Hematoamele
retroperitoneale extinse, hematoamele planseului bucal, laringiene si perilaringiene pun
n joc viata bolnavului.
Hematomul de psoas-iliac simuleaz o urgent chirurgical (apendicita acut, ocluzia
intestinal).
Alte hematoame, prin localizarea lor, pot determina grave afectri functionale:
- hematomul lojei anterioare a antebratului - sindromul Volkmann, paralizia nervului
median;
- hematomul lojei posterioare a bratului - paralizia nervului radial;
- hematomul de psoas - paralizie crural;
- hematomul lojei posterioare a gambei - retractia tendonului lui Achile.
DIAGONSTICUL DE LABORATOR
Nu exist anomalii ale hemostazei primare (timpul de sngerare - normal).
Nu exist anomalii ale cii extrinseci a coagulrii (timpul Quick - normal).
Toate probele care exploreaz calea intrinsec a coagulrii sunt patologice:
- timpul Howell - prelungit
- timpul de cefalin-kaolin - prelungit
- consumul protrombinei - prelungit
- trombelastogram - modificat
- timpul de coagulare - alungit n hemofilii severe; poate fi normal la copilul mic sau n
hemofiliile moderate
- dozarea biochimic a factorului permite diagnosticul de certitudine al bolii, ca si stabilirea
gravittii deficitului.
TRATAMENT
Tratamentul local
Este obligatoriu, atunci cnd sediul unei hemoragii este accesibil.
Se ncearc oprirea hemoragiei prin compresiune. Dac aceasta este corect efectuat si
suficient de prelungit poate fi de ajuns pentru oprirea hemoragiei.
n cazul unor hemoragii bucale, nazale si cutanate, compresia trebuie s fie digital si de
lung durat.
Extractiile dentare sunt efectuate cu atentie, fiind urmate de aplicarea unei gutiere din
rsini sintetice, meninut, cu rigurozitate, timp de opt zile.
Tratamentul local al accidentelor ortopedice const n imobilizare precoce. Odat cu
disparitia durerii se trece la obtinerea unei pozitii functionale prin utilizarea unor esarfe,
gutiere, aparate gipsate.
Imobilizarea trebuie s fie ct mai scurt, cu reluarea rapid a functionalittii membrului
afectat.
La un hemofilic sunt interzise bandajele circulare, care pot provoca ischemia acut sau
hemoragii sub bandaj.
Kineziterapia, corect efectuat, este necesar, prevenind uneori sechelele functionale.
Punctiile articulare sunt formal contraindicate; exceptiile sunt urmtoarele:
- corticoterapie local a unei hidartroze cronice;
- sinoviorteza unei artropatii cronice;
- evacuarea unui hematom important, care "tine n tensiune" articulatia.
Tratamentul general
Const n administrarea factorului antihemofilic absent sau deficitar.
Sngele integral se administreaz numai n cazul unei anemii grave care trebuie rapid
compensat. Sngele proaspt, recoltat cu cel mult sase ore naintea administrrii, este
capabil de aportul unor cantitti apreciabile de factor VIII. Sngele conservat poate
contine o cantitate normal de factor IX.
Plasma proaspt, recoltat cu cel mult sase ore naintea administrrii, pe lng aportul
insuficient de factor antihemofilic, este responsabil de aparitia rapid a unei
suprancrcri volemice.
Concentratul de factor antihemofilic - aportul acestuia este de 20-25 uniti de factor
VIII/ml. Pentru realizarea sa industrial, plasma a mii de donatori trebuie tratat
individual pentru prentmpinarea contaminrii HIV; sunt, de asemenea, necesare,
procedee industriale de inactivare viral (cldur, tratament cu solveni - detergenti).
Pentru oprirea unei hemoragii sunt n general necesare 20 uniti de factor/kg corp, mai
ales dac hemoragia este superficial si localizat.
n tratamentul cu factori antihemofilici se va tine ntotdeuna cont de timpul de
njumttire al acestora: 8-12 ore (factor VIII) si 12-18 ore (factor IX).
Pentru mentinerea unei concentratii adecvate, factorul VIII va fi administrat la 8 ore, iar
factorul IX la 12 ore interval (interventii chirurgicale, hemoragii masive, grave).
Tratamentul substitutiv cu plasm si preparate din plasm rmne baza tratamentului n
hemofilie: 1 ml plasm contine o unitate de factor VIII:c sau IX, iar administrarea unei
unitti/kg corp creste nivelul plasmatic al respectivului factor cu 2%.
Necesarul de factor VIII:c se poate calcula dup formula:
Nr. unitti VIII:c = (% cu care dorim s crestem titrul VIII:c x G(kg))/1,5
n cazul unor hemoragii severe sau interventii chirurgicale, numai administrarea
concentratelor de factori antihemofilici va fi eficient:
- crioconcentratul de factor VIII contine 100 de unitti/25 ml
- concentratele purificate de factor VIII si de factor IX contin 1000 de unitti/ 25 ml.
n cazul unei hemoragii severe nivelul factorului va fi adus la 40%, iar n cazul unei
interventii chirurgicale la aprox. 70%.
n hemofilia B se va avea n vedere c atingerea unor concentratii plasmatice de factor IX
mai mare de 80% prezint riscul complicatiilor trombo-embolice.
Tratamentul nespecific
Corticoizii - n hematoamele compresive pericardice, laringiene sunt foarte eficienti n
doze mari n administrare intravenoas. Vor fi evitati ns n orice alt eventualitate.
Antialgicele - sunt contraindicate n toate hemoragiile acute, deoarece simpla
administrare a factorului antihemofilic calmeaz durerea atunci cnd este corect
efectuat. Aspirina, Fenilbutazona, alte antiinflamatoare nesteroidice care au actiune
asupra functiilor plachetare sunt contraindicate, deoarece favorizeaz aparitia hemora-
giilor.
Celelalte antiinflamatoare vor fi administrate cu prudent, avnd n vedere marea
incident a bolii ulceroase la pacientul hemofilic, stresat si mare consumator de antialgice
(artropatie hemofilic deja instalat).
COMPLICATIILE TRATAMENTULUI
Transmiterea Ag HBs si a virusului hepatitei C constituie riscul major de a aparitie a
unor complicatii hepatice ulterioare (70% din hemofilicii transfuzati prezint Ac -
antivirus C).
Toi donatorii purttori ai Ag HBs i ai Ac anti-virus C vor fi evitai.
Hemofilicii nc netransfuzati vor fi obligatoriu vaccinati cu vaccinul mpotriva hepatitei
B (HEVAC B).
O solutie actual n rezolvarea acestor complicatii o reprezint utilizarea modern a
factorului VIII si IX recombinati, obtinuti prin inginerie genetic.
Transmiterea virusului HIV constituie o alt grav complicatie (n Franta 50% din
hemofilici sunt purttori).
Hemoliza este o complicatie frecvent, care apare n special la hemofilicii de grup
sanguin A politransfuzati cu preparate de tip crioprecipitat sau concentrat de factori
antihemofilici.
Aparitia aglutininelor neregulate antieritrocitare sau a anticorpilor antileuco-plachetari
trebuie detectat sistematic.
Aparitia unui inhibitor imunologic al factorului VIII sau factorului IX (anticoagulanti
circulani) afecteaz 5-10% din hemofilicii transfuzati, constituind o grav complicatie.