DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SERIEI ERITROCITARE

Planul cursului:
I. Fiziopatologia anemiilor
II. Fiziopatologia policitemiilor

I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR
1. Defini ie: anemia se define te prin sc derea concentra iei de hemoglobin (Hb) i/sau a num rului de
eritrocite (nr.E) sub valorile de referin :
la b rba i: Hb < 13,5 g/dl i nr.E < 4,2 milioane/mm3
la femei: Hb < 12 g/dl i nr.E < 3,7 milioane/mm3
2. Manifest rile GENERALE DIN ANEMII
Cauz : sc derea concentra iei de Hb i respectiv, a capacit ii sângelui de a transporta O2 cu hipoxie
tisular
Consecin e:
A. Pe termen scurt apar MODIFIC RI COMPENSATORII:
a) Cardiovasculare i respiratorii:
cre terea frecven ei cardiace i a debitului sistolic DC
cre terea vitezei de circula ie stare hiperdinamic datorit sc derii vâscozit ii sângelui
vasodilata ie arteriolar i capilar perfuziei tisulare cu absen a simptomelor în repaus
tahipnee reflex pentru a cre te aportul de O2 în organism
b) Biochimice:
cre terea con inutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat (2,3-DPG) cu sc derea afinit ii Hb pentru
O2 în vederea cre terii eliber rii de O2 la nivel tisular
c) Hematologice:
stimularea eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria eritrocitar ; este mecanismul
compensator cel mai eficient dar necesit o perioad de laten (reticulocitele apar în sângele
periferic dup cca. 4-5 zile)
B. Pe termen lung apar COMPLICA II:
a) Agravarea sindromului hiperdinamic: în absen a corect rii anemiei, pe termen lung, se poate
instala IC cu debit crescut
b) Semne/simptome clinice:
Manifest rile hipoxiei tisulare:
astenie/fatigabilitate, cefalee, tahicardie, sufluri sistolice
Modific ri ale tegumentelor i mucoaselor:
paloarea tegumentelor/conjunctivei i a patului unghial - în anemiile prin caren de fier
icter - în anemiile prin caren de vitamin B12 i în cele hemolitice
fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit , glosit cu disfagie (sdr. Plummer-Vinson sau
Paterson-Brown-Kelly)
sc derea elasticit ii tegumentelor, piele uscat
alterarea proceselor de cicatrizare i vindecarea întârziat a pl gilor
Modific ri ale fanerelor:
unghii modificate cu stria iuni, koilonichie în anemia feripriv cronic
r sub ire, friabil, alopecie, înc run ire precoce (! în anemia pernicioas )
Manifest ri digestive: disconfort abdominal, gre uri, anorexie.
1
3. Clasificarea ANEMIILOR
I. Clasificarea MORFOLOGIC – dup aspectul eritrocitelor pe frotiul de sânge periferic:
A. Anemii microcitare hipocrome
B. Anemii macrocitare/megaloblastice normocrome
C. Anemii normocitare i normocrome
II. Clasificarea FUNC IONAL – dup nr. reticulocitelor în sângele periferic I & II a se vedea LP
III. Clasificarea ETIOPATOGENIC – dup cauzele i mecanismele producerii anemiilor:
A. Anemii prin deficit al eritropoiezei – prin sc derea produc iei medulare a eritrocitelor
B. Anemii hemolitice – prin cre terea distruc iei periferice a eritrocitelor

A. ANEMIILE PRIN DEFICIT AL ERITROPOIEZEI

Dup mecanismul responsabil de SC DEREA PRODUC IEI MEDULARE a eritrocitelor deosebim:
1. Anemii prin ALTERAREA METABOLISMULUI FIERULUI: microcitare, hipocrome
a. Anemia feripriv
b. Anemia sideroblastic
2. Anemii prin ALTERAREA SINTEZEI DE ADN: macrocitare, megaloblastice, normocrome
a. Anemiile prin deficit de vitamina B12
b. Anemiile prin deficit de acid folic
3. Anemii prin DEFICIT MEDULAR AL ERITROPOIEZEI: normocitare, normocrome
a. Anemia aplastic
b. Anemia din bolile cronice inflamatorii
c. Anemia din boala cronic de rinichi

1. Anemiile prin alterarea METABOLISMULUI FIERULUI

Metabolismul FIERULUI (Fe) Scurt rapel fiziologic

Organismul adult normal con ine 2-4 g de Fe repartizat astfel:
2/3 Fe func ional prezent în Hb (66%), mioglobin (3%) i enzimele heminice (1%)
1/3 Fe de rezerv depozitat în m duva osoas hematogen (MOH), ficat i splin sub 2 forme de rezerv :
feritin complex fier-protein hidrosolubil, fiind forma or mobilizabil i totodat dozabil în ser
hemosiderin complex fier-protein insolubil, fiind forma greu mobilizabil a depozitelor de fier eviden iabil în MOH
prin colora ia Perls
De re inut! Nivelul feritinei serice reflect fidel rezervele de fier ale organismului primele care se reduc în cazul caren ei
de fier din organism.
Aportul alimentar de fier este de 15 - 20 mg/zi sub 2 forme:
fier feric (Fe3+), non-heminic, în alimentele vegetale (cereale) forma majoritar în alimenta ie, dar greu absorbabil
fier feros (Fe2+), heminic în produsele animale (carne ro ie) forma u or absorbabil
Pierderile de fier în condi ii fiziologice sunt minime:
la b rba i: 0,5 - 1 mg/zi prin fecale, urin , lichid sudoral
la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorit asocierii pierderilor menstruale
Absorb ia fierului (Fig. 1):
reprezint 10% din aportul zilnic i cre te la 20-30% în sarcin (fiziologic) i în cazul deficitului de fier (patologic)
are loc la nivelul duodenului unde:
Fe2+ heminic (feros) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unei proteine transportoare
(HCP-1 Haem Carrier Protein-1)
Fe3+ non-heminic (feric) este redus (de c tre ferireductaz ) la nivelul suprafe ei apicale a enterocitelor în Fe2+ (feros)
care va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul transportorului pentru metale divalente (DMT1
Divalent Metal Transporter 1)
absorb ia este crescut sub ac iunea HCl i în prezen a agen ilor reduc tori în alimenta ie (acid ascorbic i citric) i este
sc zut prin formarea de complexe insolubile ale fierului (cu fita i, fosfa i, taninul din alimente)

2
 Transportul fierului în plasm (Fig.1):
se face legat de transferin (unde Fe2+ este re-oxidat în Fe3+)
V.N. = 250 – 400 g/dL
Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel MOH în sinteza hemoglobinei (75%) i ii) depozitat în
hepatocite, macrofagele medulare i splenice (25%) sub form de feritin i hemosiderin (Fig. 1).
concentra ia fierului în plasm realizeaz sideremia
V.N. = 60 – 160 g/dL la b rba i i 50 – 150 g/dL la femei
raportul sideremie x 100 / transferinemie reprezint satura ia transferinei (SatT).
V.N. = 20 – 45 %
Sc derea SatT < 19% este un indicator fidel - superior sideremiei - al deficitului (caren ei) de fier în organism.
Fierul eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente (20 mg/zi) NU SE PIERDE ci este reutilizat în eritropoiez .

DE RE INUT!
Absorb ia fierului este controlat , în principal, de c tre un peptid (25 AA) de origine hepatic numit
hepcidin care regleaz transferul fierului din celulele mucoasei duodenale, hepatocite i macrofage la
nivel plasmatic la nivelul unei proteine tip canal transmembranar numit feroportin ; hepcidina se leag de
feroportin determinând internalizarea i degradarea sa la nivel lizozomal, cu inhibi ia exportului de fier în
plasm i sc derea fierului seric (sideremiei) - Fig. 1
Sc derea nivelului seric al hepcidinei determin cre terea absorb iei fierului/sideremiei în condi iile:
reducerii depozitelor de fier, ex. anemia feripriv
stimul rii eritropoezei, ex. anemiile hemolitice i posthemoragice severe
Cre terea nivelului seric al hepcidinei determin sc derea absorb iei fierului/sideremiei în condi iile:
cre terii depozitelor de fier excep ie, hemocromatoza ereditar , unde o muta ie genic
împiedic sinteza hepcidinei iar absorb ia fierului este crescut i conduce la depozitarea sa
patologic în esuturi, localizat - hemosideroz sau sistemic , inducând leziuni tisulare -
hemocromatoz
bolilor cronice inflamatorii, unde eliberarea de citokine proinflamatorii de tip IL-6, induce
cre terea sintezei hepatice de hepcidin , distrugerea consecutiv a feroportinei i sechestrarea
fierului în macrofage, sc derea sideremiei i cre terea depozitelor intracelulare de fier
obiectivat prin cre terea feritinei serice.

Figura 1. Absorb ia i transportul fierului în organism.

TMD - transportorul pt. metale divalente. (Adaptat dup Von Haehling et al., JACC, 2019)

Observa ie!
surarea nivelului seric al hepcidinei a început s fie utilizat în dg. diferen ial al anemiei feriprive - unde
este sc zut de anemia din bolile cronice (asociate cu inflama ie) unde aceasta este crescut .

3
a. Anemia FERIPRIV
Defini ie: anemie microcitar hipocrom cu depozitele de fier EPUIZATE.
Este cea mai frecvent form de anemie (30% din popula ia globului).
Etiologie::
Deficitul de fier al organismului poate fi ABSOLUT (a i b) i/sau FUNC IONAL (c) i apare prin:
a) Pierderi crescute - principala cauz , prin:
hemoragii digestive cronice oculte:
neoplasmele digestive, ex. cancer de colon, cancer gastric - cel mai frecvent
gastrite erozive, ulcere peptice
parazi i intestinali
tratamentul cronic cu anti-inflamatoare non-steroidiene (AINS)
hemoragii prelungite din sfera genital la femei pre-/postmenopauz
b) Sc derea absorb iei intestinale:
malabsorb ia post-gastrectomie, din gastritele atrofice i chirurgia de by-pass gastric
infec ia cu Helicobacter pylori
malabsorb ia post-rezec ii intestinale i din proliferarea bacterian
tratamentul cronic cu inhibitori ai pompei de protoni (prin reducerea secre iei de HCl i a abs.Fe2+)
c) Sc derea aportului de fier la nivel MEDULAR în bolile inflamatorii cronice - actual, a doua cauz :
insuficien a cardiac cronic
boala cronic de rinichi
bolile intestinale inflamatorii cronice: b. Crohn
bolile reumatismale autoimune: artrita reumatoid , LES
cancere
obezitatea
Patogenez :
Caren a de fier se realizeaz progresiv, descriindu-se 3 etape:
ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizat prin:
sc derea feritinei serice sub limita inferioar a normalului ( 15 g/L)
sc derea progresiv a siderobla tilor (normal, 20-60% din eritrobla tii medulari con in 1-4 granule
de fier, fiind numi i siderobla ti) i a depozitelor de fier din macrofagele medulare (la colora ia
Perls)
sideremia, satura ia transferinei sunt normale
sinteza Hb, nr. de eritrocite i morfologia eritrocitar r mân normale
ETAPA 2. Eritropoiez cu deficit de fier caracterizat prin:
sc derea sideremiei sub limita inferioar a normalului (< 50 g/dL)
sc derea satura iei transferinei sub limita inferioar a normalului ( 19%)
Hb, nr. de eritrocite i morfologia eritrocitar r mân normale sau
apare anemie normocitar normocrom (Hb scade la 11 - 12 g/dL)
ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feripriv ) caracterizat prin:
sc derea progresiv a Hb i a nr. de eritrocite
apare anemie microcitar hipocrom

b. Anemia SIDEROBLASTIC
Defini ie: anemie microcitar hipocrom cu depozitele de fier SUPRAÎNC RCATE.
Patogenez : alterarea sintezei hemului i/sau deficitul de piridoxin (vitamin B6)
Etiologie:
a) Anemii sideroblastice CONGENITALE (rare)

4
 determinate de deficitul enzimelor implicate în sinteza hemului, ex. sintetaza acidului amino-levulinic (al
rei co-factor este piridoxina), boli mitocondriale, ex. sindromul Pearson (dele ia ADN-ului mitocondrial
asociat cu insuficien a pancreasului exocrin i malabsorb ie secundar )
b) Anemii sideroblastice DOBÂNDITE (frecvente)
determinate de inhibi ia enzimelor implicate în sinteza hemului din:
alcoolismul cronic - cea mai frecvent cauz
induse medicamentos: tuberculostatice (izoniazid ), antibiotice (cloramfenicol), antalgice
(fenacetin )
intoxica ia cu plumb (saturnism)
sdr. mielodisplazice i afec iunile mieloproliferative
Consecin e:
a) La nivel MEDULAR:
depozitare patologic de fier sub forma greu mobilizabil de hemosiderin la nivelul mitocondriilor
cre terea nr. siderobla tilor i apari ia siderobla tilor inelari - eritrobla ti cu dispozi ie
perinuclear „în inel” a granula iilor de fier (la colora ia Perls)
hiperplazie medular pe seria ro ie cu eritropoez ineficient (formarea eritrocitelor este înso it
de distruc ia la nivel medular a precursorilor eritrocitari cu sc derea eliber rii lor în periferie)
b) În sângele PERIFERIC:
cre te feritina
cre te sideremia
cre te satura ia transferinei
c) La nivel TISULAR:
apar depozite patologice de fier (hemosideroz ) în organe (ficat, pancreas, cord, tegumente) cu
disfunc ia acestora

2. Anemiile prin alterarea sintezei de ADN

Defini ie: sunt anemii macrocitare i megaloblastice

Patogenez : alterarea sintezei de ADN responsabil de urm toarele consecin e:
încetinirea diviziunii celulare cu macrocitoz , megalocitoz /megaloblastoz
maturarea citoplasmei i sinteza Hb decurg normal (normocromie) apare un asincronism de
matura ie nucleo-citoplasmatic, cu apari ia celulelor mari (megalobla ti în m duv ,
macrocite/megalocite în sângele periferic) cu raport ARN/ADN crescut
afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare din duva hematogen i de la nivelul mucoasei
aparatului digestiv cu instalarea manifest rilor hematologice i digestive.

Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) - Scurt rapel fiziologic i biochimic

Aport: alimente de origine vegetal , sub form de poliglutamat (poliglutama ii sunt distru i în propor ie de 60-90% în cursul
preg tirii alimentelor)
Necesar: min. 100 g/zi
Absorb ie: în jejunul proximal sub form de monoglutamat
Transport în plasm : sub form de N5-metil tetrahidrofolat (THF)
Depozitele hepatice: sub form de poliglutamat, sunt suficiente câteva luni în cazul sist rii aportului
Rol metabolic: transferul grup rilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compu i organici intervenind în sinteza de:
timidin din structura ADN
metionin , în prezen a vitaminei B12

Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina)

Aport: alimente de origine animal
Necesar: 2-3 g/zi
Absorb ie: în ileonul terminal unde ajunge dup fixarea pe 2 proteine cu rol protector:
la nivelul stomacului, factorul R (haptocorina), o protein secretat de c tre glandele salivare care protejeaz vit. B12 de
digestia gastric
5
 la nivelul duodenului, factorul intrinsec (FI), o glicoprotein secretat de c tre celulele parietale gastrice care formeaz un
complex vit. B12 – FI care protejeaz vitamina de digestia enzimatic la nivel intestinal. Acest complex se fixeaz pe receptori
specifici de la nivelul mucoasei ileale (receptorii de tip cubilin) ce permit transferul vit B.12 la nivelul enterocitelor unde se
leag de proteina transportoare numit transcobalamina (TC) i trece în sângele circula iei porte
Transport în plasm : legat de transcobalaminele I (70-90%) i II (TCII-B12 se nume te holotranscobalamin i este
considerat forma activ a B12 care este preluat de c tre celule)
Depozitele hepatice: suficiente pentru câ iva ani în cazul sist rii aportului
Rol metabolic: vitamina B12 are dou forme active ce servesc drept cofactori enzimatici:
a) Metil-cobalamina:
Caracteristici: este coenzima metionin-sintetazei ce catalizeaz reac ia de sintez a metioninei din homocistein , reac ie în
care N5-metil-tetrahidrofolatului (N5-metil THF) serve te ca donator al grup rii metil (dup care devine tetrahidrofolat - THF).
Acesta, va accepta o grupare metilen i sub form de N5,10- metilen THF va participa la reac ia de sintez a deoxitimidin-
monofosfatului (dTMP), precursorul timidinei din structura ADN (Fig.2). THF va fi convertit la nivel tisular i în forma de depozit
(poliglutamat).

Figura 2. Rolul metabolic al METIL-COBALAMINEI (metil-Cbl) i ale TETRAHIDROFOLATULUI (THF) - explica ii în text.
(Alte abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)

Consecin ele deficitului de metil-cobalamin :

alterarea sintezei de ADN - prin reducerea disponibilit ii de THF
reducerea depozitelor tisulare de folat - prin imposibilitatea gener rii poliglutamatului
hiperhomocisteinemie cronic - factor de risc pentru ATS i tromboz (boal ocluziv vascular )
determin apari ia tulbur rilor hematologice i digestive (reversibile prin terapie!) din caren a de B12

b) Adenozil-cobalamina:
Caracteristici: este coenzima metil-malonil CoA mutazei ce catalizeaz reac ia de izomerizare a metil-malonil coenzimei A
la succinil coenzima A
Metil-malonil CoA mutaza
oxidarea AG cu propionil CoA metil-malonil CoA succinil CoA
nr. impar de at. C Adenozil-Cbl

Consecin ele deficitului de adenozil-cobalamin :

acumularea de metil-malonil CoA i acid metil-malonic (metabolit cu rol diagnostic care cre te în ser
i se elimin urinar)
acumularea de propionil CoA ce va substitui acetil-CoA în membranele neuronale, modificare
considerat a sta la baza alter rii sintezei mielinei cu demielinizarea m duvei spin rii (mielopatie) i a
nervilor periferici (neuropatie)
determin tulbur rile neurologice greu reversibile/ireversibile din caren a de B12. Patogeneza
demieliniz rii este incomplet elucidat fiind incriminat i rolul deficitului de metionin (deoarece
defectele genetice de sintez a metioninei conduc i ele la neuropatie).

a. Anemiile prin deficit de vitamin B12

Etiologie:
a) Sc derea aportului: alimenta ia vegan

6
 b) Sc derea absorb iei:
anemia pernicioas Addison-Biermer - principala cauz (lipsa factorului intrinsec)
rezec ii gastrice
afec iuni intestinale:
localizate, ale ileonului terminal - ileita regional (boala Crohn)
difuze - limfoame, scleroz multipl
sdr. de malabsorb ie (sprue tropical i non-tropical)
rezec ii intestinale
pancreatita cronic (insuficien a pancreasului exocrin)
competi ie pentru vitamina B12 în:
proliferarea bacterian (ex, sindromul de ans oarb /aferent )
infestarea teniazic
botriocefaloz
tratamentul cronic cu metformin (medica ia de prim linie în DZ tip II)

Anemia pernicioas Addison – Biermer

Defini ie: este prototipul de anemie megaloblastic prin caren de vitamin B12 întâlnit la vârstnici
(vârsta de diagnostic 60 ani)
Patogenez : sc derea absorb iei vitaminei B 12 datorit lipsei FI secundar alter rii mucoasei gastrice
de c tre un proces de gastrit cronic atrofic de tip autoimun (tip A), al c rui rol este sugerat de:
prezen a unui infiltrat cu limfocite T citotoxice i plasmocite secretante de autoanticorpi la nivelul
celulelor mucoasei gastrice fundice
prezen a autoanticorpilor:
= anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni) - la 90% din pacien i
= anti-factor intrinsec - specifici, dar prezen i doar la 50% din pacien i
asocierea anemiei cu alte boli autoimune, ex. tiroidita Hashimoto, boala Addison
spunsul la corticoterapie
Manifest rile: sunt consecin a deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B12 :
deficitul de metil-cobalamin este responsabil de tulbur rile HEMATOLOGICE i DIGESTIVE
deficitul de (deoxi)adenozil-cobalamin este responsabil de tulbur rile NEUROLOGICE
a) Tulbur rile HEMATOLOGICE
Seria ERITROCITAR :
la nivel medular:
hiperplazia medular a seriei ro ii (30-50% din elementele medulare)
eritropoez megaloblastic
eritropoez ineficient dovedit de cre terea nivelului seric al bilirubinei indirecte (BI) i a LDH
în sângele periferic:
anemie macrocitar (VEM > 100 fL) i megalocitar (VEM > 120 fL) normocrom
anizo-poikilocitoz
eritrocite cu fragmente nucleare corpi Jolly i inele Cabot
reticulocitopenie ce r spunde la terapia cu B 12 („criza reticulocitar ” post-terapeutic )
Seria LEUCOCITAR :
la nivel medular mitoze atipice i metamielocite gigante
în sângele periferic leucopenie i apari ia de granulocite hipersegmentate
Seria TROMBOCITAR :
la nivel medular megacariocite gigante care se divid patologic
în sângele periferic trombocitopenie i trombocite cu forme bizare

7
b) Tulbur rile DIGESTIVE constau în:
atrofia mucoasei linguale (glosita Hunter) i a celei gastrice
achilie gastric (sc derea volumului secre iei gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistent
metaplazia mucoasei gastrice cu inciden crescut a cancerului gastric

DE RE INUT! Deoarece modific rile digestive sunt consecin a procesului autoimun i nu a caren ei de
vitamin B12, administrarea parenteral a vitaminei va conduce la remisiunea modific rilor
hematologice, dar NU va influen a procesul de atrofie gastric i aclorhidria.

c) Tulbur rile NEUROLOGICE sunt reprezentate de:

demielinizarea cordoanelor medulare dorsale i laterale
leziuni ale nervilor periferici cu demielinizare i degenerescen axonal , responsabile de:
parestezii simetrice
pierderea sensibilit ii vibratorii
tulbur ri de mers - ataxie spastic

Diagnosticul pozitiv presupune eviden ierea: nivelului seric sc zut al vit. B12, cre terea
homocisteinei i a acidului metil-malonic (propor ional cu severitatea deficitului).

b. Anemiile prin deficit de ACID FOLIC

Defini ie: anemii macrocitare, megaloblastice (posibil), dar cu ABSEN A tulbur rilor nervoase
Etiologie:
sc derea aportului: alcoolismul cronic i malnutri ia, mai ales la vârstnici i persoane cu condi ii
socio-economice precare
cre terea necesarului: în sarcin (unde suplimentarea este absolut necesar pentru prevenirea
defectelor de tub neural la f t)
alterarea utiliz rii (interferarea metabolismului folatului): antagoni tii acidului folic (metotrexat -
citostatic care inhib dihidrofolat-reductaza, enzim necesar regener rii THF), anticonvulsivantele
Diagnosticul pozitiv presupune eviden ierea: nivelului seric sc zut al folatului, cre terea
homocisteinei, dar NU i a acidului metil-malonic.

3. Anemiile prin DEFICIT MEDULAR AL ERITROPOEZEI

a. Anemia APLASTIC
Defini ie: hipocelularitate medular sever a tuturor celor trei serii (eritrocitar , mieloid i
trombocitar ) cu pancitopenie (anemie, leucopenie i trombocitopenie) în sângele periferic
Etiologie:
a) Anemii aplastice primare (înn scute) - rare, sunt întâlnite de ex. în anemia Fanconi (muta ia unei
enzime implicate în repararea ADN-ului ce conduce la aplazie medular asociat cu anomalii
congenitale multiple, cum sunt hipoplazia renal /splenic i defecte osoase)
b) Anemii aplastice secundare (dobândite) sunt majoritatea, de 2 tipuri:
Idiopatice: în 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declan ator
Secundare: în 1/3 cazuri sunt determinate de:
medicamente:
citostatice (busulfan, doxorubicin , metrotrexat)
antibiotice (cloramfenicol), penicilamin , carbamazepin , azatioprin , AINS
intoxica ii cronice cu benzen, toluen, pesticide (compu i organo-clorura i)
expunerea la radia ii ionizante (terapeutic sau accidente nucleare)
infec ii virale: hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV
afec iuni autoimune: LES, tiroidit Hashimoto
8
 Patogenez : dou defecte la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apari ia bolii:
un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate (prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri)
vor deveni autoantigenice cu declan area unui spuns imun celular patologic caracterizat prin
proliferarea limfocitelor T citotoxice autoreactive ce secret citokine de tipul factorului de necroz
tumoral alfa (TNF- ) i a interferonului gamma (IFN- ) responsabile de distrugerea precursorilor
hematopoietici i suprimarea direct a hematopoiezei. Deoarece leucocitele i trombocitele au o
durat de via redus comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora i simptomatologia aferent (infec ii
bacteriene i respectiv, tendin la sângerare) apar, de regul , înaintea instal rii anemiei.
un defect intrinsec al celulelor stem care vor da na tere unor clone cu capacitate redus de
proliferare i diferen iere.
Consecin e:
hipocelularitate medular i substituirea progresiv a m duvei hematogene cu esut adipos
pancitopenie în sângele periferic cu:
leucopenie (granulocitopenie i monocitopenie) risc crescut de infec ii recurente
trombocitopenie sindrom hemoragipar (purpur , pete ii, hemoragii gingivale, epistaxis,
hemoragii gastro-intestinale)
anemie cu absen a reticulocitelor (anemie aregenerativ )
Diagnosticul diferen ial: se face cu alte cauze de pancitopenie periferic din leucemiile „aleucemice” i
sindroamele mielodisplazice unde m duva este îns HIPERcelular ca urmare a infiltr rii cu precursori
maligni ( i nu hipocelular ) - vezi cursul 2 Fiziopatologia afec iunilor seriei leucocitare.

b. Anemia din BOLILE CRONICE INFLAMATORII

Defini ie: anemie ini ial normocitar normocrom dar în evolu ie devine microcitar hipocrom .
Este principala cauz de anemie la pacien ii spitaliza i.
Etiologie:
insuficien a cardiac cronic , unde se poate asocia deficitul absolut de fier determinat de anorexia
din ca exia cardiac i reducerea absorb iei intestinale secundare edemului intestinal
bolile intestinale inflamatorii cronice: boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic
bolile autoimune asociate cu inflama ie cronic : colagenozele (LES, artrita reumatoid )
neoplasme: cancere pulmonare, limfoame
obezitatea
infec iile microbiene severe: osteomielita, endocardita bacterian , abcesul pulmonar
Patogenez : caracteristica comun a bolilor cronice este inflama ia sistemic persistent de grad
redus (”low-grade”) responsabil de activarea limfocitelor T i produc ia de citokine, în principal IL-6,
dar i IL-1, IL-18, TNF care determin :
cre terea sintezei hepatice de hepcidin cu distruc ia secundar a feroportinei i instalarea unui
DEFICIT FUNC IONAL de fier prin:
blocarea transportului fierului din enterocite în plasm cu:
sc derea sideremiei
sechestrarea fierului în macrofagele splenice/hepatocite cu împiedicarea recircul rii acestuia cu:
cre terea depozitelor de fier i implicit a feritinei serice
activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial (SRE) splenic sc derea duratei de via a
eritrocitelor prin hemoliz precoce
sc derea produc iei renale de eritropoietin (EPO) datorit excesului de hepcidin ± instalarea unei
st ri de rezisten la ac iunea EPO

c. Anemia din BOALA CRONIC DE RINICHI (BCR)

Defini ie: anemie normocitar normocrom întâlnit constant în BCR cu evolu ie spre insuficien renal
cronic .
9
 Patogenez :
sc derea produc iei de EPO prin reducerea parenchimului renal
acumularea în ser a toxinelor uremice care determin :
inhibi ia direct a eritropoezei (efect toxic medular)
hemoliz precoce (durata de via a eritrocitelor la 60 - 90 zile)
+ interferarea hemostazei pierderi sanguine, ex prin hemoragii gastrointestinale
sc derea clearance-ului renal al hepcidinei
eliberarea citokinelor pro-inflamatorii - IL-6 cu cre terea sintezei hepatice de hepcidin care det.:
sc derea sideremiei ( i a disponibilit ii de fier pentru eritropoez ) i cre terea feritinei serice
sc derea secre iei renale de EPO
deficit dublu, func ional i absolut de fier - acesta din urm fiind determinat de pierderile de sânge
datorit alter rii hemostazei i asociate hemodializei

B. Anemiile HEMOLITICE
Defini ie: anemii caracterizate prin:
distruc ia prematur a eritrocitelor cu scurtarea duratei de via sub 120 zile
stimularea compensatorie a eritropoezei cu hiperplazie pe seria ro ie cu expansiune medular
reticulocitoz periferic cu policromatofilie (policromazie) pe frotiu
Patogenez :
Hemoliza extravascular : frecvent , are loc la nivelul macrofagelor SRE (splenice i hepatice), similar
celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat i se caracterizeaz prin: anemie, icter (prin
hiperbilirubinemie indirect /neconjugat ), iar în formele cronice, splenomegalie, hemosideroz i
litiaz biliar cu calculi de bilirubin .
Hemoliza intravascular : rar , conduce la anemie i icter plus hemoglobinemie, hemoglobinurie,
hemosiderinurie i methemalbuminemie (splenomegalia este absent ).
Clasificare:
I. Prin defecte intracorpusculare:
1. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:
a. Sferocitoza ereditar
2. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:
a. În untul pentozo-fosfa ilor
b. În calea glicolizei anaerobe
3. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze):
a. Calitative
b. Cantitative
II. Prin defecte extracorpusculare:
1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice)

I. Anemii hemolitice prin DEFECTE INTRACORPUSCULARE

1. Anemii hemolitice prin DEFECTE ALE MEMBRANEI ERITROCITARE
a. Sferocitoza ereditar
Cauze: afec iune cu transmitere autosomal dominant sau recesiv dar unele cazuri apar spontan (muta ie
de novo)
Patogenez :
muta ii ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare, în
principal, spectrina i ankirina, cu rol de stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului i asigurare
a elasticit ii i capacit ii de deformare a eritrocitelor la nivelul capilarelor sinusoide splenice, cu
apari ia de sferocite (în locul formei de disc biconcav)

10
 hemoliza este extravascular (splenic ) fiind favorizat de rigiditatea sferocitelor i respectiv, de
modific rile metabolice la nivel eritrocitar (anomaliile membranare determin cre terea permeabilit ii
pentru sodiu cu activarea secundar a ATP-azei în vederea expulz rii acestuia, cre terea glicolizei
anaerobe i sc derea pH-ului), toate conducând la fagocitarea precoce de c tre macrofagele splenice
(eritrofagocitoz ) - durata de via a eritrocitelor scade la 10-20 zile
rezisten a osmotic a sferocitelor este redus (liza apare precoce în solu ii hipotone)
testul Coombs este negativ - dg. diferen ial cu anemiile hemolitice autoimune unde sunt prezente
frecvent sferocitele
Complica ii: criza aplastic declan at de infec ii virale (cu parvovirusuri) ce suprim temporar
hematopoeza
Tratament: transfuzii ocazionale în cazul infec iilor intercurente i la nevoie, splenectomie

2. Anemii hemolitice prin DEFECTE ENZIMATICE

a. Defecte ale UNTULUI PENTOZO-FOSFA ILOR
Etiologie: deficit de glucoz -6-fosfat-dehidrogenaz (G-6P-D)
cel mai frecvent defect enzimatic cu transmitere recesiv X lincat , boala fiind mai frecvent la b rba i
Patogenez :
sc derea nivelului glutationului redus cu rol de protec ie antioxidant prin metabolizarea speciilor
reactive ale oxigenului (ex, peroxidul de hidrogen, H 2O2) conduce la hemoliz care survine în crize
declan ate de:
infec ii acute (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ
medicamente pro-oxidante: analgezice (aspirin ), antimalarice (primaquin, cloroquin), antibiotice
(sulfonamide, nitrofurantoin)
alimente ce declan eaz stress oxidativ prin metabolizare - fasolea „fava” determin favismul
(care este endemic în bazinul M rii Mediterane i în unele zone din Africa)
formarea de leg turi între grup rile SH (sulfhidril) ale lan urilor adiacente de globin conduce la
precipitarea hemoglobinei sub forma incluziilor intraeritrocitare numite corpii Heinz care pot leza
membrana eritrocitar cu declan area unui episod de hemoliz acut
hemoliza este rapid , preponderent intravascular
Tratament: transfuzii, tratarea infec iilor, oprirea medica iei declan ante (splenectomia nu este indicat )

b. Defecte ale GLICOLIZEI ANAEROBE

Etiologie: deficit de piruvatkinaz
Patogenez : sc derea sintezei de ATP deficitul func ional al pompei ionice Na+/K+ dependente eflux
de K+ i ap deshidratarea hematiilor cu apari ia echinocitelor (eritrocite cu 10-15 spiculi) rigide
hemoliz extravascular (splenic )
Tratament: transfuzii, tratarea infec iilor, splenectomie

3. Anemii hemolitice prin DEFECTE DE SINTEZ a Hb (HEMOGLOBINOPATII)

a. Hemoglobinopatii CALITATIVE
Patogenez : alterarea secven ei de aminoacizi la nivelul lan urilor globinice.

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar , anemia falciform )

Etiologie: substituirea acidului glutamic (hidrofil) cu valina (hidrofob ) în pozi ia 6 a lan ului conduce la
apari ia hemoglobinei S, HbSS în forma homozigot de boal
Este o hemoglobinopatie ereditar frecvent ce afecteaz , în principal, popula ia de culoare de origine
african (fiind prezent în regiunile unde malaria este endemic ). Forma heterozigot de boal (Hb AS)
este asimptomatic i ofer protec ie fa de malarie (forme mai u oare, mortalitate mai redus ).
11
 Patogenez :
apari ia unor situsuri patologice de interac iune la nivelul 6 valinei între moleculele adiacente de
Hb deoxigenat la nivelul circula iei periferice
polimerizarea progresiv a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (sub form de
bastona e), proces numit siclizare i care este responsabil de apari ia formei rigide, de „secer ” a
eritrocitelor în sângele venos. Procesul de siclizare este:
ini ial, reversibil prin cre terea PaO2, apoi devine ireversibil iar forma de secer a eritrocitelor
devine definitiv
agravat de condi iile asociate cu: i) hipoxie - altitudinea crescut , efortul fizic, expunerea la
frig, ii) deshidratare - favorizeaz cre terea concentra iei de HbS i polimerizarea ei, iii) acidoz
- scade afinitatea Hb pentru O 2), iv) inflama ia microcircula iei - încetinirea circula iei sanguine
cu favorizarea hipoxemiei
ameliorat de prezen a Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (Hb F inhib polimerizarea HbS, de
aceea copiii devin simptomatici doar dup 6 luni de via , când nivelul seric al HbF scade).
siclizarea are 3 consecin e majore:
anemie hemolitic cronic cu hemoliz extravascular responsabil de: hiperbilirubinemie,
icter i risc de litiaz biliar , splenomegalie dureroas (pe fond de staz splenic ) din copil rie
care ulterior este înlocuit , la adult, de fibroz retractil progresiv (proces denumit auto-
splenectomie)
obstruc ia microcircula iei, mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat crize ocluzive
acute dureroase pe fond de hipoxie tisular la nivel: osos - frecvent, pulmonar - sindromul
toracelui acut (cu risc vital), în splin , ficat, rinichi; sunt responsabile de durerea intens la
nivelul membrelor, toracelui, abdomenului, lombelor i reprezint principalul simptom
microinfarcte tisulare periferice, frecvent pulmonare i splenice
Tratament: managementul crizelor ocluzive, hidroxicarbamida (hidroxiureea) este singurul tratament
farmacologic acceptat cu efecte benefice pe terme lung (mediate cel pu in în parte prin cre terea
concentra iei de HbF)

b. Hemoglobinopatii CANTITATIVE - TALASEMIILE

Patogenez : deficit par ial sau total de sintez a lan urilor sau globinice
Consecin e:
sc derea sintezei lan ului afectat sc derea produc iei de Hb anemie microcitar hipocrom
sinteza normal i acumularea lan ului neafectat apari ia de precipitate de Hb - corpii Heinz cu:
afectarea matur rii precursorilor eritrocitari i distruc ia hematiilor la nivel medular = eritropoez
ineficient
alterarea membranei eritrocitare i hemoliza extravascular (splenic )
Alfa – talasemia
Mecanism: muta ii ale genelor ce codific sinteza lan urilor (cromozom 16)
Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lan urilor pe fiecare cromozom 16 ( / )
Patologic: muta ia genetic const în dele ia a:
1 gen (- / ), rezultând:
-talasemia silen ioas , posibil doar microcitoz
starea de purt tor asimptomatic (“carrier”)
2 gene (- / - ) sau (- - / ), rezultând:
-talasemia specific (“trait”)
anemie microcitar u oar
3 gene (- - / - ), rezultând:

12
 hemoglobina H ( 4) care are afinitate crescut pentru oxigen cu hipoxie tisular i se oxideaz
or i precipit cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei
eritrocitare i hemoliz extravascular
anemie microcitar hipocrom sever
splenomegalie
4 gene (- - / - -), rezultând:
hemoglobina Barts ( 4) cu afinitate pentru O2 i imposibilitatea ced rii acestuia la nivel tisular,
cu anoxie sever care în trecut conducea la deces in utero sau la hidrops fetalis (acumularea
de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitatea peritoneal , pleural , pericardic ,
subcutanat). Actual dac diagnosticul se face in utero, supravie uirea f tului e posibil dar acesta
este dependent de transfuzii.
Beta – talasemia
Mecanism: muta ii ale genelor ce codific sinteza lan urilor (cromozom 11)
Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lan urilor pe fiecare cromozom 11 ( / )
Patologic: muta iile sunt responsablile de:
Beta – talasemia minor (defectul heterozigot) cu:
anemie microcitar u oar (asimptomatic )
u oar a cantit ii de HbA2 (max. 5%, normal cca. 2%) cu HbA normal (90-95%)
forma non-dependent de transfuzii
Beta – talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu:
anemie microcitar hipocrom sever determinat de precipitarea excesului de lan uri la nivelul
precursorilor eritrocitari i a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora i hemoliz
extravascular
marcat a cantit ii de Hb fetal (HbF, 70 - 90%) cu HbA sc zut (10-30%)
forma dependent de transfuzii
la nivel medular, eritropoeza ineficient i hiperplazia medular pe seria ro ie sunt responsabile de
invadarea corticalei osoase, tulbur ri de cre tere i osteoporoz cu risc de fracturi pe os patologic
inhibi ia sintezei hepatice de hepcidin determin cre terea excesiv a absorb iei fierului agravat
de transfuziile repetate, complica ia major fiind supraînc rcarea cu fier la nivelul ficatului, cordului,
pancreasului cu hemosideroz i hemocromatoz secundar (disfunc ia organelor afectate)
apare hematopoeza extramedular , responsabil de hepato-splenomegalie i expansiune osoas
cu modific ri faciale tipice i ale calotei craniene la Rx.

II. Anemii hemolitice prin DEFECTE EXTRACORPUSCULARE

1. Anemiile IMUNOHEMOLITICE (Anemii hemolitice AUTOIMUNE)
Defini ie: anemii determinate de prezen a anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leag la nivelul acestora
conducând la distrugerea lor precoce.
a. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald – cea mai frecvent form
Etiologie:
Primare (idiopatice): 50% din cazuri
Secundare:
boli autoimune - lupus eritematos
neoplaziilor: leucemii limfatice cronice, limfoame, carcinoame
induse medicamentos (vezi în continuare)
Mecanism PATOGENIC:
Ac reac ioneaz la temperatura corpului (37ºC) i sunt din clasa IgG
IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor testul Coombs direct este pozitiv
eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafa a
macrofagelor splenice determinând:
13
 fagocitoz complet (pentru eritrocitele care au fixat i frac iunea C3b cu rol de opsonin ) cu
hemoliza extravascular
fagocitoz par ial (pentru eritrocitele care nu au fixat C3b) cu fragmentare celular i apari ia
sferocitelor rigide (dg. diferen ial cu sferocitoza) care vor fi i ele hemolizate la nivel splenic
se poate asocia trombocitopenie imun i neutropenie (sindromul Evans)
b. Anemii IMUNOHEMOLITICE cu Ac la rece (boala aglutininelor la rece)
Mecanism PATOGENIC:
Ac reac ioneaz in vitro la rece (4ºC) i in vivo la temperaturi sub 37ºC
sunt Ac din clasa IgM care determin :
aglutinarea eritrocitelor (Ig M sunt aglutinine)
activarea complementului, fixarea C3b pe suprafa a eritrocitelor, formarea complexului de
atac membranar hemoliza intravascular
clinic: paloare, cianoz , fenomene Raynaud la extremit i în condi iile expunerii la frig
testul Coombs direct este pozitiv pentru IgM
Cauze:
idiopatice
boli infec ioase: infec ii cu v. Epstein-Barr (mononucleoza infec ioas ), Mycoplasma pneumoniae
neoplazii: limfoame, leucemii limfatice cronice
c. Anemii IMUNOHEMOLITICE induse medicamentos:
Exist peste 100 de medicamente care induc anemii imunohemolitice al c ror diagnostic se bazeaz pe: i)
asocierea anemiei cu administrarea medicamentului i dispari ia acesteia la întreruperea terapiei i ii)
pozitivarea testului Coombs direct.
Patogenez - anemiile imunohemolitice induse medicamentos se produc:
Prin formare de anticorpi la cald:
Medicament prototip: alfa-metildopa (medicament hipotensor folosit în trecut)
Efecte:
medicamentul induce formarea de Ac din clasa IgG împotriva Ag Rh din membrana eritrocitelor (efect
mediat probabil prin inhibi ia limfocitelor supresoare Ts)
testul Coombs direct este pozitiv pentru IgG
Prin mecanism de tip hapten :
Medicamente: cefalosporinele, penicilina (în doze mari), tetraciclinele
Efecte:
medicamentul ac ioneaz ca Ag incomplet (hapten ) ce devine Ag complet prin legarea covalent de
proteine din membrana eritrocitelor
are loc sinteza de Ac din clasa IgG împotriva complexului medicament-eritrocit
la a doua administrare a medicamentului, acesta ”acoper ” eritrocitele
reac ia Ag fixat - Ac liber (reac ie de HS de tip II) determin hemoliz extravascular
testul Coombs direct este pozitiv pentru IgG
Prin formare de complexe imune circulante:
Medicamente: chinidina, chinina, sulfonamidele, hidroclorotiazida, izoniazida
Efecte:
medicamentele se fixeaz pe proteinele plasmatice i induc sintea de Ac din clasa IgM cu formarea de
complexe imune circulante (reac ie de HS de tip III)
complexele imune se depun pe membrana eritrocitelor i determin activarea complementului
hemoliz intravascular
depunerea complexelor imune pe suprafa a leucocitelor i trombocitelor poate determina leucopenie i
trombocitopenie concomitent
testul Coombs direct este pozitiv pentru IgM

14
 II. FIZIOPATOLOGIA POLICITEMIILOR (ERITROCITOZELOR)
Defini ie: st ri patologice caracterizate prin:
cre terea nr. eritrocitelor circulante i
cre terea hematocritului peste 47% la femei i respectiv, peste 52% la b rba i
Consecin ele fiziopatologice ale cre terii Ht :
cre tere vâscozit ii sanguine risc de accidente tromboembolice
sc derea perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisular i supraînc rcarea inimii
distruc ia celular masiv asociat hiperuricemie risc de gut
Clasificare:
A. Policitemii (eritrocitoze) relative
B. Policitemii (eritrocitoze) absolute
A. Policitemiile RELATIVE
Defini ie: cre terea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar num rul eritrocitelor este NORMAL
Etiologie: st rile asociate cu deple ie de volum din: diureza excesiv , arsurile severe, diarei profuze

B. Policitemiile ABSOLUTE
Defini ie: cre terea Ht este determinat de cre terea ABSOLUT a nr. eritrocitelor
Etiologie: exist 2 forme majore:
1. Policitemia primar , policitemia vera sau boala Vaquez
2. Policitemiile secundare
1. Policitemia PRIMAR (POLICITEMIA VERA)
Defini ie:
proliferare malign a seriei eritrocitare la nivel medular
nivelul seric al eritropoetinei este redus
Etiologie: la majoritatea pacien ilor (97%) este prezent muta ia unei tirozin-kinaze, numit JAK2
(Janus Kinase 2), responsabil de cre terea sensibilit ii fa de eritropoietin a precursorilor medulari
Patogenez : afec iune monoclonal a celulei stem pluripotente ce determin proliferare medular
excesiv a precursorilor eritrocitari cu policitemie (eritrocitoz ) & proliferarea în diferite grade a celor:
granulocitari cu leucocitoz
megacariocitari cu trombocitoz
este încadrat în sindroamele mieloproliferative cronice ce cuprind:
policitemia vera
leucemia mieloid cronic
trombocitemia esen ial
mielofibroza
Manifest ri: Nr. E + Ht determin cre terea volumului i a vâscozit ii sângelui cu:
cre terea riscului de accidente trombo-embolice (tromboze venoase, embolie pulmonar ) i infarcte
tisulare prin blocarea vaselor mici
HTA
Clinic:
hepato-splenomegalie
pletor , cefalee, vertij, tulbur ri de vedere
Paraclinic:
sc derea nivelului seric al eritropoetinei i a excre iei sale urinare
cre terea fosfatazei alcaline leucocitare
cre terea concentra iei serice a vitaminei B 12 i a transcobalaminei II

15
2. Policitemiile SECUNDARE
Defini ie:
proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular
nivelul seric al eritropoetinei este ÎNTOTDEAUNA crescut
Etiologie:
a. Cre terea fiziologic a eritropoetinei = compensatorie, ca r spuns la hipoxie în:
Via a la altitudine ( presiunii par iale a O2)
Fumat cronic
Afec iunile cardiopulmonare înso ite de hipoxie cronic :
BPOC cu cord pulmonar cronic
Insuficien a cardiac congestiv
Cardiopatiile congenitale cu unt dreapta-stânga (cianogene): tetralogia Fallot
Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)
b. Cre terea “ne-fiziologic ” a eritropoietinei = de origine tumoral , ca sindrom paraneoplazic în:
Tumori renale (90% din cazuri), hepatice - hepatocarcinom, din sfera genital - carcinom ovarian,
leiomiom uterin

16
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 2
FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SERIEI LEUCOCITARE

Planul cursului:
Afec iunile MALIGNE ale seriei leucocitare HEMOPATIILE MALIGNE:
I. Defini ie
II. Clasificare
III. Etiopatogenez
IV. Leucemiile
V. Limfoamele
VI. Neoplasmele limfo-plasmocitare (mielomul multiplu)

I. DEFINI IE
Hemopatiile maligne reprezint un grup heterogen de afec iuni care au fost clasificate ini ial în func ie de
prezen a celulelor neoplazice în sângele periferic, în 2 mari categorii, leucemii i respectiv, limfoame.
LEUCEMIILE sunt prolifer ri neoplazice ale seriei leucocitare la nivelul m duvei osoase hematogene CU
desc rcarea masiv a celulelor maligne în sângele periferic (de unde i denumirea dat bolii în 1874 de
tre Virchow, ”leuk-ema”= ”sânge alb”, Gr).
Acestea erau subclasificate în leucemii mieloide i limfoide, acute sau cronice.
LIMFOAMELE sunt tumori solide ale esutului limfo-reticular, desc rcarea în sângele periferic a
celulelor maligne la debutul bolii, dar care pot conduce în evolu ie la prezen a acestora în periferie. Acestea,
la rândul lor, erau subclasificate în limfoame Hodgkin i non-Hodgkin.

II. CLASIFICARE
Clasificarea ini ial French-American-British (FAB) a leucemiilor acute MIELOIDE i LIMFOIDE este
prezentat la LP.
Clasificarea actual (OMS, 2016) cuprinde peste 150 de entit i hematologice acute i cronice distincte care
pot fi grupate în:

I. Neoplaziile liniei limfoide:

1. Limfoamele cu celule B mature
2. Limfoamele cu celule T i NK mature
3. Limfoamele Hodgkin (LH): i) clasic (cu celule Sternberg-Reed ca element morfologic
definitoriu i 4 subtipurile anatomo-patologice) i ii) subtipul nodular cu predominen
limfocitar (cu celule „popcorn”).
! Observa ie: Limfoamele de la punctele 1 i 2 au fost clasificate anterior drept limfoame non-Hodgkin (LNH).Cca. 80%
din LNH au al origine limfocitele B i doar 20%, celulele T.

II. Neoplaziile liniei mieloide:

1. Sindroamele mielodisplazice afec iuni caracterizate prin defect de maturare a precursorilor
cu hematopoiez ineficient , hipercelularitate medular i citopenie periferic , care pot evolua
spre leucemie mieloid acut (în 30% din cazuri) cu subtipurile aferente
2. Leucemiile mieloide acute cu subtipurile aferente
3. Afec iunile/Neoplasmele mieloproliferative cronice cu subtipurile aferente
1
III. ETIOPATOGENEZ :
Factorii considera i actual responsabili de apari ia hemopatiilor maligne cuprind:
Modific rile genetice: principalul factor etiologic sunt reprezentate de anomalii cromozomiale
(dele ii, transloca ii, inser ii, inversiuni) sau muta ii genice punctiforme i pot fi:
a. Dobândite majoritatea (a c ror inciden cre te cu vârsta):
Muta iile afecteaz genele ce codific sinteza tirozin-kinazelor (ex, receptorii FLT3 i c-kit) sau a
factorilor de transcrip ie (ex, NPM1 - nucleophosmin 1, RAR - retinoic acid receptor ) cu:
blocarea matur rii/diferen ierii celulare (de c tre proteine anormale numite oncoproteine)
cre terea prolifer rii i a duratei de via a celulelor maligne
cre terea capacit ii de reînnoire a celulelor maligne
b. Congenitale rare (caracterizate prin concordan la gemenii monozigo i i debut în copil rie):
anomaliile cromozomiale congenitale: ex., sindromul Down (trisomia 21)
deficitul medular primar: ex., anemia aplastic Fanconi
! Observa ie: Identificarea anomaliilor genetice este obligatorie actual, având tripl valoare: diagnostic , prognostic i predictiv
pentru r spunsul la tratament. Pe lâng testele de citogenetic i genetic molecular (al turi de examenul morfologic pe frotiul
periferic i medular), imunofenotiparea (prin tehnici de imunohistochimie a e antioanelor solide i respectiv, de citometrie în flux a
celor lichide - aspirat medular, prob de sânge periferic) este obligatorie în vederea încadr rii diagnostice i a stabilirii terapiei.

Factori de mediu:
agen i fizici: expunerea la radia ii – inciden crescut a leucemiilor mieloide acut i cronic la
supravie uitorii de la Hiroshima i Nagasaki i mai recent, post-Chernobyl
agen i chimici: expunerea cronic la solven i organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide,
coloran i, vopsele în industria chimic – risc de leucemie mieloid acut
fumatul (prezen a benzenului în fumul de igar ) – risc de leucemie mieloid acut (de 2 ori mai
frecvent la fum tori)
Factori iatrogeni:
radioterapia i chimioterapia (ex., agenti alchilan i) indicate pentru terapia unor tumori solide
(cancer de sân, pl mân) pot cre te riscul neoplaziilor limfoide sau mieloide ulterioare
terapia imunosupresoare la pacien ii cu transplant renal (sau alte tipuri) care în condi iile
asocierii infec iei cu virului E-B prezint riscul de neoplasme proliferative post-transplant
Factori virali exist virusuri cu limfotropism care conduc la neoplasme limfoide:
virusul leucemiei limfocitelor T umane (Human T Cell Leukemia Virus type 1, HTLV-1)
virusul Epstein-Barr (E-B) - risc de limfom Hodgkin (40% din pacien i prezint Ac anti-v.EB)
virusul imunodeficien ei umane (HIV) în asociere cu herpes-virusul uman 8 (HHV8)
R spuns imun patologic caracterizat prin:
stimularea sa cronic în:
- infec ii cronice, ex. cu Helicobacter pylori se asociaz cu limfomul gastric cu celule B
- boli autoimune, ex. enteropatia glutenic se asociaz cu limfoamele intestinale cu celule T
deficien a sa cronic în: SIDA este asociat cu riscul limfoamelor cu celule B (disfunc ia limfocitelor
T poate conduce la hiperplazia limfocitelor B la nivelul centrilor germinativi)

IV. LEUCEMIILE
Defini ie: prolifer ri maligne ale seriei leucocitare la nivelul m duvei hematogene asociate CU
desc rcarea celulelor maligne în sângele periferic.
Clasificare:
A. Dup evolu ie:
1. Leucemii ACUTE caracterizate prin:
blocarea diferen ierii i proliferarea formelor celulare imature (blastice)
evolu ie rapid , prognostic infaust
2
 2. Leucemii CRONICE caracterizate prin:
proliferarea elementelor celulare mature
evolu ie mai lent , prognostic mai bun
B. Dup elementele celulare care prolifereaz :
1. Leucemii LIMFOIDE (limfocitare) acute i cronice
2. Leucemii MIELOIDE (granulocitare) acute i cronice

1. Leucemiile ACUTE
Defini ie: proliferarea necontrolat a formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferen ierii
celulare
Clasificare:
A. Leucemia LIMFOID (LIMFOBLASTIC ) ACUT (LLA)
Caracteristici:
predomin la copii i la adul ii tineri
în peste 80% din cazuri prolifereaz precursorii limfocitelor B
spuns favorabil la chimioterapie (remisiunea complet i lipsa recuren ei la 5 ani) se ob ine la
80% din copii, îns doar la cca. 40% din adul ii tineri
la adul ii tineri se asociaz transloca ia t(9;22) caracteristic cromozomului Philadephia prezent
tipic în leucemia mieloid cronic (LMC) a fost asociat cu prognosticul rezervat
afectarea SNC este frecvent , examenul LCR fiind obligatoriu - spre deosebire de LMA

B. Leucemia MIELOID (MIELOBLASTIC , GRANULOCITAR ) ACUT (LMA)

Caracteristici:
inciden crescut la adul i i vârstnici
în patogenez intervin anomalii cromozomiale (dele ii) i activarea aberant a tirozin-kinazei
(muta ii ale receptorului FLT3)
r spuns favorabil la chimioterapie (remisiunea complet i lipsa recuren ei la 5 ani) se ob ine la 80%
din pacien ii sub 60 de ani
prognosticul ulterior depinde de profilul citogenetic, existând muta ii „favorabile” asociate cu
prognostic bun i muta ii „adverse”asociate cu prognostic rezervat
o form particular de LMA este leucemia acut promielocitar care se complic frecvent cu
coagulare intravascular diseminat (CID) cu risc vital
Manifest rile CLINICE ale leucemiilor acute constau în:
a) Triada clasic : ANEMIE + HEMORAGII + INFEC II la baza producerii c rora stau:
Mecanisme generale - deficitul medular prin:
'sufocarea' precursorilor seriilor eritrocitare i trombocitare prin infiltrarea esutului medular
competi ie pentru substratul metabolic
efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale
1. Anemia este determinat de:
sc derea produc iei de eritrocite
eritropoez ineficient
distrugerea eritrocitelor pe fond de splenomegalie cu hipersplenism
2. Hemoragiile sunt determinate de:
trombocitopenie prin:
sc derea produc iei de megakariocite (prin deficit medular)
sechestrarea trombocitelor în splin pe fond de splenomegalie cu hipersplenism
coagularea intravascular diseminat (CID) în leucemia acut promielocitar
3. Infec iile recurente i febra apar datorit :
sc derii capacit ii de ap rare antimicrobian
eliber rii de pirogeni endogeni
3
b) Alte manifest ri:
Sc dere ponderal , astenie, fatigabilitate: cre terea metabolismului bazal i anemie
Tulbur ri neurologice: paralizii de nervi cranieni
Manifest rile infitr rii tisulare: dureri osoase, hepato-splenomegalie, adenopatii, leziuni cutanate, gut
sau litiaz renal (pe fond de hiperuricemie), mase mediastinale (compresiunea venei cave superioare)
Leucostaza: cre terea excesiv a bla tilor leucemici în sângele periferic ( 100.000/mm3) conduce la
apari ia embolilor blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circula iei retiniene, pulmonare i cerebrale
hemoragii retiniene, dispnee progresiv , cefalee, confuzie i în final com (complica ie cu risc vital i cu
indica ie de plasmaferez )
Sindromul de liz tumoral : poate surveni în toate tumorile cu cre tere rapid (care sunt foarte sensibile
la chimioterapie) prin eliberarea con inutului intracelular ca urmare a citolizei. Sindromul se manifest prin;
- tulbur ri metabolice: hiperuricemie, hiperpotasemie, hiperfosfatemie i hipocalcemie poate conduce la
- complica ii acute severe: leziune/insuficien renal acut & risc de tahiaritmii maligne.

2. Leucemiile CRONICE
Defini ie: proliferarea i acumularea la început a unor celule bine diferen iate, de tip MATUR.
Clasificare:
A. Leucemia LIMFOID CRONIC (LLC)
Caracteristici generale:
este cea mai frecvent form de leucemie la vârstnici (vârsta medie de diagnostic fiind 65 ani)
în patogenez intervine proliferarea malign extrem de lent , a unei clone de limfocite B mici
incompetente imunologic, care se acumuleaz conducând la:
infiltrarea medular - limfocitele reprezint minimum 30% din celularitatea MOH i sunt
desc rcate în periferie ducând la
limfocitoz cronic (valori absolute > 5.000/mm3, minimum 3 luni) cu umbre nucleare Gumprecht
i absen a bla tilor pe frotiul periferic
infiltrarea progresiv a esuturilor limfoide (ggl. limfatici, splin ) cu adenopatii i
splenomegalie i ulterior, a altor organe/ esuturi: ficat (hepatomegalie), tegumente (leucemide)
sc derea nivelului seric al imunoglobulinelor cu risc de infec ii bacteriene recurente
anemie imunohemolitic i trombocitopenie autoimun secundar sintezei de auto-anticorpi
antieritrocitari (test Coombs direct pozitiv) i antitrombocitari de c tre limfocitele B diferen aite în
plasmocite
rata medie de supravie uire este de 10 ani, prognosticul fiind variabil, în func ie de profilul citogenetic,
existând i aici muta ii „favorabile” i muta ii „adverse”
o form particular de LLC este leucemia cu celule „p roase” (”hairy-cell” leukemia), datorit
aspectului particular al limfocitelor (prelungiri neregulate ale citoplasmei) la nivel medular i periferic
care apare la b rba i de vârst medie (50 de ani) i r spuns bun la chimioterapie (remisiune complet în
90% din cazuri).

B. Leucemia MIELOID CRONIC (LMC)

Caracteristici generale:
apare exclusiv la adul i, între 40-60 ani
LMC face parte grupul afec iunilor mieloproliferative cronice ce cuprind:
policitemia vera
trombocitemia esen ial (idiopatic )
mielofibroza
markerul specific al bolii este cromozomul Philadelphia (Ph1) - cromozomul 22 scurt prezent la
95% din pacien i cu LMC i care rezult prin translocarea reciproc a materialului genetic între bra ele
lungi ale cromozomilor 9 (oncogena ABL) i 22 (oncogena BCR) – Fig 1.

4
 transloca ia t(9;22) este prezent în celula stem pluripotent i respectiv, la nivelul tuturor precursorilor
medulari (granulocitari, eritrocitari i megacariocitari) i conduce la formarea unei genei de fuziune
numit oncogena BCR-ABL ce codific sinteza unei proteine numite p210 (cu GM de 210 kD) care
prezint constitu ional activitate tirozin-kinazic ce este responsabil de transformarea malign
celulele cu transloca ia BCR-ABL (Ph1+) scap de sub controlul fiziologic al cre terii i diferen ierii
celulare precum i de procesul natural de apoptoz (moarte celular programat ) i devin celule
leucemice. Aceste celule constituie inta tratamentului cu inhibitorii de tirozin-kinaz (prima genera ie:
imatinib, a doua genera ie: nilotinib, dasatinib, bosutinib, a treia genera ie: ponatinib - introdu i ca urmare
a instal rii rezisten ei medicamentoase) care reduc nr. de celule BCR-ABL pozitive i încetinesc
progresiunea bolii cu cre terea net a supravie uirii pacien ilor, f a a avea îns inten ie curativ (nu
elimin celulele stem afectate).

Figura 1. Formarea cromozomului Philadelphia (cr.

22 scurt) prin translocarea reciporc a materialului
genetic i generarea secundar a cr. 9 lung numit der9).
Gena ABL (Abelson Kinase fusion gene = proto-
oncogena care este omologul celular al virusului
leucemiei la oarece) de pe cr. 9

Gena BCR (Breakpoint Chromosomial Region) de pe cr.

22

Fazele EVOLUTIVE (în absen a tratamenului decesul survenea în 3-5 ani):

a) Faza CRONIC (mieloproliferativ ):
Proliferare medular excesiv pe seria mieloid
la nivel medular: mielobla tii sunt sub 10% din totalul elementelor medulare
în sângele periferic:
leucocitoz > 15.000/mm3 100.000/mm3 cu apari ia elementelor intermediare,
mielocite i metamielocite, prezente normal numai în m duv i cu bazofilie i eozinofilie
anemie astenie progresiv , dispnee de efort
trombocitoz la debut - fiind afec iune mieloproliferativ , dar cu evolu ie spre
trombocitopenie
Modific ri biochimice caracteristice:
fosfataza alcalin (FAL) leucocitar sc zut sau absent în granulocitele neoplazice (este
prezent doar în granulocitele benigne)
nivelul seric al vitaminei B12 i al transcobalaminei crescut
b) Faza ACCELERAT :
Supraproduc ia i cre terea distruc iei celulelor mieloide determin :
la nivel medular: mielobla tii sunt între 10-19% din totalul elementelor medulare
în sângele periferic:
leucocitoz agravat
anemie agravat astenie sever
trombocitopenie progresiv (prin infiltrarea medular cu seria granulocitar )
simptomatologie clinic :
febr , dureri osoase, sc dere ponderal
splenomegalie simptomatic
5
 infiltrarea/disfunc ia altor organe: intestinul, rinichii, pl mânii
risc de gut i litiaz renal (cu calculi de urat) pe fond de hiperuricemie (secundar lizei tumorale)
c) Faza TERMINAL ACUT sau CRIZA BLASTIC : durat 2-3 luni
Este stadiul final caracterizat prin acutizarea leucemiei cronice.
Se caracterizeaz prin transformarea blastic i pierderea diferen ierii celulelor leucemice cu:
la nivel medular: cre te nr. bla tilor 20%
(în 75% din cazuri prolifereaz mielobla tii = criza mieloblastic dar în 25% din cazuri
prolifereaz precursorii limfocitelor T = criza limfoblastic – dovad a defectului celulei stem
pluripotente în LMC)
în sângele periferic: leucocitoz > 100.000/mm3, bla ti 20%
limfadenopatii i inflitrarea cu celule maligne a esuturilor moi
Apar i alte modific ri cromozomiale - marker de instabilitate genomic .
Prezint complica iile LMA.
Este refractar la tratament i duce la deces.
Observa ie! Actual, obiectivele tratamentului în leucemii constau în atingerea unei triple remisiuni: i) hematologice (reducerea nr. de
leucocite), ii) citogenetice (reducerea/dispari ia anomallilor cromozomiale) i iii) moleculare (negativarea reac iei qPCR pentru ARNm
al genei de fuziune BCR-ABL).

V. LIMFOAMELE
Defini ie:
prolifer ri neoplazice ale limfocitelor din ganglionii limfatici i/sau din aglomer rile limfocitare
din diverse organe
la debut se prezint ca tumori solide, desc rcare în sângele periferic a celulelor maligne
(atunci când are loc, discut m de faza ”leucemic ” a limfomului respectiv)
Clasificare:
Limfoamele HODGKIN
Limfoamele NON-HODGKIN
Observa ie! Ambele boli infiltreaz organele limfatice DAR se diferen iaz prin particularit i histopatologice, imunofenotipice,
moleculare, clinico-evolutive i terapeutice.

1. Limfomul HODGKIN (LH)

Caracteristici:
debut cu afectarea unui singur grup ganglionar - adenopatie izolat :
latero-cervical sau supraclavicular nedureroas
mediastinal asimptomatic (descoperit întâmpl tor la Rx de rutin ) sau simptomatic (tuse
seac , disfonie, edem „în pelerin ”)
afectarea extraganglionar este rar
extensie prin contiguitate, pe cale limfatic , de la o regiune limfatic la cea învecinat cu diseminare
predictibil : afectare ganglionar splenic hepatic medular & infiltrarea altor esuturi
elementul histologic de diagnostic = celulele Sternberg–Reed (S-R) care sunt celule gigante, cu
diametru 20-50 m, tipic binucleate, cu nucleoli bazofili proeminen i i care secret numeroase citokine
responsabile de patogeneza i simptomatologia bolii
Observa ie! Celula Hodgkin este varianta uninucleat a celulei S-R.

simptomatologie sistemic frecvent asociat = caracteristic este triada: febr ondulant ,

transpira ii nocturne, sc dere ponderal (semnificativ dac a pierdut peste 10% din greutatea
corporal în ultimele 3 luni)
în cadrul diagnosticului, absen a simptomelor sistemice se noteaz cu A, iar prezen a acestora cu B
(fiind asociat cu un prognostic rezervat)
prognostic bun: curabil cu radio- i chimioterapie în peste 70-80% din cazuri
6
 Patogenez :
elementul central în patogeneza LH const în activarea factorului de transcrip ie NF-kB (sub
ac iunea agen ilor etiologici, în particular a infec iilor virale cu virusul E-B) care determin muta ii ale
limfocitelor B de la nivelul centrilor germinativi ai foliculilor limfatici, asociate cu transformarea lor în
celulele Sternberg-Reed i proliferarea lor necontrolat .
celulele S-R sunt celulele maligne tipice din LH care secret numero i mediatori chimici:
citokine: IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13
factori de cre tere: TGFbeta, bFGF (basic Fibroblast Growth Factor)
chemokine responsabile de:
efect chemotactic pentru monocite/macrofage i eozinofile r. inflamatorie cronic
suprimarea spunsului imun celular - supresia Lf. Th1 i T citotoxice
stimularea r spunsului imun umoral - activarea Lf. T h2 formarea de plasmocite cu
riscul apari iei de autoanticorpi anemii imunohemolitice
proliferarea fibrobla tilor fibroz
formarea i persisten a infiltratului inflamator cronic caracterizat prin prezen a unei
popula ii reactive de limfocite B, T granulocite neutrofile, eozinofile i macrofage (celule
majoritare) dispuse în jurul celulelor maligne S-R i Hodgkin (în minoritate) - dispozi ie
responsabil de aspectul de „granulom”.

Figura 2. Rolul central al celulei Sternberg-Reed în patogeneza limfomului Hodgkin.

(Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)

2. Limfoamele NON-HODGKIN
Caracteristici:
debut cu afectarea mai multor grupe ganglionare la distan unele de altele – poliadenopatii:
cervical sau axilar i
inghinal sau mezenteric
i a c rui durat depinde de subtipul histologic: în LNH agresive - debutul este rapid (s pt mâni, luni) i
în LNH indolente - debutul este lent (ani)
afectarea extraganglionar este frecvent : debut cu tumori localizate la nivelul nazofaringelui,
tractului gastro-intestinal, testiculelor, esuturilor moi
7
 extensie impredictibil (NU prin contiguitate) cu tendin la metastazare medular i localizare
extralimfatic
alte semne/simptome:
hepato-splenomegalie de la debut sau în evolu ia bolii
manifest ri digestive: gre uri, v rs turi, diaree/constipa ie
respiratorii: tuse, dispnee, edem de compresiune toracic în adenopatiile mediastinale masive
neurologice: cefalee, tulbur ri de vedere, pareze
simptomatologie sistemic de tip B în LNH agresive i în cele indolente agravate (semn de
„accelerare” a bolii)
erup ii/tumori cutanate în LNH cu celule T
sindrom hemoragipar
colec ii seroase: pleurezie, ascit
absen a celulelor Sternberg-Reed
prognostic variabil: evolu ie heterogen , dependent de stadiul diagnosticului
Patogenez :
anomaliile cromozomiale (transloca ii) i genice (muta ii punctiforme) sunt responsabile de prevenirea
procesului de apoptoz precum i a mecanismelor de reparare a ADN-ului la nivelul limfocitelor B din
centrii germinativi

VI. Neoplasmele LIMFO-PLASMOCITARE

Defini ie: proliferarea malign a unei clone de plasmocite cu infiltrarea m duvei ososase hematogene,
secre ia de Ig anormale i leziuni osoase multiple.

MIELOMUL MULTIPLU
Patogenez :
la originea maladiei stau transloca ii cromozomiale resposabile de transformarea malign a unor
limfocite B care se diferen iaz în plasmocite, p sesc centrii germinativi i migreaz la nivelul m duvei
hematogene
expansiunea i proliferarea medular a celulelor mielomatoase este favorizat de secre ia de c tre
acestea de citokine, mai ales IL-6 al c rei nivel seric crescut denot un prognostic prost
alte citokine determin activarea ostoclastelor i inhibi ia osteoblastelor activarea multifocal a
resorb iei osoase cu apari ia de zone de osteoliz
plasmocitele maligne elibereaz în exces proteine anormale în sânge i urin -
paraproteinemie/paraproteinurie, alc tuite din:
moleculele întregi de Ig - cel mai frecvent IgG, ocazional IgA (rar IgM i IgD) sau
doar componente ale Ig = lan urile oare (kappa sau lambda) care fiind mici se filtreaz
glomerular i se elimin prin urin - paraproteinurie dar sunt toxice pentru celulele epiteliale
tubulare renale determin risc de amiloidoz i evolu ie spre insuficien renal
aceste proteine sunt eviden iate pe ELFO sub forma a a-numitei componente M (monoclonale) plasat
în regiunea gama-globulinelor - de unde i denumirea de gamapatii monoclonale.
Consecin e:
Infiltrarea i distruc ia oaselor (plasmocitele > 30% din celularitatea m duvei hematogene) determin :
multiple zone de osteoliz evidente pe Rx la nivelul calotei craniene, vertebrelor, coastelor cu:
o dureri osoase cronice, fracturi ale oaselor lungi, tasare vertebral
o hipercalcemie cu afectare renal secundar agravarea evolu iei spre insuficien renal
Hipersecre ia proteinei M ce poate determina hiperproteinemie i cre terea vâscozit ii plasmei
Amiloidoz generalizat ce predispune la apari ia sindromului de tunel carpian, neuropatiilor diverse
Deficitul imunit ii umorale ( produc iei de Ig normale) cu:
infec ii bacteriene recurente (pneumonii, pielonefrite) = principala cauz de deces.
8
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 3

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEMOSTAZEI

Planul cursului:
I. HEMOSTAZA - Scurt rapel fiziologic
A. Hemostaza primar : factorii vasculari i trombocitari
B. Hemostaza secundar (coagularea): factorii plasmatici
C. Controlul hemostazei: sistemele anticoagulante
II. SINDROAMELE HEMORAGICE (hemostaza deficitar )
A. Sindroame hemoragice vasculare
B. Sindroame hemoragice trombocitare
C. Sindroame hemoragice plasmatice (coagulopatii)
III. ST RILE DE HIPERCOAGULABILITATE (hemostaza exagerat )

I. HEMOSTAZA - Scurt rapel fiziologic

Defini ie: hemostaza reprezint totalitatea mecanismelor care intervin în oprirea unei hemoragii i care presupune
participarea a 3 grupe de factori: vasculari, trombocitari i plasmatici.

A. Hemostaza PRIMAR
Caracteristici:
conduce la formarea TROMBULUI ALB TROMBOCITAR
se realizeaz cu participarea factorilor VASCULARI i TROMBOCITARI
determin oprirea hemoragiilor la nivelul vaselor MICI
Etape:
1. Etapa vascular . Este ini iat de c tre leziunea endotelial i const în vasoconstric ie reflex i mediat de serotonin i
TxA2 eliberate de la nivelul trombocitelor. Are drept scop sc derea fluxului sanguin prin vasul lezat cu favorizarea ader rii i
agreg rii trombocitelor i a acumul rii locale a factorilor plasmatici ai coagul rii (Tab. 1).

Tabelul 1. Rolul VASELOR i al TROMBOCITELOR în hemostaz .

1. Etapa VASCULAR
a. Celulele ENDOTELIALE
sintetizeaz factorul von Willebrand (fvW) cu aderarea trombocitelor i
dublu rol în hemostaza primar & secundar
elibereaz factorul tisular (FT)
b. Structurile SUBENDOTELIALE
ini iaz aderarea, agregarea i reac ia de
eliberare plachetar
activeaz factorul XII (Hageman)
2. Etapa TROMBOCITAR
c. Trombocitele intervin în:
hemostaza primar
hemostaza secundar
ROL
transportor pentru factorul VIII al coagul rii
declan area coagul rii pe cale EXTRINSEC
formarea trombului alb trombocitar
declan area coagul rii pe cale INTRINSEC
ROL
eliberarea de TxA2 i serotonin cu vasoconstric ia local
formarea trombului alb trombocitar
prin fosfolipidele (FL) membranare la suprafa a c rora are loc
activarea factorilor coagul rii în prezen a ionilor de Ca2+

2. Etapa trombocitar conduce la formarea trombului alb trombocitar. Leziunea endotelial expune structurile subendoteliale
(colagen) i are ca efect ini ierea ader rii trombocitelor la peretele vascular lezat, proces realizat cu ajutorul factorului von
Willebrand. Aderarea trombocitelor este urmat de activarea lor i eliberarea con inutului granulelor secretorii în vederea
activ rii procesului de agregare. Agregarea plachetar este stimulat , în principal de ADP i TxA2 i conduce la formarea
trombului alb trombocitar cu definitivarea hemostazei primare (Tab. 1).

1
B. Hemostaza SECUNDAR – COAGULAREA propriu-zis (Fig. 1)
Caracteristici:
conduce la formarea trombului ro u de fibrin
se realizeaz cu participarea factorilor PLASMATICI ai coagul rii în 2 etape majore:
1. Formarea TROMBINEI din protrombin (f. II):
formarea trombinei din protrombin are loc sub ac iunea complexului enzimatic numit protrombinaz alc tuit din f.Xa i f.Va, în
prezen a ionilor de Ca2+ fixa i la nivelul FL plachetare
! Observa ie: Calea final comun începe clasic cu activarea f. X pe cele 2 c i:
extrinsec cu participarea: factorului tisular (FT, f.III) i a f.VIIa
intrinsec cu participarea: factorilor XIIa, XIa, IXa i a f.VIIIa
2. Formarea FIBRINEI din fibrinogen (f. I):
are loc sub ac iunea trombinei care ac ioneaz asupra fibrinogenului cu formarea:
fibrinei monomer - solubil , ineficient in hemostaz - în prima etap
fibrinei polimer - insolubil , eficient in hemostaz - sub ac iunea f. XIIIa (FSF = factorul de stabilizare al fibrinei) i a ionilor
de Ca2+ - în cea de-a doua etap

Figura 1. Cascada coagul rii (Modificat dup Kumar i Clark, Ed. a 10-a)
(TFPI - Tissue Factor Pathway Inhibitor).

Etapele coagul rii in vivo:

Coagularea in vivo este descris actual de c tre modelul celular care cuprinde 3 faze: ini iere, amplificare i propagare ce conduc la
formarea trombului de fibrin :
- leziunea tisular elibereaz factorul tisular (FT, denumire veche F.III sau tromboplastin tisular ) care activeaz F. VII
- complexul F.VIIa-factor tisular (complex denumit tenaz extrinsec ) activeaz direct: i) factorul X la Xa i ii) factorul IX la IXa -
etapa de ini iere a coagul rii
- în prezen a F.Xa, inhibitorul c ii factorului tisular (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) inhib generarea ulterioar a FXa i IXa
- dup inhibi ia de c tre TFPI, activarea F.X are loc sub ac iunea trombinei: i) direct , de activare a FXa-Va i ii) indirect , de
activare a F.VIIIa- F.IXa (complex denumit tenaz intrinsec ) - etapa de amplificare a coagul rii
- trombocitele activate asigur substratul (suprafa a anionic a PL membranare) pentru continuarea form rii re elei de fibrin - etapa
de propagare a coagul rii.

C. Controlul HEMOSTAZEI: Sistemele anticoagulante

1. Inhibitorii SOLUBILI (circulan i) ai factorilor coagul rii
Ac iune: inhib factorii activa i ai coagul rii rol în prevenirea form rii cheagului de fibrin
Factori:
Proteina C activat + proteina S (cofactorul proteinei C)
inactiveaz f. Va i VIIIa
Antitrombina III (AT III)
inactiveaz trombina (f. IIa) i f. Xa, precum i f. XIIa, XIa, IXa

2
 reac ia de inactivare este accelerat de pân la 2000 ori de heparin endogen (derivat din bazofile/mastocite) i
exogen (medicamentoas ) precum i de c tre glicozaminoglicanii heparin-like de la nivel endotelial
Inhibitorul c ii factorului tisular (”Tissue Factor Pathway Inhibitor”, TFPI)
inhib generarea de f.Xa i IXa

2. Sistemul FIBRINOLITIC (fibrinoliza)

Ac iune: liza cheagului de fibrina deja format
Factori: plasmina
rezult prin activarea plasminogenului sub ac iunea:
activatorului tisular al plasminogenului (t-PA, tissue Plasminogen Activator) - eliberat de celulele endoteliale
urokinazei (eliberat de celule epiteliale tubulare) i f. XIIa (în mai mic m sur )
medica iei de tip: t-PA recombinant, streptokinaz
ac ioneaz asupra:
fibrinogenului i a fibrinei solubile (monomer) cu eliberarea produ ilor de degradare ai fibrinei – PDF (peptidele X,
Y, D, E) care inhib procesul de polimerizare a fibrinei i agregarea plachetar
fibrinei insolubile (polimer) cu eliberarea D-dimerilor
De re inut! D dimerii sunt markerii specifici ai fibrinolizei, fiind utiliza i ca test screening diagnostic cu valoare
predictiv negativ : un rezultat normal (D-dimeri < 10 mg/L) exclude în > 95% cazuri prezen a unei tromboze active.

II. SINDROAMELE HEMORAGICE (hemostaza deficitar )

A. Sindroamele hemoragice VASCULARE sau PURPURELE VASCULARE

Caracteristici:
sunt afectate vasele mici: capilare, arteriole
manifest rile: hemoragii mici sau medii sub forma de pete ii, purpur , echimoze
sângerarea apare IMEDIAT dup traumatism
timpul de sângerare (TS): alungit sau N în formele u oare de vasculopatii
testele de coagulare (aPTT, PT) i num rul de trombocite: normale
Clasificare:
a) Purpure vasculare EREDITARE: telangiectazia hemoragica ereditar
b) Purpure vasculare DOBÂNDITE
a) Purpurele vasculare EREDITARE

1. Telangiectazia HEMORAGIC EREDITAR sau sindromul Rendu-Osler-Weber

Caracteristici:
transmitere autosomal dominant cu inciden egal la ambele sexe
este o anomalie genetic rar a angiogenezei capilare determinat de muta ii ale genelor ce
codific proteine endoteliale din calea de semnalizare a TGF a c ror sintez va fi sc zut
defectul vascular este localizat la nivelul capilarelor i arteriolelor i se caracterizeaz prin:
apari ia de dilata ii sacciforme delimitate de un strat endotelial sub ire la nivelul acestor vase
care sunt fragile, se rup i sângereaz
sunt afectate vasele mici de la nivelul mucoasei nazale, a tractului gastro-intestinal,
pl mânilor, ficatului, creierului
manifest ri:
epistaxis recurent - cel mai frecvent simptom cu debut din copil rie
hemoragii gastro-intestinale cronice ce conduc la anemie feripriv
rar, hemoptizie, hemoragie meningee
eviden ierea leziunilor (malforma iilor vasculare de la nivelul tractului digestiv se face prin examen
endoscopic, a celor de la nivel hepatic prin ultrasonografie Doppler, iar a celor de la nivel
pulmonar i cerebral prin angio-tomografie computerizat

3
b) Purpurele vasculare DOBÂNDITE

1. Purpura din SCORBUT = caren a de vitamin C

Cauz : defect de sintez a colagenului deoarece vitamina C este cofactorul unor enzime responsabile de
sinteza hidroxiprolinei i respectiv, a hidroxilizinei cu rol de stabilizare a colagenului
Manifest ri: tumefierea gingiilor cu gingivoragii, pete ii/purpur cutanate, astenie, mialgii, neuropatie
2. Purpura SENIL
Cauz : apare la vârstnici, prin pierderea turgorului i a elasticit ii esuturilor perivasculare secundar
degenerescen ei colagenului
3. Purpura din sindromul CUSHING sau din TERAPIA CRONIC cu STEROIZI
Cauz : cre terea catabolismului proteic cu distrugerea esuturilor perivasculare i sc derea sintezei
colagenului
4. Purpura INFEC IOAS
Cauz : apare în infec ii severe asociate cu septicemie (endocardita bacterian , meningita meningococic )
care determin leziuni vasculare prin dublu mecanism:
direct toxinele bacteriene lezeaz endoteliul vascular vasculit
indirect prin declan area coagul rii intravasculare diseminate (CID)
5. Purpurele VASCULARE ALERGICE / DIN BOLILE AUTOIMUNE
Caracteristic : leziunile vaselor mici sunt determinate de depunerea la nivelul lor a complexelor imune
circulante (HS tip III)
Cauze: purupura anafilactoid Henoch-Schönlein, bolile de colagen, ex. LES, artrit reumatoid
Purpura anafilactoid Henoch-Schönlein
Defini ie: reac ie inflamatorie acut la nivelul capilarelor, respectiv o vasculit imun de natura alergic
Etiologie: infec ia cu streptococ -hemolitic de grup A (boala fiind declan at la 2-3 s pt mâni) dar i alte
infec ii bacteriene & virale, postvaccinare, cel mai frecvent la copii (3-10 ani) dar i la tineri
Patogenez : formarea de complexe imune circulante ce con in IgA care se depun la nivelul pere ilor
vasculari (vasculit ) i a mezangiului renal (glomerulonefrit ) cu activarea complementului = r. de HS tip III
Consecin e: permeabilit ii vasculare extravazarea sg. purpur extins echimotic , necrotic
Manifest ri CLINICE:
Extrarenale triada simptomatic caracteristic :
1. Purpur cutanat simetric frecvent pe membrele inferioare i fese
2. Artrit - artralgii i tumefac ii tranzitorii ale articula iilor mari (genunchi, glezne)
3. Hemoragii digestive: hematemez /melen + colici abdominale
Renale: glomerulonefrit acut (proteinurie i hematurie) ce poate progresa lent spre boal cronic de
rinichi, mai ales la adul ii tineri

B. Sindroamele hemoragice TROMBOCITARE sau PURPURELE TROMBOCITARE

Clasificare:
trombocitopenii
trombocitopatii
I. TROMBOCITOPENIILE
Defini ie: sc derea nr. de trombocite < 100.000/mm3
Manifest ri:
clinice: hemoragii sub form de purpur i pete ii la nivelul pielii i a mucoaselor tractului
gastrointestinal i urogenital când Tr < 50.000/mm3 - hemoragii posttraumatice prelungite, iar la valori <
20. 000/mm3 - hemoragii spontane severe; hemoragiile intracraniene prezint risc vital !
paraclinice: nr. de trombocite redus, TS alungit, testele de coagulare (aPTT i PT) normale

4
 Mecanismele de producere a trombocitopeniilor:
1. Sc derea PRODUC IEI MEDULARE
a) Deficitul celulei stem pluripotente (CSP) / infiltrarea m duvei hematogene:
Anemia aplastic
Sdr. mielodisplazice
Mielomul multiplu
Metastaze osoase
b) Sc derea func iei medulare hematopoietice – efect toxic la nivel medular:
Chimio-/radioterapia anticanceroas , substan e toxice
Toxicomanii, ex. alcool, cocain
Infec ii, ex. HIV
c) Prin deficite nutri ionale trombocitopoiez ineficient :
Caren a de B12 în anemia megaloblastic
2. Cre terea DISTRUC IEI sau UTILIZ RII PERIFERICE
a) Distruc ie prin mecanism IMUN (Ac antitrombocitari)
Purpura trombocitopenic idiopatic (boala Werlhof)
Lupus eritematos sistemic (LES)
Leucemie limfatic cronic (LLC)
Indus medicamentos: trombocitopenia indus de heparin
b) Distruc ie prin mecanism NON-IMUN i CONSUM EXAGERAT
Purpura trombocitopenic trombotic
Coagularea intravascular diseminat (CID) = coagulopatie de consum
3. Tulbur ri de DISTRIBU IE cu sechestrarea trombocitelor
Splenomegalia din hipertensiunea portal (ciroza hepatic avansat )
De re inut! Punc ia-biopsie medular permite diagnosticul etiologic al trombocitopeniei:
megakariocitele absente/anormale cu sc derea produc iei medulare
megakariocitele normale/crescute cu cre terea distruc iei periferice sau tulbur ri de distribu ie

FORME PARTICULARE DE TROMBOCITOPENII

Purpura TROMBOCITOPENIC idiopatic /imun (PTI) (boala Werlhof)
Defini ie: boal autoimun caracterizat prin prezen a în plasm de auto-Ac antitrombocitari din clasa
IgG care fixeaz complementul i sunt orienta i împotriva glicoproteinelor membranare GpIIb/IIIa cu rol în
agregarea plachetar în cursul hemostazei primare = r. de HS tip II
Patogenez :
trombocitele sensibilizate prin fixarea IgG i C3 (cu rol de opsonin ) sunt fagocitate de c tre
macrofagele SRE din splin i ficat
Forme CLINICE:
Forma ACUT
apare la copii (vârste = 2-6 ani)
debut brusc la 1-2 s pt mâni dup o infec ie viral (rujeol , varicel )
clinic: pete ii/purpur cutanat , hemoragii mucoase
prognostic favorabil: r spuns bun la corticoterapie i remisiune în 1-2 luni
Forma CRONIC
apare la adul i, femei (vârste = 20-40 ani, raport F/B = 3/1)
debut progresiv
clinic: purpura cutanat , epistaxis, hematurie, menoragie
asociere cu alte boli autoimune, ex., LES, tiroidit autoimun
prognostic nefavorabil:
evolu ie cronic cu remisiuni i rec deri
risc de deces prin hemoragie cerebral

5
 tratament: i) sc derea distruc iei splenice: corticoterapie (inhibi ia func iei fagocitare), imunoterapie
(Ig - blocheaz receptorii Fc ai macrofagelor, rituximab - anti-CD20) SAU splenectomie i ii)
cre terea produc iei medulare: agoni ti de receptori de trombopoietin (romiplostim, eltrombopag)

Purpura TROMBOCITOPENIC TROMBOTIC (PTT)

Defini ie: afec iune rar dar sever , cu evolu ie fulminant , caracterizat prin ocluzia generalizat a
arteriolelor/capilarelor prin trombi trombocitari
Patogenez :
Forma FAMILIAL : deficitul unei metaloproteaze plasmatice numite ADAMTS-13, responsabil de
scindarea în monomeri a formei multimerice a factorului von Willebrand (f.vW) produs la nivel endotelial
(ADAMTS = A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs)
Forma NON-FAMILIAL : prezen a Ac IgG împotriva enzimei ADAMTS-13
În ambele situa ii, acumularea multimerilor f.vW la suprafa a endoteliului vascular lezat activeaz aderarea
trombocitar cu apari ia trombilor plachetari, care va fi urmat de depozitarea de fibrin la nivelul
microcircula iei.
Manifest ri CLINICE pentad clasic :
1. Trombocitopenie sever
2. Anemie hemolitic microangiopatic = fragmentarea E la trecerea prin re eaua de fibrin din vs. mici
3. Febr
4. Tulbur ri neurologice tranzitorii
5. Leziune renal acut
Tratament: plasmaferez (aduce ADAMTS-13 i îndep rteaz Ac) i recent, caplacizumab (Ac monoclonal
anti-f.vW care previne legarea sa de glicoproteina Ib i formarea trombilor plachetari) în cazul formelor
recurente

Trombocitopenia indus de HEPARIN

apare la sub 5% din pacien ii trata i cu heparin i se manifest sub forma a 2 entit i: Heparin-Induced
Thrombocytopenia (HIT) and Thrombosis (HITT)
debuteaz la 5-14 zile de la începerea terapiei i are un prognostic grav
este declan at prin mecanism imun autoAc din clasa IgG împotriva complexului heparin /
factorul 4 plachetar, cu 2 consecin e:
formarea de trombi trombocitari (sindromului de cheag alb) în HIT
risc major de tromboze venoase (tromboembolism pulmonar) i arteriale (periferice, ale
membrelor inferioare) prin lezarea endoteliului ca urmare a interac iunii dintre factorul 4
plachetar i structurile endoteliale de tip heparin-like cu activarea coagul rii în HITT
tratament: oprirea definitiv a heparinoterapiei i înlocuirea cu un alt anticoagulant (ex., argatroban i.v.
- inhibitor direct de trombin , fondaparinux s.c. - anti-f.Xa)

II. TROMBOCITOPATIILE
Defini ie: alterarea func iei trombocitare, cu num r normal de trombocite
Mecanisme:
a) Defectul de ADERARE trombocitar
1. Sindromul Bernard – Soulier
Caracteristici:
transmitere autosomal recesiv
defect primar de ADERARE
Cauza: deficitul glicoproteinei Ib cu rol de receptor pentru factorul von Willebrand în vederea ader rii
trombocitelor la colagenul subendotelial
2. Boala von Willebrand - cea mai frecvent (a se vedea în continuare)

6
b) Defectul de AGREGARE trombocitar
1. Trombastenia Glanzmann
Caracteristici:
transmitere autosomal recesiv
defect primar de AGREGARE
Cauza: deficitul glicoproteinei IIb-IIIa cu rol de receptor pentru fibrinogen deficit de fixare a
fibrinogenului
Clinic: episoade recurente de hemoragii mucoase
Paraclinic: alungirea marcat a TS
Tratament: transfuzii de mas trombocitar

2. Administrarea antiagregantelor plachetare

Caracteristici:
determin un defect secundar de AGREGARE
Cauza: indus medicamentos de:
o inhibitorii receptorilor trombocitari pentru ADP (rec. purinergici P2Y12): ex. ticlopidina (Ticlid),
clopidogrel (Plavix)
o inhibitorii receptorilor trombocitari pentru fibrinogen (glicoproteinele IIb/IIIa): ex., abciximab, eptifibatide
c) Defectele de ELIBERARE a factorilor trombocitari (Tx A2)
Induse medicamentos:
Aspirin : inhibi ia ireversibil a ciclooxigenazei (pe toat durata de via a Tr.) cu risc de hemoragii ce
persist 3-7 zile dup oprirea terapiei
AINS: inhibi ia reversibil a ciclooxigenazei pe durata tratamentului
Penicilina (doze mari)
Complica ie a uremiei (± defecte asociate de aderare i agregare)

C. Sindroame hemoragice PLASMATICE (COAGULOPATII)

I. Coagulopatiile CONGENITALE
1. Boala von Willebrand (vW)
Caracteristici:
transmitere autosomal dominant
defect primar de ADERARE
Cauza: deficitul factorului von Willebrand (f. vW) care este o protein multimeric produs de endoteliul
vascular i de megacariocite, fiind eliberat în circula ie cu 2 roluri:
aderarea trombocitar în hemostaza PRIMAR deficitul ei determin TS
transportul f. VIII în hemostaza SECUNDAR deficitul ei determin VIII i aPTT
Deficitul poate fi:
cantitativ = deficit de factor vW + ac iunii f. VIIIa
calitativ = sinteza f. vW cu structur monomeric
Clinic: sindrom hemoragipar MIXT
purpur , pete ii, epistaxis = hemoragii imediate, superficiale
hemoragii gastro-intestinale, intraarticulare (hemartroze), menoragii = hemoragii tardive, profunde
Paraclinic: TS si aPTT alungit, PT i nr. de trombocite normale
Tratament: acetat de desmopresin (vasopresin sintetic ) cu eliberarea f.vW (în forma u oar de boal )
i cu concentrat de f.vW sau f.vW recombinant (în formele severe)

2. Hemofilia A
Caracteristici:
transmitere recesiv X-lincat = femeile sunt purt toare/transmi toare a genei patologice
rba ii fac boala clinic

7
 Cauza: deficitul factorului VIII (globulina antihemofilic A). Valorile normale ale F.VIII = 50-150 UI/dL.
Clasificare: în func ie de severitatea deficitului catitativ, hemofilia poate prezenta urm toarele forme:
sever - sub 1 UI/dL
moderat - între 1 - 5 UI/dL
oar - peste 5 UI/dL
Manifest ri CLINICE:
hemostaza primar este normal purpura i pete iile sunt absente
hemoragiile profunde/interne apar dup o perioad de laten de la un traumatism minor sub form de:
hematoame subcutanate/intramusculare
hematurie spontan , hemoragii gastro-intestinale i cerebrale
! tipice sunt hemartrozele recurente cu sinovit fibroz articular i risc de anchiloz
Diagnosticul POZITIV:
dozarea nivelului seric al factorului VIII
aPTT
PT normal
Tratamentul:
concentrat de f.VIII sau f.VIII recombinant administrat în scop curativ (post-traumatic) / profilactic
(anterior extrac iilor dentare/interven iilor chirurgicale) sau acetat de desmopresin în forma u oar de
boal (cu cre terea f.VIII i a f.vW de 3-5 ori)

3. Hemofilia B:
Cauza: deficitul factorului IX (globulina antihemofilic B)
Transmitere i manifest ri clinice: identice cu hemofilia A
Tratament: concentrat de f.IX sau f. IX recombinant

II. Coagulopatiile DOBÂNDITE

1. Sindroamele hemoragice din CAREN A DE VITAMINA K
Surs : alimentele vegetale + sintez de c tre flora bacterian intestinal (sub form inactiv - necesit
activare de c tre epoxid-reductaz la nivel hepatic)
Rol: vitamina K (liposolubil ) intervine în -carboxilarea resturilor de acid glutamic din structura factorilor
coagul rii vitamino K-dependen i: II, VII, IX si X i ai proteinelor C i S necesar pentru ca s devin
func ionali (resturile de acid -carboxiglutamic sunt cele care fixeaz Ca2+)
Patologic: în caren a de vitamina K, acid carboxiglutamic este înlocuit cu acid glutamic (incapabil de a
fixa calciul), cu perturbarea activ rii acestora
Cauze:
deficit de sintez : distrugerea florei bacteriene cu antibiotice greu resorbabile
deficit de absorb ie: icter mecanic, sindrom de malabsorb ie de lipide
deficit de utilizare:
afec iuni hepatice cu sc derea depozitelor de vitamina K
medica ia de tip antivitamine K: warfarina i acenocumarol (inhibitori de epoxid-reductaz )

2. Sindroamele hemoragice din AFEC IUNILE HEPATICE

Mecanisme:
sc derea sintezei factorilor coagul rii II, V, VII, X, propor ional cu gradul lez rii parenchimatoase
sc derea sintezei inhibitorilor factorilor coagul rii: proteina C, S, ATIII
leziunile hepatocelulare + colestaza malabsorb ia vitaminei K cu deficit de activare a factorilor
vitamino-K dependen i (II, VII, IX, X)
hipertensiunea portal determin :
varice esofagiene risc de hemoragie
splenomegalie i hipersplenism trombocitopenie
alterarea clearance-ului factorilor activa i ai coagul rii cu risc de CID în insuficien a hepatic sever

8
3. Coagularea INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)
Defini ie: coagulopatie de consum caracterizat prin generarea în circula ie a unor mari cantit i de
TROMBIN care determin :
Activarea PRIMAR a coagul rii cu formarea difuz de trombi în vasele mici cu 3 consecin e:
consumul trombocitelor trombocitopenie sever
consumul factorilor coagul rii cu generare de fibrin aPTT, PT i fibrinogenul
prezen a eritrocitelor fragmentate pe frotiu (la trecerea prin re eaua de fibrin )
Activarea SECUNDAR a fibrinolizei prin:
activarea plasminogenului plasmin
plasmina ac ioneaz asupra fibrinei formarea a produ ilor de degradare ai fibrinei (PDF)
inclusiv a D-dimerilor care:
inhib func ia plachetar TS
inhib polimerizarea fibrinei TT
Etiologie:
Leziuni endoteliale: determin activarea coagul rii pe cale intrinsec
infec ii severe - de c tre toxinele bacteriene + staza capilar + hipoxemia + acidoza sever
septicemii cu bacterii Gram (-), ex. menigococi
prezen a în circula ie a complexelor imune Ag-Ac
Distruc iile tisulare: eliberarea în circula ie a fact. tisular activarea coagul rii pe cale extrinsec
sindroamele obstetricale: embolie cu lichid amniotic, placenta praevia, reten ia de f t mort
esuturi ischemiate în: IMA, oc, pancreatit acut
neoplasme metastatice
leucemia acut promielocitar : eliberarea de factor tisular din granula iile primare
hemoliza intravascular : eliberarea de substan e lipidice membranare

III. ST RILE DE HIPERCOAGULABILITATE (hemostaza exagerat )

Defini ie: formarea de trombi în patul vascular

Clasificare:
A. HIPERCOAGULABILITATEAPRIMAR
Factorul V Leiden
Deficitul proteinei C
B. HIPERCOAGULABILITATEA SECUNDAR

A. Hipercoagulabilitatea PRIMAR
Defini ie: deficit al activit ii anticoagulante cu sc derea inhibitorilor circulan i ai factorilor coagul rii
Factorul V Leiden = rezisten a la proteina C activat
muta ia genei f. V conduce la sinteza unui f. V Leiden, rezistent la ac iunea proteinei C activate
este cea mai frecvent stare de hipercoagulabilitate congenital asociaz tromboze venoase
recurente în forma homozigot
Deficitul de protein C
deficit calitativ/cantitativ al proteinei C cu:
sc derea inactiv rii f. Va i f. VIIIa
sc derea inhibi iei complexului protrombinaz Xa + Va + Ca + FP
B. Hipercoagulabilitatea SECUNDAR /DOBÂNDIT
Defini ie: formarea de trombi in patul vascular
Clasificare:
1. Tromboza ARTERIAL
Tipul trombilor: trombi albi plachetari + relativ pu in fibrin
Mecanisme: lezarea endoteliului arterial + cre terea ader rii/agreg rii plachetare

9
 Etiologie:
ATS + curgerea sanguin turbulent
hiperlipidemiile, obezitatea i diabetul zaharat
fumatul, vârsta înaintat
Complica ii:
tromboz pe placa de aterom cu:
obstruc ie par ial angina instabil
obstruc ie total infarct miocardic
embolizare la distan mai ales cerebral cu:
ischemie temporar accident ischemic tranzitor (AIT)
ischemie definitiv accident vascular cerebral (AVC)
2. Tromboza VENOAS
Tipul trombilor: trombi ro ii de fibrin /eritrocite + pu ine trombocite
Mecanisme:
staza sanguin (încetinirea fluxului sanguin la nivel venos) cu acumularea f. activa i ai coagul rii
(deficitul interac iunii cu inhibitorii circulan i ai f. activa i ai coagul rii)
eliberarea de factor tisular de c tre celulele tumorale
Etiologie condi iile protrombotice din:
post interven ii chirurgicale majore (ortopedice!) + imobilizare prelungit
IC congestiv , fibrila ia atrial , IMA, protezele valvulare
cancerele, CID
sarcina + perioada postpartum
Complica ii: embolizare la distan mai ales în pl mâni embolie pulmonar

10
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 4

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SISTEMULUI DIGESTIV (I)

Planul cursului:
I. Manifest rile afec iunilor digestive
II. Fiziopatologia afec iunilor esofagiene
III. Fiziopatologia afec iunilor gastro-duodenale

I. MANIFEST RILE AFEC IUNILOR DIGESTIVE

1. Alterarea ingestiei alimentelor

A. Dispepsia (indigestia)
B. Disfagia (alterarea degluti iei)
2. Alterarea peristaltismului
Diareea
Constipa ia
3. Durerea abdominal (vezi Semiologie)
4. Hemoragia gastro-intestinal superioar i inferioar (vezi Semiologie)

A. DISPEPSIA (INDIGESTIA)
Defini ie: senza ia de disconfort asociat cu actul alimenta iei ce const în apari ia unuia sau mai multora
dintre urm toarele simptome:
plenitudine/distensia abdominal postprandial
sa ietate precoce
durere/pirozis retrosternal
Observa ie! Într-o accep iune mai larg , termenul de dispepsie (indigestie) include i:
intoleran a/alergia alimentar asociat cu gre uri, v rs turi
dispepsia gazoas : eructa ii, meteorism abdominal, balonare, flatulen

Clasificare:
a) Dispepsia FUNC IONAL : 70 -80% din cazuri
Defini ie: dispepsie cu durata de peste 3 luni (nu neap rat consecutiv) în ultimul an, în absen a
unei afec iuni organice (la examenul endoscopic) sau metabolice care s stea la baza
simptomatologiei.
Forme clinice: - exist 2 tipuri:
i) Dispepsia func ional de tip dismotilitate/diskinezie
Manifestare: disconfortul postprandial – pacien ii prezint preponderent plenitudine postprandial
(„greutate” epigastric ), sa ietate precoce, eructa ii
ii) Dispepsia func ional de tip ulceros
Manifestare: durerea epigastric – pacien ii prezint prezint preponderent durere, foame dureroas ,
pirozis.
Etiopatogenez : incomplet elucidat
i) În dispepsia func ional de tip dismotilitate – intervin:
evacuare gastric întârziat
factori psihici

1
 ii) În dispepsia func ional de tip ulceros – intervin:
infec ia cu Helicobacter pylori
prezen a unui status hipersecretor

b) Dispepsia ORGANIC : 20 - 30% din cazuri

Defini ie: dispepsie determinat de prezen a unei afec iuni organice evident la examenul endoscopic
care asociaz disconfortului la nivelul abdomenului superior, manifest ri ”de alarm ”cum sunt: disfagie,
rs turi, hemoragia digestiv superioar (HDS, hematemez sau melen ), anorexie, sc dere ponderal .
Etiopatogenez :
Cauze principale:
Afec iuni eso-gastrice:
Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE) cu sau f esofagit
Ulcerul peptic
Cancerul gastric/esofagian
Alte afec iuni digestive:
Litiaza biliar
Pancreatit cronic /cancerul pancreatic
Cauze secundare:
Gastropareza: în diabetul zaharat
Parazi i intestinali: lambliaza, oxiuroza
Medicamente: antiinflamatoare non-steroidiene i steroidiene, metilxantine, blocante calcice,
preparate cu fier, digitala, antibiotice, antiosteoporotice

B. DISFAGIA (ALTERAREA DEGLUTI IEI)

Defini ie: senza ia de dificultate la înghi irea alimentelor
Etiologie:
a) Disfagie ESOFAGIAN
func ional alterarea motilit ii esofagiene
organic stenozarea lumenului esofagian prin: stricturi, tumori, inelul esofagian Schatzki
b) Disfagie EXTRA-ESOFAGIAN
Disfagie oro-faringian :
leziuni inflamatorii/tumorale ale cavit ii bucale: amigdalit , faringit , glosit , carcinom lingual
diverticul Zenker (faringian inferior)
Disfagia asociat patologiei mediastinale (compresiune extrinsec ):
tumori i adenopatii mediastinale
gu a tiroidian plonjant
valvulopatii mitrale cu dilatarea atriului stâng
Disfagia asociat altor afec iuni:
colagenoze: sclerodermia, poliartrita reumatoid
diabet zaharat (DZ) cu neuropatie
afec iuni neurologice: boala Parkinson, miastenia gravis
anemia feripriv (rar, sindromul Plummer-Vinson)

2. Mecanism PATOGENIC
Dup mecanismul disfagiei deosebim:
a) Disfagie MECANIC (obstructiv ) se manifest pentru solide
Cauza: reducerea lumenului faringo-esofagian de natur organic prin:
corpi str ini
îngustare intrinsec : inflama ii, stricturi, diverticuli
compresiune extrinsec : mas mediastinal tumoral , atriul stâng dilatat
b) Disfagie MOTORIE (neuromuscular ) se manifest preponderent pentru lichide

2
 Cauze:
reducerea sau lipsa de coordonare a contrac iilor peristaltice
alterarea relax rii sfincterului esofagian din:
deficitul de ini iere a reflexului de degluti ie:
afectarea centrului degluti iei din trunchiul cerebral: AVC, intoxica ii, come
hiposaliva ie
afec iuni neuromusculare faringo-esofagiene:
afectarea musculaturii striate: miopatii, miastenia gravis, poliomielita
afectarea musculaturii netede: acalazie, sclerodermie, DZ

II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR ESOFAGIENE

A. ACALAZIA
Defini ie: afec iune motorie a musculaturii netede esofagiene caracterizat prin dilatarea progresiv a
corpului esofagian (imagine de „cioc de pas re”)
Etiologie: cauze virale autoimune i neurodegenerative
Patogenez : incomplet elucidat
cre terea patologic a tonusului (HIPERtonia) sfincterului esofagian inferior (SEI) - 50% din cazuri
i/sau relaxarea incomplet a SEI în cursul degluti iei
absen a peristaltismului normal al corpului esofagian prin inerva ia defectuoas a musculaturii
netede (2/3 inferioare ale esofagului) determinat de:
inflama ia plexului mienteric (Auerbach) i sc derea nr. de ganglioni
pierderea selectiv a neuronilor nitrergici care con in sintetaza oxidului nitric (NOS, NO
synthase) cu rol inhibitor asupra peristalticii intestinale
Simptomatologia este similar cu cea din boala Chagas = infec ia cu Trypanosoma cruzi, agent
patogen neurotrop ce determin distruc ia plexului mienteric
Manifest ri CLINICE:
disfagie pentru lichide i solide (de la debutul bolii)
regurgita ii postprandiale de decubit
durere retrosternal spontan (spasm esofagian ocazional) ce necesit dg. diferen ial cu durerea
cardiac
Complica ii:
episoade de aspira ie nocturn a con inutului gastric regurgitat risc de pneumonie de aspira ie
durere retrosternal spontan (spasm esofagian ocazional) dg. diferen ial cu durerea anginoas
eroziuni i ulcera ii ale mucoasei esofagience risc de sângerare
dilatarea progresiv a esofagului agravarea simptomelor malnutri ie cu sc dere ponderal

B. Boala de REFLUX GASTRO-ESOFAGIAN (BRGE)

Defini ie: maladia determinat de refluarea recurent a con inutului gastric la nivelul esofagului inferior ce
survine în rile vestice (cu o prevalen de 10-20%)
Patogenez :
Alterarea PRIMAR a func iei SEI prin:
sc derea permanent a tonusului bazal al SEI - este opusul acalaziei !
episoade repetate de relaxare tranzitorie
Alterarea SECUNDAR a func iei SEI (sc derea tonusului) determinat de:
cre terea presiunii intraabdominale: obezitate, sarcin , ascit masiv
hernia hiatal simptomatic
sclerodermie
medicamente: anticolinergice, blocantele calcice, nitra i

3
 factori alimentari care:
o scad tonusul SEI: ciocolat , cafea, mentol, alcool, gr simi
o determin hiperaciditate: b uturi carbogazoase, suc de ro ii, citrice
fumatul
stresul

Manifest ri CLINICE:
A. Manifest ri DIGESTIVE:
Pirozisul i regurgita iile acide - principalele simptome, care trebuie s fie prezente de cel pu in 2 ori
pe s pt mân timp de 3-4 s pt mâni pentru diagnosticul pozitiv al BRGE.
Caracteristicile pirozisului:
debut la 30-60 minute postprandial
agravare în clinostatism/nocturn i la ingestia de alimente condimentate, fierbin i, alcool
atenuare tranzitorie cu antiacide/ingestia de lichide
necorelat cu severitatea leziunilor mucoasei !
Disfagie
Odinofagie

B. Manifest ri EXTRADIGESTIVE:
Tuse cronic
Disfonie (r gu eal )
Senza ia de corp str in faringian (”nod în gât”)
Faringodinie
Traheobron it
Astm
Durerea retrosternal dg. diferen ial cu durerea anginoas

Complica ii:
Esofagita de reflux = inflama ia/hiperemia moderat a mucoasei, ulcera ii hemoragice i stricturi
fibroase benigne
Laringita de reflux = gu eal cronic + tuse iritativ
Esofagul Barett = complica ie a refluxului gastro-esofagian cronic
înlocuirea epiteliului scuamos normal al esofagului inferior cu transformarea sa în epiteliu columnar
secundar inflama iei cronice
necesit endoscopii repetate pentru identificarea leziunilor displazice (de grad redus sau înalt) sau a
neoplaziei incipiente
este o stare precanceroas risc de adenocarcinom (1% din cazuri)

C. Hernia HIATAL
Defini ie: hernierea (protruzia) por iunii superioare a stomacului prin diafragm în torace
Clasificare ETIOPATOGENIC (Fig. 1):
Hernia hiatal prin ALUNECARE = alunecarea stomacului prin hiatusul esofagian în condi iile:
esofagului scurt congenital
traumatismelor abdominale
sl birii diafragmului la jonc iunea eso-gastric
complica ia major : esofagita de reflux
Hernia hiatal PARAESOFAGIAN = hernierea marii curburi gastrice printr-o deschidere secundar a
diafragmului, dispus lateral (sau anterior) fa de esofag
complica ii: gastrit + ulcer i strangularea herniei

4
 Figura 1. Tipurile de hernie hiatal .

III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR GASTRO-DUODENALE

A. GASTRITELE
a) Gastritele ACUTE
Defini ie: inflama ii acute ale mucoasei gastrice manifestate prin:
- hiperemie, edem i infiltrat moderat cu neutrofile în lamina propria - în formele oare sau
- eroziuni superficiale, infiltrat abundent în neutrofile i hemoragii punctiforme ale mucoasei - în formele
severe, responsabile de gastrita acut eroziv
Etiologie:
expunerea masiv la iritan i chimici: cofein , alcool, AINS sau biologici: Helicobacter pylori, v.herpetic
ischemia acut a mucoasei gastrice: infec ii severe, politraumatisme, oc, interven ii chirurgicale, stress
sever, arsuri (vasoconstric ie + hipoxia mucoasei gastrice)
dup chimio- sau radioterapie
în hipertensiunea portal - numit i gastropatie portal
Complica ii:
hemoragie sever
ulcera ie profund cu risc de perfora ie

b) Gastritele CRONICE
Defini ie: inflama ii cronice ale mucoasei gastrice manifestate prin infiltrat inflamator cu monocito-
macrofage i limfo-plasmocite iar în timp, atrofia mucoasei gastrice
Clasificare (Tabelul 1):
gastrita cronic activ , infec ioas de tip B
gastrita cronic autoimun , atrofic de tip A

Tabelul 1. Prezentarea comparativ a celor 2 tipuri de GASTRITE CRONICE.

Gastrita cronic ACTIV de tip B Gastrita cronic ATROFIC de tip A
Frecven 95% cazuri 5% din cazuri
Localizare Antrul gastric Corp/fundus gastric
Patogenez Infec ioas Autoimun
Produc ia de Crescut (dar poate sc dea în evolu ie) Sc zut
acid
Serologic Anticorpi anti-H.pylori Anticorpi anticelule parietale gastrice (frecven i)
i anti-FI (rari)
Complica ii Ulcer peptic Atrofie gastric , anemie pernicioas
Adenocarcinom, limfom cu celule B Adenocarcinom, tumori carcinoide
Asocieri Fumat, alcoolism, consumul cronic de Boli autoimune: DZ tip I, tiroidita Hashimoto,
AINS gastropatie* boala Graves
*Gastropatia este definit drept modific ri ale celulelor epiteliale cu regenerarea lor, în absen a inflama iei.

5
1. Gastrita cronic ACTIV (INFEC IOAS ) – tip B
Caracteristici:
cea mai frecvent , 95% din cazuri
infec ia are prevalen mare în rile în curs de dezvoltare (80-90%) fiind asociat cu statusul socio-
economic redus (fiind între 20-50% în rile dezvoltate), fiind dobândit în copil rie în condi ii de igien
precar ( i foarte rar în via a adult )
localizat la nivelul antrului gastric
are patogenez infec ioas : colonizarea cu Helicobacter pylori
în timp, la unii pacien i, gastrita antral poate evolua spre gastrit atrofic multifocal sau
pangastrit caracterizat prin:
afectarea concomitent a corpului i fundusului gastric
reducerea secre iei de acid
metaplazie intestinal cu cre terea riscului de apari ie a cancerului gastric
Helicobacter pylori este o bacterie Gram negativ , spiralat , flagelat care:
se localizeaz tipic la nivelul antrului gastric unde determin o inflama ie cronic mediat de
eliberarea local de IL-8, IL-1 cu gastrit cronic
doar 15 % dintre persoanele infectate dezvolt ulcer peptic în prezen a unor factori de risc: fumat,
virulen a bacterian crescut , 85% r mân asimptomatice toat via a)
virulen a sa este determinat de particularit ile sale structurale i secretorii:
prezen a flagelilor mobilitatea i penetrabilitatea la nivelul stratului de mucus antral
secre ia de adezine molecule ce cresc aderen a bacteriei la nivelul cel. epiteliale gastrice
ureaz cu generarea de amoniac i clor (din ureea endogen ) alcalinizarea mucoasei
antrale i supravie uirea bacteriei în condi iile pH-ului gastric acid & efect citotoxic direct
secre ia de enzime: proteaze, mucinaz ce altereaz stratul de mucus i fosfolipaze ce
lezeaz celulele epiteliale gastrice, ambele efecte risc de dezvoltare a ulcerului peptic
secre ia de exotoxine: citotoxina asociat genei A (CagA) i citotoxina vacuolizant -A (VacA)
care au fost asociate cu: i) r spuns inflamator crescut (via IL-8) i ii) r spuns imun exagerat
risc de dezvoltare a adenocarcinomului gastric i a limfomului gastric cu celule B de tip
MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue)

2. Gastrita cronic ATROFIC (AUTOIMUN ) – tip A

Caracteristici:
rar , 5% din cazuri
localizat la nivelul corpului i fundusului gastric
patogenez autoimun dovedit de:
1. Distruc ia celulelor parietale prin mecanism imun dovedit de prezen a infiltratului limfocitar difuz -
prezen a limfocitelor T CD4+ cu efect toxic la nivelul celulelor parietale (secretante de acid
clorhidric i factor intrinsec) i a celor principale (secretante de pepsinogen); distruc ia celor 2
tipuri celulare va conduce la:
deficit de FI sc derea absorb iei vitaminei B12 anemie pernicioas
hipo-/aclorhidrie care va stimula:
hiperplazia celulelor G hipergastrinemie
hiperplazia celulelor endocrine „enterocromaffin-like” risc de tumori neuroendocrine
sau carcinoide (rare)
2. Prezen a în serul pacien ilor a anticorpilor Ig G anti-celule parietale gastrice (nespecifici, dar
frecven i) i anti-factor intrinsec (specifici, dar mai rari)
3. Asocierea cu alte boli autoimune: tiroidit Hashimoto, DZ tip I, poliartrita reumatoid , boala
Addison.

6
B. ULCERUL PEPTIC
Defini ie: afec iune cronic , recurent ce apare ca o ulcera ie bine delimitat (pierdere de substan ) la
nivelul mucoasei gastrice i duodenale ce dep te în profunzime musculara mucoasei (spre deosebire
de eroziuni care sunt limitate la mucoas ).
Patogenez : apari ia ulcera iei este consecin a dezechilibrului caracterizat prin:
cre terea factorilor de agresiune luminal - principalul mecanism în ulcerul duodenal
sc derea factorilor protectori ai mucoasei gastro-duodenale - principalul mecanism în ulcerul
gastric

I. Ulcerul peptic DUODENAL

Defini ie: afec iune cronic , recurent ce apare ca ulcera ie bine delimitat , cel mai frecvent la nivelul
bulbului duodenal, afecteaz cca.10% din popula ia adult i este de 2-3 ori mai frecvent decât cel gastric
Etiopatogenez :
Infec ia cronic cu Helicobacter pylori - este principala cauz a ulcerului în rile în curs de
dezvoltare (unde prevalen a infec iei este mare)
Hipersecre ia clorhidro-peptic
Supraînc rcarea cu acid a bulbului duodenal
Factori asocia i/comorbidit i ce favorizeaz ulcerul
! Observa ie: În trecut, hipersecre ia clorhidro-peptic este considerat drept factorul principal responsabil de apari ia
ulcerului duodenal. Actualmente, aser iunea ”No acid, no ulcer!” nu mai este valabil .
a) Infec ia cronic cu HELICOBACTER PYLORI
este prezent actual la 50-75% din pacien i (în trecut era la 100%), explica ia fiind legat de
sc derea prevalen ei ulcerului asociat infec iei cu H. pylori i cre terea celui asociat utiliz rii AINS
este responsabil de recuren a episoadelor dureroase
eradicarea infec iei este obligatorie pentru vindecarea ulcerului
b) Hipersecre ia CLORHIDRO-PEPTIC este determinat de:
Cre terea masei celulelor parietale este:
primar (pe fondul predispozi iei genetice)
secundar , prin hipergastrinemie (gastrina are efect trofic pe celulele parietale)
Hipergastrinemia – rezult prin alterarea mecanismului feed-back negativ, de inhibi ie a secre iei de
gastrin de c tre aciditatea gastric , colonizarea cu H. pylori determinând alcalinizarea zonei antrale
Hipertonia vagal – cre te secre ia acid prin 2 mecanisme:
direct, prin stimularea receptorilor muscarinici M3
indirect, prin stimularea celulelor G (cu eliberare de gastrin )
c) Supraînc rcarea cu ACID a DUODENULUI
cre terea vitezei de evacuare a chimului gastric, cu dep irea capacit ii de tamponare a acidit ii
chimului gastric de c tre sucurile intestinale alcaline (duodenal i pancreatic)
este responsabil de metaplazia gastric la nivelul mucoasei duodenale i reprezint sediul grefei
bacteriene (H. pylori are tropism selectiv pentru mucoasa gastric )
d) Factori ASOCIA I cu inciden a crescut a ulcerului duodenal sunt:
Factori genetici – ulcerul apare mai frecvent la:
rudele de gradul I ale bolnavilor ulcero i (forme familiale de ulcer)
subiec ii cu grup sanguin 0I
Fumatul - responsabil de sc derea r spunsului la tratament prin:
favorizarea croniciz rii infec iei cu H. pylori
inhibi ia secre iei pancreatice de bicarbonat
Comorbidit i asociate cu ulcer peptic:

7
 BPOC: hipercapnia determin hipersecre ie clorhidro-peptic
Ciroza hepatic : staza în circula ia port determin hipoxie + alterarea troficit ii mucoasei +
hipercapnie local
Sindromul Zollinger-Ellison: hipergastrinemia determin hipersecre ie clorhidro-peptic
Pancreatita cronic : sc derea secre iei exocrine bogate în bicarbonat este responsabil de
reducerea capacit ii de tamponare a chimului gastric acid
Boala cronic de rinichi i hiperparatiroidismul: hipercalcemia asociat stimuleaz secre ia de
gastrin
Factori psihici: stresul psihic i anxietatea cronic

II. Ulcerul peptic GASTRIC

Defini ie: afec iune cronic , recurent ce apare ca ulcera ie bine delimitat , localizat cel mai frecvent pe
mica curbur gastric .
Patogenez : rolul major îl de ine sc derea rezisten ei mucoasei gastrice fa de agresiunea clorhidro-
peptic pe fondul utiliz rii crescute a anti-inflamatoarelor non-steroidiene (AINS) - principala cauz a
ulcerului la popula ia vârstnic din rile dezvoltate.

Factorii de PROTEC IE AI MUCOASEI GASTRICE sunt reprezenta i de:

Jonc iunile strânse dintre celulele epiteliale gastrice care realizeaz o „barier ” a mucoasei gastrice
i regenerarea tisular
Secre ia de mucus i bicarbonat
Mucusul gastric realizeaz o pelicul de gel aderent care:
re ine ionii de HCO3- asigurând un pH=6-7 la suprafa a epiteliului gastric (protec ie împotriva ac iunii
corozive a acidului clorhidric)
ofer protec ie i împotriva ac iunii proteolitice a pepsinei
se amestec cu con inutul gastric având un rol lubrifiant
Secre ia de prostaglandine (PG) care au un rol citoprotector prin:
efectul vasodilatator – rol trofic la nivelul celulelor epiteliale gastrice
cre terea secre iei de mucus i HCO3-
Fluxul sanguin optim la nivelul mucoasei gastrice

Patogenez : sc derea REZISTEN EI MUCOASEI GASTRICE

Cauze:
Alterarea stratului protector de mucus prin:
reducerea secre iei de mucus în gastritele cronice
depolimerizarea subunit ilor de glicoproteine datorit infec iei cu H. pylori
Lezarea „barierei” mucoasei gastrice determinat de:
a) Consumul crescut de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) determin efecte toxice directe
asupra mucoasei gastrice & inhibi ia ciclooxigenazei (COX) cu sc derea sintezei de prostaglandine
cu efect vasodilatator i citoprotector al mucoasei risc de hemoragii
b) Infec ia cu Helicobacter pylori
Efecte:
lezarea celulelor foveolare sc derea secre ia de mucus
leziuni directe ale celulelor epiteliale prin enzimele i citotoxinele eliberate

! Observa ie: Exist 2 izoforme ale COX: i) COX-1 este izoforma constitutiv , prezent ubicuitar în mod fiziologic i ii) COX-2 este
izoforma inductibil la nivelul zonelor de inflama ie pe fondul eliber rii de citokine. AINS (aspirina, naproxen, ibuprofen, diclofenac)
inhib ambele izoforme COX. Inhibitorii COX-2 selectivi (ex., celecoxib, nimesulid) au un risc mai redus de lezare a mucoasei
gastrice comparativ cu AINS (dar au fost asocia i cu efecte secundare la nivel cardiovascular). Asocierea infec iei cu H. pylori cu
consumul de AINS are efect sinergic în dezvoltarea ulcerelor peptice, mai ales la vârstnici.

8
 c) Refluxul duodeno-gastric de bil
Cauz : disfunc ia sfincterului piloric care poate fi:
primar (prin defect genetic)
secundar (prin hipergastrinemie)
Efecte: bila con ine substan e ce pot leza mucoasa gastric , ex. :
rurile biliare, cu efect tensioactiv
lizolecitina, cu efect citotoxic
Consecin e: lezarea integrit ii ”barierei” mucoasei gastrice permite retrodifuziunea ionilor de H+ din
lumen în peretele gastric cu 2 efecte:
a) Apari ia ULCERULUI GASTRIC prin 2 mecanisme:
Cre terea secre iei clorhidro-peptice prin:
stimularea celulelor principale cu eliberarea de pepsin , responsabil de eroziuni ale mucoasei,
leziuni vasculare i hemoragii
eliberarea de histamin de la nivelul celulelor enterocromafine din mucoasa gastric lezat
Cre terea permeabilit ii capilarelor mucoasei gastrice prin:
efectul direct al H+
efectul indirect al histaminei care produce vasodilata ie, hiperpermeabilizare i edemul mucoasei
b) Dezvoltarea unei GASTRITE CRONICE care:
favorizeaz persisten a ulcerului gastric prin sc derea suplimentar a rezisten ei mucoasei
gastrice
determin reducerea masei de celule parietale i sc derea în timp a secre iei clorhidro-
peptice, ceea ce explic aciditatea gastric normal /sc zut la pacien ii cu ulcer gastric
evolueaz în timp spre gastrit atrofic multifocal / pangastrit , cu metaplazie intestinal i cu
cre terea riscului de apari ie a adenocarcinomului gastric

Complica iile ULCERULUI PEPTIC:

Hemoragia – frecvent în ulcerul duodenal posterior erodarea arterei pancreatico-duodenale
Acut :
Hemoragie digestiv superioar hematemez sau melen
oc hipovolemic
Cronic : hemoragii oculte în scaun anemie feripriv
Perfora ia – frecvent în ulcerul gastric & ulcerul duodenal anterior cu risc de peritonit
Penetra ia organelor de vecin tate, mai ales la nivelul pancreasului, cu risc de pancreatit acut este
important de recunoscut dat fiind gravitatea evolutiv .
Stenoza piloric - actual, rar datorat unui ulcer/cancer gastric, ci mai frecvent bolii Crohn sau
compresiunii prin cancer de cap de pancreas
Cauze:
edem i spasm piloric - în puseul acut
cicatrice retractil - în cazul vindec rii cu fibroz
Consecin e:
Contrac ii gastrice puternice durere epigastric
Distensie + staz gastric senza ie de plenitudine
rs turi severe (volum mare, f durere frecvent) deshidratare + alcaloz metabolic
Anorexie cu ponderal
Malignizarea - 1% din ulcerele gastrice

9
III. ULCERUL DE STRES
Defini ie: form particular de ulcer ischemic caracterizat prin prezen a de ulcera ii gastro-duodenale
multiple
Etiologie:
politraumatisme, arsuri (ini ial descris sub denumirea de ulcer Curling în arsurile severe pe fondul
hipovolemiei&hipoxiei cu necroza celulelor mucoasei gastrice i risc major de hemoragie i perfora ie)
postinterven ii chirurgicale majore
st ri septice
st ri de oc cu hipotensiune sever
Patogenez :
stimularea intens simpato-adrenergic cu vasoconstric ie i ischemia mucoasei gastrice i duodenale

Form particular = ULCERUL CUSHING

Cauze: traumatisme craniene, interven ii neurochirurgicale
Patogenez :
stimularea central a nucleilor vagali (secundar hipertensiunii intracraniene) cu inducerea
hipersecre iei clorhidro-peptice
eliberarea crescut de cortizol de la nivelul CSR cu lezarea barierei mucoasei gastrice

C. SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON
Defini ie: tumor secretant de gastrin (gastrinom) cu localizare pancreatic sau gastro-duodenal
responsabil de ulcera ii gastro-duodenale multiple
Patogenez : hipergastrinemia este responsabil de hipersecre ia clorhidro-peptic
Diagnostic pozitiv:
Clinic: durerea de tip ulceros + diaree cu steatoree (inactivarea enzimelor intestinale în condi iile
sc derii pH-ului intestinal i malabsorb ie de lipide consecutiv )
Paraclinic: cre terea nivelului seric de gastrin + hiperaciditate

D. GASTROPAREZA
Defini ie: întârzierea golirii con inutului gastric în absen a unei obstruc ii organice
Etiologie:
diabet zaharat - pe fondul neuropatiei diabetice (mai frecvent în DZ tip 1, vechime > 10 ani)
amiloidoz , sclerodermie - pe fondul miopatiei induse de boal
complica ie postgastrectomie
scleroz multipl
stress
idiopatic
Patogenez : alterarea motilit ii gastrice cu obstruc ia par ial /total , prin contrac ia piloric excesiv SAU
golire rapid excesiv , prin deschiderea complet a sfincterului piloric este rezultatul:
disfunc iei SNV
alter rii contractilit ii musculare netede gastrice
alter rii controlului hormonilor intestinali asupra plexului mienteric
Manifest ri CLINICE:
distensie gastric cu balonare grea + v rs turi sc dere ponderal
staz cu proliferare bacterian intestinal diaree + malabsorb ie de lipide + deficit de vitamin B12
anemie feripriv prin sc derea absorb iei postgastrectomie
sindrom “dumping” determinat de p trunderea rapid în intestin a unui bol alimentar hiperton care
determin sechestrare intraluminal de lichide hipovolemie + hipotensiune arterial tahicardie,
transpira ii, astenie, vertij, grea

10
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 5

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR APARATULUI DIGESTIV (II)

Planul cursului:
I. Fiziopatologia afec iunilor hepatice
A. Metabolismul pigmen ilor biliari - Scurt rapel fiziologic
B. Icterele
C. Ciroza hepatic
II. Fiziopatologia afec iunilor vezicii biliare
A. Litiaza biliar
III. Fiziopatologia afec iunilor pancreasului exocrin
A. Pancreatita acut
B. Pancreatita cronic

I. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEPATICE

A. Metabolismul pigmen ilor biliari – SCURT RAPEL FIZIOLOGIC
a) Bilirubina NECONJUGAT (indirect ) – BN (BI)
este produsul de catabolism al hemului la nivelul sistemului reticulo-endotelial dup cum urmeaz :
85% din produc ia zilnic de BN provine din Hb eliberat prin hemoliza fiziologic a eritrocitelor senescente
15% din produc ia zilnic de BN provine din:
catabolismul altor compu i heminici (mioglobin , citocromi)
eritropoieza ineficient (Hb eliberat la nivel medular prin hemoliza precursorilor anormali ai seriei eritrocitare)
are 4 izomeri:
izomerul natural este insolubil în ap (leg turile intramoleculare de hidrogen îi confer caracterul hidrofob, dar este lipofil )
ceilal i 3 izomeri sunt fotoizomeri (se formeaz în cazul expunerii la lumin ), sunt solubili în ap i se pot elimina pe cale
urinar ( i biliar ) f a mai fi conjuga i
BN (BI) circul în plasm legat de albumine i NU poate fi excretat urinar; de aceea, icterele cu hiperbilirubinemie
neconjugat se numesc ictere acolurice (absen a bilirubinuriei). Excep ie: situa ia în care este favorizat transformarea
izomerului natural hidrofob în fotoizomeri prin expunere la lumin albastr cu =460-490 nm)
bilirubina este un compus toxic i pentru a putea fi eliminat din organism este metabolizat la nivelul hepatocitului, fiind
convertit într-un compus hidrosolubil în cadrul unui proces ce parcurge 3 etape:
1. Captarea: are loc la polul sinusoidal al hepatocitului cu ajutorul proteinelor membranare transportoare ale anionilor organici
(OAT, Organic Anion Transporter) urmat de legarea de proteine citoplasmatice numite ligandine (Y i Z) care asigur
transportul BN la nivelul reticulului endoplasmic
2. Conjugarea: se realizeaz în reticulul endoplasmic al hepatocitului sub ac iunea uridindifosfat-glucuronil-transferazei (UGT)
- ce transfer acidul glucuronic pe BN cu formarea bilirubin-monoglucuronidului i apoi a diglucuronidului
Bilirubina conjugat (BC) rezultat este un amestec de diglucuronid (85%) i monoglucuronid (15%).
3. Excre ia biliar : are loc la polul biliar al hepatocitului; BC este secretat activ în canaliculele biliare i ajunge cu bila în
intestin. Împiedicarea acestei etape conduce la sc derea excre iei BC în bil i regurgitarea acesteia în sângele capilarelor
sinusoide.
b) Bilirubina CONJUGAT (direct ) – BC (BD)
este hidrosolubil i poate fi excretat prin urin în condi iile regurgit rii în plasm de la nivel hepatocitar; de aceea, icterele cu
hiperbilirubinemie conjugat se numesc ictere colurice (prezen a bilirubinuriei)
este hidrolizat la nivelul ileonului terminal sub ac iunea enzimelor bacteriene i transformat în urobilinogen (Ubg) din care o
parte va fi redus la stercobilinogen
c) Metabolismul PIGMEN ILOR BILIARI
1. La nivel intestinal
normal, 80-85% din Ubg se elimin prin materiile fecale sub forma oxidat (culoare brun) de stercobilin (50-250 mg/zi)
patologic, exist :
condi ii asociate cu sc derea elimin rii de Ubg i decolorarea materiilor fecale în cazul:
sc derii excre iei de BC în intestin din icterul mecanic i cel hepatocelular
suprim rii florei intestinale comensale, ex. prin administrarea de antibiotice greu resorbabile

1
 condi ii asociate cu cre terea elimin rii de Ubg i hipercolorarea (pleiocromia) materiilor fecale în cazul hiperproduc iei
de bilirubin i respectiv, de Ubg, în icterul hemolitic
normal, restul de 10-15% din Ubg este reabsorbit prin circula ia port i ajunge la ficat, fiind captat de hepatocite i
reexcretat în bil în cadrul circuitului entero-hepatic al pigmen ilor biliari

2. La nivel renal
o mic parte (1%) din Ubg reabsorbit în circula ia port trece în circula ia sistemic i este excretat urinar, realizând o
urobilinogenurie fiziologic (2 – 4 mg/zi)
patologic, exist :
condi ii asociate cu sc derea urobilinogenuriei în cazul:
sc derii excre iei de BC în intestin din icterul mecanic i cel hepatocelular
suprim rii florei intestinale, ex. prin administrarea de antibiotice greu resorbabile
condi ii asociate cu cre terea urobilinogenuriei în cazul:
hiperproduc iei de bilirubin i respectiv, Ubg în icterul hemolitic
disfunc iei hepatocitare, în icterul hepatocelular

Figura 1. Metabolismul pigmen ilor biliari - imagine de ansamblu.

B. ICTERELE
Defini ie: pigmentarea galben a sclerelor i tegumentelor determinat de acumularea de bilirubin
(elastina are afinitate crescut pentru bilirubin ) în condi iile cre terii bilirubinemiei > 2,5-3 mg/dL (între
1,5 - 2,5 mg/dL, subicter).
Clasificare:
I. Ictere prin cre terea predominant a BILIRUBINEI NECONJUGATE (BN) = ictere ACOLURICE
A. Ictere prin HIPERPRODUC IE de BN
1. Icterul HEMOLITIC sau PREHEPATIC
hiperproduc ie de BN secundar unei hemolize patologice:
intravasculare: anemiile hemolitice - din siclemie, talasemie, prezen a de Ac antieritrocitari, accidentele
transfuzionale
extravasculare: anemiile hemolitice prin defecte membranare i enzimatice, resorb ia hematoamelor

2
 prin eritropoiez ineficient : anemia pernicioas , talasemii
hiperproduc ia de BN dep te capacitatea de metabolizare a ficatului cu
hiperbilirubinemie neconjugat / indirect
deoarece BN este insolubil în ap i fixat pe albumine, nu poate fi excretat în urin
absen a bilirubinuriei = icter acoluric
la nivel hepatic cre te produc ia de BC care va fi excretat cu bila în intestin hiperproduc ie intestinal
de Ubg cu 2 consecin e:
hipercolorarea/pleiocromia materiilor fecale (prin produc ie crescut de stercobilin )
urobilinogenurie crescut (prin produc ie crescut de urobilin )
2. Icterul NUCLEAR (kernicterus, Kern = nucleu, lb. Germ.)
o form particular de icter hemolitic ce apare la nou-n scu i cu eritroblastoz fetal , determinat de
incompatibilitatea Rh mam (-) f t (+)
patogenez : - 2 mecanisme: i) hiperproduc ie de bilirubin prin hemoliz crescut i ii) deficit de captare
i conjugare hepatocitar datorit imaturit ii func ionale a ficatului
copilul se na te cu hiperbilirubinemie indirect marcat care la valori mari (> 20 mg/dL), determin
for area barierei hematoencefalice i depozitarea preferen ial a BN la nivelul hipocampului, a
nucleului subtalamic i a nucleilor lenticulari (BN este toxic deopotriv pentru neuroni i celulele
gliale, determinând leziuni acute mitocondriale i inhibi ia cre terii axonale i dendritice) cu leziuni
responsabile de encefalopatia acut i cronic
terapia const în expunerea n.n. la lumin albastr în vederea conversiei izomerului natural hidrofob al
BN în fotoizomerii hidrosolubili cu eliminare urinar /biliar (f conjugare prealabil )

B. Ictere prin sc derea CONJUG RII BN

1. Deficitul primar de conjugare hepatic
a. Sindromul Gilbert
este cea mai frecvent form familial de hiperbilirubinemie neconjugat (afecteaz 2 – 7% din
popula ie)
patogenez : deficit primar de conjugare a BN cu acidul glucuronic prin sc derea activit ii
uridindifosfat-glucuronil-transferazei (UGT) determinat de muta ii ale genei UGT
este asimptomatic , fiind detectat : i) ocazional, ca hiperbilirubiemie izolat u oar ( 6 mg/dL) sau
ii) ca episoade de icter benign (intermitent) declan at de: infec ii virale, consumul de alcool,
oboseal /stres, efort fizic/deshidratare
nr. de reticulocite este normal (excluzând hemoliza), tratamentul nefiind necesar

b. Sindromul Crigler-Najjar
este o afec iune rar
patogenez : deficit primar de conjugare a BN datorit unui deficit genetic de uridin-glucuronil-
transferaz (UGT)
este de 2 tipuri:
tipul I forma grav , letal caracterizat prin deficit total al UGT cu hiperbilirubinemie sever (20 -
40 mg%) prezent la n.n. i lipsa de r spuns la induc ia enzimatic cu fenobarbital deces prin icter
nuclear în al doilea an de via , în absen a transplantului hepatic
tipul II forma u oar , non-letal caracterizat prin deficit par ial al UGT cu hiperbilirubinemie
moderat (7 - 20 mg%), cu debut în adolescen , prognostic bun i spuns favorabil la induc ia
enzimatic cu fenobarbital
2. Deficitul secundar de conjugare
a. Icterul NEONATAL
este un icter fiziologic, tranzitoriu cu debut la 48 de ore dup na tere (atinge un maxim în ziua a 5-a) i
care dispare în 7-10 zile la n.n. la termen (în cca. 21 de zile la prematur) cu cre terea BN 12 mg%

3
 patogenez : deficit secundar de conjugare hepatic determinat de:
imaturitatea sistemelor enzimatice hepatice
hiperproduc ia de bilirubin prin hemoliza fiziologic
activarea UGT poate fi indus medicamentos prin administrarea de fenobarbital
b. Deficitul dobândit de UGT
deficit de conjugare prin inhibi ia enzimei secundar administr rii de cloramfenicol sau uneori, al pt rii
deoarece laptele matern con ine un metabolit al progesteronului (3-alfa, 20-beta pregnandiol) care inhib
UGT

II. Ictere prin cre terea predominant a BILIRUBINEI CONJUGATE (BD) = ictere COLURICE
A. Ictere prin sc derea PRIMAR a func iei de excre ie
1. Sindromul Dubin-Johnson
deficit primar de excre ie a BC determinat de muta ia unei proteine canal numit Multidrug Resistance
Protein 2 (MDR2) de la nivelul canaliculilor biliari cu rol de transport al BC în bil , care se asociaz cu:
hiperbilirubinemie predominant conjugat asimptomatic cu icter cronic
excre ia metaboli ilor hemului coproporfirinurie important
prezen a depozitelor de pigment negru (melanin ?) în hepatocite
2. Sindromul Rotor
deficit primar de excre ie a BC, par ial elucidat, care asociaz :
hiperbilirubinemie predominant conjugat asimptomatic cu icter cronic
excre ia metaboli ilor hemului coproporfirinurie moderat
absen a depozitelor de pigment negru în hepatocite
3. Icterul recurent din SARCIN
este o form de colestaz intrahepatic ce apare la unele gravide în trimestrul III de sarcin datorit
existen ei unei hipersensibilit i genetice fa de hormonii estrogeni i progestativi (mult crescu i în sarcin )
i care scad func ia bilio-excretoare a hepatocitului cu:
hiperbilirubinemie conjugat oar (2-6 mg%) icter i prurit
cre terea colesterolului i a fosfatazei alcaline (marker de colestaz )
! Observa ie: Termenul de „recurent” se refer la riscul reapari iei icterului la sarcinile ulterioare.

B. Ictere prin SC DEREA SECUNDAR (dobândit ) a func iei de excre ie

1. Icterul HEPATOCELULAR - colestaza INTRAHEPATIC
Cauze: lezarea hepatocitelor în:
- hepatite acute virale: v. hepatitic A, B D,C v. Epstein-Barr, citomegalovirusul
- hepatite acute toxice: acetaminofen, steroizi, rifampicin , suplimente nutritive
- hepatita acut /cronic etanolic
- ficatul gras non-alcoolic (NAFLD) i steatohepatita non-alcoolic (NASH)
- ciroza hepatic (decompensat )
- afec iuni colestatice: colangita biliar primitiv , colangita sclerozant
- afec iuni infiltrative: amiloidoz , sarcoidoz , cu fier (hemocromatoz ) sau cupru (boala Wilson)
- ocul septic
Consecin e:
sc derea capacit ii de excre ie a BC în canaliculele biliare asociat cu deficit moderat de captare
i conjugare (dar cea mai afectat etap este excre ia biliar a BC) este responsabil de:
Regurgitarea BC în sângele capilarelor sinusoide cu:
hiperbilirubinemie MIXT , predominant conjugat
bilirubinurie = icter coluric (urina de culoare galben-brun)

4
 Sc derea variabil a cantit ii de BC care ajunge în intestin produc ia intestinal de Ubg
scade sau NU (dependent de severitatea leziunilor hepatocelulare) cu:
materii fecale normal colorate sau decolorate
de i absorb ia intestinal a Ubg este redus datorita sc derii produc iei sale, în prezen a leziunilor
hepatocelulare asist m la deficitul func ion rii circuitului entero-hepatic i astfel, o mai mare cantitate de
Ubg va r mâne în plasm i va ajunge în urin cu:
urobilinogenurie crescut
cre terea predominant în plasm a enzimelor sindromului de hepatocitoliz : transaminazele i
LDH i într-o mai mic m sur a enzimelor sindromului de colestaz : -glutamil-transpeptidaza (GGT)
i fosfataz alcalin (FAL)

2. Icterul MECANIC - colestaza EXTRAHEPATIC

Cauze: împiedicarea excre iei bilei la nivelul c ilor biliare în:
- litiaza biliar sau coledocian
- carcinom de cap de pancreas, ampula lui Vater, c i biliare (colangiocarcinom)
- pancreatit acut sau cronic
- stricturi coledociene
Consecin e:
Regurgitarea bilei din canaliculele biliare în capilarele sinusoide cu:
hiperbilirubinemie predominant conjugat
bilirubinurie = icter coluric (urina de culoare brun-închis)
cre terea predominant în plasm a enzimelor sindromului de colestaz (GGT, FAL) i într-o
mai mic m sur a enzimelor sindromului de hepatocitoliz (ASAT, ALAT, LDH)
cre terea colesterolului i a s rurilor biliare s rurile biliare se depun în tegumente fiind
responsabile de apari ia pruritului
Reducerea excre iei bilei în intestin cu:
sc derea produc iei de urobilinogen cu:
materii fecale decolorate
ABSEN A urobilinogenuriei
lipsa rurilor biliare (cu efect tensioactiv) în intestin este responsabil de:
malabsorb ia de lipide cu steatoree
malabsorb ie de vitamine liposolubile cu caren de vitamina K, alungirea timpului de
protrombin i risc de sindrom hemoragipar

C. CIROZA HEPATIC
Defini ie: stadiul final evolutiv al bolilor hepatice cronice caracterizat prin alterarea ireversibil a
citoarhitecturii hepatice, caracterizat prin 4 elemente:
1. NECROZA hepatocitelor cu distruc ia progresiv a parenchimului hepatic
2. FIBROZ HEPATIC DIFUZ - element PRIMORDIAL obligatoriu pentru diagnostic
3. REGENERAREA NODULAR compensatorie a parenchimului s tos restant
4. DISTORSIONAREA VASCULARIZA IEI hepatice cu apari ia hipertensiunii portale (HTP)
Etiologie:
hepatita cronic etanolic pe fond de alcoolism cronic (riscul cirogen apare la consumul cronic al unei
cantit i zilnice de alcool de peste 30 g/zi la b rba i, la femei cantitatea necesar fiind mai mic ). Este
cea mai frecvent cauz de ciroz hepatic in majoritatea statelor dezvoltate (50-70% din cazuri în
Europa).
hepatitele cronice virale (tip C, B, D) mai ales în asociere cu consumul zilnic de alcool (care
accelereaz evolu ia spre ciroz , având un efect aditiv cu virusurile hepatice).
ficatul gras non-alcoolic (NAFL, Non-Alcoholic Fatty Liver) i steatohepatita non-alcoolic (NASH,
Non-Alcoholic Steatohepatitis) reprezint actual principalele cauze de boal hepatic cronic în
rile dezvoltate în prezen a urm torilor factori de risc: obezitate, hiperlipidemie, HTA, DZ i diabet

5
 zaharat de tip 2 (NAFLD este considerat „componenta hepatic ” a sindromului metabolic). Ambele
entit i au poten ial evolutiv spre fibroz /ciroz (25% din cazuri) în condi iile cre terilor
preponderente ale ASAT i ale coeficientului De Ritis (la valori duble fa de normal).
obstruc ia biliar cronic ce conduce la ciroza biliar :
primar , în colangita biliar primitiv i colangita sclerozant (boli autoimune)
secundar , în litiaza biliar cronic
congestia venoas din IC dreapt , pericardita constrictiv conduc la ciroza cardiac
cauze metabolice: hemocromatoza ereditar i boala Wilson
cauze medicamentoase/toxice: metotrexatul, amiodarona, izoniazida, propil-tiouracil (de obicei,
întreruperea expunerii determin oprirea evolu iei leziunilor hepatice).
Patogenez (Fig. 2):
Necroza/apoptoza HEPATOCITELOR sub ac iunea factorilor toxici (alcool!), virali, imuni, datorit :
leziunilor mitocondriale cu deficit energetic (ATP) consecutiv ( i eliberarea de ASAT)
stresului oxidativ crescut - responsabil de peroxidarea lipidelor din structurile celulare sub
ac iunea radicalilor liberi de oxigen
Eliberarea con inutului celular determin activarea macrofagelor (celulele Kupffer) i a celulelor stelate
(lipocite inactive cu rol de depozitare a vitaminei A) via receptorul pentru chemokine 2 (CCR-2); acestea
vor elibera citokine proinflamatorii cu declan area procesului de FIBROZ hepatic .
! Observa ie: CCR-2 este în prezent int terapeutic , medicamentul cenicriviroc - antagonist dublu CCR-2 i CCR-5 fiind aflat în
studiu de faz 3 pentru tratamentul fibrozei în NASH.

Fibroza HEPATIC DIFUZ

Cauz : celulele stelate se transform în miofibrobla ti activi care prolifereaz sub ac iunea
citokinelor proinflamatorii: TNF- i IL-1 i a factorilor de cre tere: TGF- , PDFF (Platelet-Derived
Growth Factor).
Consecin e: miofibrobla tii activa i determin :
procesul de FIBROZ HEPATIC via:
proliferarea componentelor matricei extracelulare cu cre terea densit ii acesteia
i remanierea continu via metaloproteinazele matriciale i inhibitorii tisulari ai acestora
sinteza excesiv de fibre de colagen i depozitarea crescut a acestora în spa iile
Disse (spa iile situate între pere ii discontinui ai capilarelor sinusoide hepatice i
cordoanele de hepatocite i care au un rol major în schimburile nutritive ale
hepatocitelor) conduce la remodelarea capilarelor sinusoide prin pierderea
fenestra iilor i apari ia unei membrane bazale (a a-numita „capilarizare a
sinusoidelor”) cu 3 consecin e: i) alterarea schimburilor dintre hepatocite i sângele
capilar, ii) favorizarea necrozei hepatocitare i iii) cre terea rezisten ei la fluxul sanguin
cu instalarea HTP.
efect chemotactic pentru celulele inflamatorii i INFLAMA IE CRONIC cu pusee de
activare
contrac ia capilarelor sinusoide cu agravarea HIPERTENSIUNII PORTALE
! Observa ie:
Fibroza precoce este considerat reversibil în hepatitele virale de tip B i C în condi iile dispari iei expunerii la
agentul etiologic prin administrarea terapiei antivirale, atunci când catabolizarea fibrelor de colagen este posibil
(colagen recent, în cantitate redus ). Fibroza avansat din ciroza constituit este ireversibil .
Regenerarea NODULAR
apari ia de noduli parenchimato i alc tui i din hepatocite s toase ce prolifereaz fiind delimitate de
benzile de fibroz (aspect de „pietre de pavaj” - cobblestone”), noduli ale c ror dimensiuni variaz de
la sub 3 mm (micronoduli) la peste 3 mm (macronoduli).
De re inut!
Prezen a unei transform ri nodulare a parenchimului hepatic dar fibroz NU permite confirmarea
diagnosticului de ciroz hepatic .

6
 Dezorganizarea ARHITECTURII LOBULARE i VASCULARE a ficatului cu:
irigarea deficitar a hepatocitelor s toase i instalarea DISFUNC IEI HEPATOCELULARE
alterarea vasculariza iei hepatice i instalarea HIPERTENSIUNII PORTALE

Figura 2. Patogeneza fibrozei din ciroz .

(Adaptat dup Hammer & McPhee: Pathophysiology of Disease.An introduction to Clinical Medicine, Ed.a 8-a)

IMPLICAREA AXEI INTESTIN-FICAT

de ine un rol cheie în: i) progresiunea bolilor hepatice cronice i ii) apari ia complica iilor în ciroz
staza în circula ia port determin compromiterea func iei de barier a intestinului i cre terea
permeabilit ii intestinale cu translocarea bacteriilor i a componentelor bacteriene (ex,
lipopolizaharide) la nivel hepatic via circula ia port cu între inerea INFLAMA IEI CRONICE;
blocarea transloc rii bacteriilor cu antibiotice greu absorbabile (ex, rifamixin) reduce HTP i riscul de
peritonit bacterian spontan în ciroza avansat
staza la nivelul microcircula iei este responsabil de GASTROPATIA I COLOPATIA portal
(hemoragii punctiforme, eroziuni parietale cu risc de sângerare)

CONSECIN ELE cirozei hepatice sunt 2:

I. Insuficien a hepatocelular progresiv cu afectarea tuturor metabolismelor intermediare (vezi LP).
Manifest rile insuficien ei hepatocelulare (vezi Semiologie):
generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, sc dere în greutate
digestive: gre uri/v rs turi, icter, hepatomegalie
extradigestive:
eritem palmar, stelu e vasculare
atrofie testicular i ginecomastie la b rba i
tulbur ri menstruale la femei
sindrom hemoragipar
edeme periferice
atrofie muscular

II. Hipertensiunea portal (HTP)

Defini ie: reprezint cre terea presiunii în vena port peste 10 mmHg (normal, 5-8 mmHg)
Etiologie: cre terea rezisten ei la flux în circula ia port consecutiv unui proces obstructiv localizat la
nivel:

7
 Pre-hepatic: tromboza venei porte (anomalii congenitale ale venei porte, st ri protrombotice, ex,
factorul V Leiden, afec iunile mieloproliferative)
Intrahepatic: distorsiunea vasculariza iei/arhitecturii în ciroza hepatic - principala cauz !
Post-hepatic: tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari), pericardita constrictiv ,
insuficien a cardiac dreapt
Patogenez – cre terea rezisten ei la flux are la baz 2 componente:
Componenta MECANIC , reprezentat de distorsiunea vascular hepatic prin:
capilarizarea i stenozarea sinusoidelor
fibroza i compresiunea venei centrolobulare prin benzi de fibroz i noduli de regenerare
Componenta DINAMIC , responsabil de vasoconstric ia intrahepatic prin:
contrac ia musculaturii netede din pere ii arteriolari
contrac ia celulelor stelate activate i a miofibrobla tilor
alterarea echilibrului substan e vasodilatatoare (NO, prostaglandine) - vasoconstrictoare
(endotelin , AII, vasopresin ) cu predominan a vasoconstric iei.
Manifest rile hipertensiunii PORTALE
1. Dezvoltarea circula iei colaterale ( unturile porto-cave)
are rolul de drenaj al sângelui din circula ia port în sistemul venos cav, ocolind obstacolul hepatic
anastomozele pot proveni din urm toarele ramuri ale sistemului port:
venele gastrice scurte se anastomozeaz cu plexul submucos esofagian care se vars prin v. azygos în
v. cav superioar (VCS) dezvoltarea varicelor esofagiene
vena mezenteric inferioar dezvolt anastomoze cu venele plexului rectal ce dreneaz în v. cav
inferioar (VCI) apari ia hemoroizilor
venele periombilicale se pot anastomoza cu vena epigastric ce se dreneaz prin VCI sau cu venele
mamare ce se dreneaz prin VCS apari ia circula iei periombilicale în "cap de meduz "
2. Splenomegalia
este rezultatul congestiei cronice, fibrozei i siderozei splenice
dac este masiv se asociaz cu hipersplenism, definit prin cre terea activit ii de sechestrare i
distrugere a elementelor figurate sanguine cu trombocitopenie (mai rar, pancitopenie)
3. Ascita
Defini ie: acumularea excesiv de lichid bogat în albumine (dar de regul < 3g/dL = TRANSUDAT), în
cavitatea peritoneal - care devine evident clinic în cazul acumul rii a 500 ml lichid
Patogenez :
Mecanismele LOCALE de in rolul central în patogenez :
cre terea fluxului hepatic de limf este principalul mecanism de producere al ascitei i este
determinat de:
cre terea presiunii hidrostatice în capilarele sinusoide cu cre terea extravaz rii de lichid
bogat în proteine de la nivelul acestora în spa iile Disse
cre terea fluxului hepatic de limf dep te capacitatea de drenaj a canalului toracic (maxim
800 - 1000 mL/zi) i poate ajunge la cirotici la 20 L/zi
excesul de limf (bogat în proteine) iese prin capsula hepatic în cavitatea peritoneal ascita
Mecanisme SISTEMICE contribuie la agravarea form rii lichidului de ascit :
hipoalbuminemia
nu este un factor critic în producerea ascitei (nu exist un nivel al albuminemiei de la care
începe formarea ascitei) dar poate agrava o ascit pre-existent
are la baz urm toarele mecanisme:
o pierderea de albumine din spa iul intravascular în lichidul de ascit
o hemodilu ia secundar reten iei hidro-saline
o sc derea sintezei hepatice de albumine în leziunile severe ale parenchimului hepatic

8
 vasodilata ia splahnic se instaleaz compensator în HT portal pentru a reduce presiunea în
artera hepatic i conduce la sc derea volumului arterial efectiv cu activarea mecanismelor
responsabile de:
reten ia hidro-salin - declan at de sc derea perfuziei renale i care duce la:
o sc derea RFG + cre terea reabsorb iei proximale de Na+ i H2O
o activarea sistemului RAA hiperaldosteronism (la aceast cre tere contribuie i
degrad rii hepatice a hormonului în cazul leziunilor hepatocitare severe) reabsorb ia
distal de Na i secundar H2O
+

cre terea eliber rii de ADH reabsorb ia distal de H2O cu hiponatremie dilu ional
vasoconstric ia renal instalarea sindromului hepato-renal.
Observa ie! În cazul ascitei rezistente i în vederea reducerii riscului de sângerare al varicelor esofagiene se poate
opta pentru realizarea unui shunt intrahepatic porto-sistemic transjugular (TIPS, Transjugular Intrahepatic Porto-
Systemic Shunt) în condi iile ABSEN EI encefalopatiei portale.

4. ENCEFALOPATIA HEPATIC (PORTAL ) (EH)

Defini ie: sindrom neuropsihic cronic în care substan ele toxice produse în intestin trec în circula ia
sistemic i se acumuleaz la nivelul SNC unde exercit efecte toxice ca urmare a prezen ei unturilor
porto-cave spontane (sau induse prin TIPS) în ciroza hepatic .
!Observa ie: encefalopatia portal acut apare în alter rile grave ale func iei hepatocitului din hepatitele fulminante cu insuficien
hepatic acut .

Patogenez :
a) Toxinele implicate în patogeneza EH:
Amoniacul:
Surse:
o descompunerea intestinal a ureei sub ac iunea unei ureaze bacteriene
o dezaminarea bacterian a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (în caz
de hemoragii gastrointestinale)
Metabolizare:
a. Normal detoxifierea amoniacului se realizeaz în:
o ficat: prin transformarea NH3 în uree (ciclul ureogenetic), în principal
o musculatura scheletic , SNC: prin fixarea pe glutamin
o rinichi: NH3 este generat prin dezaminarea glutaminei (procesul de amoniogenez
renal ) i
b. În encefalopatia hepatic :
NU se mai realizeaz detoxifierea NH3 în:
o ficat - ocolirea acestuia prin circula ia colateral + sc derea func iei ureogenetice
o mu chi - musculatura scheletic este atrofiat la cirotici
o rinichi - excre ia NH3 scade în condi ii de deshidratare
sarcina de detoxifiere revine în exclusivitate SNC detoxifierea are loc la nivelul
astrocitelor iar glutamina nou-format este transportat din citoplasm i metabolizat la nivel
mitocondrial - atunci când este generat în exces detemin leziuni mitocondriale ireversibile i
favorizeaz instalarea edemului cerebral.
Benzodiazepinele endogene: rolul lor este dovedit de ameliorarea simptomatologiei dup
administrarea antagoni tilor receptorilor pentru benzodiazepine (ex., flumazenil) la unii pacien i
Activarea neurotransmisiei depedente de GABA (acidul gama-aminobutiric) cu rol inhibitor
Fal ii mediatori: tiramina, octopamina:
se formeaz prin degradarea bacterian la nivel intestinal a aminoacizilor aromatici
mecanism de ac iune = altereaz transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor noradrenergice
centrale (se substituie mediatorilor normali i blocheaz sinteza acestora în celula nervoas )

9
 Alte toxine: mercaptanii - prezen a lor în respira ia pacien ilor cu EH este r spunz toare de „foetorul
hepatic”, acizi gra i liberi, metionin , indol
!Observa ie: La pacien ii cu EH se constat o cre tere anormal a permeabilit ii barierei hematoencefalice
responsabil de cre terea susceptibilit ii SNC la ac iunea toxinelor i a unor medicamente.

b) Factorii care precipit instalarea EH:

cre terea produc iei endogene de NH3: dietele hiperproteice & hemoragiile gastro-intestinale
constipa ia: favorizeaz dezvoltarea florei intestinale
infec iile: respiratorii, urinare, peritonita bacterian spontan
deple ia hidroelectrolitic : diaree, v rs turi, paracentez masiv , tratament intempestiv cu diuretice
medicamente care deprim SNC
shunt-urile porto-sistemice chirurgicale (TIPS)
apari ia unui hepatocarcinom

Sindromul HEPATO-RENAL
Defini ie: form de leziune renal acut func ional sever cu debut brusc i prognostic infaust care
apare la pacien ii cu ciroza hepatic decompensat , insuficien hepatic sever i hipertensiune
portal . Nu exist semne clinice sau morfologice ale altor cauze de insuficien renal , iar aspectul
histologic al rinichiului la biopsie este normal.
Patogenez :
este o tulburare func ional caracterizat prin VASOCONSTRIC IE RENAL SEVER pe fond de
rinichi normali, reducerea perfuziei renale cu sc derea ratei filtr rii glomerulare i cre terea
reabsorb iei tubulare de Na+ i H2O
la baza tulbur rilor hemodinamice renale st DEZECHILIBRUL FACTORILOR
VASOCONSTRICTORI/VASODILATATORI responsabil ini ial de sc derea presiunii sanguine prin:
vasodilata ia sistemic ; mediatorii proinflamatori i endotoxinele bacteriene (care în mod normal
sunt detoxifiate de ficat) ajung în circula ia sistemic datorit unturilor porto-cave unde exercit
un efect vasodilatator intens direct sau indirect (ex., endotoxinele bacteriene cresc expresia
sintetazei inductibile a oxidului nitric - iNOS) sc derea volumului arterial efectiv
sc derea presiunii de perfuzie renal determin activarea sistemului RAA, a SN simpatic i
eliberarea ADH reten ie hidrosalin cu hiponatremie dilu ional
la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie:
inactivarea hepatic incomplet a leucotrienelor cu efect vasoconstrictor direct, inclusiv pe rinichi
sc derea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare
! Observa ie: Criteriile pentru diagnosticul sindromului hepato-renal în ciroz sunt reprezentate de:
Ciroz cu ascit
Creatinin seric peste 1,5 mg/dl
Absen a ocului i a hipovolemiei
Absen a tratamentului recent cu medicamente nefrotoxice
Absen a unei boli renale (proteinurie sub 0,5 g/zi, sub 50 de hematii/câmp, ecografie renal normal )

II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR BILIARE

A. LITIAZA BILIAR
Defini ie: precipitarea constituen ilor biliari la nivelul colecistului cu formarea:
- calculilor de colesterol - în 75% din cazuri i/sau
- calculilor de bilirubin , numi i i calculi pigmentari - în 25% din cazuri
Patogenez :
formarea calculilor are la baz 3 mecanisme majore:

10
 modificarea echilibrului între principalele elemente constitutive ale bilei: colesterolul, fosfolipide i
rurile biliare în sensul cre terii concentra iei de colesterol în bil (suprasaturarea bilei în
colesterol) comparativ cu concentra ia de fosfolipide i s ruri biliare
prezen a factorilor ce favorizeaz cristalizarea colesterolului (sub forma unor „nuclee de precipitare"-
prin depuneri concentrice se formeaz în timp microlitiaza, apoi litiaza biliar propriu-zis )
staza biliar (hipomotilitatea) care favorizeaz : concentrarea bilei i hipersecre ia de mucus
! Observa ie: În mod normal, în absen a litiazei sau a altor condi ii patologice (inflama ia în colecistit ), bila din colecist i
ile biliare este steril . Prezen a unui obstacol litiazic (sau de alt natur ), favorizeaz colonizarea cu germeni a arborelui
biliar. Cel mai frecvent, au fost izola i bacili Gram negativi – Escherichia coli i Klebsiella, dar în ultimul timp a crescut
inciden a unor germeni mai rezisten i, ca Pseudomonas sau Enterobacter.

1. Calculii de COLESTEROL:
Cauzele precipit rii colesterolului la nivel biliar sunt:
aportul alimentar crescut (ceea ce explic efectul benefic în prevenirea form rii calculilor al ezetimibului
- inhibitorul absorb iei intestinale al colesterolului)
cre terea secre iei de colesterol în bil :
rezult prin cre terea sintezei sale în hepatocite - via activarea hidroxi-metil-glutaril-CoA/HMG-
CoA reductazei, ex., de c tre estrogeni (ceea ce explic prevalen a crescut a litiazei la femei)
a fost descris i la pacien ii cu sindrom metabolic i insulino-rezisten
sc derea secre iei hepatice de s ruri biliare prin:
sc derea reabsorb iei s rurilor biliare la nivelul ileonului terminal - în b. Crohn, rezec ii ileale
2. Calculii de BILIRUBIN (PIGMENTARI):
Cauzele cre terii bilirubinei neconjugate în bil sunt:
cre terea hemolizei în: anemiile hemolitice (sferocitoz , siclemie, talasemii) sinteza de BN dep te
capacitatea de conjugare a ficatului
sc derea capacita ii de conjugare în: sindromul Gilbert (excre ie crescut de monoglucuronid), ciroza
hepatic (cu splenomegalie i hipersplenism)
deconjugarea bilirubinei conjugate (BC):
neenzimatic - pe fond de staz biliar prelungit
enzimatic - sub ac iunea enzimelor bacteriene pe fondul coloniz rii bacteriene a arborelui biliar
Consecin a: bilirubinei neconjugate (BN) la nivel biliar determin precipitarea ei cu ionii de calciu cu
apari ia calculilor de bilirubinat de calciu de 2 tipuri:
negri (ce con in în plus i carbonat, fosfat de calciu)
bruni (ce con in în plus i stearat, palmitat de calciu)
Complica iile LITIAZEI BILIARE:
Colica biliar : blocarea c ilor biliare de c tre calculii migra i determin contrac ii peristaltice puternice ce
produc durere în hipocondrul drept cu iradiere în regiunea epigastric i toracic posterioar , înso it de
rs turi
Colecistit acut cu risc de perfora ie: simptomele mai sus + febra cu leucocitoz
Icter obstructiv cu risc de pancreatit acut
Metaplazia mucoasei cu risc de carcinomatoz
Ileus biliar: migrarea unui calcul în duoden prin fistula bilio-digestiv neoformat

III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR PANCREATICE

A. PANCREATITA ACUT
Defini ie: inflama ie pancreatic acut caracterizat prin autodigestia pancreasului datorit activ rii
locale a enzimelor proteolitice i lipolitice endogene care se poate extinde la esuturile peripancreatice,
leza microcircula ia cu hemoragii i induce un r spuns inflamator sistemic în formele severe.

Etiologie – alcoolismul i litiaza biliar sunt responsabile de 80% din cazuri.

11
1. ALCOOLISMUL – ingestia masiv de alcool determin :
efect toxic direct activarea local a tripsinogenului în tripsin
sc derea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic
stimularea eliber rii de secretin stimularea secre iei locale a proenzimelor pancreatice (zimogeni)
2. Litiaza BILIAR – calculii biliari pot determina:
blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater responsabil de reflux bilio-pancreatic bila aduce
lecitin în canalul pancreatic care va forma lizolecitina cu efect citotoxic
incompeten a sfincterului Oddi responsabil de reflux duodeno-pancreatic sucul duodenal aduce
enzime proteolitice active în canalul pancreatic cu activarea tripsinogenului
3. IATROGEN , postprocedural (dup colangio-pancreatografie retrograd endoscopic /ERCP) sau
postinterven ii chirurgicale de vecin tate
4. IDIOPATIC (< 10% din cazuri)
5. ALTE CAUZE (mai rare):
a. INFEC II virale: v.urlian (parotidit epidemic ), v. Coxackie B, adenovirusuri, v. Epstein-Barr, HIV
b. Cauze METABOLICE:
Hipertrigliceridemia (ex., hiperlipoproteinemiile tip I i V): în prezen a unui exces de TG
circulante, lipaza pancreatic (eliberat în cantit i mici de la nivelul acinilor pancreatici)
descompune TG în AGL i glicerol AGL au ac iune iritativ local determinând inflama ia i
lezarea membranei celulelor acinilor pancreatici cu eliberarea de noi enzime
Hipercalcemia (ex., din hiperparatiroidism, mielom multiplu) determin :
- precipitarea Ca2+ la nivelul ductelor pancreatice cu obstruc ia lor
- activarea tripsinogen tripsin la nivelul ductelor pancreatice cu autodigestie pancreatic
c. Cauze MECANICE: tumori sau traumatisme pancreatice
d. MEDICAMENTE: imunosupresoare, diuretice tiazidice, sulfonamide

Patogenez : activarea prematur a TRIPSINEI la nivelul acinilor pancreatici sub ac iunea:

enzimelor lizozomale (catepsina B)
cre terii concentra iei intracelulare a Ca2+
sc derea activit ii inhibitorului intracelular pancreatic al tripsinei
Efectele LOCALE ale activ rii enzimelor pancreatice:
tripsina determin activarea celorlalte enzime pancreatice: chimotripsina, elastaza, fosfolipaza A2
chimotripsina detemin efect proteolitic (hidroliza leg turilor peptidice) edem i leziuni vasculare
elastaza determin : digestia elastinei din pere ii vasculari cu hemoragii hematom retroperitoneal
fosfolipaza A2 transform lecitina în lizolecitin care este citotoxic i conduce la necroza celulelor
acinare i a esutului adipos vecin (steatonecroza) abces pancreatic
lipaza pancreatic va amplifica procesul de autodigestie pancreatic i peripancreatic cu constituirea
zonelor de necroz pancreatita acut hemoragic
tripsina i chimotripsina sunt responsabile totodat i de activarea sistemelor: i) kininelor / sistemului
complementului vasodilata ie, hiperpermeabilizare, edem cu colec ie lichidian i ii)
coagul rii/fibrinolizei afectarea microcircula iei cu tromboze i hemoragii locale
Efectele SISTEMICE ale activ rii enzimelor pancreatice:
trecerea în circula ie a enzimelor activate vasodilata ie, hipotensiune i oc hipovolemic
eliberarea citokinelor proinflamatorii (TNFalfa, IL-1, IL-6, PAF) sindromul de r spuns inflamator
sistemic (SRIS) cu apari ia insuficien elor de organ: sdr. de detres respiratorie acut i
leziune renal acut sau a CID.

12
B. PANCREATITA CRONIC
Defini ie: afec iune cu poten ial recidivant caracterizat prin inflama ia cronic a parenchimului pancreatic
cu distruc ia progresiv a acinilor, stenoza i dilatarea ductelor i un proces de fibroscleroz glandular
ce evolueaz spre insuficien a pancreasului exocrin (sc derea secre iei de enzime i bicarbonat) tardiv,
când masa func ional pancreatic scade sub 10%.
Etiologie:
alcoolismul cronic în 80% din cazuri
boala cronic de rinichi
hipercalcemia
fibroza chistic
obstruc ia cronic a canalului pancreatic/ductelor excretoare (carcinom, chiste, stricturi)
ereditar (episoade de pancreatit cu debut în copil rie)
autoimun (anticorpi antipancreatici)
Patogenez :
În patogenez intervine: i) activarea prelungit tripsinogen tripsin i/sau ii) deficitul de inactivare al
enzimelor pancreatice (frecvent, pe fondul cre terii concentra iei de calciu intracelular de c tre alcool).
Pe fondul activ rii cronice a enzimelor la nivel pancreatic este favorizat precipitarea proteinelor în exces
cu ionii de Ca2 cu: i) obstruc ia ductelor pancreatice mici prin dopuri proteice i ii) a ductelor pancreatice
MARI prin calculi hipertensiune ductal i lezarea parenchimului pancreatic.
Rezult un proces de degenerescen fibro-chistic caracterizat prin:
necroza unor acini i înlocuirea cu esut fibros
dilatarea altor acinicu formare de chiste

!Observa ie: Activitatea de cercetare a ultimului deceniu a identificat o component genetic important responsabil de diversitatea
modalit ilor evolutive ale pancreatitei cronice atât de etiologie alcoolic cât i mai ales, în cazul celorlalte etiologii.

Consecin ele FIBROSCLEROZEI PARENCHIMULUI PANCREATIC:

a) Insuficien a pancreasului EXOCRIN survine când masa parenchimului func ional la circa 10% din
normal i conduce la:
Deficit de lipaz malabsorb ie de lipide STEATOREE
Deficitul enzimelor proteolitice (tripsina, chimotripsina) malabsorb ie de proteine cu:
AZOTOREE ( azotului fecal) + CREATOREE ( excre iei de fibre musculare nedigerate)
sc derea sintezei proteice cu:
sc derea maselor musculare i emacierea organismului
hipoproteinemie cu hipoalbuminemie edem (prin Pop)
dispepsie de putrefac ie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefac ie sub ac iunea florei
intestinale pH fecal alcalin, balon ri, flatulen
Sc derea con inutului de HCO3- în sucul intestinal sc derea activit ii enzimelor intestinale i
pancreatice (al c ror pH optim de ac iune este cel alcalin)
Sc derea absorb iei vitaminei B12 - datorit alter rii degrad rii proteolitice a haptocorinei din complexul
vitamina B12-haptocorin , cu împiedicarea form rii complexului vit.B12-factor intrinsec anemie
megaloblastic
b) Insuficien a pancreasului ENDOCRIN survine când distrugerea celulelor beta insulare determin
sc derea eliber rii de insulin sc derea toleran ei la glucoz i ulterior, diabet zaharat.

13
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 6

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR APARATULUI DIGESTIV (III)

Planul cursului:

FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR INTESTINALE:

I. Diareea
II. Sindroamele de malabsorb ie
III. Boala intestinal inflamatorie
IV. Sindromul de intestin iritabil (colonul iritabil)
V. Diverticuloza

I. DIAREEA

Defini ie: eliminarea cu frecven crescut a materiilor fecale - peste 3 scaune moi/zi - care poate fi:
acut - durat < 2 s pt mâni
persistent - durat 2-4 s pt mâni
cronic - durat > 4 s pt mâni
Clasificare patogenic :
A. Diareea secretorie
B. Diareea osmotic
C. Diareea prin alterarea peristaltismului
D. Diareea inflamatorie (exudativ ) - vezi Boala intestinal inflamatorie (BII)

A. Diareea SECRETORIE
Defini ie: diareea determinat de malabsorb ia de ap i electroli i prin stimularea secre iei active i
inhibi ia reabsorb iei acestora care va determina eliminarea de materii fecale izotone (uneori hipotone);
diareea persist în ciuda repausului alimentar.

Absorb ia apei i electroli ilor la nivelul INTESTINULUI SUB IRE – Scurt rapel fiziologic:
Calea paracelular = const în trecerea apei & electroli ilor la nivelul jonc iunilor dintre celulele mucoasei intestinale
Calea transcelular = presupune traversarea membranei enterocitelor cu ajutorul unor transportori/canale/pompe ionice:
transportorul anionic de schimb Cl– - HCO3–, responsabil de secre ia net de HCO3– în lumenul intestinal
ceea ce explic faptul c diareea cronic determin frecvent acidoz metabolic
transportorul cationic de schimb Na+ - H+ (NHE, Natrium-Hydrogen Exchanger)
transportorul de glucoz dependent de Na+ (SGLT, Sodium-dependent GLucose Transporter)
ATP-aza Na+-K+ dependent
canalul de Cl– de tip CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)

Etiologie:
Infec ioas : enterotoxinele holerei, E.coli (toxina temolabil i termostabil ), Clostridium difficile
(frecvent post- antibioterapie agresiv ), norovirusurile, rotavirusurile (acestea constituie cea mai frecvent
cauz actual de diaree sever la copii)
Hormonal : hipersecre ia de peptid intestinal vasoactiv (VIP) în VIP-oame, serotonin în sindroamele
carcinoide, gastrin în gastrinoame
Indus medicamentos: digoxina, chinidina, colchicina, metformin, misoprostol
Indus de acizii biliari: secundar malabsorb iei lor în boala Crohn, rezec ia ileal , postcolecistectomie

1
 Patogenez :
Stimularea secre iei de ioni, ex. clor, în lumenul intestinal
Inhibi ia reabsorb iei de sodiu i ap
datorit cre terii AMP c la nivelul celulelor epiteliului intestinal
Exemplul clasic: diareea din holer , care se produce prin 2 mecanisme:
stimularea secre iei ionilor de Cl– în lumen (via canalul transmembranar al fibrozei chistice - CFTR)
inhibi ia transportorului cationic Na+-H+ sc derea absorb iei ionilor de Na+ i secundar a apei cu
deshidratare rapid sever
Observa ie! Deoarece nu este afectat transportorul cuplat Na+-glucoz în formele oare de boal corec ia dezechilibrului hidro-
electrolitic se poate realiza prin administrarea oral de ser fiziologic glucozat.

B. Diareea OSMOTIC
Defini ie: diareea determinat de efectul osmotic al compu ilor neabsorbi i cu eliminarea de materii fecale
hipertone i care înceteaz la repausul alimentar sau dup sistarea aportului compusului osmoactiv
Etiologie:
consumul de laxative i antiacide cu magneziu
ingestia de compu i alimentari osmoactivi: lactoz (în deficitul de lactaz ), fructoz , sorbitol, lactuloz
maldigestia alimentelor ingerate cu eliminarea lor crescut (vezi sdr. de malabsorb ie a G, L, P)
Patogenez : acumularea substan elor greu absorbabile, osmoactive în lumen cu atragerea apei

C. Diareea prin ALTERAREA PERISTALTISMULUI

Patogenez – diaree ce are la baz 2 mecanisme:
Inhibi ia peristaltismului cu staz intestinal i proliferare bacterian
Accelerarea peristaltismului cu:
o sc derea timpului de contact alimente-mucoas i supraînc rcarea cu lichide a colonului
o golirea prematur a colonului
Cauze:
vagotomie, neuropatia diabetic - frecvent, inhibi ia peristaltismului
sindromul dumping postgastrectomie, sindromul carcinoid (hipersecre ie de serotonin ) - accelerarea
peristaltismului
sindromul intestinului iritabil = colonul iritabil/colonul spastic - alternan a lor

II. SINDROAMELE DE MALABSORB IE

Defini ie: eliminarea crescut a principiilor alimentare prin materiile fecale datorit alter rii digestiei,
absorb iei sau a ambelor
1. Malabsorb ia de GLUCIDE
Patogenez
Prezen a glucidelor neabsorbite în duoden/jejun determin :
Cre terea osmolarit ii con inutului intestinal atragerea apei în lumen diaree osmotic
Sc derea reabsorb iei sodiului i apei diaree secretorie
Pierderea crescut de HCO3- acidoz metabolic
Fermentarea glucidelor neabsorbite în ileonul terminal/colonul drept sub ac iunea florei bacteriene
determin dispepsia de fermenta ie cu:
hiperproduc ia de acizi organici cu lan scurt (acetic, propionic, butiric, lactic) acidifierea materiilor
fecale eritem fesier (mai ales la copii)
hiperproduc ia de gaze (CO2, H2) cu distensie abdominal meteorism i flatulen
Sc derea rezervelor de glicogen hepatic i muscular în formele cronice

2
Malabsorb ia din DEFICITUL DE LACTAZ
Defini ie: form frecvent de malabsorb ie de glucide caracterizat prin intoleran la lapte/derivate din
lapte care este determinat de deficitul de lactaz (dizaharidaza responsabil de hidroliza lactozei la
nivelul microvililor epiteliului intestinal)
Clasificare:
deficit primar: congenital
deficit secundar: enterite bacteriene/virale, celiachie, boala intestinal inflamatorie, lambliaz
Patogenez - deficitul de lactaz determin (Fig 1):
Diaree osmotic i secretorie = atragerea apei i sc derea reabsorb iei sodiului, determinate de
prezen a lactozei la nivelul intestinului sub ire
Dispepsie de fermenta ie, determinat de fermenta ia bacterian a lactozei neabsorbite la nivelul
intestinului gros cu:
hiperproduc ia de acizi pH fecal acid
hiperproduc ia de gaze distensia abdominal cu crampe i flatulen

Figura 1. Patogeneza intoleran ei la lactoz .

2. Malabsorb ia de LIPIDE
Patogenez – malabsorb ia de lipide este responsabil de:
Sc dere ponderal datorit aportului caloric deficitar
Steatoree datorit elimin rii crescute de lipide (> 7g/zi) + prezen a AG în materiile fecale
Formarea de AG hidroxila i cu efect iritativ i blocarea reabsorb iei de ap + electroli i la nivelul
colonului, responsabil de diaree secretorie
Malabsorb ie de calciu (AG formeaz cu calciul s ruri insolubile) i cre terea absorb iei de oxalat
care precipit la nivel renal litiaz renal
Malabsorb ia vitaminelor liposolubile:
Vitamina A hipercheratoz + hemeralopie
Vitamina D agravarea hipocalcemiei prin hiperparatiroidism secundar cu risc de rahitism (copii)
i osteomalacie (adul i)
Vitamina K deficitul activ rii factorilor coagul rii vit. K dependen i sindrom hemoragipar

3. Malabsorb ia de PROTEINE
Patogenez – malabsorb ia de proteine este responsabil de:
Sc derea masei musculare cu emacierea organismului determinat de:
sc derea sintezei hepatice de proteine secundar deficitului de absorb ie a AA
cre terea pierderii de proteine în lumenul intestinal - enteropatie exudativ secundar : inflama iilor
intestinale (boala Crohn), celiachiei i obstruc iilor limfatice (limfangiectazie)
cre terea catabolismului proteic (în condi iile asocierii malabsorb iei de glucide)
Hipoproteinemie cu sc derea presiunii oncotice plasmatice i edem

3
 Diareea de putrefac ie prin descompunerea bacterian a proteinelor neabsorbite în colonul
transvers/stâng hiperproduc ie de NH3 alcalinizarea materiilor fecale

4. Malabsorb ia POSTGASTRECTOMIE
Etiopatogenez – malabsorb ia asociat gastrectomiei subtotale realizat prin 2 proceduri chirurgicale:
a) Anastomoz gastro-jejunal (Billroth II) cu închiderea i untarea duodenului care determin :
staz în ansa aferent cu proliferare bacterian = sindrom de ans oarb (aferent )
amestecarea neadecvat a chimului gastric ce p trunde în jejun cu bila/sucul pancreatic ce se vars în
duoden
deficitul secre iei pancreatice i a golirii colecistului datorit eliber rii unor cantit i sc zute de secretin
i respectiv, colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) la nivel duodenal

b) Anastomoz gastro-duodenal (Billroth I) cu pierderea func iei de rezervor a stomacului cu evacuare

gastric accelerat = sindrom “dumping” postgastrectomie, responsabil de 2 consecin e:
supraînc rcarcarea osmotic a intestinului sub ire care va determina atragerea apei în lumenul
intestinal i distensia anselor intestinale imediat postprandial cu: crampe abdominale, gre uri si
rs turi, hipotensiune arterial i tahicardie (prin hipovolemie)
absorb ia rapid a principiilor alimentare determin hiperglicemie care va conduce la o secre ie
important de insulin hipoglicemie la 2-3 ore postprandial cu semne clinice de stimulare
simpatic crescut (tahicardie, paloare, diaforez ) de suferin a celulei nervoase (confuzie).

5. Malabsorb ia din PROLIFERAREA BACTERIAN la nivelul INTESTINULUI SUB IRE

Defini ie: colonizarea bacterian patologic a intestinului sub ire (de la 103 normal pân la 1011
germeni/ml)
Etiologie:
a) Hipo-/aclorhidria din: anemia pernicioas , tratamentul pe termen lung cu inhibitori de pomp de protoni
b) Alterarea motilit ii intestinale din: sclerodermie, neuropatia diabetic
c) Anomaliile structurale din: postgastrectomie (opera ia Billroth II), stricturi, diverticuloz jejunal sau fistule
entero-colice (boala Crohn),
Patogenez : prezen a bacteriilor conduce la:
alterarea metabolismului s rurilor biliare deoarece bacteriile determin deconjugarea s rurilor
biliare; forma deconjugat se va reabsorbi la nivelul intestinului proximal conducând la sc derea
concentra iei s rurilor biliare în jejun (unde sunt necesare pentru procesul de micelizare) cu:
malabsorb ia de lipide cu steatoree
malabsorb ie de vitamine liposolubile A, D, K (vezi consecin e mai sus)
AG neabsorbi i formeaz cu calciu s ruri insolubile risc de hipocalcemie i oxalurie
metabolizarea vitaminei B12 i/sau sc derea absorb iei ei (prin prevenirea leg rii de FI) anemie
megaloblastic (dar care rar duce la tulbur ri neurologice)
lezarea mucoasei intestinale de c tre toxinele bacteriene + invazia direct a peretelui intestinal
conduce la atrofia vilozit ilor intestinale (în formele severe).

6. Malabsorb ia din INSUFICIEN A PANCREATIC

Defini ie: sc derea func iei pancreasului exocrin ce apare în condi iile distrugerilor importante de
parenchim din: pancreatita cronic , cancerul pancreatic, fibroza chistic
Patogenez : la baza malabsorb iei stau urm toarele mecanisme:
deficitul sever al enzimelor pancreatice:
lipaz (în principal) steatoree
amilaz
tripsin , chimotripsin

4
 deficitul de HCO3- în duoden/jejun sc derea activit ii enzimelor pancreatice i intestinale datorit
pH-ului acid

7. Malabsorb ia din ENTEROPATIA GLUTENIC (CELIACHIA, SPRUE NON-TROPICAL)

Defini ie: enteropatie cronic prezent la cca 1% din popula ie ce afecteaz intestinul sub ire proximal
(jejun!) i se caracterizeaz prin:
intoleran la gluten (gliadin ) sdr. de malabsorb ie
inflama ie intestinal cronic atrofia mucoasei intestinale
modific rile fiind reversibile prin eliminarea glutenului din alimenta ie i reapar la reintroducerea acestuia.
Patogenez : enteropatia glutenic este o boal autoimun declan at de prezen a în intestin a gliadinei
(fragment de gluten nedigerabil - rezistent la ac iunea proteazelor gastrice, pancreatice i intestinale) la
persoanele care prezint predispozi ie genetic .
a) Mecanismul IMUN cu rol declan ator al bolii:
Secven a patogenetic a mecanismului imun presupune urm toarele etape (Fig. 2):
Lezarea celulelor epiteliului intestinal de c tre gliadin i p trunderea gliadinei (plus a altor antigeni
alimentari i a microorganismelor) la nivelul laminei propria, eliberarea de IL-15 de c tre celulele epiteliului
intestinal, cu declan area r spunsului imun/inflamator
Deamidarea gliadinei sub ac iunea transglutaminazei tisulare (TGt) eliberate de enterocitele lezate
Prezentarea gliadinei deamidate (în asociere cu antigenele HLA DQ2 i DQ8 de pe suprafa a celulelor
prezentatoare de antigen - CPA) c tre:
limfocitele T citotoxice CD8+ cu activarea i proliferarea lor, lezarea epiteliului intestinal i
persisten a accesului moleculelor toxice de gliadin la nivel intraepitelial
limfocitelor T helper CD4+ care vor :
induce sinteza de Ac de c tre limfocitele B transformate în plasmocite de tip: anti-gliadin ,
anti-TGt i anti-endomisium cu rol diagnostic
produce citokine (ex., IFN ) cu agravarea leziunilor mucoasei intestinale prezente la
punc ia-biopsie intestinal

b) Factori GENETICI predispozan i/asocia i:

inciden a bolii la rudele de gr. I ale pacien ilor cu celiachie i concordan a bolii la gemenii monozigo i
prezen a antigenelor HLA-DQ8 i DQ2 (cu rol în recunoa terea imunologic a gliadinei)
asocierea cu alte boli autoimune: dermatita herpetiform - cel mai frecvent, prin anticorpi cross-
reactan i anti-transglutaminaz epidermal , DZ tip I, tiroidita autoimun , sindromul Sjögren etc.

c) Mecanismele malabsorb iei:

Anomalii biochimice/func ionale celulare:
sc derea esterific rii AG în TG malabsorb ie de lipide steatoree
sc derea activit ii dizaharidazelor intestinale (lactaza) intoleran la lactoz
Anomalii de reglare a func iei intestinale:
sc derea eliber rii de secretin i de CCK-PZ sc derea secre iei biliare i pancreatice
malabsorb ie de lipide agravarea steatoreei
Diaree prin dublu mecanism:
secretorie: prin sc derea absorb iei apei & electroli ilor la nivelul mucoasei lezate a intestinului
sub ire
osmotic : prin atragerea apei în lumen datorit sc derii absorb iei compusului osmoactiv (lactoza)
Dispepsie de fermenta ie la nivelul intestinului gros a glucidelor (lactoza) i lipidelor neabsorbite cu:
hiperproduc ia de acid lactic i acizi gra i pH fecal acid
hiperproduc ia de gaze distensia abdominal cu crampe i flatulen

5
 Figura 2. Patogeneza celiachiei.
(https://www.straighthealthcare.com/celiac-disease-illustration.html)

Diagnosticul DE CERTITUDINE: biopsia de mucoas intestinal care eviden iaz (Fig. 3):
1. Infiltrat limfocitar în lamina propria a mucoasei intestinale
2. Hiperplazia criptelor
3. Atrofia vilozit ilor intestinale (atrofie viloas par ial , subtotal , total )

Figura 3. Modific rile mucoasei intestinale cu rol diagnostic în celiachie.

III. BOALA INTESTINAL INFLAMATORIE

Defini ie: termenul boal intestinal inflamatorie (BII, en. IBD, Inflammatory Bowel Disease) define te dou
afec iuni cronice recurente, cu evolu ie impredictibil ce afecteaz variabil intestinul sub ire i gros:
boala Crohn sau enterita regional /ileita terminal - se poate extinde la orice nivel al tubului digestiv iar
inflama ia este transmural
colita ulcerativ sau rectocolita ulcero-hemoragic (RUH) - afecteaz colonul i rectul iar inflama ia
este localizat la nivelul mucoasei
Etiologie: plurifactorial , cu implicarea:

6
1. Factori genetici – explic doar cca 1/5 din cazurile de BII
Implicarea lor este sugerat de:
diferen ele etnice (riscul este mai mare la rasa alb i la evreii Ashkenazi)
agregarea familial (în 20% din cazuri, 1 din 5-6 pacien i)
inciden a bolii la gemenii monozigo i (concordan de 20-50% în b. Crohn i 10% în RUH)
asocierea cu sindroame genetice (sdr. Turner)
Factorii genetici au fost studia i sub aspectul muta iilor genelor responsabile de:
a) Declan area procesului de inflama ie cronic :
În IBD au fost identificate muta ii/polimorfisme genice responsabile de declan area inflama iei
intestinale. Cea mai intens studiat este muta ia genei NOD2 (Nucleotide Oligomerization Domain 2) ce
codific sinteza unei proteine cu rol de senzor intracelular al peptidelor bacteriene (peptidoglicanul din
peretele celular). NOD2 este prezent la nivelul celulelor epiteliului intestinal i a macrofagelor. Muta iile
genei NOD2 se asociaz frecvent cu boala Crohn cu localizarea ileal , cu debut la vârsta tân i
predispozi ie pentru formarea de stricturi.

b) Alterarea procesului de autofagie:

Autofagia are importan în homeostazia celular prin degradarea i reciclarea organitelor lezate i
prin asigurarea rezisten ei antimicrobiene. În BII au fost identificate muta ii ale unor gene specifice
proteinelor responsabile de procesul de autofagie. Alterarea procesului de autofagie este responsabil de:
sc derea degrad rii microorganismelor patogene
alterarea activit ii celulelor dendritice (prezentatoare de antigen)
sc derea produc iei de peptide antibacteriene numite defensine de c tre celulele Paneth
Consecin a: alterarea func iei de barier a intestinului i translocarea bacteriilor din lumen la nivel
peretelui intestinal.

2. Factori de mediu:
a) Fumatul: cre te riscul i severitatea (rata recuren elor) în boala Crohn dar are un efect contrar în colita
ulcerativ care, paradoxal, debuteaz tardiv i este mai pu in sever la fum tori (iar renun area la fumat
conduce la rec deri).
b) Consumul de AINS: cre te riscul de boal Crohn i a recuren elor la cei la care boala a fost
diagnosticat .
c) Ipoteza „igienei”: popula ia s rac din teritoriile supraaglomerate este la risc redus de a dezvolta boal
Crohn. Pe fondul unei igiene crescute în rile industrializate asist m la o reducere a expunerii (din
copil rie) la agen ii infec io i (microbi, helmin i) ceea ce previne maturarea normal a sistemului imun cu
dezvoltarea deficitar a limfocitelor T reglatoare i declan area unui spuns imun anormal la trecerea
bacteriilor prin bariera epitelial lezat . Aceast ipotez (par ial acceptat actual) este sus inut de
faptul c debutul bolii urmeaz , frecvent, unui episod de gastro-enterit acut .
d) Factorii alimentari: consumul crescut de gr simi nesaturate i dulciuri rafinate i deficitul fibrelor
vegetale în alimenta ie, favorizeaz apari ia BII.
e) Factorii psihici: stresul psihic cronic i depresia favorizeaz recuren ele BII.
! Observa ie: Apendicectomia (efectuat înaintea vârstei de 20 de ani) protejeaz fa de dezvoltarea colitei ulcerate i are efect
favorabil asupra evolu iei sale, dar aparent cre te riscul dezvolt rii bolii Crohn.

3. Disbioza intestinal : la pacien ii cu IBD a fost raportat :

i) reducerea diversit ii florei microbiene comensale (normal, exist 300-400 specii distincte)
ii) cre terea concentra iei de E.coli i Bacteroides i sc derea celei de bifidobacterii
iii) cre terea nr. de bacterii (E.coli) aderente la epiteliul intestinal (ileon!) cu invadarea mucoasei în b. Crohn

Patogenez :
Elementul patogenic central în IBD const în declan area unui r spunsul imun anormal la nivelul
mucoasei intestinale fa de antigenele bacteriene ( i cele alimentare?) pe fondul disbiozei intestinale i a
alter rii barierei epiteliului intestinal. R spunsul imun din IBD are urm toarele caracteristici:

7
 este declan at de prezentarea antigenelor bacteriene limfocitelor CD4 de c tre celulele dendritice
este mediat de limfocitele Th1 i subsetul Th17 în boala Crohn
este mediat de limfocitele Th2 în colita ulcerativ
este asociat cu o reac ie inflamatorie cronic mediat de TNF , IL-1 i IL-6.
Secven a patogenetic a spunsului imun-inflamator cronic cuprinde urm toarele etape (Fig. 4):
Interac iunea bacteriilor cu receptorii de tip Toll de pe suprafa a enterocitelor i proteinele
intracelulare NOD i prelucrarea antigenelor bacteriene la nivelul celulelor dendritice
Migrarea celulelor dendritice la nivelul pl cilor Peyer i a ganglionilor limfatici mezenterici i
prezentarea antigenelor limfocitelor T naive cu diferen ierea lor în limfocite T efectoare i reglatoare:
a. R spunsul imun patologic în boala Crohn const în:
proliferarea limfocitelor Th1 care vor secreta:
IFN- responsabil de activarea macrofagelor
TNF- responsabil de: i) apoptoza celulelor mucoasei intestinale, ii) cre terea expresiei
moleculelor de adeziune la nivelul endoteliului vascular (reac ia inflamatorie intestinal
cronic ) i iii) simptomatologia sistemic (inapeten , astenie, febr , tulbur ri osoase)
proliferarea subclasei de limfocite T helper, Th17 cu efect chemotactic i activarea neutrofilelor
cu eliberarea de enzime lizozomale i efect citotoxic, responsabile de ulcera iile mucoasei
intestinale.
b. R spunsul imun patologic în colita ulcerativ const în:
proliferarea limfocitelor Th2 care vor secreta IL-13 cu efect lezional la nivelul epiteliului intestinal, IL-
4 responsabil de diferen ierea limfocitelor B în plasmocite secretante de Ac i IL-5 responsabil de
activarea eozinofilelor.
Citokinele eliberate de c tre LT efectoare activate stimuleaz macrofagele s secrete TNF-alfa, IL-1
i IL-6 cerc vicios de între inere a inflama iei cronice.

Figura 4. Patogeneza bolii intestinale inflamatorii.

(Kumar & Clark, Ed.a 10-a)

8
Observa ie! Rolul central al r spunsului inflamator/imun cronic în patogeneza acestor maladii este dovedit de faptul c la baza
tratamentului stau terapiile menite s diminueze aceste r spunsuri, respectiv: medica ia antiinflamatoare - corticoterapia (prednison,
prednisolon), terapia imunosupresoare (azatioprin , 6-mercaptopurin , metotrexat) i în ultimii ani, terapia biologic (anticorpi
monoclonali: i) anti-TNFalfa – infliximab, certolizumab, adalimumab, ii) anti-molecule de adeziune – natalizumab, vedolizumab i iii)
anti-IL12/IL-23 – ustekinumab).

Manifest ri i complica ii:

Boala Crohn Colita ulcerativ
Localizare primar Ileonul terminal colon (drept!) Rect + colon (stâng!)
Inflama ia Granulomatoas Ulcerativ i exudativ
Leziunile Transmurale Limitate la mucoas
Afectare Profund i segmentar Superficial i continu
(cu por iuni de intestin s tos între (aspect de „pseudopolip”)
leziuni – aspect de „pietre de pavaj”)
Debut Insidios, progresiv Acut, sever
Diaree Apoas (cu steatoree în localizarea Cu mucus & sânge (+ rectoragie
ileal ) - scaune abundente & dureri independent ) - scaune numeroase în
abdominale difuze/localizate cantitate mic & tenesme
Complica ii locale Frecvente: ulcera ii profunde, fisuri, Rare: ulcera ii superficiale, mega-
fibroz cu stricturi, fistule în organele colonul toxic, perfora ia intestinal
de vecin tate (rect, vezic , vagin),
abcese abdominale, leziuni perianale
Sdr. de malabsorb ie Da Nu
Recuren Da Nu
postchirurgical
Displazie/Malignizare Da, în cazul afect rii colonului Da

IV. SDR. INTESTINULUI IRITABIL (COLONUL IRITABIL)

”Irritable Bowel Syndrome” - IBS

Defini ie: cea mai frecvent maladie G-I func ional caracterizat prin DURERE sau DISCONFORT
ABDOMINAL minimum 3 zile pe lun în ultimele 3 luni + 2 dintre urm toarele:
AMELIORARE dup defeca ie
debutul simptomelor cu modificarea ASPECTULUI scaunului
debutul simptomelor cu modificarea FRECVEN EI scaunului
Sindromul se asociaz cu diareee, constipa ie sau alternan a lor (mixt) & alte simptome:
o sdr. dispeptic (balonare, flatulen , senza ia de defeca ie iminent , evacuare incomplet ,
eliminare crescut de mucus)
o cefalee, depresie, anxietate, astenie/letargie pe fondul unui stress psihosocial/emo ional
în ABSEN A leziunilor organice la colonoscopie !
Maladia afecteaz 10-20% din popula ia rilor dezvoltate, este mai frecvent la femei (raportul F:B = 2:1)
vârsta de diagnostic între 20-40 de ani.
Patogenez : plurifactorial , incomplet elucidat , cu interven ia urm toarelor 3 mecanisme majore:
1. Disfunc ia AXEI INTESTIN-CREIER cu favorizarea:
a. Alter rii MOTILIT II intestinale cu:
motilitate crescut /tranzit accelerat forma clinic cu predominan a diareei
spasticitate localizat forma clinic cu predominan a constipa iei
alternan a lor forma clinic mixt
b. HIPERSENSIBILIT II viscerale pe fondul alter rii comunic rii dintre SN enteric (intrinsec) i SNC

9
 c. R spunsului exagerat al SNC la STRESS
declan area simptomelor post-evenimente negative - pe fond de anxietate, depresie
2. DISBIOZA intestinal = modificarea cantitativ i/sau calitativ a compozi iei florei bacteriene
intestinale i/sau instabilitatea compozi iei acesteia cu influen area r spunsului la stress a condus la
extinderea conceptului de disfunc ie a AXEI MICROBIOM-INTESTIN-CREIER
3. R spuns INFLAMATOR-IMUN PATOLOGIC în colonul iritabil cu debut postinfec ios, caracterizat prin:
a. INFLAMA IE CRONIC moderat cu:
- proliferarea celulelor enterocromafine i eliber rii de serotonin (5-HT) responsabil de
hipersensibilitatea visceral i cre terea motilit ii intestinale forma clinic cu predominan a diareei
- pusee de activare obiectivate prin cre terea nivelului plasmatic de citokine proinflamatorii (IL-1,
IL-6, TNF )
b. R SPUNS IMUN PATOLOGIC local demonstrat de:
- infiltratul cu limfocite T i mastocite activate la nivelul mucoasei colonului (propor ional cu
severitatea puseului dureros)

V. DIVERTICULOZA
Defini ie:
hernierea de forma sacular a mucoasei colonului prin stratul muscular la locul de p trundere al unui
vas sanguin
cel mai frecvent localizat la nivelul colonului sigmoid
Etiopatogenez :
Factori structurali = anomalii ale esutului conjunctiv:
primare/genetice (sdr. Ehlers-Danlos, Marfan, persoane cu vârsta 40 ani)
secundare îmb trânirii (depunere de colagen, îngro area musculaturii circulare) + alimenta iei
deficitare in fibre + sedentarismului
Factori func ionali = cre terea presiunii intraluminale:
cauz : cre terea contrac iilor musculaturii colonului (mai ales stâng/descendent i cel sigmoid) pe
fondul unei alimenta ii deficitare în fibre, responsabil de un volum redus de fecale
efect: durerea abdominal ameliorat de defeca ie
Manifest ri CLINICE:
asimptomatic
sindrom de colon iritabil:
alternan a diaree/constipa ie
disconfort la nivelul abdomenului inferior (meteorism, flatulen )
Complica ii:
Diverticulita inflama ia peretelui diverticular datorit reten iei alimentare (mas solid = fecalom) ±
suprainfec iei bacteriene este responsabil de:
abces intramural/pericolic manifestat prin: durere în fosa iliac stâng , gre uri i v rs turi,
subfebrilitate, leucocitoz cu neutrofilie
perfora ia peritonit
penetra ia cu fistulizare în organele vecine: vezica urinar , intestin sub ire
Hemoragia diverticular prin erodarea unui vas de sânge de c tre fecalom cu hemoragie digestiv
inferioar (HDI) nedureroas i f semne de inflama ie (reprezint principala cauz de HDI la vârste
60 ani).

10
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 7
FIZIOPATOLOGIA DEZECHILIBRELOR ACIDO-BAZICE

Planul cursului:
I. Echilibrul acido-bazic - Rapel fiziologic
II. Fiziopatologia dezechilibrelor acido-bazice (DAB)
A. Acidoza metabolic
B. Alcaloza metabolic
C. Acidoza respiratorie
D. Alcaloza respiratorie

I. ECHILIBRUL ACIDO-BAZIC - Rapel fiziologic

a) Defini ie: men inerea în limite normale a pH-ului mediului intern prin mecanisme care genereaz , tamponeaz i elimin
acizi i baze.
1. Acizi VOLATILI 15.000 mmoli CO2/zi - elimina i pe cale respiratorie
în plasm CO2 se hidrateaz cu formarea acidului carbonic (dependent de nivelul PaCO2)
[H2CO3] plasm = x PaCO2
[H2CO3] plasm = 0,03 x 40 mmHg = 1,2 mmol/L
în celulele care prezint anhidraz carbonic (AC), hidratarea CO2 conduce la formarea de HCO3- i H+ (viteza de
hidratare a CO2 fiind de 5000 x mai mare decât în plasm )
2. Acizi NEVOLATILI 1 mEq/kg corp/zi - elimina i pe cale renal
acizi anorganici:
H3PO4 (anionul fosfat, HPO42-): rezult din oxidarea compu ilor fosforila i (ac.nucleici)
H2SO4 (anionul sulfat, SO42-): rezult din oxidarea AA de tipul metionin , cistein
HCl (anionul clorur , Cl-): rezult din oxidarea AA de tipul arginin , lizin
acizi organici:
acidul lactic: rezultatul metaboliz rii anaerobe a glucozei
cetoacizii (acidul acetil-acetic i beta-hidroxibutiric): rezultatul beta-oxid rii acizilor gra i
3. BAZE
din metabolismul AA (ex., aspartat, glutamat)
din metabolismul anionilor organici (ex., citrat, lactat, acetat)

b) Mecanismele de reglare ale pH-ului

I. Sistemele TAMPON - prima „linie de ap rare” a pH-ului
Caracteristici: intervin rapid, dar au eficien limitat în refacerea pH-ului
Tipuri:
sistemul tampon bicarbonat/acid carbonic (HCO3-/H2CO3) - cel mai importat, fiind m surabil
sistemul tampon al proteinelor (Pr -/PrH)
sistemul tampon al fosfa ilor (Na2HPO4/NaH2 PO4)
Sistemul tampon BICARBONAT / ACID CARBONIC (HCO 3-/H2CO3)
este principalul sistem tampon EXTRACELULAR, componentele sale fiind în echilibru, cf. reac iei:
anhidraza carbonic
H+HCO3- H2CO3 CO2 + H2O
concentra ia medie a bicarbonatului este crescut : ~ 24 mmol/L
componentele sale sunt reglabile:
componenta RESPIRATORIE (PaCO2 /H2CO3) de c tre pl mân
componenta METABOLIC (HCO3-) de c tre rinichi
ac ioneaz foarte rapid (sec min)
parametrii sistemului tampon HCO3-/H2 CO3 reprezint parametrii echilibrului acido-bazic (Tab.1)

1
 Sistemul tampon al PROTEINELOR
Caracteristici:
este principalul sistem tampon INTRACELULAR
proteinele sunt amfotere pot func iona ca acizi (PrH) care elibereaz H+ sau ca baze (Pr -) care accept H+
PrH Pr- + H+
Sistemul tampon al FOSFA ILOR
Caracteristici:
este principalul sistem tampon URINAR
Na2HPO4 (fosfatul disodic) este filtrat la nivelul glomerular i fixeaz H+ generând NaH2PO4 (fosfatul monosodic) care
este eliminat în urina final ca aciditate titrabil
Na2HPO4 + H+ NaH2PO4 + Na+

Sistemul de SCHIMB TRANSCELULAR H+/K+

Caracteristici: asigur transferul liber al H+ i K+ între lichidul extracelular (LEC) i lichidul intracelular (LIC)
în acidoz : excesul de H+ din LEC va intra în celule (LIC) la schimb cu K+ cu 2 efecte:
H+ este tamponat de c tre proteinele intracelulare (Pr - PrH)
ie irea K+ din celule determin HIPERpotasemie
în alcaloz : în prezen a unui deficit de H+ în LEC, protonii ies din celule (LIC) la schimb cu K+ iar:
H+ este cedat de proteinele intracelulare (PrH Pr -)
intrarea K+ în celule determin hipopotasemie

Tabel 1. Parametrii echilibrului acido-bazic (EAB).

Parametru Valoare NORMAL Semnifica ie
pH 7,35-7,45 Arat starea EAB
(tipic, 7,38-7,42) pH 7,35 = acidoz
simptome severe la pH < 7,25
deces la pH < 7
pH 7,45 = alcaloz
simptome severe la pH > 7,55
deces la pH > 7,65
[HCO3-] 22-26 mmol/L (mEq/L) Este componenta METABOLIC a sistemului tampon
(medie ~ 24) (reglat prin interven ia rinichiului)
primar a [HCO3-] = acidoz metabolic
primar a [HCO3-] = alcaloz metabolic
PaCO2 35-45 mmHg Este componenta RESPIRATORIE a sistemului tampon
(medie ~ 40) (reglat prin interven ia pl mânilor)
primar a PaCO2 = acidoz respiratorie
primar a PaCO2 = alcaloz respiratorie
Raportul 18-22 Este factorul determinant al pH-ului conform ecua iei
[HCO3-]/[H2CO3] (medie ~ 20) Henderson-Hasselbalch:
sau
[HCO3 ]
Raportul pH 6,1 log
[0,03 x PaCO2]
[HCO3-]/[0,03 x PaCO2]
raport < 18 = pH < 7,35
raport > 22 = pH > 7,45

De re inut! Interpretarea dezechilibrelor acido-bazice este efectuat întotdeauna în contextul clinic i a calculului limitelor
compens rii cu ajutorul unor formule specifice.

II. Compensarea RESPIRATORIE - a doua „linie de ap rare” a pH-ului

Rol - intervine în compensarea dezechilibrelor acido-bazice (DAB) METABOLICE în care:
modific rile PRIMARE ale [HCO3-] plasmatic sunt compensate prin modific rile SECUNDARE în acela i sens ale
PaCO2 raportul [HCO3-]/[H2CO3] este readus în limite normale de ~ 20
Caracteristici - compensarea este:
rapid se instaleaz în minute-ore, maxim în 12-24 de ore
incomplet (pH-ul nu este corectat, ci doar ajustat) compensarea DAB metabolic este PAR IAL
Mecanism: deoarece ionii de H+ nu pot traversa bariera hematoencefalic , modific rile de pH ac ioneaz asupra
chemoreceptorilor periferici din sinusul carotidian i crosa aortei i determin :

2
 în acidoza metabolic ( pH-ului): [H+] cre te frecven a de desc rcare a chemoreceptorilor periferici urmat de
hiperventila ie pulmonar cu PaCO2
în alcaloza metabolic ( pH-ului): [H+] scade frecven a de desc rcare a chemoreceptorilor periferici urmat de
hipoventila ie pulmonar cu PaCO2

III. Compensarea RENAL - a treia „linie de ap rare” a pH-ului

Rol - intervine în compensarea dezechilibrelor acido-bazice RESPIRATORII în care:
modific rile PRIMARE ale PaCO2 sunt compensate prin modific rile SECUNDARE în acela i sens ale [HCO3-]
plasmatic raportul [HCO3-]/[H2CO3] este readus în limite normale de ~ 20
Caracteristici - compensarea este:
mai lent se instaleaz în 12-24 ore, maxim în 3-5 zile
incomplet (pH-ul nu este corectat, ci doar ajustat) compensarea DAB respirator este PAR IAL
Mecanisme rinichiul compenseaz DAB respiratorii i corecteaz DAB metabolice prin:
1. Modificarea secre iei de protoni (H+) cuplate cu: a) reabsorb ia de HCO3- i b) generarea de HCO3-
2. Modificarea secre iei de HCO3- cuplat cu reabsorb ia de H+
în acidoze rinichiul elimin urini ACIDE prin:
o secre iei de H+ cuplat cu reabsorb ia i generarea de HCO3- nou format
o secre iei de HCO3- cuplat cu reabsorb ia de H+
în alcaloze rinichiul elimin urini ALCALINE prin:
o secre iei de H+ cuplat cu reabsorb ia i generarea de HCO3- nou format
o secre iei de HCO3- cuplat cu reabsorb ia de H+

1. Modificarea secre iei de H+:

a) Secre ia de H+ cuplat cu REABSORB IA de HCO3-
Sediu la nivelul tubului contort proximal (datorit unei concentra ii mai mari de anhidraz carbonic în TCP fa de TCD)
Mecanism (Fig.1 A):
în lichidul tubular (urin ) Na+HCO3- (bicarbonatul de sodiu) filtrat glomerular disociaz în Na+ i HCO3-. HCO3- + H+
H2CO3 care disociaz în H2O + CO2 sub ac iunea anhidrazei carbonice (AC) de la nivelul marginii în perie
în celula tubular : sub ac iunea AC intracelulare CO2 i H2O ce difuzeaz din lichidul tubular genereaz H2CO3 care
disociaz în HCO3- i H+: H+ este secretat în urin i reia ciclul iar HCO3- trece în sânge

A. B. C.

Figura 1. Mecanismele RENALE de reglare a echilibrului acido-bazic. A Reabsorb ia de bicarbonat, B Excre ia acidit ii
titrabile, C – Amoniogeneza renal . (Modificat dup http://whizbang.scientopia.org/2014/04/)

b) Secre ia de H+ cuplat cu GENERAREA de HCO3-

Sediu la nivelul tubului contort distal i a tubului colector, respectiv, a celulelor intercalate de tip A ( ), fiind principalul
proces ce asigur eliminarea H+ din organism
Mecanisme (Fig.1 B i C): i) excre ia acidit ii titrabile i ii) amoniogeneza renal

i) Excre ia acidit ii titrabile (Fig.1 B)

Rol asigur eliminarea a 1/3 din H+ (sarcina zilnic de acizi nevolatili)

3
 Mecanism:
în lichidul tubular Na2HPO4 (fosfatul disodic) filtrat glomerular disociaz în Na+ i NaHPO4-. Acesta din urm fixeaz
H+ generând NaH2PO4 (fosfatul monosodic) care este eliminat în urina final ca aciditate titrabil
în celula tubular sub ac iunea AC se formeaz H2CO3 care disociaz în HCO3- i H+:
H+ este excretat în urin
HCO3- nou generat ajunge în sânge
ii) Amoniogeneza renal (Fig.1 C)
Rol asigur eliminarea a 2/3 din H+ i este principal mecanism de excre ie a H+ în st rile de acidoz cronic
Mecanism:
în celula tubular sub ac iunea glutaminazei, glutamina genereaz 2 NH3 + 2HCO3-:
NH3 este secretat pasiv în lumenul tubular
HCO3- nou generat ajunge în sânge
în lichidul tubular NH3 fixeaz H+ i genereaz ionul amoniu care se elimin sub form de NH4 Cl (clorur de amoniu)

2. Modificarea secre iei de HCO3- cuplat cu reabsorb ia de H+

Sediu la nivelul celulelor intercalate de tip B ( ) din TCD + TC (Fig.2 dr.)
în celula tubular : sub ac iunea AC intracelulare H2 CO3 genereaz HCO3- i H+:
o HCO3 - este secretat în lichidul tubular prin schimb torul Cl-/HCO3-
o H+ este transportat în sânge prin pompa de H+
Observa ie !
Secre ia de H+ prin pompa H+/K+ cuplat cu generarea de HCO3- de la nivelul celulelor intercalate de tip A este reglat de
aldosteron, pH i potasemie
au efect stimulator: aldosteronului, pH-ului i potasemiei [HCO3-] plasmatic
au efect inhibitor: aldosteronului, pH-ului i potasemiei [HCO3-] plasmatic
Secre ia de HCO3 prin schimb torul Cl /HCO3 cuplat cu reabsorb ia de H+ de la nivelul celulelor intercalate de tip B este
- - -

reglat de pH i cloremie i are rol în reglarea raportului Cl-/HCO3- plasmatic (concentra ia de Cl- i de HCO3- plasmatic
variaz invers propor ional în vederea men inerii electroneutralit ii plasmei):
au efect stimulator: pH-ului, cloremiei [HCO3-] plasmatic
au efect inhibitor: pH-ului, cloremiei [HCO3-] plasmatic

Figura 2. Tipuri de celule intercalate (TCD + TC): tipul A – cu rol în secre ia de H+ cuplat cu reabsorb ia de HCO3-, tipul B –
cu rol în secre ia de HCO3- cuplat cu reabsorb ia de H+
(Modificat dup http://whizbang.scientopia.org/2014/04/)

4
 II. DEZECHILIBRELE ACIDO-BAZICE

A. Acidoza METABOLIC
Defini ie:
primar a [HCO3-] < 22 mmol/L
pH arterial 7,35
Mecanismele de refacere a pH-ului:
1. Compensarea respiratorie prin HIPERVENTILA IE în vederea secundare a PaCO2 este
PAR IAL
2. Corec ia renal CRE TEREA secre iei de H+ cuplate cu REABSORB IA i GENERAREA
de HCO3 cu eliminarea de urini acide
-

3. Activarea schimbului transcelular H+/K+ acumularea intracelular de H+ + ie irea K+ din

celule cu HIPERpotasemie
4. Mobilizarea sistemelor tampon osoase:
o de ine rolul principal în acidozele metabolice cronice (ex, insuficien a renal )
mecanism: H+ p trunde în os i dizolv matricea osoas cu eliberare de NaHCO3 i CaCO3
care vor tampona excesul de H+ de la nivelul LEC
consecin e: demineralizare osoas + litiaz renal prin cre terea elimin rii de Ca2+ în urin
Clasificare ETIOPATOGENIC (Tab.1):
a) Acidoze metabolice cu anioni nedetermina i crescu i
b) Acidoze metabolice cu anioni nedetermina i normali
Anionii nedetermina i (AN) sau gaura anionic („anionic gap”, AG) reprezint concentra ia anionilor plasmatici
care particip la electroneutralitatea plasmei, dar care NU sunt determina i în cursul analizelor curente. Ei includ:
anioni organici: cetoacizi, lactat, metaboli i acizi
anioni anorganici: fosfat, sulfat
AN = [Na+] – [Cl- + HCO3-] V.N = 12 4 mmol/L

Tabel 1. Clasificarea ETIOPATOGENIC a ACIDOZELOR METABOLICE.

A. Acidoze metabolice cu AN crescu i
1. Acidoza lactic
2. Cetacidoza
3. Acidozele metabolice toxice
4. Sc derea excre iei de acizi nevolatili
B. Acidoze metabolice cu AN normali
1. Acidoza prin pierderi digestive de HCO3-
2. Acidoza prin pierderi renale de HCO3-
3. Acidoza prin înc rcarea cu Cl -

! Observa ie: Cele 2 forme de acidoz pot coexista: de exemplu, în holer , pierderea masiv de HCO3- prin diaree ar determina
tipic acidoz metabolic cu AN normali, dar în unele condi ii acidoza este cu AN crescu i pe fondul sc derii volemiei cu
hipoperfuzie tisular , acidoz lactic i risc de leziune renal acut .

A. Acidoze METABOLICE cu AN crescu i

Defini ie: [HCO3-] este consecin a consumului de HCO3- pentru a tampona cantit ile crescute de
acizi nevolatili în plasm
1. Acidoza LACTIC
Mecanisme PATOGENICE:
activarea GLICOLIZEI ANAEROBE cu cre terea raportului NADH/NAD+ i a PRODUC IEI
de acid lactic
Acid piruvic + (NADH + H+) acid lactic + NAD+
sc derea METABOLIZ RII acidului lactic

5
 Particularitate: cea mai frecvent form de acidoz metabolic la pacien ii spitaliza i
Forme etiopatogenice (Tab.2)

Tabel 2. Forme etiopatogenice de ACIDOZ LACTIC - .

Acidoza lactic de tip A (hipoxic ) Acidoza lactic de tip B (non-hipoxic )
Mecanism cre terea PRODUC IEI acidului lactic în sc derea METABOLIZ RII i/sau
patogenic condi ii de HIPOXIE celular ELIMIN RII acidului lactic sau prin
/HIPOPERFUZIE tisular DISFUNC IE MITOCONDRIAL
Cauze insuficien a circulatorie acut = toate cetoacidoza diabetic
formele de oc (ex., cardiogen, septic) insuficien a hepatic sau renal
insuficien a respiratorie (BPOC, astm afec iuni maligne (limfoame, cc. pulmonare)
sever, asfixie) acidozele metabolice toxice: etanol,
anemia sever metanol, etilenglicol i induse
compu i patologici ai Hb (carboxiHb, medicamentos: salicila i (aspirin ),
cianHb) în intoxica iile cu CO i cianuri biguanide (metformin), paracetamol,
izoniazid
! Observa ie: lactatul prezint 2 izomeri optici: L-lactat i D-lactat. Ambele forme de acidoz lactic de tip A i B au la baz
cre terea L-lactatului (produsul final al glicolizei anaerobe la om). D-lactatul este produs doar de c tre flora bacterian , cre terea
sa la om fiind consecin a prolifer rii bacteriene crescute la nivel intestinal.

2. CETOACIDOZA
Mecanism PATOGENIC: cre terea produc iei de corpi cetonici (acid beta-hidroxibutiric i acetil-
acetic) cu acumularea acestora în plasm (cetonemie) i eliminare urinar (cetonurie) cetoz
Cauze:
sc derea utiliz rii glucidelor ca substrat energetic prin: deficit de insulin sau sc derea depozitelor
de glicogen
cre terea utiliz rii AGL ca substrat energetic stimularea -oxid rii AGL i a cetogenezei hepatice
Observa ie! Excesul de acetil-CoA rezultat din beta-oxidarea AGL dep te capacitatea de metabolizare a ciclului Krebs. Prin
condensarea a 2 molecule de acetil-CoA rezult acid acetil-acetic (primul corp cetonic, 20%) iar prin dehidrogenare rezult
acid beta-hidroxibutiric (principalul corp cetonic cantitativ, 78%); o mic parte (2%) din aceto-acetat este convertit prin
decarboxilare spontan în aceton (al treilea corp cetonic).

a) Cetoacidoza DIABETIC apare în condi iile glicemiei CRESCUTE

Caracteristici:
este complica ia major a DZ tip 1 determinat de afec iuni intercurente (infec ii respiratorii,
gastroenterit , pancreatit , infarct miocardic) sau de întreruperea insulinei
deficitul absolut de insulin presupune sc derea utiliz rii glucozei la nivelul esuturilor periferice cu 2
consecin e: i) cre terea lipolizei la nivelul esutului adipos cu eliberare crescut de AG (care vor fi
transporta i la ficat) i ii) cre terea cetogenezei hepatice i a nivelului corpilor cetonici în sânge (cu
dep irea capacit ii de tamponare i sc derea sever a HCO3- plasmatic) acidoz metabolic
uneori se poate asocia cu acidoza lactic (dup ini ierea insulinoterapiei ce induce suprimarea
neoglucogenezei care va determina sc derea extragerii lactatului din circula ie)
b) Cetoacidoza ALCOOLIC apare în condi iile glicemiei NORMALE/SC ZUTE
Caracteristici:
etanolul este metabolizat la nivel hepatic sub ac iunea alcool-dehidrogenazei i genereaz cantit i
mari de NADH + H+ ceea ce favorizeaz metabolizarea acidului piruvic la acid lactic cu 2 consecin e:
o acumularea acidului lactic acidoz lactic
o sc derea acidului piruvic inhib neoglucogeneza hipoglicemie
nutri ia deficitar în alcoolismul cronic determin deple ia depozitelor de glicogen hipoglicemie
hipoglicemia stimuleaz eliberarea hormonilor hiperglicemian i: catecolamine, cortizol, glucagon,
STH cre terea beta-oxid rii AGL i a cetogenezei cetoacidoz

6
c) Cetoacidoza din INANI IE apare în condi iile glicemiei SC ZUTE
Caracteristici:
sistarea aportului exogen de glucide determin deple ia depozitelor de glicogen hipoglicemie
acidoza este exacerbat de efortul fizic

3. ACIDOZELE METABOLICE TOXICE

a) Intoxica ia cu METANOL i ETILENGLICOL
Mecanism PATOGENIC: metabolizarea metanolului i a etilenglicolului genereaz metaboli i acizi
nevolatili care se acumuleaz în plasm (Tab. 3).

Tabel 3. Caracteristicile intoxica iei cu METANOL i ETILENGLICOL.

Caracteristici Intoxica ia cu METANOL Intoxica ia cu ETILENGLICOL
Produc ie de Metabolizarea formaldehidei în acid Metabolizarea etilenglicolului în acid
acizi formic surs de NADH++H+ pentru oxalic surs de NADH+H+ pentru
produc ia de acid lactic produc ia de acid lactic
Simptome Apar dup 24 de ore i constau în: Neurologice: stare de „be ie” com
leziuni ale nervului optic Cardiorespiratorii: tahicardie, edem
leziuni ale SNC pulmonar
Insuficien renal : cristale de oxala i
Doza letal 30 ml 100 ml
Tratament:
administrarea de etanol împiedic conversia metanolului i a etilenglicolului în metaboli ii lor toxici
deoarece afinitatea alcool-dehidrogenazei este de 10 – 20 x mai mare pentru etanol
corectarea acidozei NaHCO3 sau solu ie Ringer lactat
hemodializ îndep rtarea metanolului i etilenglicolului din organism

b) Intoxica ia cu SALICILA I (acid acetilsalicilic)

Mecanism PATOGENIC: acidul acetilsalicilic (aspirina) este metabolizat în plasm în acid salicilic
(difuzibil), acid slab care disociaz în salicilat (mai pu in difuzibil) + H+
Acidul salicilic salicilat + H+
acidul salicilic traverseaz bariera hemato-encefalic , stimuleaz centrii respiratori i determin
ALCALOZ RESPIRATORIE în fazele ini iale ale intoxica iei rinichiul compenseaz alcaloza
respiratorie prin [HCO3-] plasmatic
acidul salicilic decupleaz fosforilarea oxidativ cu 3 consecin e:
o pierderea energiei sub form de c ldur hipertemie (41 C)
o acumularea acidului piruvic + NADH acid lactic i ACIDOZ METABOLIC în fazele
avansate ale intoxica iei
o acumularea de acetil-CoA generare de corpi cetonici cu cetoacidoz
Doza letal : 10 – 30 g la adul i i 3 g la copii
Tratament: pH-ului favorizeaz disocierea acidului salicic (toxicitate ) în salicilat (toxicitate )
alcalinizarea plasmei favorizeaz ie irea acidului salicilic din celule
alcalinizarea urinii favorizeaz excre ia urinar sub form de salicilat

4. Acidoza prin SC DEREA ELIMIN RII RENALE de acizi NEVOLATILI

Caracteristici:
cea mai frecvent cauz de acidoz metabolic CRONIC
acidoza este moderat prin interven ia sistemelor tampon osoase

7
 Cauz : boala cronic de rinichi (BCR) mai ales în stadiul terminal de INSUFICIEN RENAL
Disfunc ia glomerular Sc derea ratei filtr rii glomerulare (RFG) cu:
Reten ie de acizi nevolatili (fosfat, sulfat):
o H3PO4 HPO42- + 2H+
o H2SO4 SO4 2- + 2H+
Consum de HCO3- pentru tamponare: HCO3- + H+ [HCO3-] plasmatic
Disfunc ia tubular Sc derea capacit ii de secre ie tubular a H+ i de refacere a HCO3-

B. Acidoze METABOLICE cu AN normali

Defini ie: [HCO3-] este consecin a pierderii digestive/renale de HCO3- sau a înc rc rii cu Cl-
Forme etiopatogenice:
1. Acidoza prin pierderi DIGESTIVE de bicarbonat
Cauze: pierderi de lichide digestive bogate în HCO3- (suc intestinal, pancreatic, bil )
Diareea - principala cauz la copii
Drenajul fistulelor intestinale, pancreatice, biliare
Drenajul ileostomei
2. Acidoza prin pierderi RENALE de bicarbonat
Cauze: sc derea reabsorb iei tubulare de HCO3-
Acidoza tubular renal :
o Proximal : secre iei de H+ cuplat cu reabsorb ia de HCO3- la nivelul TCP, cel mai frecvent
în cadrul sindromului Fanconi - defect tubular complex caracterizat prin sc derea pragului renal
de reabsorb ie pentru glucoz , aminocizi, acid uric, fosfat i bicarbonat
o Distal : secre iei de H+ cuplat cu generarea de HCO3- la nivelul TCD i TC, cel mai frecvent,
în amiloidoz , crioglobulinemii, hepatopatii cronice, când pe fondul pH-ului urinar crescut exist
riscul litiazei renale i a infec iilor urinare recurente
Tratamentul cu acetazolamid inhibi ia anhidrazei carbonice la nivelul TCP
Hipoaldosteronism reabsorb iei de HCO3- la nivelul TCD + TC
3. Acidoza prin ÎNC RCARE CU CLORUR (Acidoza hipercloremic )
Cauze:
Ureterosigmoidostomie (drenarea ureterelor în colonul sigmoid în rezec ia vezicii urinare)
mucoasa colonului absoarbe Cl- i secret HCO3-
Tratamentul intravenos intempestiv cu solu ii care con in Cl-:
ser fiziologic (NaCl)
hiperalimenta ia parenteral cu solu ii de AA ce con in clorur (arginin , lizin )
solu ia de NH 4Cl utilizat în tratamentul alcalozelor
Cl în exces stimuleaz secre ia de HCO3- la nivelul cel.intercalate tip B sc derea [HCO3-] plasmatic
-

Manifest rile CLINICE ale ACIDOZEI METABOLICE

Manifest ri determinate de CAUZELE acidozei metabolice
cetoacidoza diabetic : hiperglicemie, glicozurie, halena acetonemic
boala cronic de rinichi /insuficien a renal terminal : reten ia azotat , halena uremic
Manifest ri determinate de COMPENSAREA / COREC IA acido-bazic
respiratorii: respira ie Kussmaul ( frecven ei i amplitudinii respira iilor)
renale: eliminarea de urini acide
schimb transcelular H+/K+: hiperpotasemie
osoase: demineralizare osoas (în acidoza cronic )
Manifest ri determinate de pH-ului i a [HCO3-]
Mecanisme:
8
 vasodilata ie sistemic (efect indirect) acidoza r spunsul vaselor la stimularea simpatic
sc derea excitabilit ii neuromusculare acidoza mobilizeaz Ca2+ fixat pe proteinele
plasmatice i determin [Ca2+] în LEC
Manifest ri:
neurologice: presiunii intracerebrale, edem cerebral, cefalee, letargie, com
cardiovasculare: frecven ei cardiace i a contractilit ii, sc derea DC, aritmii cardiace, hipoTA
gastrointestinale: anorexie, grea , v rs turi, dureri abdominale
musculare: hipotonie muscular , sl biciune muscular
modific ri ale tegumentelor: calde, hiperemice (vasodilata ie cutanat )

B. ALCALOZA METABOLIC
Defini ie:
primar a [HCO3-] > 26 mmol/L
pH arterial > 7,45
Mecanismele de refacere a pH-ului:
1. Compensarea respiratorie prin HIPOVENTILA IE este PAR IAL
2. Corec ia renal eliminarea de urini alcaline
3. Activarea schimbului transcelular H+/K+ ie irea H+ în LEC + intrarea K + în celule cu
hipopotasemie
Clasificare ETIOPATOGENIC :
a) Alcaloz metabolic SENSIBIL la clorur
b) Alcaloz metaboli INSENSIBIL la clorur

a) Alcaloze METABOLICE sensibile la CLORUR din:

1. Pierderea de H+ pe cale DIGESTIV
Mecanism PATOGENIC: pierderi de suc gastric asociate cu transferul crescut al HCO3- în sânge (la
nivelul celulelor parietale gastrice pentru fiecare 1 mEq/L de HCl secretat în lumenul gastric trece 1
mEq/L de HCO3- în sânge)
Cauze:
rs turi prelungite, bulimie
fistule gastrointestinale
Consecin e : [HCO3-] plasmatic, deple ie de volum (ap + Na+), cloremiei, potasemiei
2. Pierderea de H+ pe cale RENAL
Mecanism PATOGENIC: administrarea excesiv a diureticelor de ans sau a diureticelor tiazidice
determin cre terea secre iei tubulare de H + cu reabsorb ie de HCO3-
Consecin e: [HCO3-] plasmatic, deple ia de volum (Na+ + ap ), cloremiei, potasemiei
În deple ia de volum (Na+, ap ) din rs turile prelungite i administrarea excesiv a diureticelor, RFG
activeaz sistemul RAA ce va între ine alcaloza metabolic prin:
Angiotensina II: secre ia de H+ + reabsorb ia de HCO3- în TCP
Aldosteronul: secre ia de H+ + generarea de HCO3- în TCD + TC
Rinichiul NU poate corecta alcaloza pân când nu se corecteaz dezechilibrul hidro-electrolitic. Corec ia
deple iei de volum prin administrarea de NaCl 0,9% ( KCl) permite rinichiului s corecteze alcaloza
metabolic (prin eliminarea de urini alcaline). În plus, administrarea Cl - permite reluarea activit ii
transportorului de schimb Cl-/HCO3- de la nivelul celulelor intercalate cu excre ia rapid a bicarbonatului
de aceea, alcaloza metabolic este sensibil la clorur .

9
b) Alcaloze METABOLICE insensibile la CLORUR :
1. Alcaloza din HIPERALDOSTERONISM
Particularitate: cea mai frecvent cauz de alcaloz metabolic CRONIC
Mecanism PATOGENIC: cre terea secre iei de H+ i a gener rii de HCO3- în TCD + TC
2. Alcaloza prin APORT CRESCUT de BAZE
Particularitate: cea mai frecvent cauz de alcaloz metabolic ACUT
Cauze:
Aport excesiv de NaHCO3 solu ie perfuzabil sau medica ie antiacid (sindromul lapte-alcaline)
3. Alcaloza POSTHIPERCAPNIE
Cauz : corectarea brusc a unei acidozei respiratorii cronice prin ventila ie mecanic
Mecanism PATOGENIC:
acidoza respiratorie cronic ( PaCO2) este compensat de rinichi prin [HCO3-] plasmatic
ventila ia mecanic determin rapid a PaCO2
concentra ia de [HCO3-] r mâne crescut deoarece corec ia renal a alcalozei este mai lent

Manifest rile clinice ale ALCALOZEI METABOLICE

Manifest ri determinate de CAUZELE alcalozei metabolice
Manifest ri determinate de COMPENSAREA / COREC IA acido-bazic
respiratorii: hipoventila ie
renale: eliminarea de urini alcaline
schimb transcelular H+/K+: hipopotasemie
Manifest ri determinate de pH-ului i a [HCO3-]
Mecanisme:
cre terea excitabilit ii n.m. alcaloza fixeaz Ca2+ pe Pr plasmatice cu [Ca2+] în LEC
Manifest ri:
neurologice: reflexe osteotendinoase accentuate, tetanie, convulsii
cardiovasculare: hipotensiune arterial , aritmii cardiace
gastrointestinale: grea , v rs turi, diaree

C. Acidoza RESPIRATORIE
Defini ie:
primar a PaCO2 > 45 mmHg
pH arterial < 7,35
Cauz : hipoventila ia pulmonar ACUT sau CRONIC
Mecanisme de refacere a pH-ului
1. Compensarea RENAL prin eliminare de urini acide este PAR IAL
2. Activarea schimbului transcelular de H+/K+ acumularea intracelular de H+ + ie irea K+ din
celul cu HIPERpotasemie (mai important în acidoza metabolic )
a) Acidoza RESPIRATORIE ACUT (hipoventila ia acut )
Cauze:
deprimarea centrilor respiratori bulbari intoxica ia cu barbiturice, supradozajul în anestezia
general
obstruc ia c ilor respiratorii aspira ia de corpi str ini, spasm laringian, criza sever de astm
boli pulmonare acute pneumonia sever , atelectazie, pneumotorax
traumatisme toracice acute
paralizia mu chilor respiratori miastenia gravis
ventila ie mecanic defectuoas concentra ie crescut de CO2 în aerul respirat

10
 Particularitate: cre terea rapid a PaCO2 (hipercapnie), înso it de PaO2 (hipoxemie), determin
sc derea accentuat a pH-ului datorit cre terii minimale a [HCO3-] rinchiul nu reu te s
compenseze cre terea rapid a PaCO2

b) Acidoza RESPIRATORIE CRONIC (hipoventila ia cronic )

Cauze:
boli pulmonare obstructive cronice (BPOC)
obezitate extrem (sindrom Pickwick)
Particularit i: cre terea persistent a PaCO2 determin :
cre terea compensatorie a [HCO3-] sc derea pH-ului este mai pu in important
adaptarea centrilor respiratori la hipercapnie
activitatea centrilor respiratori este men inut deoarece hipoxemia stimuleaz chemoreceptorii perif.
administrarea de O2 pur elimin stimulul hipoxic i poate declan a un episod de apnee !
Manifest rile clinice ale ACIDOZEI RESPIRATORII
Manifest ri determinate de hipercapnie
Mecanisme:
vasodilata ie cerebral prin efect direct (CO2 traverseaz bariera hematoencefalic )
sc derea excitabilit ii neuromusculare acidoza mobilizeaz Ca2+ fixat pe proteinele
plasmatice i determin [Ca2+] în LEC
Consecin e:
neurologice: cefalee, somnolen , confuzie, edem papilar, sl biciune muscular , paralizie, com
cardiovasculare: hipoTA
Manifest ri determinate de MECANISMELE COMPENSATORII acido-bazice:
urini acide
hiperpotasemie
Manifest ri determinate de hipoxemie (vezi insuficien a respiratorie)

D. Alcaloza RESPIRATORIE
Defini ie:
primar a [PaCO2] < 35 mmHg
pH arterial > 7,45
Cauze: hiperventila ia pulmonar ACUT sau CRONIC
Mecanisme de reglare ale pH-ului
1. Compensarea RENAL prin eliminare de urini alcaline este PAR IAL
2. Activarea schimbului transcelular de H+/K+ ie irea H+ în LEC + intrarea K+ în celul cu
hipopotasemie

a) Alcaloza respiratorie ACUT

Cauze:
stimularea DIRECT a centrilor respiratori intoxica ia cu salicila i în primele faze, hiperpirexie
stimularea REFLEX a centrilor respiratori:
o prin factori psihologici anxietate („atacul de panic ”), durerea sever
o prin hipoxie altitudine, boli pulmonare, ex. EPA la debut (edem intersti ial), embolia pulmonar
la debut, criza moderat de astm bron ic
ventila ia mecanic excesiv

b) Alcaloza respiratorie CRONIC

Cauze: stimularea CRONIC a centrilor respiratori frecvent în cursul sarcinii (ultimul trimestru) prin
efectul stimulator direct al progesteronului ( i estrogenilor)

11
Manifest rile clinice ale ALCALOZEI RESPIRATORII
Manifest ri determinate de HIPOCAPNIA ACUT
Mecanisme:
vasoconstric ie cerebral prin efect direct
cre terea excitabilit ii neuromusculare alcaloza fixeaz Ca2+ pe proteinele plasmatice i
determin [Ca ] în LEC
2+

Consecin e:
neurologice: parestezii, tetanie, convulsii
cardiovasculare: tahiaritmii
Manifest ri determinate de HIPOCAPNIA CRONIC
reducerea pragului convulsivant
hipofosfatemie (hipocalcemia induce un hiperPTH secundar)
Manifest ri determinate de MECANISMELE COMPENSATORII acido-bazice
urini alcaline
hipopotasemie

12
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 8
FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SISTEMULUI RENO-URINAR (I)
NEFROPATIILE GLOMERULARE (GLOMERULOPATIILE)

Planul cursului:
A. Structura & func ia membranei glomerulare – Scurt rapel fiziologic
B. Defini ia & clasificarea nefropatiilor glomerulare
C. Patogeneza nefropatiilor glomerulare
D. Sindroamele glomerulare:
I. Sindromul nefrotic
II. Sindromul nefritic
E. Glomerulonefrita cronic

A. STRUCTURA & FUNC IA MEMBRANEI GLOMERULARE – Scurt rapel fiziologic

Membrana filtrant glomerular este alc tuit din 3 straturi (Fig.1):
1. Stratul ENDOTELIAL (lamina fenestrata):
formeaz o re ea cu ochiuri laxe (70-100 nm)
este o barier eficient pentru elementele figurate ale sângelui
este acoperit de glicocalix care con ine proteoglicani i glicozaminoglicani înc rca i electric negativ cu rol de respingere a albuminelor
plasmatice (care disociaz ca anioni)
2. Membrana BAZAL glomerular (MBG):
este alc tuit din 3 straturi: lamina rara interna, lamina densa i lamina rara externa (în microscopie electronica)
con ine 4 componente majore (laminin , colagen de tip IV, nidogen i un proteoglican de tip heparan sulfat = agrin - ultimul conferind
sarcina electric negativ a MBG)
realizeaz o barier eficient pentru proteinele cu GM mare (> 70 kDa, > 8 nm diametru) i pentru albumine (GM = 67 kDa, diametru
cca. 3,6 nm) care sunt înc rcate negativ
3. Stratul EPITELIAL:
este alc tuit din podocite cu prelungiri citoplasmatice (pedicele) cu ajutorul c rora se fixeaz pe MBG via molecule de adeziune
între pedicele se delimiteaz spa ii tuneliforme denumite fante de filtrare (20-30 nm)
fantele de filtrare sunt acoperite cu o diafragm sub ire cu structur complex - alc tuit din numeroase proteine - în principal
nefrin (dar i podocin , P-caderin , proteina CD2AP etc.) i care este considerat principala barier în fa a pierderii proteinelor
cu GM mic
pe suprafa a pedicelelor sunt prezente glicoproteine acide (sialoglicoproteine) care le confer o intens sarcin negativ având
astfel, rol de barier pentru albumine

Observa ie! Func ia de barier mecanic i electrostatic a membranei filtrante glomerulare previne pierderea elementelor figurate i a
proteinelor pe cale urinar . De aceea, în condi iile alter rii acesteia, cum ar fi în nefropatiile glomerulare oare/incipiente, apar modific ri
urinare izolate caracterizate prin hematurie i/sau proteinurie asimptomatic .

Figura 1. Structura membranei filtrante glomerulare.

(Adaptat dup Grossman and Porth, Porth’s Pathophysiology. Concepts of Altered Health States, 9th Ed.)

1
B. DEFINI IA I CLASIFICAREA NEFROPATIILOR GLOMERULARE (GLOMERULOPATII)
Defini ie: maladii renale, acute sau cronice, caracterizate prin:
i) afectare renal SIMETRIC
ii) lezarea exclusiv sau predominant a GLOMERULILOR renali
iii) afectarea concomitent a INTERSTI IULUI renal
iv) consecin e HEMODINAMICE responsabile de agravarea disfunc iei glomerular
Clasificare ETIOLOGIC :
Nefropatii glomerulare PRIMARE rinichiul este singurul organ afectat
Nefropatii glomerulare SECUNDARE afectarea renal este: i) component a unei maladii sistemice
ex.. HTA, diabet zaharat = cele mai frecvente cauze de boal cronic de rinichi (BCR), LES,
vasculite, ii) consecin a unei infec ii, sau este iii) indus toxic/medicamentos.
Clasificare CLINIC - manifest ri în func ie de celulele afectate predominant:
Sindromul NEFROTIC – afectarea predominant a PODOCITELOR
Sindromul NEFRITIC – afectarea predominant a CELULELOR ENDOTELIALE i MEZANGIALE
Sindromul MIXT, NEFROTIC & NEFRITIC – afectarea tuturor celor trei componente celulare
Proteinuria, hematuria izolate (sau ambele)

C. PATOGENEZA NEFROPATIILOR GLOMERULARE

Patogeneza leziunilor glomerulare presupune, de regul , interven ia a 2 tipuri de mecanisme:
mecanisme primare responsabile de INI IEREA leziunilor glomerulare
mecanisme secundare responsabile de PROGRESIUNEA leziunilor glomerulare
I. Mecanismele INI IERII leziunilor glomerulare
Leziunile glomerulare sunt declan ate de mecanisme IMUNE atât în cazul glomerulopatiilor primare cât i
a majorit ii celor secundare, cu participarea imunit ii umorale i celulare (Tabelul 1).
spunsul imun umoral este controlat de limfocitele Th2 i conduce la formarea depozitelor de Ig i
activarea complementului la nivel glomerular, în timp ce spunsul imun celular este controlat de
limfocitele Th1 i conduce la infiltrarea glomerulilor cu mononucleare (limfocite i macrofage).

Tabelul 1. Mecanismele imune responsabile de INI IEREA leziunilor glomerulare.

Mecanisme dependente de imunitatea umoral
Formarea de Ac împotriva unor Ag glomerulare (HS tip II) cu generarea de complexe imune in situ
Ag intrinseci
Din MB glomerular (colagenul IV) GN prin Ac anti-MBG = sdr. Goodpasture caracterizat
prin glomerulonefrit vasculit pulmonar
De la nivelul podocitelor GN membranoase
Ag extrinseci „plantate” glomerular
Endogeni: ADN i proteine nucleare, Ig, complexe imune, agregate proteice
Exogeni: Ag bacteriene, virale, parazitare, spirochete, medicamente (bifosfona i, antiVEGF)
Formarea de Ac citotoxici cu producerea de leziuni directe (HS tip II)
Ac anti-Ag mezangiale distruc ia celulelor mezangiale
Ac anti-Ag endoteliale leziuni endoteliale i tromboze capilare
Ac anti-Ag epiteliale leziuni epiteliale, fuziunea pedicelelor, deta area podocitelor de MB
Depozitarea de complexe imune circulante (HS tip III) ce con in Ag:
Endogene: ADN nuclear (GN din LES), cel. tumorale (GN din cancerele pulmonar, de colon)
Exogene: bacteriene (GN poststreptococic ),
virale (GN din hepatitele B, C),

2
 parazitare (malarie)
spirochete (sifilis)
Mecanisme dependente de imunitatea celular (HS de tip IV)
Activarea limfocitelor T i a celulelor NK duce la progresiunea nefropatiilor glomerulare prin
între inerea inflama iei cronice.
(Ac – anticorpi, Ag – antigene, GN – glomerulonefrite, HS – hipersensibilitate, MBG - MB glomerular )

! Observa ie: În func ie de dimensiuni i sarcina electric , Ag i complexele imune (CI) se pot depozita la 3 nivele:
subendotelial (între celulele endoteliale i MBG)
subepitelial (între MBG i podocite)
mezangial
Ag cationice traverseaz MB (polianionic ) i tind s se depoziteze subepitelial, cele anionice la nivel subendotelial, iar moleculele
neutre la nivel mezangial.
CI formate in situ sunt localizate frecvent la nivel subepitelial (între MBG i podocite), în timp ce CI circulante difuzeaz pasiv la
nivel subendotelial (între celulele endoteliale i MBG) i mezangial dar se pot depune i la nivel subepitelial.

Formarea local / depozitarea complexelor imune la nivel glomerular vor induce leziuni glomerulare asociate
sau nu cu o reac ie INFLAMATORIE (eliberarea mediatorilor inflama iei de origine celular i plasmatic -
Tabelul 2) cu consecin e variabile, dup cum urmeaz :
formarea/depozitarea complexelor imune la nivel subepitelial i absen a unui reac ii inflamatorii
acute (care s favorizeze vindecarea), va determina proteinurie persistent luni sau chiar ani de zile
GLOMERULOPATIE manifestat clinic prin sindrom nefrotic.
formarea/depozitarea complexelor imune la nivel subendotelial, al MBG sau mezangial se asociaz
cu o reac ie inflamatorie acut important GLOMERULONEFRIT (GN) manifestat clinic prin
sindrom nefritic
! Observa ie: În sdr. nefritic, inflama ia poate ac iona ca o sabie cu dou t uri: dac este controlat , permite accelerarea vindec rii
(GN acut ), dac este exacerbat sau persistent , va agrava leziunile glomerulare (GN cronic ).

Tabelul 2. Consecin ele activ rii mecanismelor imune la nivel glomerular.

1. Activarea sistemului COMPLEMENTULUI cu generarea:

Anafilatoxinelor - C3a i C5a vasodilata ie i hiperpermeabilizare capilar i efect
chemotactic (C5a) atragerea leucocitelor la nivel glomerular cu hipercelularitate
Complexului de atac membranar (C5b-9) lezarea MBG cu proteinurie i hematurie
2. Activarea FAGOCITELOR cu eliberarea:
Mediatorilor acidului arahidonic responsabili de tulbur ri hemodinamice
Enzimelor lizozomale (colagenaza) lezarea MBG
Citokinelor proinflamatorii (IL-1 i TNF) cre terea ader rii leucocitelor
Radicalilor liberi de oxigen (RLO) agravarea leziunilor celulare
3. Activarea celulelor MEZANGIALE cu eliberarea:
Citokinelor proinflamatorii amplificarea reac iei inflamatorii - GN exudativ
Factorilor de cre tere responsabili de:
îngro area MBG - GN membranoase
proliferarea componentei celulare - GN proliferative
sinteza de matrice extracelular - GN sclerozante
depunerea de colagen - GN fibrozante
4. Activarea agreg rii plachetare i a coagul rii cu depozitarea de fibrin responsabil de:
Tromboza capilar
Depozitarea de fibrin la nivelul capsulei Bowman cu stimularea prolifer rii epiteliale i formarea
de semilune („crescent”) GN rapid-proliferative

3
II. Mecanismele PROGRESIUNII leziunilor glomerulare
Mecanismele imune i mediatorii pro-inflamatori descri i în Tab. 1 i 2 sunt responsabile de declan area
leziunilor glomerulare care, dac persist , conduc la instalarea nefropatiilor glomerulare cronice.Identificarea
factorilor responsabili de progresiunea glomerulopatiilor are o importan terapeutic major (Tab.3).

Tabelul 3. Mecanismele responsabile de PROGRESIUNEA leziunilor glomerulare.

1. Dezvoltarea unui proces de glomeruloscleroz focal sau difuz
Cauza: Consecin e:
hipertrofia compensatorie a glomerulilor modific ri hemodinamice cu hiper-
restan i pentru a suplini pierderea de tensiune intraglomerular ±HTA sistemic
nefroni hiperfiltrarea proteinelor cu acumularea
lezarea membranei glomerulare cu acestora în spa iul mezangial
proteinurie hiperplazia celulelor mezangiale i depo-
zitarea de matrice extracelular cu
glomeruloscleroz focal sau difuz
2. Fibroza tubulo-intersti ial
Cauze: Consecin e:
ischemia sistemului tubular situat distal fibroz tubulo-intersti ial
de glomerulii scleroza i
proteinuria care determin direct activarea
celulelor tubulare care vor secreta:
- citokine proinflamatorii inflama ia
intersti iului adiacent
- factori de cre tere proliferare celular

D. SINDROAMELE GLOMERULARE
I. SINDROMUL NEFROTIC
Defini ie: complex de semne/simptome cu debut progresiv i remisiune lent , determinat de alterarea
func iei de barier a membranei glomerulare - în majoritatea cazurilor a podocitelor, în ABSEN A inflama iei -
este o glomerulopatie i o podocitopatie.
Clasificare:
A. Sindromul nefrotic PRIMAR (idiopatic) - reprezint 95% din cazuri la copii i 60% din cazuri la adul i.
Forme clinice:
Cele mai frecvente nefropatii glomerulare care se înso esc de sindrom nefrotic (SN) sunt:
1. Glomerulopatia cu modific ri minime (nefroza lipoidic )
2. Glomeruloscleroza focal i segmentar
3. Glomerulopatia membranoas

Tabelul 4. Forme clinice de sindrom NEFROTIC primar.

Forma clinic Particularit i
1. Glomerulopatia cu modific ri minime cea mai frecvent cauz de SN la copii (b ie i,
sub 10 ani)
patogenez : alterarea podocitelor
spuns bun la corticoterapie i prognostic
favorabil (sub 5% dezvolt BCR în 25 ani).

4
2. Glomeruloscleroza focal
3. Glomerulopatia membranoas
i segmentar patogenez : prezen a unui factor circulant
(citokina 1 cardiotrofin-like?) responsabil de
proteinuria non-selectiv masiv
spuns redus la corticoterapie, necesit
terapie imunosupresoare i prognostic
rezervat (peste 50% dezvolt BCR în 10 ani).
cea mai frecvent cauz de SN la adul i
(b rba i între 40 - 50 de ani)
patogenez : autoAc (IgG) anti-Ag podocitare
spuns redus la corticoterapie, necesit
terapie imunosupresoare i prognostic
rezervat (40% - evolu ie lent spre BCR)

B. Sindromul nefrotic SECUNDAR pur - este o afectare glomerular secundar în cadrul unei boli sistemice:
a. Boli metabolice: diabet zaharat* (nefropatia diabetic ), amiloidoz
Sindromul mixt nefrotic i nefritic SECUNDAR este întâlnit în:
b. Boli imune: LES, poliartrita reumatoid , purpura Schonlein-Henoch, crioglobulinemii
c. Infec ii: i) bacteriene - ex., GN asociat endocarditei bacteriene i ii) virale - v. hepatitei B i C, v. Epstein-
Barr, v. herpetic
d. Indus medicamentos: AINS, litiu, bifosfona i, antbiotice, interferon, penicilamin sau de droguri: heroin
e. Neoplazii: GN asociate tumorilor solide (cc. de stomac, colon, sân, bron ic), leucemii, limfoame, mielom

*Nefropatia diabetic
Particularitate: boal renal diabetic (BRD) este cea mai frecvent cauz de SN nefrotic
secundar la adult, fiind totodat i principala cauz de boal cronic de rinichi în practic .
Patogenez : leziunile glomerulare din nefropatia diabetic pot determina, în func ie de severitate:
albuminurie persistent , sindrom nefrotic i boal cronic de rinichi, în stadiile avansate.
Nefropatia glomerular este o form de microangiopatie diabetic (al turi de retinopatia diabetic )
care se instaleaz tipic dup 10-20 de ani de evolu ie a DZ i are la baz 2 mecanisme majore:
- modific rile hemodinamice, caracteristice stadiilor ini iale, în care hipertensiunea intraglomerular
(vasodilata ia arteriolei aferente i vasoconstric ia celei eferente) determin cre terea ratei filtr rii
glomerulare; hiperfiltrarea conduce la lezarea podocitelor (apoptoza i deta are alor cu podociturie
precoce), proteinurie i la cre terea depozit rii de proteine la nivel mezangial cu cre terea matricii
extracelulare i a dimensiunii glomerulilor - hipertrofie glomerular ;
- modific rilor metabolice, în care hiperglicemia este responsabil de producerea produ ilor finali
de glicare avansat (AGE) intra-, extracelulari i plasmatici, ce determin glicarea non-enzimatic a:
i) proteinelor MBG - cu alterarea propriet ilor sale de barier electrostatic (reducerea sarcinilor
electrice negative) i mecanic , ii) a proteinelor mezangiale - cu proliferare mezangial difuz i a iii)
proteinelor vasculare cu ischemie prin îngustarea lumenului vascular (scleroz vascular ), modific ri
care va conduce în timp la instalarea procesului de glomeruloscleroz .
Leziunile caracteristice nefropatiei diabetice constau în triada: 1) îngro area MBG, 2) expansiunea
mezangiului i 3) glomeruloscleroz nodular intercapilar (Kimmelstiel-Wilson).

Diagnosticul pozitiv al sindromului nefrotic cuprinde:

1. Proteinurie > 3,5 g/zi
2. Hipoalbuminemie < 3 g/dL
3. Edem (localizat, dar i posibil generalizat – anasarc )
4. Hiperlipemie + lipidurie
5. Hipercoagulabilitate

5
1. Proteinuria
Se caracterizeaz prin eliminarea de proteine cu mas molecular mare, în cantitate de > 3,5 g/zi (pân la
15 g/zi) i poate fi:
selectiv în SN pur, func ional, caracterizat prin leziuni glomerulare minime cu pierderea
exclusiv de albumine (albuminurie)
neselectiv în SN impur, organic caracterizat prin leziuni glomerulare avansate cu pierderea de
albumine (75%) i globuline (25%), asociate cu HTA i hematurie microscopic .

Consecin ele proteinuriei:

hipoalbuminemie ( 3 g/dL) + EDEME
disproteinemie cu: albuminelor i -globulinelor (!IgG) i -2 i globulinelor
pierderea urinar a unor proteine func ionale responsabil de consecin ele prezentate în Tab. 5.

Tabelul 5. Consecin ele proteinuriei în sindromul nefrotic.

Proteinele eliminate urinar Consecin a func ional
Globulina transportoare a tiroxinei Sc derea nivelului seric al T4 hipotiroidism la unii
pacien i
IgG i componente ale complementului (f. B i D) Cre terea susceptibilit ii la infec ii cu bacterii
cu rol de opsonizare încapsulate (stafilococi, pneumococi) & risc de
peritonit cu Gram-negativi
Transferina Anemia microcitar hipocrom rezistent la
Eritropoietina tratamentul cu fier
Antitrombina III Hipercoagulabilitate i risc de accidente
( cre terea sintezei hepatice a factorilor trombotice: tromboza venelor renale, tromboza
coagul rii = globuline) venoas profund (cu risc de embolie pulmonar )
Proteinelor transportoare ale medicamentelor Cre terea frac iei plasmatice libere a medicamentelor
cu manifest ri toxice medicamentoase chiar i la
concentra ii terapeutice
Proteinelor transportoare ale oligoelementelor Cre terea susceptibilit ii la infec ii prin sc derea
(zinc, cupru) imunit ii celulare
Proteinei transportoare a 25 hidroxi- Sc derea nivelului seric al 1,25 dihidroxi-
colecalciferolului colecalciferolului (vit. D activ ) i hipocalcemie.
! Observa ie: Cu toate acestea la pacien ii cu SN nu este întâlnit
stimularea secre iei de hormon paratiroidian cu hiperparatiroidism
secundar i osteomalacie, aceste modific ri fiind caracteristice
BCR avansate.
Transcortinei, proteina ce leag corticosteroizii Alterarea distribu iei corticoizilor administra i exogen,
favorizând apari ia mai rapid i la doze mai mici a
sindromului Cushing iatrogen.

2. Hipoalbuminemia
Are la baz 3 mecanisme (combinate în grade variate):
a. Pierderea masiv de proteine pe cale renal : proteinuria > 3,5 g/zi
b. Cre terea catabolismului renal al proteinelor: cre terea filtr rii glomerulare determin cre terea marcat a
reabsorb iei albuminelor (dar i a unor globuline) la nivelul TCP care este înso it de un catabolism crescut.
c. Sinteza hepatic inadecvat de albumine - de i crescut fa de normal, nu poate compensa
pierderea/catabolismul tubular crescut.

6
3. Edemul
Este simptomul caracteristic în cazul pacien ilor cu sindrom nefrotic, localizat la nivel facial i gambe
(nedureros, moale, pufos, depresiv - las godeu) sau generalizat (anasarc ) în formele severe.
Mecanism PATOGENIC: factorul determinant al edemului este hipoalbuminemia cu sc derea presiunii
oncotice plasmatice 2 consecin e:
trecerea apei din vas în intersti iu (edem)
sc derea volumului arterial efectiv (hipovolemia) care declan eaz cre terea reabsorb iei renale de sodiu
i ap prin:
activarea sistemului RAA - ALDO stimuleaz primar reabsorb ia tubular distal a sodiului
cre terea stimul rii simpato-adrenergice cu vasoconstric ie renal - poten at de angiotensina II -
ceea ce duce la sc derea marcat a RFG i cre terea reabsorb iei tubulare proximale de sodiu i ap
cre terea eliber rii de ADH cu cre terea reabsorb iei apei la nivelul tubului distal i colector.

4. Hiperlipemia i lipiduria
Sunt frecvent întâlnite la pacien ii cu sdr. nefrotic. Hiperlipemia este consecin a atât a cre terii produc iei cât
i a sc derii catabolismului lipoproteinelor serice.
Se manifest prin:
a. Alterarea metabolismului LDL i al colesterolului:
Cre terea sintezei LDL - inclusiv LDL mici i dense cu cel mai înalt risc aterogen - prin cre terea
sintezei hepatice de colesterol datorit cre terii activit ii HMG-CoA-reductazei
Deficit de catabolism al LDL datorit deficitului func ional al receptorilor pentru LDL - prin
cre terea expresiei enzimei PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) ce scade
metabolizarea LDL via internalizarea i degradarea LDL-receptorilor
b. Alterarea metabolismului VLDL i a trigliceridelor:
Deficit de catabolism al VLDL ( i chilomicronilor) determinat de inhibi ia lipoproteinlipazei (de
tre proteina de tip angiopoietin-like 4 - ANGPTL4 eliberat de c tre esutul adipos, mu chi,
scheletic, cord în prezen a nivelului crescut de AGL)
c. Cre terea sintezei Lp(a)
Consecin ele hiperlipemiei:
risc aterogen crescut
inciden crescut a bolii coronariene

5. Hipercoagulabilitatea
Are o etiologie plurifactorial , fiind determinat de 4 procese:
a. Cre terea sintezei hepatice a factorilor coagul rii secundar cre terii sintezei hepatice de globuline
(stimulat de hipoalbuminemie):
hiperfibrinogenemie
cre terea moderat a concentra iei factorilor II, V, VII, VIII, X
b. Cre terea agreg rii trombocitare datorit sensibilit ii crescute a trombocitelor la TxA2
c. Sc derea inhibitorilor solubili ai factorilor coagul rii:
pierderea urinar de antitrombin III
sc derea concentra iei/activit ii proteinelor C i S
d. Deficitul fibrinolizei:
cre terea 1-antiplasminei
Consecin ele hipercoagulabilit ii:
predispozi ia pentru tromboze venoase spontane
risc de embolie pulmonar

7
II. SINDROMUL NEFRITIC
Defini ie: complex de semne/simptome cu debut rapid, caracterizat prin afectare glomerular mediat imun
(umoral i celular) cu afectarea predominant a celulelor mezangiale i endoteliale (posibil i a celor epiteliale),
asociat cu o inflama ie acut important - este o glomerulonefrit .
Forme clinice:
Cele mai frecvente nefropatii glomerulare care se înso esc de sindrom nefritic sunt (Tab. 6):
1. GN acut poststreptococic
2. GN rapid progresiv
3. Nefropatia cu IgA (boala Berger)
Tabelul 6. Formele clinice de sindrom nefritic.
Forma clinic
1. Glomerulonefrita poststreptococic
Glomerulonefrita infec ioas non-streptococic
este mai frecvent actual, fiind determinat de:
i) bacterii (stafilococ, pneumococ), ii) virusuri (hepatitei
B ic, varicelei, Epstein-Barr, parotiditei epidemice) i
iii) parazi i (toxoplasmoz , trichinoz , malarie)
2. Glomerulonefrita rapid progresiv cu
„semilune” (crescent, EN) - depozitarea în spa iul
delimitat de capsula Bowman de celule inflamatorii i
fibrin
3. Nefropatia cu IgA (boala Berger)
Particularit i
cea mai frecven form de sindrom nefritic la
copii i tineri
este prototipul de GN acut difuz declan at
la 1-3 s pt mâni (perioada de laten este
necesar sintezei Ac i form rii CI) de la o
infec ie cutanat (impetigo)/respiratorie (faringit ,
otit ) cu streptococul beta-hemolitic de grup A
depozitarea glomerular de CIC ce con in Ag
bacteriene, cu activarea local a complementului
i sc derea C3 seric
prognosticul este excelent la tineri (remisiune
spontan în 6-8 s pt mâni în 95% din cazuri)
cea mai sever form de afectare glomerular
patogenez : 3 tipuri dup mecanismul imun,:
tipul I determinat de Ac anti-MB glomerular
(HS tip II, sdr. Goodpasture)
tipul II determinat de depozitarea de
complexe imune circulante la nivel
glomerular (HS tip III) cu formarea de
semilune care obstrueaz spa iul Bowman
tipul III (pauci-imun) în care sunt prezen i Ac
împotriva citoplasmei neutrofilelor (ANCA),
fiind asociat cu vasculitele sistemice
în absen a tratamentului (plasmaferez ,
corticosteroizi), evolu ie accelerat (luni) spre
BCR cu insuficien renal i deces
cea mai frecvent form de GN cronic la
nivel global i cauz important de hematurie
recurent
patogenez : formarea de complexe imune
circulante cu IgA i depozitarea lor la nivel
mezangial cu: i) activarea complementului -
depozite de C3, ii) hiperproliferare mezangial , iii)
glomeruloscleroz segmentar i în formele
avansate, iv) atrofie tubular i fibroz intersti ial
prognostic bun (25% evolueaz spre BCR)
8
Diagnosticul pozitiv al sindromului nefritic cuprinde:
1. Hematurie micro- sau macroscopic
2. Proteinurie sub 3 g/zi
3. Oligurie trazitorie
4. Azotemie - cre terea ureei i creatininei serice
5. HTA
6. Edeme - tipic periorbitale (matinale, albe, moi, pufoase - las godeu, nedureroase) ini ial, ulterior declive,
periferice sau generalizate (anasarc )
1. Hematuria
Se caracterizeaz prin:
prezen a a peste 3 hematii/câmp microscopic
dismorfism eritrocitar: peste 30% eritrocite sunt dismorfe (celule palide i mici, acantocite) datorit
stress-ului mecanic sau osmotic exercitat la trecerea eritrocitelor prin nefron
asociere cu cilindri hematici prin incorporarea eritrocitelor în matricea proteinei Tamm-Horsfall
(glicoprotein urinar secretat normal de celulele ramurii ascendente Henle i de tubii distali)
colora ie specific a urinii (“tea or cola colored”) determinat de degradarea eritrocitelor prin
stagnarea în urin
asociere cu prezen a PMN neutrofile în urin
2. Proteinuria
este de tip glomerular, moderat (1-3 g/zi) i selectiv - se pierd albumine (100%), f globuline
cauz : hiperpermeabilizarea capilarelor glomerulare de c tre procesul inflamator
consecin e: concentra ia seric a albuminelor i presiunea oncotic plasmatic r mân aprox. normale
3. Oliguria
cauza: sc derea suprafe ei de filtrare i a ratei filtr rii glomerulare (RFG)
consecin e:
reten ia azotat
declan area mecanismelor de reten ie hidrosalin cu hipertensiune i edeme
Observa ie!
Majoritatea afect rilor glomerulare pot produce în evolu ie un sindrom mixt, nefritic i nefrotic, fiind necesar biopsia
renal pentru diagnosticul de certitudine.

E. GLOMERULONEFRITA CRONIC
Defini ie: stadiul EVOLUTIV al afectiunilor glomerulare manifestate prin sdr.nefritic & nefrotic cu
progresiune LENT spre boal cronic de rinichi
Frecvent:
debut este insidios, f antecedente evidente de boal glomerular acut
descoperit cu ocazia evalu rii unui pacient cu HTA, proteinurie sau azotemie
Diagnosticul pozitiv: punc ia-biopsie renal care arat :
Rinichi mici, cortical sub ire
Obliterare hialin glomerular
Arterioloscleroz
Fibroz tubulo-intersti ial
Observa ie!
Severitatea la debut i persisten a proteinuriei sunt utilizate drept predictor al dezvolt rii/progresiunii bolii cronice de
rinichi. Cre terea cantit ii de proteine în filtratul glomerular stimuleaz endocitoza acestora la nivelul celulelor tubulare i
declan eaz un proces inflamator-fibrotic ce conduce la pierderea de nefroni. De aceea, reducerea proteinuriei cu ajutorul
medica iei de tipul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei exercit un efect renoprotector.

9
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 9
FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SISTEMULUI RENO-URINAR (II)
FIZIOPATOLOGIA NEFROPATIILOR TUBULO-INTERSTI IALE, VASCULARE I A
LEZIUNII RENALE ACUTE

Planul cursului:
I. Nefropatiile tubulo-intersti iale
A. Necroza tubular acut
B. Nefritele tubulo-intersti iale acute i cronice
C. Pielonefritele acute i cronice
II. Nefropatiile vasculare
III. Leziunea renal acut

I. NEFROPATIILE TUBULO-INTERSTI IALE

Nefropatiile tubulo-intersti iale sunt afec iuni renale, acute sau cronice, determinate de lezarea
predominant a tubilor i/sau a intersti iului renal.
Leziunile pot fi cu:
1. Afectare predominant TUBULAR , de etiologie ischemic sau toxic , conducând la necroz
tubular acut .
2. Afectare predominant INTERSTI IAL , de etiologie variat : indus medicamentos, infec ioas ,
mediat imun, din hemopatiile maligne sau de cauz metabolic , determinând nefritele tubulo-
intersti iale.

A. Necroza tubular acut (NTA)

Defini ie: entitate patologic caracterizat prin sc derea acut , poten ial reversibil a func iei renale de
excre ie, fiind principala cauz de leziune renal acut (denumire anterioar , insuficien renal acut ).
Etiologie:
Exist 2 mari grupuri de cauze ce duc la NTA:
1. NTA ischemic este determinat de condi iile patologice ce duc la sc derea/întreruperea fluxului sanguin
renal = ischemie renal prelungit din toate st rile de oc:
ocul septic - principala cauz la pacien ii critici din sec iile de ATI!
ocul hipovolemic din:
hemoragii
hipovolemii severe (diaree, v rs turi, diuretice intempestiv)
arsuri grave
pancreatit acut (sechestrare de lichid retroperitoneal)
politraumatisme
post-chirurgie cardio-vascular
sindromul hepato-renal
pre-eclampsia i eclampsia
nefropatiile vasculare cu afectare renal difuz : HTA malign , microangiopatii trombotice
2. NTA nefrotoxic este cauzat de expunerea la:
a. Toxine endogene:
i) pigmen i - formeaz cilindri pigmentari cu un con inutul de fier, toxic pentru epiteliul tubular:

1
 o hemoglobina eliberat în cursul hemolizelor patologice, accidentelor transfuzionale, malariei
o mioglobina eliberat prin rabdomioliza (sdr. de strivire) din traumatisme sau electrocutare, efort
fizic excesiv (maratoni ti), convulsii (status epilepticus), toxine musculare (statine, venin de arpe)
ii) lan urile u oare ale imunoglobulinelor în: mielomul multiplu
iii) acidul uric în: gut , sindromul de liz tumoral
b. Toxine exogene, reprezentate de:
i) substan e de contrast - principala cauz la pacien ii vârstnici spitaliza i supu i investiga iilor
invazive; nefropatia de contrast este dependent de doz (fiind asociat cu administrarea de doze mari în
interve ii prelungite - angiografii cu sau f angioplastie) i apare frecvent la pacien ii cu IC cardiaca,
boal cronic de rinichi, nefropatie diabetic , nefrotoxine (IECA, AINS)
ii) medicamente nefrotoxice: antibiotice (aminoglicozide, tetracicline), chimioterapice (cisplatin),
antifungice (amfotericina B), AINS
iii) alte toxine: solven i (CCl 4), rurile metalelor grele (HgCl2).

Observa ie! TCP este segmentul tubular cel mai sensibil la ischemie i respectiv, nefrotoxine datorit urm torilor factori favorizan i:
suprafa a mare de reabsorb ie tubular
capacitatea de concentrare tubular a toxinelor
prezen a sistemelor de secre ie activ a substan elor organice (inclusiv medicamente nefrotoxice)
rata mare a metabolismului i consumului de O2
Riscul apari iei NTA la nivelul TCP este mai mare:
la vârstnici
la pacien ii cu afec iuni renale preexistente, diabet zaharat sau expunere recent la al i agen i nefrotoxici
în prezen a deple iei de volum

Patogenez :
La baza NTA, ischemic i toxic , stau 2 mecanisme distincte, vascular i tubular, care se poten eaz
reciproc în determinarea severit ii bolii:
1. Modific rile VASCULARE (HEMODINAMICE) constau în VASOCONSTRIC IA intens a
MICROCIRCULA IEI INTRARENALE cu HIPOXIE TUBULAR progresiv determinat de:
cre terea produc iei de ET-1, TxA2 vasoconstrictoare i sc derea produc iei de NO i PGI2
vasodilatatoare secundar disfunc iei endoteliale = lez rii endoteliului vascular induse de ischemie;
stimularea simpato-adrenergic (S-A) mediat de activarea reflexelor baroreceptoare din zonele de
presiune înalt , sinusul carotidian i crosa aortei (de c tre hipovolemie/hipotensiunea arterial ) cu
vasoconstric ia arteriolei aferente responsabil de: i) sc derea RFG, ii) cre terea reabsorb iei tubulare
de ap i sodiu în TCP i iii) eliberarea de renin ;
activarea sistemului RAA - AII cu efect vasoconstrictor la nivelul arteriolei eferente i vasodilatator la
nivelul arteriolei aferente, responsabil de cre terea tranzitorie a RFG i a sarcinii de sodiu la nivelul
maculei densa cu declan area mecanismului de feed-back tubulo-glomerular = eliberarea de
adenozin cu vasoconstric ia arteriolei aferente;
cre terea ader rii leucocitare la endoteliul lezat cu activarea acestora = eliberarea de citokine
proinflamatorii.
Consecin e:
- sc derea fluxului sanguin renal (FSR) cu 30-50%
- redistribuirea FSR dinspre zona cortical spre cea medular (normal, 90% din FSR este distribuit
corticalei unde se afl 80% din nefroni i doar 10% medularei)
- sc derea marcat a RFG cu oligurie
- alterarea func iei tubulare (TCP)
2. Lezarea CELULELOR EPITELIULUI TUBULAR care prezint o sensibilitate crescut fa de ischemie i
toxine (comparativ cu cele glomerulare) cu deple ia rezervelor celulare de ATP i inducerea mor ii
celulare, necrotice sau apoptotice, secundar:
cre terii concentra iei citosolice de calciu;
cre terii produc iei de proteaze intracelulare (de tipul calpainei) cu proteoliza citoscheletului si
colapsul peretelui celular;

2
 obstruc iei tubulare de c tre celulele epiteliale lezate descuamate sau necrotice cu formarea
cilindrilor celulari (epiteliali) în lumenul tubular;
Consecin e: OLIGURIA determinat de:
cre terea presiunii în lumenul tubular (prin obstruc ie) se transmite retrograd în capsula Bowman
cu sc derea secundar a filtr rii glomerulare;
leziunile tubulare focale determin retrodifuziunea total i neselectiv a urinii primare;
cre terea presiunii peritubulare cu edem intersti ial i amplificarea leziunii tubulare (Fig. 1).

Figura 1. Necroza tubular acut .

(Modificat dup : https://www.studyblue.com/notes/note/n/chapter-26-acute-renal-failure-and-chronic-kidney-
disease/deck/5967283)

Evolu ie:
Leziunea tubular reversibil permite regenerarea celulelor tubulare (reepitelizare) sub ac iunea
factorilor de cre tere produ i de celulele tubulare i inflamatorii (celulele epiteliului tubular au o mare
capacitate de regenerare spre deosebire de ischemia glomerular care nu se vindec cu regenerare ci
cu cicatrizare, conducând la glomeruloscleroz ). Recuperarea func iei renale are loc tipic în 7-21 de
zile; excep ie face ocul septic - unde aceasta este întârziat .
Leziunea tubular ireversibil determin necroz cortical acut în toate condi iile asociate cu
ischemie cortical prelungit care duce la ruptura membranei bazale numit tubulorexis.

B. Nefritele tubulo-intersti iale (NTI)

Defini ie: afec iuni renale cu etiopatogenez variat , caracterizate prin INFLAMA IA TUBILOR i mai ales a
INTERSTI IULUI RENAL.
Clasificare ETIOPATOGENIC :
I. NTI ACUTE - caracterizate prin:
infiltrat inflamator cu eozinofile sau neutrofile
edem intersti ial
posibilitatea evolu iei spre NTA
Etiologie: Cauzele NTI acute sunt prezentate în Tab. 1.
În cca. 70% din cazuri NTI acute sunt consecin a reac iilor de hipersensibilitate induse medicamentos,
fiind asociate cu hipereozinofilie i eozinofilurie iar punc ia-biopsie renal relev infiltrat intersti ial celular cu
eozinofile. Pe locul al 2-lea (15% din cazuri) sunt infec iile cel mai frecvent bacteriene, când infiltratul
intersti ial celular este bogat în neutrofile. În ambele situa ii pot apare grade variabile de necroz tubular .

3
 Tabelul 1. Cauzele nefritei tubulo-intersti iale ACUTE.
Indus medicamentos/toxic - 70% din cazuri
Antibiotice: peniciline, cefalosporine, quinolone (ciprofloxacin ), eritromicin , rifampicin , sulfonamide
Analgezice: AINS
Diuretice: tiazidice, furosemid, triamteren
Altele: inhibitorii de pomp de protoni, alpurinol, carbamazepin , cimetidin
Infec ioas - 15% din cazuri
Bacterii: E.coli, Proteus, Klebsiella, stafilococ saprofit/epidermidis, Enterococ fec., Pseudomonas sp.
pielonefrita acut i cronic (ultima fiind favorizat de nefropatia de reflux)
Virusuri: virusul Epstein-Barr, virsul herpetic, virusul hepatitei C, virusul SIDA
Al i agen i infec io i: Leptospira, Mycobacterium, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia
Idiopatic - 8% din cazuri
Din afec iuni sistemice/colagenoze - LES - 2% din cazuri

II. NTI CRONICE - caracterizate prin:

infiltrat inflamator cu mononucleare: macrofage, limfocite)
fibroz intersti ial
atrofie tubular
posibilitatea evolu iei spre BCR

Tabelul 2. Cauzele nefritei tubulo-intersti iale CRONICE.

Indus medicamentos/toxic - toate cauzele NTI acute
Antibiotice: peniciline, cefalosporine, quinolone (ciprofloxacin ), eritromicin , rifampicin , sulfonamide
Analgezice: fenacetina (clasic), actual AINS
Acid aristolohic: nefropatia indus de suplimentele nutritive chineze ti pentru controlul greut ii
Metale: cadmiu, plumb, titan
Infec ioas
Virusuri: virusul SIDA, virusul Epstein-Barr
Din afec iunile sistemice
LES, vasculite
Sarcoidoza
Din hemopatiile maligne
Nefropatia din mielomul multiplu (eliminarea lan urilor u oare ale Ig)
Nefropatia din siclemie
De cauz metabolic
Nefropatia uric
Nefropatia hipercalcemic (nefrocalcinoza)
Nefropatia oxalic

Diagnosticul pozitiv al nefritelor tubulo-intersti iale cronice cuprinde:

1. Proteinuria tubular caracterizat prin:
proteinurie moderat : 1-2 g/zi
eliminare crescut de proteine cu GM mic (< 25 KD): ex., beta 2-microglobulina
rezult din împiedicarea reabsorb iei/catabolismului normal în tubul proximal al proteinelor
filtrate glomerular
nedectabil cu bandelete (care detecteaz doar albuminuria)
2. Absen a hipoproteinemiei i edemelor
3. Absen a HTA severe

4
4. Prezen a leucocituriei i a cilindrilor leucocitari în etiologia infec ioas ± bacteriurie (în formele acute)
5. Poliurie, nicturie - prin alterarea func iei de concentrare a urinii
6. Pierdere de sodiu, potasiu, calciu, bicarbona i, fosfa i, aminoacizi - prin defecte selective ale func iei
de reabsorb ie/secre ie tubular
7. Posibil, acidoz metabolic prin alterarea func iei de acidifiere a urinii

a. Pielonefritele
Defini ie: inflama ii ale parenchimului (tubi renali i intersti iu) i ale pelvisului renal
Clasificare ETIOPATOGENIC :
Pielonefrita acut (PNA) este determinat de infec ia bacterian la nivelul tractului urinar superior
Pielonefrita cronic (PNC) are o etiologie complex , în cadrul c reia infec iei bacteriene se
asociaz factori predispozan i ce favorizeaz recuren a episoadelor de acutizare
Factori PREDISPOZAN I:
obstruc ia i staza renal : litiaza renal , adenomul de prostat etc.
refluxul vezico-ureteral: incompeten a valvei vezico-ureterale care permite refluxul urinei din ureter în
pelvisul renal i care poate fi:
congenital (la copii)
dobândit (la adul i): vezica neurogen , vezic aton
refluxul intrarenal: refluxul urinei din pelvisul renal în parenchimul renal

1. Pielonefrita ACUT (PNA)

Etiologie:
peste 80% din cazuri - bacterii Gram negativ: E. coli !, Proteus, Klebsiella, Enterobacter,
Pseudomonas
bacterii Gram pozitive: Stafilococul auriu, Streptococcus faecalis
micobacterii, fungi i virusuri la subiec ii imunocompromi i
Factori PREDISPOZAN I :
vârsta 40 de ani
sexul F
manevre instrumentale: sond vezical , endoscopie
sarcina prin:
relaxarea musculaturii netede vezicale i ureterale datorit nivelului crescut de progesteron
obstruc ie par ial datorit dimensiunilor m rite ale uterului
diabetul zaharat prin:
cre terea susceptibilit ii la infec ii
vezica neurogen
lezarea m duvei spin rii (vezic aton )
imunosupresia, imunodeficien a

PATOGENEZ :
exist 2 c i prin care bacteriile p trund în rinichi:
din tractul urinar infec ie ascendent - cea mai frecvent !
din sânge infec ie hematogen (ex., septicemie, endocardit infec ioas )
infiltrarea cu leucocite a pelvisului, calicelor i medularei renale focare inflamatorii la nivelul
pelvisului, calicelor i medularei, edem renal i urin purulent
în infec iile severe apar: abcese medulare i corticale, necroz papilar necroz tubular acut
(NTA)
dac PNA este recurent , vindecarea are loc cu formare fibroz , atrofie tubular i leziuni cicatriciale
pielonefrit cronic (PNC)

5
 Manifest ri CLINICE:
stare general alterat : febr , frison, cefalee, dureri lombare
simptome de irita ie vezical : disurie, polakiurie, piurie
examenul urinii: leucociturie cu cilindri leucocitari, bacteriurie
Prognostic: favorabil sub tratament antibiotic

2. Pielonefrita CRONIC (PNC)

Defini ie: inflama ie cronic persistent sau recurent , care determin leziuni cicatriciale
Forme clinice:
Nefropatia de reflux (reflux vezico-ureteral congenital) forma clinic de PNC la copii cu evolu ie
tre BCR
PNC obstructiv (obstruc ie cronic la nivelul tractului urinar) forma clinic de PNC la adul i cu
evolu ie c tre BCR
PATOGENEZ : procesul inflamator cronic determin scleroza intersti iului renal, atrofie tubular , leziuni
cicatriciale i deform ri ale calicelor i pelvisului responsabile de:
alterarea capacit ii de concentrare i dilu ie a urinii
evolu ie spre BCR în prezen a uropatiei obstructive sau a diabetului zaharat
Manifest ri CLINICE:
sunt consecin ele lez rii segmentelor medulare ale tubilor renali (ansa Henle i tubul colector):
pierderea capacit ii de concentrare i de dilu ie a urinii POLIURIE + IZOSTENURIE
alterarea mecanismului de acidifiere a urinii urin ALCALIN
sunt consecin ele lez rii segmentelor corticale ale tubilor renali (tubul proximal !):
sc derea reabsorb iei tubulare de Na+ i glucoz DIUREZ OSMOTIC + GLICOZURIE
asocierea tardiv a afect rii glomerulare cu:
PROTEINURIE
HTA sever ce contribuie la progresiunea PNC
evolu ie spre BCR (10-20% din cauzele de BCR)

II. NEFROPATIILE VASCULARE

Defini ie: afectarea vascular este întâlnit în mod SECUNDAR atât în afec iunile RENALE glomerulare
i tubulare, cât i în cele SISTEMICE de tipul vasculitelor i a HTA (care este atât cauz cât i consecin
a leziunilor renale)

1. Stenoza de ARTER RENAL

Defini ie: obstruc ia uni- sau bilateral a arterei renale cu diminuarea FSR i HTA renovascular cronic
Etiologie:
ateromatoza unei artere renale cu tromboz consecutiv (70% din cazuri) la vârstnici cu diabet
zaharat
displazia fibro-muscular a tunicii medii (30% din cazuri) la femei tinere
Patogenez : activarea sistemului RAA de partea rinichiului afectat, cu reten ie de sodiu
Consecin e:
reten ie hidro-salin minor în condi iile în care doar un rinichi este afectat, rinichiul func ional preluând
sarcina acestuia
risc de edem pulmonar acut la pacien ii cu rinichi unichi func ional

2. Nefroangioscleroza BENIGN
Defini ie: scleroza arteriolelor i arterelor renale mici cu ischemia focal a parenchimului vascularizat
de vasele îngustate

6
 Factori FAVORIZAN I: defecte genetice, vârsta înaintat , prezen a diabetului zaharat i combinarea
acestora, chiar în absen a hipertensiunii arteriale
Patogenez : îngustarea lumenului arterelor mici i arteriolelor prin depozite hialine secundar extravaz rii
proteinelor la nivelul endoteliului lezat
Consecin e:
arterioloscleroz cu glomeruloscleroz
focare de atrofie tubular i fibroz intersti ial

3. Nefroscleroza din HIPERTENSIUNEA MALIGN

Defini ie: nefroscleroz accelerat asociat cu HTA malign
Etiologie: HTA benign preexistent (doar la 5% din cazuri), boal cronic de rinichi (ex., glomerulonefrit ,
nefropatie de reflux)
Patogenez :
cre terea permeabilit ii arterelor mici i arteriolelor pentru fibrinogen i alte proteine
necroza celulelor endoteliale
tromboz intravascular secundar ader rii plachetare la endoteliul lezat
leziunea caracteristic : necroza fibrinoid a pere ilor vasculari
Consecin e: ischemia arteriolelor aferente conduce la activarea sistemului RAA cu agravarea
vasoconstric iei intrarenale i a hipertensiunii prin reten ie hidrosalin .

III. LEZIUNEA RENAL ACUT (LRA)

A. Defini ia LRA
Defini ie: sc derea BRUSC (ore-zile), COMPLET dar POTEN IAL REVERSIBIL (zile-s pt mâni) a
func iilor renale:
De EXCRE IE cu RFG responsabil de:
cre terea rapid a produ ilor de catabolism azotat (creatinin , uree, acid uric): reten ie azotat ,
azotemie
oligo-anurie
De REGLARE A HOMEOSTAZIEI MEDIULUI INTERN cu:
alterarea bilan ului hidro-electrolitic
alterarea bilan ului fosfo-calcic
alterarea echilibrului acido-bazic
i care survine, de regul , pe rinichi indemni.

Observa ie!
Termenul de „leziune renal acut ” (”Acute Kidney Injury”, AKI) a înlocuit actual termenul de "insuficien renal acut ",
pentru c define te mai bine varietatea afect rilor renale ce pot fi incluse în aceast categorie, de la modific ri minime ale func iei
renale pân la insuficien renal sever .

B. Clasificarea LRA
1. LRA PRERENAL sau AZOTEMIA prerenal (func ional )
Defini ie: RFG determinat de sc derea presiunii de perfuzie renal în condi iile ISCHEMIEI renale
Cauze:
Hipovolemii determinate de pierderi de lichide:
pe cale cutanat : transpira ii profuze
pe cale renal : diabet insipid, diabet zaharat necontrolat, abuz de diuretice
pe cale digestiv : v rs turi, diaree, fistule
prin hemoragii: traumatisme, hemoragii digestive, postpartum

7
 Sechestrare de lichide în:
pancreatita acut : în spa iul retroperitoneal
ocluzia intestinal : în ansele obstruate
arsuri severe: plasm în flictene
St rile de oc circulator cu hipotensiune arterial sever
De re inut ! LRA poate ap rea i la pacien i cu boal cronic de rinichi (BCR), în condi iile unui stress
adi ional pe fondul unui rinichi cu func ie la limit .

2. LRA RENAL sau AZOTEMIA renal (intrinsec )

Defini ie: RFG determinat de alterarea structurii renale
Cauze:
Necroza tubular ISCHEMIC ischemia renal - toate cauzele azotemiei prerenale
Necroza tubular TOXIC efectele nefrotoxice ale pigmen ilor (hemoglobin , mioglobin ),
medicamentelor nefrotoxice (aminoglicozide, AINS, IECA), substan e de contrast, solven i organici,
ciuperci, etc.
Nefropatii VASCULARE acute: infarct renal, necroz cortical bilateral
Nefropatii PARENCHIMATOASE acute: glomerulonefrit acut , pielonefrit acut supurativ
Sindromul de COAGULARE INTRAVASCULAR DISEMINAT (CID)

3. LRA POSTRENAL sau AZOTEMIA postrenal (obstructiv )

Defini ie: RFG determinat de obstruc ia tractului urinar (cauz mecanic ) în: uropatia obstructiv
bilateral sau pe rinichi unic anatomic/func ional
Cauze:
Obstruc ii bilaterale ale ureterelor: calculi, tumori, stricturi
Obstruc ii la nivelul vezicii urinare: tumor , vezic neurogen
Obstruc ii la nivelul uretrei: hipertrofia prostatei, stricturi

C. Patogeneza LRA
a) Sc derea RFG indus de ISCHEMIA RENAL este determinat de:
Cre terea permeabilit ii membranelor celulare pentru Ca2+ trunderea Ca2+ la nivel celular
declan eaz :
contrac ia arteriolelor RFG prin fluxului sanguin renal (FSR)
contrac ia celulelor mezangiale suplimentar a FSR i RFG
Activarea sistemului RAA vasoconstric ia arteriolelor renale cu cre terea rezisten ei vasculare
renale i redistribuirea FSR dinspre zona cortical spre cea medular sub ac iunea AII.

b) Mecanismele OLIGOANURIEI sunt 3, fiind prezente, în propor ie diferit , în toate cele 3 forme
etiopatogenice de LRA (prerenal , renal i postrenal ):
Sc derea RFG
Obstruc ia tubular prin formare de cilindri celulari i/sau prin edem intersti ial RFG prin
cre terea retrograd a presiunii hidrostatice din spa iul de filtrare delimitat de capsula Bowman
Retrodifuziunea total i neselectiv a urinii primare la nivelul tubilor renali prin necroz
tubular .

D. Fazele LRA - tabloul CLINICO-BIOLOGIC:

a) Faza DE DEBUT (stadiul ini ial)
Caracteristici:
este perioada de la expunerea la agentul cauzal pân la instalarea leziunilor tubulare durat 1-2 zile
predomin simptomele afec iunii de baz cauza care a dus la LRA
func ia renal de EXCRE IE este alterat cu:

8
 azotemie (reten ie azotat ) asimptomatic
oligurie (< 400 ml/zi) la 50-60% din cazuri = forma oliguric de debut a LRA - 2 tipuri:
o oligurie FUNC IONAL în azotemia prerenal
o oligurie ORGANIC în azotemia renal
diurez normal (> 800 ml/zi) la 40-50% din cazuri = forma non-oliguric de debut a LRA,
dar cu sc derea capacit ii de concentrare a urinei
func ia de REGLARE a homeostaziei mediului intern NU este afectat
RECUPERAREA COMPLET a func iei renale prin interven ia terapeutic de refacere a perfuziei
renale i/sau eliminarea toxinelor în aceast faz
Tipurile de OLIGURIE:
Oliguria FUNC IONAL - în azotemia PRERENAL :
oliguria se datoreaz sc derii RFG cu cre terea dispropor ionat a ureei sanguine (”Blood Urea
Nitrogen”, BUN) comparativ cu creatinina (ureea se reabsoarbe tubular în TCP, dar nu i creatinina)
raport BUN:creatinin 20
func ia TUBULAR este normal :
capacitatea de conservare a Na+ este normal
capacitatea de concentrare a urinii este normal
Oliguria ORGANIC - în azotemia RENAL :
oliguria se datoreaz alter rii func iei tubulare cu retrodifuziunea total i neselectiv a urinii primare
i cre terea dispropor ionat a creatininei sanguine (excesul de uree reabsorbit renal poate fi
excretat pe c i extrarenale: digestiv, cutanat - dar nu i creatinina) raport BUN:creatinin 10
func ia TUBULAR este afectat :
capacitatea de conservare a Na+ este sc zut
capacitatea de concentrare a urinii este sc zut

b) Faza DE STARE (stadiul oligo-anuric)

Caracteristic : func iile renale de EXCRE IE i de REGLARE a homeostaziei mediului intern sunt sever
alterate
Alterarea FUNC IEI DE EXCRE IE (azotemia)
Defini ie: azotemia = acumularea de compu i azota i reprezenta i de creatinin + uree + ac.uric
Patogenez :
o Sc derea excre iei prin RFG
o Hiperproduc ie determinat de:
cre terea catabolismului celular produs de factorul etiologic (majoritatea afec iunilor care
conduc la leziunea renal acut se manifest i cu catabolism celular crescut)
distruc iile celulare (viteza cu care cresc ureea i creatinina este direct propor ional cu gravitatea
distruc iilor celulare)
Consecin e: cre terile importante ale cataboli ilor azota i devin simptomatice i determin sindromul
uremic (vezi Boala cronic de rinichi)

Alterarea FUNC IEI DE REGLARE:

1. Alterarea BILAN ULUI APEI hiperhidratare GLOBAL
Cauze:
reten ia de ap prin RFG
cre terea produc iei de ap metabolic determinat de cre terea catabolismului produc ia de
ap cre te (de la 300 ml/zi 1000 ml/zi)
Patogenez :
reten ia de ap asociat cu produc ia crescut de ap (prin catabolism) determin hiperhidratare

9
 extracelular hipoton
apa va migra din mediul extracelular hipoton tre mediul intracelular hiperhidratare global
cunoscut sub denumirea de intoxica ie cu ap
Consecin e:
acumularea de ap în celule determin :
o tulbur ri neurologice: edem cerebral, HT intracranian , convulsii
o tulbur ri digestive: anorexie, gre uri, v rs turi
acumularea de ap în spa iul extracelular determin :
o tulbur ri cardiovasculare: HTA, risc de edem pulmonar acut

2. Alterarea BILAN ULUI SODIULUI hiponatremie

Cauze:
mecanismul dilu ional acumularea de ap datorit imposibilit ii de eliminare i a produc iei
crescute de apa metabolic
transmineralizare intrarea Na+ în celule i ie irea K+ în spa iul extracelular determinat de inhibarea
ATP-azei Na+/K+ dependente de c tre toxinele uremice
pierderile crescute de Na+ pe cale digestiv (ex., v rs turi)
3. Alterarea BILAN ULUI POTASIULUI HIPERpotasemie
Cauze:
sc derea elimin rii datorit RFG
transmineralizare
cre terea eliber rii din celule prin distruc ii tisulare în hemolize patologice i rabdomioliz
cre terea K+ este foarte rapid i pune în pericol via a bolnavului datorit modific rilor ECG ce se pot
instala atunci când potasemia dep te 8 mEq/l (risc de tulbur ri de conducere intraventricular i
stop cardiac)
4. Alterarea BILAN ULUI FOSFO-CALCIC HIPERfosfatemie + HIPERmagnezemie + hipocalcemie
Cauze: RFG determin
elimin rii anionilor nevolatili (HPO4-, SO42-) HIPERfosfatemie
elimin rii de Mg2+ HIPERmagneziemie
Consecin e:
modificarea raportului P/Ca determin tendin a de precipitare a Ca2+ în esuturi (în special os)
hipocalcemie
hipocalcemia stimuleaz secre ia de PTH hiperPTH secundar

5. Alterarea ECHILIBRULUI ACIDO-BAZIC ACIDOZA METABOLIC

Cauz : sc derea elimin rii acizilor nevolatili (HPO42-, SO42-) prin RFG - ace tia vor fi tampona i de
tre HCO3- plasmatic pH < 7,35 care va declan a compensator hiperventila ie reflex .

c) Faza de RELUARE A DIUREZEI (stadiul poliuric) i DE RECUPERARE A FUNC IEI RENALE

Caracteristici:
1. Restabilirea RFG reluarea diurezei cu poliurie ( 3000 ml/zi) i pierderi de ap
2. Persisten a disfunc iei tubulare pierderi importante de electroli i (sodiu, potasiu)
3. Ureea i creatinina revin treptat la valorile normale creatinina poate necesita 3-12 luni pentru
a reveni la valorile normale
4. Pierderile de ap , Na+ i K+ pot fi importante cu:
deshidratare intracelular : senza ie de sete
deshidratare extracelular : tegumente i mucoase uscate, hipotensiune arterial , colaps
sc derea K+: risc de moarte subit prin fibrila ie ventricular
5. Regenerare progresiv a celulelor epiteliului tubular cu recuperarea func iilor renale de concentrare
i dilu ie la unii pacien i func ia renal NU se recupereaz complet.

10
 DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara

CURS 10
FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR SISTEMULUI RENO-URINAR (III)
BOALA CRONIC DE RINICHI

Planul cursului:
I. Defini ie i etiologie
II. Patogenez
III. Criterii de diagnostic i stadializare
IV. Alterarea func iilor renale
V. Fazele evolutive ale alter rii func iilor renale
VI. Complica iile BCR

I. DEFINI IE I ETIOLOGIE
Defini ie: Boala cronic de rinichi (BCR) este definit ca alterarea structural i func ional a rinichiului
confirmat de sc derea lent , progresiv i ireversibil a ratei filtr rii glomerulare (RFG) 60 ml/min/1,73
m2, cu durata de cel pu in 3 luni.
Etiologie: BCR reprezint stadiul EVOLUTIV al tuturor NEFROPATIILOR CRONICE care includ:
1. Nefropatiile glomerulare:
nefropatia diabetic
glomerulonefrite cronice
2. Nefropatiile vasculare renale:
nefropatia hipertensiv
stenoza bilateral a arterelor renale
3. Nefropatiile tubulo-intersti iale
pielonefrita cronic
formele severe de NTA
4. Uropatia obstructiv
5. Boala renal polichistic

Observa ie!
Diabetul zaharat i hipertensiunea arterial sunt r spunz toare pentru majoritatea cazurilor de BCR. În condi iile cre terii
speran ei de via i a îmb trânirii popula iei la nivel global, a cre terii accelerate a prevalen ei bolii diabetice i a celor
cardiovasculare, BCR reprezint o problem de s tate public , actual subdiagnosticat i recunoscut relativ tardiv în
evolu ie.

II. PATOGENEZ
BCR se caracterizeaz în evolu ie prin 3 mari procese patogenice:

A. Sc derea NUM RULUI NEFRONILOR FUNC IONALI

BCR debuteaz prin sc derea num rului de nefroni func ionali indus de leziunile renale caracteristice
nefropatiilor cronice:
severitatea progresiunii naturale spre BCR depinde de patologia ini ial (nefropatia ischemic are cea mai mare
rat a progresiunii, în timp ce boala polichistic renal are rata cea mai mic )
de i num rul de nefroni este în sc dere, RFG se modific foarte pu in datorit intr rii în ac iune a mecanismelor
compensatorii de la nivelul nefronilor intac i
1
B. Modific ri COMPENSATORII la nivelul NEFRONILOR INTAC I
Sc derea INI IAL a num rului de nefroni func ionali declan eaz 2 modific ri compensatorii:
1. HIPERTROFIA I HIPERFUNC IA adaptativ a NEFRONILOR INTAC I
Este declan at când propor ia de nefroni intac i scade sub 75% i cuprinde 2 mecanisme patogenice:
a) Hipertrofia morfologic a nefronilor intac i mediat de factori de cre tere a c ror secre ie este indus de
angiotensina II
b) Hiperperfuzia i hiperfunc ia adaptativ a nefronilor intac i care const în hiperfiltrare glomerular ,
cre terea reabsorb iei i a secre iei tubulare
Consecin e:
men inerea în limite relativ normale i pentru o lung perioad de timp a RFG, în ciuda declinului
progresiv al num rului de nefroni func ionali
progresiunea leziunilor distructive ini iale prin 2 mecanisme patogenice majore:
Filtrarea glomerular CRESCUT a PROTEINELOR determin :
o lezarea celulelor mezangiale (proteinele se acumuleaz în aria mezangial ) cu declan area
inflama iei i a glomerulosclerozei
o lezarea celulelor tubulare (proteinele sunt reabsorbite la nivel tubular) cu declan area inflama iei i a
fibrozei tubulo-intersti iale
Cre terea PRODUC IEI de AII este responsabil de:
o hipertensiunea intraglomerular i promovarea HTA sistemice
o agravarea inflama iei prin stimularea activit ii celulelor inflamatorii locale (în special macrofage)
o agravarea fibrozei tubulo-intersti iale prin: i) ischemie cronic la acest nivel (AII determin
vasoconstric ia arteriolei eferente) i ii) eliberarea factorilor de cre tere

2. POLIURIA COMPENSATORIE la nivelul NEFRONILOR INTAC I

Este declan at când propor ia de nefroni intac i scade sub 50% (în paralel cu hipertrofia i hiperfunc ia adaptativ a
nefronilor intac i) i cuprinde 2 mecanisme patogenice:
diureza osmotic
cre terea frac iei excretate de sodiu i ap
a) Diureza OSMOTIC
La subiectul normal: sarcina osmotic de 600 mOsm/zi este excretat de 100% din nefroni
La bolnavul cu BCR: sarcina osmotic de 600 mOsm/zi poate fi excretat , de exemplu, de 20% din nefroni,
astfel c sarcina osmotic per nefron restant cre te de 5 x i are 2 consecin e:
supraînc rcarea osmotic tubular ce re ine apa în lumenul tubular diureza osmotic
diureza osmotic cre te fluxul de urin primar la nivelul nefronilor intac i i scade timpul de contact
al lichidului tubular cu suprafa a de reabsorb ie sc derea reabsorb iei tubulare a Na+ i apei
b) Cre terea FRAC IEI EXCRETATE de SODIU i AP
La subiectul normal: eliminarea unei sarcini osmolare de 600 mOsm/zi, în condi iile unei RFG = 125
ml/min/1,73 m2, ce determin formarea a 180 litri de urin primar /zi, poate fi realizat de un volum de 2 litri
de urin final cu osmolaritatea de 300 mOsm/L i corespunde cu o frac ie de excre ie a sodiului i apei de 1%
din urina primar
La bolnavul cu BCR: pentru eliminarea acelea i sarcini osmolare de 600 mOsm/zi, în condi iile unei RFG = 25
ml/min/1,73 m2, se formeaz doar 40 litri de urin primar /zi. Pentru ob inerea celor 2 litri de urin final cu
osmolaritatea de 300 mOsm/L este necesar cre terea frac iei excretate de sodiu i ap pân la 5% din urina
primar din volumul filtrat trebui eliminat o frac ie de 5 x mai mare decât în mod normal, ceea ce se poate
realiza numai prin sc derea reabsorb iei tubulare de sodiu i ap
Poliuria compensatorie din BCR are 3 caracteristici:
Se asociaz cu izostenuria - densitatea urinii finale este identic cu cea a urinii primare (1.008-1.012) datorit
afect rii capacit ii de concentrare i de dilu ie a urinii (lezarea ansei Henle)
2
 Este fix independent de aportul hidric i reflect lipa de r spuns la ADH (lezarea TCD i a TC)
Este tranzitorie i reflect % de nefroni func ionali: poliuria este înlocuit de pseudonormalurie cu izostenurie
(% de nefroni intac i 20%) i apoi, în stadiul de insuficien renal , de oligo-anurie cu izostenurie (% de nefroni
intac i 10%)

C. Lezarea IREVERSIBIL i PROGRESIV a NEFRONILOR FUNC IONALI

Indiferent de afectarea ini ial , progresiunea BCR este consecin a aspectelor nefavorabile ale hiperperfuziei i
hiperfiltr rii glomerulare de la nivelul nefronilor intac i care includ:
1. Hipertensiunea intraglomerular
2. Inflama ia mezangiului i glomeruloscleroz
3. Inflama ia intersti iului renal i fibroza tubulo-intersti ial
Odat cu progresiunea BCR, sc derea RFG va determina sc derea func iei de EXCRE IE a toxinelor uremice
cu instalarea azotemiei i apoi a sindromului uremic care se asociaz cu alterarea func iei de REGLARE i
respectiv, a func iei ENDOCRINE a rinichiului.

III. Criterii de DIAGNOSTIC i STADIALIZARE

Principalul criteriu de diagnostic i stadializare este sc derea RFG pentru cel pu in 3 luni (Tab.1).
Tabel 1. Stadializarea BCR dup gradul sc derii RFG
Stadiu RFG (ml/min/1,73 m2) Interpretare
G1 90 Leziune renal cu RFG normal /crescut + markeri de leziune renal
G2 60 – 89 Leziune renal cu RFG u or sc zut + markeri de leziune renal
G3a 45 – 59 BCR cu RFG u or spre moderat sc zut
G3b 30 – 44 BCR cu RFG moderat spre sever sc zut
G4 15 – 29 BCR cu RFG sever sc zut
G5 15 Insuficien renal
Adaptat dup KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney
Disease. Kidney International Suppl. 2013; 3 (1): 1-163.

Al turi de sc derea RFG pentru diagnosticul de BCR se ia în considerare persisten a pentru cel pu in 3 luni a
oric ruia din urm torii markeri de leziune renal :
Albuminuria (Tab.2) exprimat ca:
Rata de excre ie a albuminei („Albumin Excretion Rate ”, AER) 30 mg/24 ore
Raportul Albuminurie/Creatininurie („Albumin Creatinine Ratio”, ACR) 30 mg/g
Anomalii ale sedimentului urinar
Modific ri ale electroli ilor sau alte anomalii datorate disfunc iei tubulare
Anomalii detectate la examenului histopatologic
Anomalii detectate imagistic
Istoric de transplant renal
Tabel 2. Stadializarea BCR dup gradul albuminuriei persistente

Albuminurie Raportul Albuminurie / Creatinurie

Stadiu Interpretare
(mg/24 h) (mg/g)
A1 30 30 Normal spre u or crescut
A2 30-300 30-300 Moderat crescut
A3 300 300 Sever crescut
Se determin în urina recoltat pe 24 de ore. Se determin într-o prob de urin spontan

3
 IV. Alterarea FUNC IILOR RENALE în BCR
A. Alterarea FUNC IEI DE EXCRE IE
Defini ie: acumularea toxinelor uremice datorit sc derii RFG cu 2 consecin e:
a) Reten ia azotat (azotemia) = cre terea în plasm a cataboli ilor azota i ca urmare a alter rii func iei de
excre ie definit prin sc derea RFG 90 ml/min/1,73 m2 cre terea ureei, creatininei i acidului uric
b) Sindromul uremic (uremia cronic ) = sindrom clinico-biologic determinat de alterarea sever a func iei
de excre ie definit prin sc derea RFG 30 ml/min/1,73 m2 acumularea în plasm i esuturi a
toxinelor uremice
Toxinele UREMICE sunt substan e de origine exogen sau endogen care se elimin din organism prin filtrare
glomerular .
Sursa exogen : dieta
Sursa endogen :
o catabolismul proteinelor: uree, creatinin i acid uric
o produ i de degradare ai florei bacteriene care se absorb intestinal
o 2-microglobulina
o AGEs (Advanced Glycosylation End Products)
Caracteristicile alter rii func iei de excre ie:
Când % de nefroni intac i 75%
hiperfiltrarea adaptativ asigur eliminarea aceleia i cantit i de toxine uremice ca i un rinichi normal
DAR rinichiul are o capacitate sc zut de a se adapta condi iilor asociate cu cre terea toxinelor
uremice prin:
o cre terea catabolismului celular (st ri hipercatabolice)
o cre terea aportului exogen azotat (alimenta ie proteic )
o cre terea absorb iei toxinelor produse de bacteriile intestinale
Când % de nefroni intac i 10%
rinichiul NU mai poate elimina acelea i cantit i de toxine uremice ca i un rinichi normal este
necesar dializa sau transplantul renal
sc derea elimin rii de toxine uremice determin instalarea sindromului uremic cu TULBUR RI
METABOLICE, CELULARE, SISTEMICE

a) Tulbur rile METABOLICE în sindromul UREMIC - Tabel 3.

Tabel 3. Modific rile METABOLICE în sindromul uremic i mecanismul PATOGENIC corespunz tor.

Metabolism Tulburare Mecanism PATOGENIC

Metab. GLUCIDIC Glicogenogenezei Deficitul i.c de K+ (transmineralizare)
Toleran ei la G Glicogenolizei Hiperglucagonemie ( catabolismului renal)
Hiperglicemie Insulinorezisten (toxemie uremic )
Glicolizei
Metab. LIPIDIC LDL-C oxidat Sintezei hepatice de colesterol i trigliceride
Hiperlipidemie VLDL Activit ii lipolitice la nivel hepatic (a lipazei) i în
MIXT & ATS accel. HDL-C esutul adipos (a lipoproteinlipazei)
Metab. PROTEIC Hipoproteinemie Pierderi de proteine pe cale renal
Bilan azotat Sc derea aportului proteic
negativ Malabsorb ie de proteine
Pierdere de mas muscular Cre terea catabolismului celular

4
b) Tulbur rile CELULARE în sindromul UREMIC
Cauz : inhibi ia par ial a ATP-azei Na+/K+ dependente de c tre toxinele uremice
Consecin e:
transmineralizarea modificarea distribu iei Na+ i K+ în spa iul intracelular i extracelular
hipotermia ENDOGEN alterarea func iei centrilor termoregl rii cu sc derea t C intern (mai sc zut în
medie cu 1 C fa de indivizii normali)

c) Manifest rile SISTEMICE în sindromul UREMIC – Tabel 4

Tabel 4. Manifest rile SISTEMICE ale SINDROMULUI UREMIC i mecanismul PATOGENIC corespunz tor.
Sistem/Aparat Manifest ri Mecanism PATOGENIC
SN central Encefalopatia uremic Efect toxic direct
Confuzie, somnolen , delir Ratatinarea neuronilor ca urmare a cre terii
Convulsii com osmolarit ii plasmei (gradient osmotic între lichidul
extracelular i lichidul intracelular)
SN periferic Polineuropatia uremic Atrofia i demielinizarea fibrelor nervoase
Crampe musculare Interferarea transmiterii nervoase sub ac iunea
Sughi (uree 250 mg/dL) toxinelor uremice
Cord Cardiomiopatia uremic Efect inotrop negativ
Sindrom ischemic Agravarea bolii coronariene
Pericardita uremic Depozitarea de cristale de uree la nivel pericardic
Sânge Anemie Reducerea duratei de via a eritrocitelor (hemoliz
patologic )
Efect toxic direct pe MOH al toxinelor uremice
Infec ii Sc derea chemotactismului i capacit ii de
fagocitoz a PMN (sc derea r spunsului inflamator)
Deprimarea r spunsului imun celular i umoral
Sindrom hemoragipar Disfunc ie plachetar cu:
cutanat i mucos purpur , sc derea ader rii/agreg rii trombocitare
epistaxis, sângerare prelungit alterarea hemostazei primare
a pl gilor cutanate, hemoragii sc derea secre iei de factor 3 plachetar afectarea
gastro-intestinale, AVC hemostazei secundare
Digestiv Simptome nespecifice: Ac iunea direct a toxinelor uremice
anorexie, gre uri, v rs turi
gust metalic
malnutri ie
Stomatita uremic Ureea este o substan foarte difuzibil i datorit
Gastroenterita uremic acestui fapt ea se secret la nivelul mucoasei
produc ia de amoniac are gastrice i bucale unde va fi degradat în amoniac
efecte ulcerative i explic de c tre ureazele bacteriene
halena uremic („faetorul
uremic”) a bolnavilor cu
insuficien renal
hemoragii digestive la nivelul
leziunilor ulcerative gastro-
intestinale
diaree + malnutri ie

5
 Tegumente Vindecare întârziat a pl gilor Sc derea produc iei de colagen
Tegumente galben-murdare Anemie i depunere de urocrom
Prurit Depozitarea de cristale de uree i calciu la nivel
cutanat („uremic frost”)
Aparat Disfunc ie erectil Neuropatie vegetativ
reproduc tor Oligospermie Sc derea produc iei de hormoni sexuali
Cicluri anovulatorii

B. Alterarea FUNC IEI DE REGLARE a HOMEOSTAZIEI MEDIULUI INTERN

1. BILAN UL APEI
Ini ial: bilan ul apei este echilibrat, dar labil:
un aport exogen exagerat hiperhidratare
o pierdere crescut (ex., v rs turi, diaree abuz de diuretice) deshidratare intens i tulbur ri ale circu-
la iei renale ce pot duce la leziunea renal acut pe fondul BCR
La subiectul normal: rinichiul se poate adapta la varia ii foarte mari ale aportului de ap i Na+ deoarece
capacitatea de concentrare i dilu ie este NORMAL :
osmolaritatea urinii finale poate varia între 50 i 1200 mOsm/l
densitatea urinii finale poate varia între 1.005 i 1.040
diureza poate varia între 15 litri (dilu ia maxim în diabetul insipid) i 0,5 litri (concentrarea maxim
în deshidrat ri severe)
La bolnavul cu BCR: rinichiul NU se poate adapta la varia ii foarte mari ale aportului de ap i Na+ deoarece
capacitatea de concentrare i dilu ie este SC ZUT :
osmolaritatea urinii finale este relativ constant = 300 mOsm/l (apropiat de cea a urinii primare
sau a plasmei deproteinizate = izoosmolaritate)
densitatea urinii finale este relativ constant = 1.010 (apropiat de cea a urinii primare sau a
plasmei deproteinizate = izostenurie)
diureza devine fix (independent de aportul hidric sau insensibil la ADH)
Tardiv: reten ie de ap cu HTA, edeme, insuficien cardiac

2. BILAN UL SODIULUI
Ini ial: bilan ul Na+ este echilibrat prin cre terea frac iei de Na+ excretat renal pierdere obligatorie de
20-40 mEq/zi care trebuie acoperit prin cre terea aportului exogen de Na+ pentru a preveni hiponatremia i
sc derea volemiei !
Mecanismele pierderii renale de Na+ sunt:
a) Diureza OSMOTIC cre terea fluxului de urin primar la nivelul nefronilor intac i determin sc derea
reabsorb iei tubulare de Na+ i apei prin sc derea timpului de contact al lichidului tubular cu suprafa a de
reabsorb ie
b) Alterarea for elor Starling în CAPILARELE PERITUBULARE ale TCP determin sc derea reabsorb iei
tubulare de Na+ i ap în tubul proximal prin urm toarele mecanisme:
hipertensiunea arterial determin cre terea presiunii hidrostatice în capilarele peritubulare
hipoalbuminemia determin sc derea presiunii oncotice în capilarele peritubulare
prezen a proteinelor în urina primar determin cre terea presiunii oncotice tubulare
c) Efectul inhibitor par ial al TOXINELOR UREMICE asupra ATP-azei Na+/K+-dependente determin
sc derea transportului de Na+ din celula tubular c tre intersti iul renal i capilarele peritubulare
Tardiv: reten ie de Na+ cu HTA, edeme, insuficien cardiac

6
3. BILAN UL POTASIULUI
Ini ial: bilan ul K+ este echilibrat deoarece sc derea filtr rii glomerulare de K+ este compensat prin:
sc derea reabsorb iei de K+ la nivelul TCP secundar cre terii fluxului tubular prin diurez osmotic
cre terea secre iei de K+ la nivelul TD stimulat de aldosteron
cre terea secre iei de K+ la nivelul colonului stimulat de aldosteron
Observa ie!
În mod normal, K+ filtrat glomerular este reabsorbit aproape în totalitate în tubul proximal, astfel încât K+ prezent în urina final provine
exclusiv din secre ia tubular distal . În BCR, cantitatea filtrat este sc zut , în timp ce cantitatea reabsorbit scade, iar cea secretat distal
cre te i chiar o poate dep i pe cea filtrat glomerular.

Tardiv: reten ie de K+ cu hiperpotasemie sever ce necesit dializ

4. ECHILIBRUL ACIDO-BAZIC
Caracteristic : acidoz metabolic cu anioni nedetermina i crescu i
sc derea RFG sc derea elimin rii anionilor fosfat (HPO42-) i sulfat (SO42-) i consumul de HCO3-
plasmatic
disfunc ia tubular alterarea mecanismelor renale de secre ie tubular a H+ i de refacere a HCO3-
plasmatic
Ini ial: acidoz metabolic compensat prin:
consumul sistemului tampon osos agravarea demineraliz rii osoase
compensarea respiratorie hiperventila ie ( PaCO2) dispnee Kussmaul
Tardiv: acidoz metabolic decompensat

5. BILAN UL FOSFO-CALCIC
Caracteristici:
sc derea RFG hiperfosfatemie care stimuleaz eliberarea de FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23) de
tre osteocite cu 2 consecin e:
o sc derea reabsorb iei renale de fosfat printr-un mecanism PTH-independent
o hipertrofie ventricular stâng i insuficien cardiac congestiv în stimularea prelungit
sc derea activ rii 1,25 (OH)2D3 (hipovitaminoza D) determin sc derea absorb iei digestive i a reabsorb iei
renale de calciu hipocalcemie responsabil de hiperPTH secundar cu 2 consecin e:
o cre terea reabsorb iei de calciu i a excre iei de fosfat la nivel renal
o activarea osteoclastelor i apari ia leziunilor la nivel osos (osteita fibro-chistic )
hipocalcemia prelungit (deficit de vitamin D) i hiperfosfatemia prelungit (sc derea RFG) determin în timp
hiperplazia glandelor paratiroide responsabil de hiperPTH ter iar cu 2 consecin e:
o hipercalcemie prin cre terea mobiliz rii calciului osos (agravarea leziunilor osoase)
o cre terea produsului (Ca x P) 70 mg/dL (5,6 mmol/L) precipitarea fosfatului de calciu în esuturile
moi:
în piele apari ia pruritului
în peretele arterial disfunc ie endotelial /calcifiere arterial cu cre terea riscului cardiovascular la
pacien ii cu BCR

C. Alterarea FUNC IEI ENDOCRINE

1. Sc derea secre iei de ERITROPOIETIN
Cauz : în BCR rinichiul NU este capabil sa creasc secre ia de eritropoietin la valori care s realizeze
stimularea eficient a m duvei hematogene
Consecin : deficitul de eritropoietin determin ANEMIE NORMOCITAR NORMOCROM

7
2. Sc derea gener rii de VITAMIN D ACTIV (1,25-dihidroxicolecalciferol)
Cauz : inhibi ia 1 hidroxilazei împiedic hidroxilarea 25-hidroxicalciferolului (calcidiolul) i formarea 1,25-
dihidroxicolecalciferolului (calcitriolul) care este forma activ a vitaminei D
Consecin e:
sc derea absorb iei intestinale a Ca2+ hipocalcemie
demineralizare osoas osteomalacie
3. Alterarea secre iei de RENIN
Caracteristic : alterarea sintezei de renin se poate produce în ambele direc ii cre terea sau sc derea
sintezei
Ini ial:
renina poate fi crescut : ischemia renal HTA renovascular
în BCR rinichiul pierde capacitatea de adaptare a secre iei de renin la necesit ile hemodinamice
Tardiv: sc derea sintezei de renin determinat de distrugerea celulelor secretoare de renin

V. FAZELE EVOLUTIVE ale alter rii func iilor renale în BCR

BCR prezint 5 stadii evolutive definite prin sc derea RFG i caracterizate printr-un tablou clinico-biologic care
reflect alterarea progresiv a func iilor renale (Tab.5).

Tabel 5. Manifest rile CLINICO-BIOLOGICE în BCR în func ie de SEVERITATEA AFECT RII RENALE.
Stadiul RFG (ml/min/1,73 m2) Manifest ri CLINICO-BIOLOGICE
G1 90 BCR asimptomatic
Sunt prezente doar simptomele bolii de baz
G2 60-89 Poliurie fix cu izostenurie
Reten ie azotat : oar (creatinin = 1,3 -3 mg/dL)
Anemie: oar (Hb = 9 -11 g/dL)
G3a 45-59 Pseudonormalurie cu izostenurie
G3b 30 – 44 Reten ie azotat : moderat (creatinin = 3-10 mg/dL)
Anemie: moderat (Hb = 7,5- 9 g/dL)
Tulbur ri hidro-electrolitice: posibil prezente
deshidratare (ex., aport insuficient, abuz diuretice)
hiperhidratare (ex., aport excesiv, regim hipersodat)
scad: Na+ i K+ (prin diurez osmotic ), Ca2+
cresc: HPO42-, SO42- (prin reten ie)
Acidoz metabolic : posibil compensat (pH 7,35)
Manifest ri ale sindromului uremic: reduse
G4 15 – 29 Oligo-anurie cu izostenurie
Reten ie azotat : sever (creatinin 10 mg/dL)
Anemie: sever (Hb 7,5 g/dL)
Tulbur ri hidro-electrolitice: severe
hiperhidratare (reten ie)
scad: Na+ (hiponatremie dilu ional ), Ca2+
cresc: K+, HPO42-, SO42-, Mg2+ (prin reten ie)
Acidoz metabolic : decompensat (pH 7,35)
Manifest ri ale sindromului uremic: severe
G5 15 Supravie uire posibil numai cu dializ /transplant renal

8
 V. COMPLICA IILE BCR

1. Complica ii CARDIOVASCULARE cauz major de mortalitate în BCR

a) Hipertensiune arterial – prin:
activarea SRAA
reten ia de ap i sare
b) ATS accelerat prin:
HTA
dis-/hiperlipidemie
insulinorezisten (toxicitate uremic , status proinflamator sistemic, acidoz metabolic )
calcifiere vascular
c) Insuficien cardiac prin:
sc derea primar a contractilit ii:
o cardiopatie ischemic
o cardiomiopatie uremic
sc derea secundar a contractilit ii:
o suprasolicitare de presiune: HTA
o suprasolicitare de volum: reten ie hidro-salin , stare hiperdinamic indus de anemia sever
sc derea umplerii cardiace: pericardita uremic
2. Complica ii PULMONARE
Dispnee Kussmaul hiperventila ie reflex compensatorie în acidoza metabolic
Deprimarea tusei i cre terea secre iilor vâscoase determin :
sindrom obstructiv bron ic
pneumopatie uremic
Edem pulmonar prin suprasolicitarea de volum în ICC („pl mânul uremic”)
3. Complica ii HEMATOLOGICE i IMUNOLOGICE
a) Anemie normocitar , normocrom (posibil microcitar ) prin:
Deficit de EPO:
absolut = sc derea produc iei EPO
relativ = sc derea r spunsului MOH la EPO (status proinflamator sistemic)
Toxicitate UREMIC responsabil de:
hemoliz patologic
inhibi ie medular direct
Deficit de FIER prin:
aport sc zut (malabsorb ie)
pierderi crescute (hemoragii)
Nivel crescut de HEPCIDIN (status proinflamator sistemic)
b) Supresia sistemului imun cu cre terea susceptibilit ii la infec ii prin toxicitate uremic (vezi Tab 4)
c) Sindrom hemoragipar cu cre terea riscului de sângerare prin toxicitate uremic (vezi Tab 4)

4. Complica ii OSOASE (osteodistrofie renal ): fracturi spontane, deform ri/dureri osoase

Caracteristici: complica iile osoase sunt cunoscute colectiv sub denumirea de boala mineral - osoas din BCR
(Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD) care cuprinde:
1. Modific ri ale: calcemiei, fosfatemiei, nivelului seric al PTH i nivelului seric al metaboli ilor vitaminei D
2. Anomalii ale turnover ului osos (remodel rii osoase) pot coexista în propor ii variabile la acela i pacient:
Osteomalacie prin deficitul de vitamin D
Demineralizare osoas prin acidoz metabolic
Osteit fibro-chistic prin hiperPTH secundar manifestat prin: decalcifieri scheletice difuze, chiste
multiple, fibroza MOH.
9
 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timişoara

CURS 11
FIZIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT ȘI A HIPOGLICEMIILOR

Planul cursului:
A. Reglarea endocrină a metabolismului intermediar – Scurt rapel fiziologic & biochimic
B. Diabetul zaharat (DZ)
C. Hipoglicemiile

A. REGLAREA ENDOCRINĂ A METABOLISMULUI INTERMEDIAR – Scurt rapel fiziologic & biochimic

Stocarea și utilizarea substratelor energetice precum şi nivelul glicemiei sunt controlate de către insulină și hormonii de
contrareglare.

a) Reglarea STOCĂRII și UTILIZĂRII substratelor energetice (Tab.1)

1. Faza ANABOLICĂ
 Condiții de activare  aportul energetic exogen este mai mare decât necesităţile energetice ale organismului
 Reglarea hormonală  este realizată de INSULINĂ (principalul hormon ANABOLIZANT), eliberată ca răspuns la creşterea
glicemiei, concentrației aminoacizilor sau a acizilor grași liberi în plasmă
 Substratul metabolic principal  GLUCOZA
 Căile metabolice activate  asigură stocarea de rezerve energetice

2. Faza CATABOLICĂ
 Condiții de activare  aportul energetic exogen este mai mic decât necesităţile organismului
 Reglarea hormonală  este realizată de hormonii de contrareglare (antagoniștii insulinei)  GLUCAGON (în principal),
CORTIZOL, EPINEFRINĂ, STH, HORMONII TIROIDIENI
 Substratul metabolic principal  ACIZII GRAȘI
 Căile metabolice activate  determină depleția rezervelor energetice

Tabel 1. Căile metabolice activate în faza ANABOLICĂ şi CATABOLICĂ a metabolismului intermediar.

Faza Hormoni Metabolism GLUCIDIC Metabolism Metabolism PROTEIC
LIPIDIC
ANABOLICĂ insulina  captarea glucozei  captarea AG  captarea AA
 glicoliza  sinteza AG  sinteza de
 glicogenogeneza  lipogeneza proteine
CATABOLICĂ hormonii de  glicogenoliza  lipoliza  catabolismul
contrareglare  gluconeogeneza  -oxidarea AG proteic
 cetogeneza
AG = acizi grași, AA = aminoacizi

b) Reglarea glicemiei  postprandial și în condiții „a jeun” sau inaniție

1. Postprandial
 Reglarea hormonală: creșterea glicemiei determină creșterea insulinei (activarea secreției celulelor  pancreatice) și
scăderea glucagonului (inhibiția secreției celulelor  pancreatice)
 Efectele creșterii secreției de insulină:
 creșterea captării glucozei în țesuturile insulino-dependente: țesut adipos, mușchi scheletic
 creșterea glicolizei, a glicogenogenezei și a lipogenezei la nivelul ficatului
 Consecință: scăderea glicemiei (mecanism feed-back negativ umoral)
2. Starea „a jeun” sau de inaniție
 Reglarea hormonală: scăderea glicemiei determină scăderea insulinei (inhibiția secreției celulelor  pancreatice) și creșterea
glucagonului (activarea secreției celulelor  pancreatice)
 Efectele scăderii secreției de insulină:
 creșterea lipolizei la nivelul țesutului adipos  sursă de AG

1
  creșterea catabolismului proteinelor din mușchiul scheletic  sursă de AA
 Efectele creșterii secreției de glucagon:
 creșterea glicogenolizei, gluconeogenezei hepatice (utilizarea AA)  sursă de glucoză
 creșterea cetogenezei hepatice (utilizarea AG)  sursă de corpi cetonici utilizați în scop energetic de către țesuturile
periferice (miocard, mușchi, creier)
 Consecință: creșterea glicemiei (mecanism feed-back negativ umoral)

B. DIABETUL ZAHARAT (DZ)

I. DEFINIȚIE și CRITERII de DIAGNOSTIC

 Definiție: cea mai complexă afecțiune metabolică, heterogenă din punct de vedere etiopatogenic, clinic și
terapeutic, cu evoluție pandemică și care prezintă 3 caracteristici principale:
o Hiperglicemie cronică (persistentă)
o Deficit de secreție și/sau acțiune a insulinei
o Evoluție progresivă spre complicații acute și cronice
 Criterii de diagnostic:
a) Se definește ca DIABET ZAHARAT prezența unuia dintre următoarele criterii:
 Glicemia à jeun  126 mg/dL la două determinări repetate
 Glicemia la 2 ore  200 mg/dL în cadrul testului TTGO
 Glicemie ≥ 200 mg/dL în orice moment al zilei (fără legătură cu ultima masă) în prezența unor
simptome clasice de DZ
 HbA1c  6,5%

b) Se definește ca PREDIABET prezența unuia dintre următoarele criterii:

 Glicemie à jeun = 110 - 125 mg/dL - condiție denumită alterarea glicemiei à jeun (AGJ)
 Glicemie la 2 ore = 140 - 199 mg/dL în cadrul testului TTGO - scăderea toleranței la glucoză
(STG)
 HbA1c = 5,7-6,4%

II. CLASIFICAREA DZ
1. DZ tip 1 (5-10% din cazuri): cu deficit absolut de insulină, mediat imunologic
2. DZ tip 2 (90% din cazuri): cu deficit relativ de insulină prin insulinorezistenţă și disfuncție secretorie a
celulelor  pancreatice
3. Alte tipuri specifice de DZ (sub 5% din cazuri):
 defecte genetice ale celulelor  pancreatice cu disfuncție secretorie insulinică: diabetul monogenic de tip adult
al tânărului (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY)
 afecţiuni ale pancreasului exocrin: pancreatită cronică, neoplasm, fibroză chistică
 endocrinopatii: sindrom Cushing, feocromocitom, acromegalie, hipertiroidism
 infecţii virale: citomegalovirus, rubeola congenitală, coxsackie B
 indus medicamentos: corticoterapie, diuretice tiazidice, beta-adrenergice, hormoni tiroidieni, interferon-alfa, etc.
 sindroame genetice asociate cu DZ: Down, Klinefelter, Turner, Prader-Willi
4. DZ gestaţional: apare în a doua jumătate a sarcinii, se caracterizează prin insulinorezistenţă indusă de
gonadotropina corionică, progesteron și cortizol și se asociază cu riscul dezvoltării ulterioare a DZ tip 2.

III. Simptomele CLASICE și caracteristicile MAJORE ale DZ tip 1 și 2

a) Simptomele clasice ale DZ în asociere cu mecanismele patogenice sunt prezentate în Tab. 2.
Tabel 2. Mecanismele PATOGENICE ale simptomelor CLASICE ale DZ.
Simptom Mecanisme PATOGENICE
Poliurie  hiperglicemia > 160-180 mg/dL, ce depășește pragul renal de reabs. a glucozei 
glicozurie
2
  glicozuria determină diureză osmotică  eliminarea unor mari cantităţi de apă, Na+ și K+
 poliuria determină depleție de apă și Na+  hipovolemie
Polidipsie  hiperglicemia determină creșterea osmolarității plasmei  hipertonia plasmei
 hipertonia plasmei determină migrarea apei din LIC în LEC  deshidratare intracelulară
Polifagie  prezentă în principal în DZ tip 1 necontrolat  deficitul absolut de insulină determină:
o stare catabolică  depleţia depozitelor energetice celulare
scăderea activității centrului saţietăţii din hipotalamus  senzația de foame
Pierdere  prezentă în principal în DZ tip 1 necontrolat:
rapidă în  deficitul absolut de insulină  pierderea de masă musculară (catabolismul
greutate proteinelor) și de țesut adipos (catabolismul lipidelor)
 hiperglicemia  deshidratarea intracelulară și hipovolemie prin diureză osmotică

b) Caracteristicile MAJORE ale DZ tip 1 și 2 sunt prezentate în Tab.3.

Tabel 3. Principalele CARACTERISTICI ale DZ tip 1 și 2.
CARACTERISTICI DZ tip 1 DZ tip 2
Prevalenţă 5-10% din cazuri 90% din cazuri
(cea mai frecventă afecţiune
cronică întâlnită în pediatrie!)
Vârsta de debut < 30 ani > 40 de ani
(vârf dg. la pubertate - 11-13 ani) (vârf dg.  65 ani, dar incidența în
creștere la copii pe fondul obezității
infantile)
Greutate corporală Normală sau Obezitate în 85% din cazuri
Pierdere recentă în greutate
Tipul de debut Acut Progresiv
Simptomatologie clasică (poliurie, Semne nespecifice
polidipsie), frecvent cu (astenie, prurit, parestezii)
cetoacidoză
Complicația ac. majoră Coma cetoacidozică Coma hiperosmolară
Secreţia de insulină Deficit absolut Deficit relativ
(insulinemie) Inițial: deficit ușor („honeymoon Inițial: insulinemie normală sau
period”) care răspunde la doze hiperinsulinism prin insulinorezistență
mici de insulină Ulterior: insulinemie scăzută prin
Ulterior: deficit sever disfuncția secretorie a celulelor 
Mecanism patogenic Distrugerea celulelor  prin Insulinorezistenţă și disfuncția
mecanism autoimun secretorie a celulelor 
Masa de celule  distruse este Masa de celule  distruse este înlocuită
înlocuită cu țesut fibros cu depozite de amiloid
Auto-anticorpi Prezenți Absenți
Predispoziția genetică Redusă Importantă
(AHC pozitive la 5-10% din cazuri) (AHC pozitive la 40-50% din cazuri)
Factorii de mediu Infecţii virale Obezitatea centrală (de tip android)
implicați Factori alimentari Sedentarism, stres cronic
Tratament Regim alimentar Regim alimentar
Insulină obligatoriu toată viaţa Medicație non-insulinică  insulină
(insulino-dependent) (insulino-independent, insulino-necesitant)
AHC = antecendente heredo-colaterale

3
IV. ETIOPATOGENEZA DZ
a) Etiopatogeneza DZ tip 1
Pacienții cu DZ tip 1 prezintă la naștere un număr normal de celule , dar acestea vor fi distruse prin
declanșarea unui proces autoimun celular și umoral. Expunerea la factori de mediu (infecțioși, alimentari,
carențiali) constituie evenimentul „trigger” care determină inițial distrugerea unui număr redus de celule  și
expunerea de către acestea a unor auto-antigene (auto-Ag).
Răspunsul autoimun consecutiv determină reducerea progresivă a masei de celule  pe parcursul a mai
multor ani (5-7 ani) corespunzător celor 3 stadii evolutive ale DZ:
i) Stadiul I cu normoglicemie și prezența în ser a autoanticorpilor antipancreatici (importanți pt. dg.
precoce)
ii) Stadiul II cu disglicemie manifestată prin alterarea glicemiei a jeun (AGJ), scăderea toleranței la glucoză
(STG) și HbA1c = 5,7-6,4%
iii) Stadiul III cu hiperglicemie și instalarea simptomatologiei caracteristice.
Hiperglicemia devine manifestă când 80-90% din celulele  sunt distruse, cu instalarea deficitului
ABSOLUT de insulină.

1. Factorii DE MEDIU
Au un rol important în patogeneza DZ tip 1 deoarece reprezintă evenimentul „trigger" responsabil de
declanșarea reacției autoimune. Cuprind:
 Factorii alimentari: introducerea precoce a:
 laptelui de vacă (înainte de 4 luni) în alimentație
 alimentelor cu gluten în primele luni de viaţă (asocierea frecventă a DZ tip 1 cu celiachia)
 declanșarea proceselor autoimune prin mimetism molecular
 Infecţiile virale: ex., enterovirusuri (Coxackie, Echo), v. rubeolei, citomegalovirusul, v. Epstein-Barr,
v. urlian, care determină:
 efect citolitic direct la nivelul celulelor 
 inițierea procesului inflamator cronic la nivelul insulelor Langerhans numit INSULITĂ prin eliberarea
de citokine proinflamatorii: TNF-alfa, IL-1
 declanșarea proceselor autoimune prin mimetism molecular
 Factorii carențiali: ex., deficitul de vitamină D - responsabil de nr. mare de cazuri de DZ tip 1 în țările
nordice
! Observație: Mimetismul molecular reprezintă răspunsul imun față de antigene străine (ex. proteine virale, albumina din laptele de
vacă, gliadina din gluten) similare structural cu auto-Ag ale celulelor  (ex. decarboxilaza acidului glutamic) cu apariția auto-Ac
antipancreatici.

2. Predispoziția GENETICĂ
Are o importanță mai redusă în etiopatogeneza DZ tip 1 (30% concordanță la gemenii monozigoți) comparativ
cu DZ tip 2 (90% concordanța la gemenii monozigoți) ce are la bază defecte poligenice și implicarea
complexului major de histocompatibilitate ce codifică sinteza antigenelor HLA („Human Leucocyte Antigens”).
Astfel, s-a observat asocierea DZ tip 1 cu haplotipurile HLA DR3, DR4, DQ2, DQ8, B8, B15 (prezente la cca.
90% dintre pacienți).

3. Mecanismul AUTOIMUN celular și umoral

Deține rolul MAJOR în patogeneza DZ tip 1, fiind responsabil de distrucţia progresivă a celulelor -
pancreatice.
 Rolul imunității CELULARE: celulele  lezate sub acțiunea factorilor de mediu eliberează auto-Ag care
vor fi captate, prelucrate și prezentate de către celulele dendritice pancreatice următoarelor subclase de
limfocite T:
 limfocitele T citotoxice  exercită efect citotoxic direct pe celulele  pancreatice - fiind
principalele responsabile de distrucția acestora prin intermediul perforinelor (proteine formatoare de
pori - similar complexului de atac membranar al C) și al granzimelor (proteaze ce induc apoptoza
celulelor )
4
  limfocitele Th1  stimulează (via secreția de IFN-gamma) sinteza citokinelor pro-inflamatorii, IL-
1 şi TNF- de către macrofagele activate cu declanșarea insulitei (inflamația cronică locală)
 limfocitele Th2  activează (via secreția de IL-4 și Il-13) limfocitele B care se diferențiază în
plasmocite secretante de auto-anticorpi antipancreatici.
 Rolul imunității UMORALE: constă în prezența în circulație a auto-anticorpilor antipancreatici care sunt
consideraţi MARKERII şi NU neapărat efectorii distrugerii celulelor  - fiind de două 2 tipuri:
 Auto-anticorpi anti-celulele insulelor Langerhans: ex. autoAc anti-antigenul-2 insular (IA2), autoAc
anti-
decarboxilaza acidului glutamic (GAD, Glutamic Acid Decarboxylase)
 Auto-anticorpi anti-insulină cu 2 caracteristici:
 se formează prin eliberarea insulinei în cursul distrugerii celulelor  = mecanism autoimun primar
 pot apărea în urma tratamentului cu insulină și vor determina răspunsul suboptimal la tratament =
mecanism autoimun secundar
! DE REȚINUT: Determinarea autoAc anti-celule insulare și anti-insulină este utilă pentru diagnosticul
diferenţial al DZ tip 1 şi 2. Acești auto-Ac pot fi detectaţi în serul pacienților cu DZ de tip 1 cu 5-7 ani înainte
de instalarea hiperglicemiei, permițând diagnosticul precoce al bolii, precum și la rudele de gradul I ale
pacienţilor, cu rol în predicția apariției bolii.

b) Etiopatogeneza DZ tip 2
Pacienții cu DZ tip 2 provin din rândul pacienților cu obezitate centrală responsabilă de instalarea
insulinorezistenței. Aceasta induce un hiperinsulinism compensator care precede (cu 5-10 ani) instalarea
hiperglicemiei. Principale mecanisme patogenice implicate în etiopatogenia DZ tip 2 sunt:
insulinorezistenta, disfuncția secretorie a celulelor  (favorizată de predispoziția genetică), exagerarea
producţiei hepatice de glucoză, scăderea secreţiei şi acţiunii incretinelor, creşterea reabsorbţiei tubulare renale
de glucoză.

1. Factorii de MEDIU
Au un rol important în patogeneza DZ tip 2 deoarece reprezintă factorii de risc MODIFICABILI.
Principalul factor de mediu implicat este obezitatea centrală (abdominală, de tip android), la care se
adaugă sedentarismul și stresul psihic cronic. Obezitatea abdominală este prezentă la 85% din pacienții cu
DZ tip 2 și intervine în patogeneza DZ de tip 2 prin trei mecanisme:
 Aportul excesiv de glucide și lipide prin supraalimentație  efect „toxic” la nivelul celulelor 
pancreatice cu disfuncția/apoptoza acestora și a țesuturilor periferice responsabil de insulinorezistență
prin:
 glucotoxicitate: activarea căilor secundare de metabolizare a excesului de glucoză, cu generarea
de metaboliți toxici la nivelul țesuturilor insulino-independente
 lipotoxicitate: creșterea depozitelor de trigliceride (TG) la nivelul țesuturilor non-adipoase
 Creșterea masei de țesut adipos  modificarea secreției de adipokine responsabilă de
insulinorezistență prin: creșterea rezistinei, scăderea adiponectinei și a leptinei
 Producția de citokine inflamatorii la nivelul țesutului adipos  adipocitele hipertrofiate și macrofagele
activate prin lipotoxicitate produc TNF-alfa și IL-6 care reduc captarea glucozei prin scăderea activității
GLUT-4 și a lipogenezei la nivelul țesutului adipos.

2. Predispoziţia GENETICĂ
Are un rol important în patogeneza DZ tip 2 (concordanță de 90% la gemenii monozigoți, agregare familială a
bolii - rudele de gr. I au un risc de 20-30% de a dezvolta DZ) și are la bază un defecte poligenice care
afectează:
 masa sau funcţionalitatea celulelor  pancreatice cu instalarea disfuncției secretorii a celulelor 
 răspunsul țesuturilor periferice la insulină cu instalarea insulinorezistenței

5
3. InsulinoREZISTENȚA
Are rolul MAJOR în patogeneza DZ tip 2 și este definită ca răspunsul suboptimal la insulină al ţesuturilor
periferice = mușchi scheletic și țesut adipos, CAUZELE fiind:
i) defecte de tip receptor - scăderea nr. de receptori pentru insulină și respectiv,
ii) defecte de tip postreceptor - semnalizare intracelulară alterată.
CONSECINȚELE insulinorezistenței: scăderea utilizării glucozei la nivelul țesuturilor periferice și
respectiv, creșterea producției hepatice de glucoză, prin:
 scăderea efectului stimulator al insulinei asupra:
= captării glucozei și a glicogenogenezei în țesutul muscular
= lipoproteinlipazei și a lipogenezei în țesutul adipos
 scăderea efectului inhibitor al insulinei asupra glicogenolizei și a neoglucogenezei hepatice

4. Disfuncția SECRETORIE a celulelor 

Disfuncția secretorie a celulelor  este definită ca secreția inadecvată de insulină (deficit relativ) necesară
pentru a corecta hiperglicemia indusă de către insulinorezistență și de excesul hormonilor de
contrareglare.
Factorii responsabili de deficitul secretor al celulelor  sunt:
 Predispoziția genetică (defecte poligenice)
 Reducerea progresivă a masei de celule  pancreatice  apoptoza celulelor  expuse la gluco- și
lipotoxicitate, cu formarea depozitelor insolubile de amiloid
 Scăderea efectului incretinelor:
 Incretinele sunt peptide secretate postprandial de către mucoasa intestinului subțire, principalele
fiind:
 GIP (Gastric Inhibitory Peptide sau Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)
 GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1)
 Efectul incretinelor constă în hipoglicemie determinată prin:
 potențarea secreției de insulină la nivelul celulelor 
 inhibiția secreției de glucagon la nivelul celulelor 
efectele fiind dependente de glicemie (efectul lor scade pe măsură ce glicemia se normalizează)
 întârzierea evacuării stomacului cu prelungirea senzației de sațietate
Ambele incretine sunt rapid inactivate de către enzima numită dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4).
! DE REȚINUT: Descoperirea „efectului incretinic” a condus la introducerea a două clase noi de
medicamente antidiabetice destinate scăderii glicemiei în DZ de tip 2, respectiv:
 agoniștii receptorului pentru GLP-1  cu stimularea „efectului incretinic” - ex., Exenatid, Liraglutid,
Dulaglutid, Semaglutid.
 inhibitorii enzimei DPP-4  cu întârzierea degradării incretinelor în plasmă - ex., Sitagliptina,
Saxagliptina.
5. Creșterea REABSORBȚIEI RENALE a glucozei
Reabsorbția glucozei filtrate glomerular (cca. 160-180 g/zi) are loc în totalitate la nivelul tubului contort
proximal cu ajutorul co-transportorilor sodiu-glucoză (Sodium-GLucose co-Transporters): SGLT-2
(reabsoarbe 90% din glucoza filtrată) și SGLT-1 (restul de 10%). În DZ a fost descrisă creșterea
expresiei și activității SGLT-2 la nivelul TCP și respectiv, a reabsorbției glucozei, cu agravarea
hiperglicemiei.

! DE REȚINUT: Descoperirea efectului SGLT-2 a condus la introducerea celei mai recente clase de
antidiabetice orale, inhibitorii co-transportorului de sodiu-glucoză, SGLT-2 - medicamentele de tip
„gliflozin”, ex. Canagliflozin, Dapagliflozin, Empaglifozin.

6
V. Complicațiile ACUTE ale DIABETULUI ZAHARAT - complicațiile METABOLICE

a) Coma CETOACIDOZICĂ
este complicaţia ACUTĂ majoră a DZ tip 1
 Factori PRECIPITANŢI:
 activarea sistemului simpato-adrenergic din:
o afecţiuni intercurente: infecţii, traumatisme, infarct miocardic acut, intervenţii chirurgicale
o stresul psihic
o sarcina
o simpaticomimetice
 întreruperea administrării insulinei

 Mecanism PATOGENIC: instalarea comei presupune asocierea a 2 condiţii:

Deficitul ABSOLUT de insulină  cu următoarele consecințe:
  lipolizei în ţesutul adipos și a nivelului plasmatic de AGL
  captării AG de către ficat și a disponibilității de substrat pentru cetogeneză
Excesul de GLUCAGON  cu următoarele consecințe:
  transportului AG din citosol în mitocondrii la nivel hepatic prin activarea sistemului carnitinic
  β-oxidării mitocondriale a AG cu formarea în exces de acetil-CoA care va fi utilizat pentru
cetogeneză

Hiperglicemia este consecința ambelor dezechilibre hormonale, fiind determinată atât de scăderea utilizării
glucozei cât și de creșterea producției acesteia prin gluconeogeneză hepatică (exces de AGL și de AA prin
proteoliză).

 Manifestări CLINICE și PARACLINICE (Tab. 4)

Tabel 4. Manifestările CLINICE și PARACLINICE ale COMEI CETOACIDOZICE.
Consecința
Acidoza metabolică cu
ANIONI NEDERMINAȚI
CRESCUȚI (cetoacidoză)
Hiperglicemie
Hipertonie plasmatică
Hiponatremie (frecvent)
Hipopotasemie
Caracteristici
 Clinic:
 mirosul de acetonă (mere verzi) al respirației
 tegumente roșii și calde
 grețuri, vărsături (stază gastrică)
 respirație Kussmaul (hiperventilație compensatorie) în stadiile avansate
 Paraclinic:
 pH  7,3
 HCO3-  15 mmol/L
 Cetonurie ++++
Glicemie: 250 – 600 mg/dL
Glicozurie +++
Osmolaritate  330 mOsm/L
Pierdere de Na+ prin diureză osmotică și vărsături + mecanism diluțional
Pierdere de K+ prin diureză osmotică și diaree/vărsături
 poate fi mascată de ieșirea K+ din celule la schimb cu H+ determinată de
acidoza metabolică
 devine manifestă după administrarea insulinei care corectează acidoza
metabolică și stimulează pompa Na+/K+

! Observație
Tratamentul comei cetoacidozice se bazează pe reechilibrare hidro-electrolitică ȘI administrarea de insulină:
 reechilibrarea hidroelectrolitică crește perfuzia renală și eliminarea glucozei în urină
 administrarea insulinei fără reechilibrare hidroelectrolitică determină hipopotasemie (corectarea acidozei
determină intrarea K+ în celule) și colaps vascular (corectarea glicemiei determină intrarea apei în țesuturi).
7
b) Coma HIPEROSMOLARĂ
 este complicaţia ACUTĂ majoră a DZ tip 2
 Factori PRECIPITANȚI: apare frecvent la diabeticii în vârstă, pe fond de deshidratare/aport insuficient
de lichide, factori care cresc glicemia și accentuează deshidratarea produsă de diureza osmotică: afecţiuni
intercurente (ex., infecţii cu febră), evenimente cardio-vasculare acute (IMA, AVC), adm. intempestivă de
diuretice
 Mecanism PATOGENIC: deficitul RELATIV de insulină determină hiperglicemie, dar insulinemia este
suficientă pentru a inhiba cetoza
 Manifestări CLINICE și PARACLINICE (Tab. 5)

Tabel 5. Manifestările CLINICE și PARACLINICE ale COMEI HIPEROSMOLARE.

Consecința
Hiperglicemie
Hipertonie plasmatică
ABSENȚA CETOACIDOZEI
Posibil ACIDOZĂ
METABOLICĂ de alte cauze
Caracteristici
Glicemie: 600 -1200 mg/dL
Glicozurie ++++
Diureză osmotică cu hipovolemie severă responsabilă de:
 azotemie prerenală
 șoc hipovolemic/colaps vascular
Osmolaritate  330 mOsm/L
 la valori  360 mOsmol/L apare coma (frecventă la acești pacienți)
Deficitul de insulină este RELATIV:
 activarea glicogenolizei/gluconeogenezei  hiperglicemie
 FĂRĂ activarea semnificativă a cetogenezei
 pH  7,3, HCO3-  15 mmol/L, cetonurie +
Azotemia prerenală  retenția de acizi nevolatili
Șocul/colapsul vascular  acidoza lactică
Inaniția  cetoză de foame

c) HIPOGLICEMIA
 este cea mai FRECVENTĂ complicație acută a DZ
 Definiţie: scăderea glicemiei < 70 mg/dL  gravă prin leziunile la nivelul SNC !
 Cauză: SUPRAdozajul insulinei sau, mai rar, al antidiabeticelor orale
 complicaţie frecventă a tratamentului parenteral cu INSULINĂ  apare la > 90% din pacienţii cu DZ
tip 1
 complicaţie rară a tratamentului oral cu derivaţi de SULFONILUREE (ex, Glibenclamid, Gliclazid,
Glipizid, Glimepirid) apare la pacienții cu DZ tip 2
 Factori PRECIPITANȚI:
 aportul alimentar inadecvat dozelor de insulină/antidiabetice orale administrate
 efortul fizic crescut - crește captarea glucozei la nivelul mușchiului striat
 abuzul de alcool - inhibă gluconeogeneza
 Consecințe: tulburări funcţionale şi leziuni neuronale proporţionale cu gradul, durata şi viteza instalării
hipoglicemiei
 Forme CLINICE:
1. Hipoglicemia acută = simptome adrenergice (de avertizare)  tremurături, tahicardie, transpiraţii,
amețeli, anxietate, foame imperioasă
2. Hipoglicemia cronică = simptome neuroglicopenice  cefalee, iritabilitate, tulburări vizuale,
convulsii, comă
3. Hipoglicemia nocturnă  transpiraţii nocturne, cefalee matinală, dificultăţi de trezire

8
DE REȚINUT!
 simptomele adrenergice (de avertizare) dispar la pacienţii cu neuropatie vegetativă sau la cei cărora li se
administrează beta-blocante
 episoadele repetate de hipoglicemie reduc în timp reacţia simpatică și determină un răspuns întârziat la
hipoglicemii importante

VI. Complicațiile CRONICE ale DIABETULUI ZAHARAT

 au cea mai mare INCIDENŢĂ şi cresc morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor diabetici
 Clasificare:
I. Complicaţii microvasculare: retinopatia și nefropatia
II. Complicaţii MACROvasculare: ATS accelerată și HTA
III. Neuropatia diabetică
IV. Ulcerul piciorului
V. Complicațiile infecțioase

I. Complicațiile MICROVASCULARE ale DZ = microangiopatia diabetică

Mecanism PATOGENIC: hiperglicemia cronică activează 4 CĂI METABOLICE SECUNDARE care sunt
responsabile de apariţia complicaţiilor microvasculare prin GLUCOTOXICITATE, după cum urmează:
i. Glicarea neenzimatică a PROTEINELOR  leziuni glomerulare și ale retinei cu nefropatie &
retinopatie diabetică
ii. Activarea PROTEINKINAZEI C  leziuni glomerulare și ale retinei cu nefropatie & retinopatie
diabetică
iii. Activarea CĂII POLIOL  leziuni nervoase (demielinizare) și ale cristalinului cu neuropatie diabetică
& cataractă
iv. Activarea CĂII HEXOZAMINEI  agravarea insulinorezistenței prin glucotoxicitate

Glicarea neenzimatică a PROTEINELOR

 Caracteristici:
 reprezintă fixarea ireversibilă a moleculelor de glucoză pe proteine în condiții de hiperglicemie
 Produșii de glicare sunt:
 HbA1c: este rezultatul glicării Hb și reflectă nivelul mediu al glicemiei la care au fost expuse eritrocitele
în 120 de zile de viaţă  indicator de diagnostic, monitorizare și „țintă terapeutică” în DZ
 Produşii finali de glicare avansată (AGE = Advanced Glycation End-products)  sunt rezultatul
glicării proteinelor tisulare și plasmatice și se clasifică în:
o AGE intracelulari  se acumulează în celule și modifică funcția proteinelor intracelulare
o AGE extracelulari  modifică proteinele matricei extracelulare
o AGE plasmatici (solubili)  acționează pe receptori specifici numiți RAGE (Receptor of
Advanced Glycation Endproducts) de la nivelul celulelor endoteliale, macrofagelor și celulelor
musculare netede vasculare (CMNV)
 Consecințele creșterii AGE:
a. Creșterea eliberării de citokine proinflamatorii (IL-1, TNF-) și factori de creștere (TGF-, VEGF) la
nivelul peretelui vascular
b. Creșterea permeabilității endoteliale
 pentru proteine  la nivelul membranei bazale glomerulare cu proteinurie
 pentru particulele LDL-C  la nivelul endoteliului arterial cu ATS accelerată
c. Status procoagulant - prin  eliberării de factor tisular
d. Creșterea stresului oxidativ

1. Retinopatia DIABETICĂ
 Caracteristici: cauză majoră de CECITATE, se corelează cu durata hiperglicemiei și prezența HTA

9
 Forme CLINICE:
a) Retinopatie NEPROLIFERATIVĂ (prezentă în DZ tip 1 și 2)  SCĂDEREA acuității vizuale
 microanevrisme
 hemoragii mici în capilarele retiniene
 exudate dure (precipitarea lipidelor extravazate) și moi (microinfarcte retiniene)
 hemoragii retiniene mai extinse
b) Retinopatie PROLIFERATIVĂ (caracteristică DZ tip 1)  PIERDEREA acuității vizuale (cecitate)
 hemoragii masive intraoculare
 dezlipirea parțială/totală de retină datorită tracţiunii determinată de benzile fibroase

2. Nefropatia DIABETICĂ
 Caracteristici: cauză majoră de INSUFICIENŢĂ RENALĂ, dializă, transplant renal
 Forme CLINICE:
 Nefropatie glomerulară: glomerulopatia diabetică  cea mai frecventă cauză de GN cronică!
 Nefropatie tubulo-interstițială: pielonefrită (PN) acută/cronică
 Nefropatie vasculară: ATS și arterioloscleroza renală

Glomerulopatia diabetică
Mecanism PATOGENIC:
 Vasodilatația arteriolei aferente indusă de hiperglicemie și AGE și vasoconstricția arteriolei eferente
indusă de sistemul RAA determină:
 hiperperfuzia și hiperfiltrarea glomerulară  hipertensiune glomerulară și sistemică (HTA)
 creșterea filtrării proteinelor  leziunea celulelor mezangiale cu inflamație cronică + fibroză glomerulară
 creșterea reabsorbției tubulare a proteinelor  leziunea celulelor tubulare cu inflamație cronică +
fibroză tubulo-interstițială
 Glomeruloscleroza  scleroza nodulară  reducerea progresivă a suprafeței de schimb glomerular
 Expansiunea matricei mezangiale  creșterea permeabilității membranei filtrante cu agravarea
proteinuriei responsabilă de lezarea progresivă a nefronilor restanți funcționali

II. Complicațiile MACROVASCULARE ale DZ = MACROangiopatia diabetică

1. Ateroscleroza ACCELERATĂ
 Caracteristici:
 debut precoce în ambele forme de DZ
 afectează în egală măsură ambele sexe
 responsabilă de incidența crescută a complicațiilor acute cu evoluție nefavorabilă
o boala coronariană  riscul de IMA crește de 2-3 ori
o boala vasculară cerebrală  riscul de AVC ischemic crește de 2-3 ori
o boală arterială periferică  50% din amputaţiile non-traumatice se datorează arteriopatiei
diabetice
 Cauze:
 asocierea frecventă cu HTA și dislipidemia  sindrom metabolic cu risc ATS crescut
 potențarea mecanismelor aterogenice declanșate de alți factori de risc prin:
o creșterea aterogenității particulelor de LDL (LDL mici și dense, LDL oxidat, LDL glicozilat)
o existența unui status procoagulant
o existența unui status proinflamator
 factor de risc independent al ATS prin:
o hipertrigliceridemia secundară din DZ necontrolat (VLDL )
o efectele directe vasculare ale hiperglicemiei cronice (similare complicațiilor microvasculare),
hiperinsulinismului și insulinorezistenței

10
2. Hipertensiunea ARTERIALĂ
 În DZ tip 1:
 HTA apare după instalarea nefropatiei (HTA secundară)
 este determinată de  RFG  retenție hidrosalină (HTA de volum)
 În DZ tip 2:
 HTA apare înaintea instalării nefropatiei (HTA primară)
 este determinată de asocierea obezitate centrală + insulinorezistenţa + hiperinsulinism

III. NEUROPATIA DIABETICĂ

 Caracteristici: cea mai frecventă complicaţie cronică a hiperglicemiei prelungite
 Cauze: activarea căii poliol și afectarea microcirculaţiei (vasa vassorum) care deservește nervul
 Forme CLINICE:
1. Polineuropatia SIMETRICĂ DISTALĂ
 Caracteristici:
 cea mai frecventă formă clinică de polineuropatie somatică
 debutează la nivel distal - în “şosetă” (sau “mănuşă”)
 afectarea este simetrică
 predominant senzitivă (posibil și motorie)
 mecanism patogenic: activarea căii poliol la nivelul celulelor nervoase cu demielinizarea nervilor
periferici
 Manifestări CLINICE:
 subiective: parestezii (amorțeli, furnicături, înțepături) și dureri tip arsură la nivelul extremităților
 obiective: scăderea sensibilităţii vibratorii, tactile, termice și dureroasă  ceea ce favorizează
evoluția unei leziuni cutanate spre ulcerație
2. Neuropatia diabetică VEGETATIVĂ
 Caracteristici: cea mai frecventă formă clinică de neuropatie vegetativă
 Manifestări CLINICE:
 aparat cardiovascular: ischemie silenţioasă (IMA non-dolor), hipotensiune ortostatică, tahicardie
 aparat digestiv: atonie esofagiană, gastropareză diabetică (greață, vărsături), enteropatie diabetică
(diaree apoasă postprandială), colopatie diabetică (atonia colonului/constipație), incontinență fecală
 aparat uro-genital: cistopatie diabetică (scăderea senzației de plenitudine vezicală și/sau dificultăți de
golire), disfuncţie sexuală/impotenţă
 tulburări de termoreglare: anhidroză distală, intoleranță la cald
 aparat osteo-articular: osteoartropatia diabetică (piciorul neuropatic Charcot)
 răspuns simpatic întârziat (reacție de alarmă tardivă) în condițiile unor hipoglicemii
importante !
IV. Ulcerul PICIORULUI ("mal perforant")
 Cauze: triada PICIORULUI DIABETIC
1. Ischemia locală - datorată micro- și macroangiopatiei
2. Infecţiile locale favorizate de ischemie
3. Tulburările de sensibilitate datorate neuropatiei simetrice distale
 Sediu: la nivelul punctelor de presiune mărită  vârfurile degetelor, zona de sprijin metatarsiană
 Complicații:
 flegmoanele piciorului  afectarea ligamentelor și mușchilor
 osteita bacteriană  afectarea oaselor piciorului
 gangrena diabetică  necesită amputația

11
V. Complicațiile INFECŢIOASE
 Factori FAVORIZANŢI:
Micro- şi macroangiopatia: reducerea perfuziei tisulare și hipoxia afectează chemotaxia și capacitatea
de fagocitoză a neutrofilelor responsabile de:
o perturbarea răspunsului inflamator la invazia microbiană
o absenţa semnelor inflamatorii
o vindecarea defectuoasă a plăgilor
Hiperglicemia cronică:
o scăderea eliberării tisulare de O2 de la nivelul hemoglobinei (HbA1c)  favorizează infecțiile cu
germeni anaerobi
o glicozuria  favorizează infecțiile urinare
Tulburările de sensibilitate dureroasă datorate neuropatiei
 Numărul mare de intervenții medicale

 Tipuri frecvente de INFECŢII: infecțiile urinare joase (cistite) și înalte (pielonefrite), infecţii candidozice
persistente ale pielii și mucoaselor, infecții ale țesuturilor moi, infecții respiratorii (inclusiv TBC), osteomielită
 Consecinţă: creşterea eliberării hormonilor de contrareglare care determină creşterea necesarului de
insulină  factori favorizanți ai complicațiilor acute metabolice ale DZ

C. HIPOGLICEMIILE
 Definiţie: scăderea glicemiei  70 mg/dL
 Consecințe:  ATP în celula nervoasă determină leziuni inițial reversibile și apoi ireversibile ale SNC
 Manifestări clinice:
Tulburări directe – scăderea glicemiei determină suferința nervoasă prin privarea neuronului de
substratul său energetic care se manifestă prin simptome neuroglicopenice:
 cefalee, tulburări vizuale, slăbiciune/oboseală, convulsii, comă
Tulburări indirecte – scăderea glicemiei determină o stimulare simpatico-adrenergică intensă care
se manifestă prin:
 transpirații reci, agitație, anxietate, tremurători ale extremităților, tahicardie și palpitații, senzație
imperioasă de foame
DE REȚINUT! În funcție de modul de instalare a hipoglicemiei predomină un anumit tip de tulburări:
 în hipoglicemiile cronice predomină tulburările directe determinate de suferința nervoasă
 în hipoglicemiile acute predomină tulburările indirecte produse de stimularea simpatică
 în coma hipoglicemică din DZ răspunsul simpatic poate lipsi datorită neuropatiei vegetative

 Clasificare:
a) Hipoglicemii POSTPRANDIALE
Etiopatogeneză: eliberarea excesivă de insulină după ingestia de alimente (Tab.6)
Tabel 6. Etiopatogeneza hipoglicemiilor POSTPRANDIALE.
Cauză Mecanism PATOGENIC
 Hiperinsulinismul ALIMENTAR - cea  ingestia alimentelor este urmată de evacuarea rapidă a
mai frecventă cauză la adulţi conţinutului gastric
 postgastrectomie  absorbţia masivă de glucoză determină eliberarea
excesivă de insulină
 Intoleranţa EREDITARĂ la fructoză - cea  deficitul de aldolază B împiedică metabolizarea fructozei
mai frecventă cauză la copii în glucoză și determină acumularea de fructoză-1-fosfat
responsabilă de: hipoglicemie, fructozurie, leziuni
hepatice şi renale, acidoză lactică

12
b) Hipoglicemiile DE FOAME sau à jeun
Etiopatogeneză: scăderea mobilizării/producției hepatice a glucozei sau utilizarea excesivă a glucozei la nivel
tisular (Tab.7, Tab 8).
Tabel 7. Etiopatogeneza hipoglicemiilor prin scăderea MOBILIZĂRII/PRODUCȚIEI HEPATICE DE
GLUCOZĂ.
Cauză Mecanism PATOGENIC
 Deficitul HORMONILOR DE   glicogenolizei
CONTRAREGLARE   gluconeogenezei
 insuficienţa hipofizară (STH )
 boala Addison (cortizolul )
 Afecţiuni HEPATICE GRAVE   gluconeogenezei
 hepatite cronice active  deficit de inactivare a insulinei
 ciroze
 Alcoolismul CRONIC  blocarea gluconeogenezei prin creşterea raportului
NADH/NAD+
 Malnutriţia SEVERĂ  deficit de substrate ale gluconeogenezei (ex: alanina) prin
scăderea masei musculare

Tabel 8. Hipoglicemii prin UTILIZAREA CRESCUTĂ A GLUCOZEI LA NIVEL TISULAR.

Cauză
 Hiperinsulinism
 insulinom (tumoră a cel. beta pancreatice)
 tumori extrapancreatice
 Efort fizic intens și prelungit
Mecanism PATOGENIC
 secreția crescută de insulină
 eliberarea de substanţe insulin-like
 scăderea aportului de O2 la nivel muscular determină:
  utilizării AG ca substrat energetic
 utilizarea excesivă a glucozei  acidoză lactică

13
 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timişoara

CURS 12

FIZIOPATOLOGIA ALTERĂRILOR METABOLISMULUI PROTEIC

Planul cursului:
I. Modificările cantitative ale proteinemiei
II. Disproteinemiile
III. Paraproteinemiile
IV. Alterarea metabolismului nucleotidelor purinice

I. MODIFICĂRILE CANTITATIVE ALE PROTEINEMIEI

A. Proteinemia TOTALĂ
 Definiție: concentrația totală a proteinelor plasmatice cuprinsă între 6,7 - 8,4 g/dL
 Principalele fracţiuni proteice plasmatice:
 albumine = 3,5-5,2 g/dL
 globulinele = 2-3,5 g/dL
 raportul albumine/globuline = 1,6-2,2
 Sediul sintezei proteinelor plasmatice:
 ficat: albumine (100%) & globuline (80%)
 plasmocite: imunoglobuline (gamaglobuline)
 rinichi: renina, eritropoietina
 intestin: apo-B48
 glandele endocrine: hormonii polipeptidici

B. Hipoproteinemia
 Definiție: scăderea concentraţiei proteinelor plasmatice  6,7 g/dL
 Clasificare ETIOPATOGENICĂ:
a) Hipoproteinemia RELATIVĂ:
 semnifică hemoDILUȚIE (hiperhidratare extracelulară) și se asociază cu oligocitemie relativă
 Cauze:
 perfuzii masive
 retenție hidrosalină în: leziunea renală acută (LRA), IC congestivă
b) Hipoproteinemia ABSOLUTĂ
 Cauze
PIERDERI de proteine:
 pe cale renală: sindrom nefrotic
 pe cale digestivă: enteropatie exudativă
 cutanată: plasmoragia din arsuri
 căile respiratorii: bronșiectazie
Scăderea SINTEZEI de proteine
 primară: defecte genetice ale metabolismului aminoacizilor (rare)
 secundară:

1
  carenței de aminoacizi: inaniție, sdr. de malabsorbție
 afecțiunilor hepatice: hepatite cronice/ciroză
Creșterea CATABOLISMULUI proteinelor
 creșterea nivelul hormonilor catabolici: DZ, infecții, tumori
(în sânge cresc compuşii azotaţi neproteici)
 Consecințe:
  presiunii oncotice  edem + hipovolemie
 tulburări de coagulare  hemoragii
 tulburări de transport plasmatic  intoxicaţii medicamentoase
  capacității de apărare  infecții
C. Hiperproteinemia
 Definiție: creșterea concentraţiei proteinelor plasmatice  8,4 g/dL
 Clasificare ETIOPATOGENICĂ:
a) Hiperproteinemia RELATIVĂ
 semnifică hemoCONCENTRAȚIE (deshidratarea extracelulară) și se asociază cu policitemie
relativă
 Cauze:
 transpirații profuze
 vărsături severe, diaree
 nefropatii tubulo-interstițiale
 diabet zaharat
 diabet insipid
b) Hiperproteinemia ABSOLUTĂ
 Cauze:
Creșterea producției de imunoglobuline (Ig) în:
 infecții
 boli autoimune
Producția de paraproteine (Ig anormale sau lanțuri ușoare ale Ig) în:
 plasmocitom (mielom multiplu)
 macroglobulinemia Waldenstrom
 uneori în leucemia limfoidă cronică și în limfoamele cu celule B
 Consecințe:
  vâscozității plasmei  HTA
  sintezei altor fracțiuni proteice  tulburări de transport, coagulare, imunologice

II. DISPROTEINEMIILE
 Definiție: condiții patologice caracterizate prin modificarea raportului dintre fracțiunile proteice
plasmatice, cu sau fără modificarea proteinemiei totale
 Fracțiunile proteice plasmatice pe ELFO:
 albumine: 50-60%
 1- globuline: 3-6%
 2- globuline: 7-10%
 - globuline: 11-14%
 - globuline: 15-23%

2
1. Disproteinemia din INFLAMAȚIA ACUTĂ
 Definiție: disproteinemie caracterizată prin:
  albuminelor
  1- și 2-globulinelor
 proteinemia este normală
 Cauze: infecții bacteriene, infarct miocardic, arsuri, post-intervenții chirurgicale, pusee de acutizare a
bolilor inflamatorii cronice, etc.
 Mecanisme patogenice:
 creșterea sintezei proteinelor de fază acută care migrează ELFO cu 1-globulinele (1-
antitripsina, 1-antichimiotripsina, 1-orosomucoidul) și 2-globulinele (2-haptoglobina, 2-
ceruloplasmina)
 deficit de sinteză hepatică a albuminelor

2. Disproteinemia din INFLAMAȚIA CRONICĂ

 Definiție: disproteinemie caracterizată prin:
  albuminelor
   -globulinelor
  1- și 2-globulinelor
 proteinemia este normală
 Cauze: infecții cronice, boli de colagen, tumori maligne, etc.
 Mecanisme patogenice:
 creșterea sintezei de Ig care migrează ELFO cu -globulinele
 se poate asocia creșterea sintezei proteinelor de fază acută - mai ales în pusele de acutizare
 deficit de sinteză hepatică a albuminelor

3. Disproteinemia din BOLILE HEPATICE

 Definiție: disproteinemie caracterizată prin:
  albuminelor
  -globulinelor
  -globulinelor și aspect caracteristic de "dom cirotic" (contopirea vârfurilor  și  pe ELFO)
  2-globulinelor în hepatita cronică etanolică
 în formele severe se asociază hipoproteinemia
 Cauze: afecțiunile hepatice cronice: hepatite cronice active, ciroza hepatică
 Mecanisme patogenice:
 deficit de sinteză a albuminelor datorită sindromului hepatopriv
  producției de Ig datorită hiperreactivității țesutului reticuloendotelial hepatic care migrează
ELFO cu -globulinele
  producției de Apo-B100, VLDL și LDL în plasmă care migrează ELFO cu 2- și -globulinele

4. Disproteinemia din SINDROMUL NEFROTIC

 Definiție: disproteinemie caracterizată prin:
  albuminelor
  -globulinelor
  2-globulinelor și -globulinelor
 se asociază hipoproteinemia

3
 Cauze: proteinurie > 3,5 g/24 ore

 Mecanisme patogenice:
 pierderi crescute de albumine și globuline pe cale urinară (proteinurie neselectivă)
 deficit de sinteză hepatică a albuminelor
 creșterea compensatorie a sintezei hepatice a 2- și -globulinelor (ex, apo-B)

III. PARAPROTEINEMIILE
 Definiție: prezența în sânge a unor proteine patologice

 Tipuri de PROTEINE PATOLOGICE:

1. Imunoglobuline anormale (IgG, IgM, IgA) sau lanțurile polipeptidice ușoare ( sau ) ale
imunoglobulinelor
 Cauze:
 mielomul multiplu
 macroglobulinemia Waldenstrom
 Caracteristici:
Disproteinemie din gamapatii monoclonale
  albuminelor
  - globulinelor și ocazional  -globulinele (IgM migrează cu fracțiunea )
 se asociază hiperproteinemia
Paraproteinurie Bence –Jones asociată: prezența lanțurilor ușoare ale Ig în urină

2. Crioglobuline: IgG sau IgM care precipită la o temperatură < 37°C și redevin solubile la
temperatura normală a sângelui (sindrom de hipervâscozitate)
 Cauze:
 boli limfoproliferative
 neoplazii
 colagenoze
 hepatita virală cronică de tip C

IV. ALTERAREA METABOLISMULUI NUCLEOTIDELOR PURINICE

 Metabolismul nucleotidelor purinice - scurt rapel biochimic:
1. Nucleotidele purinice (AMP, GMP, IMP) provin din 3 surse:
 aport exogen (alimentația bogată în purine)
 biosinteza de novo (din riboză-5-fosfat)
 reutilizarea bazelor purinice prin "calea de salvare" (turnover-ul normal al acizilor nucleici)
2. Produsul final de catabolism al bazelor purinice este acidul uric

a) Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice (Fig. 1, sus)

Nucleotidele purinice sunt sintetizate de toate țesuturile, dar sediul principal este ficatul. Etapele cheie
ale biosintezei de novo sunt:
 sinteza de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) din riboză-5-fosfat şi ATP sub acțiunea fosforibozil-
pirofosfat (PRPP) - sintetazei
Riboză-5-fosfat + ATP  ADP + PRPP

4
 sinteza de fosforibozil-1-amină din PRPP sub acțiunea amido-fosforibozil-transferazei  etapa
care reglează viteza sintezei purinelor prin efectul feed-back negativ al IMP, GMP şi AMP asupra
enzimei (creșterea lor determină inhibiție enzimatică)

b) „Calea de salvare” a nucleotidelor purinice (Fig. 1, jos)

Asigură reciclarea bazelor purinice (adenina, guanina) și a nucleozidelor (guanozină, inozină,
adenozină) rezultate din degradarea nucleotidelor purinice:

Figura 1. Biosinteza de novo și calea de „salvare” a bazelor purinice.

 90% din cantitatea de baze purinice este reutilizată prin intervenția a 2 sisteme enzimatice și a
PRPP:
 adenin-fosforibozil-transferaza cu "salvarea" adenozinei
Adenină + PRPP  AMP + PPi
 hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza cu "salvarea" hipoxantinei și a guaninei
Hipoxantină + PRPP  IMP + PPi
Guanină + PRPP  GMP + PPi

 10% din cantitatea de baze purinice este convertită în xantină şi, ulterior, în acid uric, de către
xantin-oxidază

A. Hiperuricemia
 Definiție: creșterea nivelului plasmatic al acidului uric  6,8 mg/dL
 Clasificare ETIOPATOGENICĂ:
Hiperuricemia METABOLICĂ determinată de creșterea excesivă a PRODUCȚIEI de acid uric
 prin defecte genetice enzimatice = hiperuricemie primară
 ca manifestare în cadrul unor boli = hiperuricemie secundară
Hiperuricemia RENALĂ determinată de scăderea EXCREȚIEI de acid uric

5
 Consecințe: acidul uric și sărurile sale - uratul de sodiu sunt molecule relativ insolubile în soluții
apoase, ex. urina și lichidul sinovial  se depun la nivelul rinichiului și al sinovialei articulare
(depunerea este favorizată de pH-ul acid al acestor lichide)

1. Hiperuricemia METABOLICĂ
 Definiție: hiperuricemia determinată de creșterea excesivă a producției de acid uric
 Mecanisme PATOGENICE:
Creșterea sintezei de novo a nucleotidelor purinice
  concentrației de PRPP în condițiile unui defect genetic X-linkat caracterizat prin creșterea
activității PRPP sintetazei
  GMP și AMP cu creșterea activității amido-fosforibozil-transferazei (mecanism feed-back
negativ)
Scăderea reutilizării bazelor purinice pe "calea de salvare"
 deficitul de hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferază  defect genetic X-linkat numit
sindrom Lesch-Nyhan caracterizat prin retardare mentală, automutilare, nefrolitiază
Creșterea turnoverului acizilor nucleici în bolile asociate cu hiperuricemie secundară:
 afecțiuni mielo- și limfoproliferative (leucemii, limfoame)
 anemii hemolitice
 carcinoame (sindromul de liză tumorală postchimioterapie sau postradioterapie)
 policitemia vera

2. Hiperuricemia RENALĂ
 Definiție: hiperuricemia determinată de scăderea excreției de acid uric
Mecanismele excreției urinare a acidului uric presupun:
 filtrare glomerulară și reabsorbție totală la nivelul tubului proximal
 secreție tubulară la nivelul tubului distal (proces dependent de nivelul plasmatic al acidului uric)

 Mecanisme PATOGENICE:
  ratei filtrării glomerulare ( RFG)
  reabsorbției tubulare
  secreției tubulare
 Cauze: Tabel 1

Tabel 1. Cauzele HIPERURICEMIEI RENALE.

Cauze Mecanism patogenic
 Boala cronică de rinichi   RFG
 Depleția de volum din:   RFG +  reabsorbției tubulare
 tratamentul cu diuretice tiazide
sau de ansă
 insuficiența CSR
 diabetul insipid
 varsături/diaree
 transpiraţii
 Acidoza metabolică   secreției tubulare prin competiția acidului uric cu acizii
 cetoacidoza diabetică organici (cetoacizii, acidul lactic) pentru proteinele
 acidoza lactică transportoare
 Tratamentul cu aspirină

6
B. GUTA
1. Definiție: artrită inflamatorie indusă de hiperuricemie (indiferent de cauză)
2. Cauze:
 afectarea excreției acidului uric (90%)
 producție crescută de acid uric (10%)
3. Forme CLINICE:
a) Artrită inflamatorie ACUTĂ MONOARTICULARĂ (artrita gutoasă)
 Caracteristici:
 acumularea cristalelor de uraţi la nivelul sinovialei şi a cartilajului articular determină inflamaţie
acută articulară şi periarticulară
 cea mai frecventă localizare (75%) este la nivelul articulaţiei metatarsofalangiene a
halucelui  reducerea fluxului sanguin la nivelul extremităţilor şi presiunea mecanică locală
crescută determină scăderea pH-ului local care favorizează depunerea de urați
 alte localizări (25%): la nivelul articulaţiilor tarsiene, gleznei, genunchilor, coatelor, degetelor, etc.

b) Gută CRONICĂ TOFACEE (la 10 ani după primul atac de gută):

 Caracteristici:
 mase mari de cristale de urat monosodic depuse la nivelul articulaților și în ţesuturile moi
periarticulare determină distrucţii osoase și deformare articulară
 atacurile de gută sunt mai frecvente și mai prelungite, adeseori poliarticulare
4. Patogeneza ATACULUI DE GUTĂ:
 Factori declanșatori
 alimentaţia bogată în purine (viscere, pește oceanic,consum crescut de bere)
 deshidratarea (ex., diuretice tiazidice şi de ansă)   eliminarea renală a acidului uric ( RFG +
 reabsorbția tubulară)
 consumul de alcool (crește producția de acid lactic), aspirina   eliminarea renală a acidului
uric ( secreția tubulară )

 Secvența MECANISMULUI PATOGENIC (Fig. 2):

1. Creșterea concentrației acidului uric favorizează depunerea de urat la nivelul sinovialei
articulare  microtofi gutoși
2. Cristalele de uraţi sunt fagocitate de către fagocitele locale și determină ruperea membranelor
lizozomale (cristalele de uraţi fagocitate nu pot fi digerate)  eliberarea proteazelor
lizozomale în lichidul sinovial cu distrucție locală
3. Fagocitele eliberează citokine proinflamatorii (IL-1, TNFα)
4. Activarea secundară a sistemului kininelor & complementului  inflamație acută locală
 Manifestări CLINICE:
 crizele dureroase debutează de regulă noaptea (după expunerea la un factor declanșator) și au
o durată cuprinsă între 7 zile și câteva săptămâni
 semne inflamatorii locale: durere, roşeaţă, tumefiere, creşterea temperaturii locale, limfangită
 semne inflamatorii sistemice: leucocitoză, febră, creşterea VSH
! Observație:
 În fazele iniţiale ale bolii, după dispariţia atacului iniţial, persoana devine asimptomatică şi nu sunt prezente
modificări la nivelul articulaţiilor (stadiul de gută intercritică)
 După primul atac de gută, pot trece luni sau ani până la apariţia unui nou atac
 Creşterea frecvenţei atacurilor determină modificări articulare permanente

7
 Figura 2. Patogeneza ARTRITEI GUTOASE.
(Modificat după Banasik & Copstead, Pathophysiology, ed. a 6-a, 2019, Elsevier)

Observație!
Medicamentele administrate pacienţilor cu gută sunt:
 Antiinflamatorii care reduc durata crizei de gută și pot fi utilizate şi profilactic, între atacurile de gută:
 AINS (NU aspirină!)  scad sinteza de prostaglandine
 colchicina  inhibă migrarea neutrofilelor şi fagocitoza
 glucocorticoizii (administraţi intraarticular)  scad activarea celulelor fagocitare
 Medicamente care reduc nivelul acidului uric:
 alopurinolul  inhibă xantin-oxidaza
 agenţii uricozurici (probenecid)  inhibă reabsorbţia tubulară a uratului

C. Alte manifestări ale HIPERURICEMIEI

1. Hiperuricemia ASIMPTOMATICĂ: uneori toată viaţa

2. NEFROLITIAZA URICĂ
 Caracteristici:
 formă clinică de litiază renală asociată cu hiperuricemie și aport redus de lichide
 urina concentrată (aport redus de lichide) + pH-ul scăzut (dieta bogate în proteine) determină
precipitarea uratului la nivelul ductele colectoare
o dimensiunile calculilor variază de la aspect de grăunte de nisip la calculi coraliformi
o conţinutul calculilor: urat monosodic ± oxalat de calciu, fosfat de calciu
3. NEFROPATIA URICĂ
 Caracteristici:
 formă clinică de leziune tubulară acută asociată, de regulă, cu hiperuricemiile secundare din
leucemii şi limfoame
 obstrucţia tubulară renală cu uraţi (agenţi nefrotoxici endogeni) determină creşterea presiunii
tubulare cu  importantă a fluxului sanguin renal și a RFG.

8
 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timişoara

CURS 13

FIZIOPATOLOGIA HIPERLIPIDEMIILOR
Planul cursului:
I. Structura și funcțiile lipoproteinelor - Scurt rapel fiziologic & biochimic
II. Circuitul lipoproteinelor (LP) în organism
A. Circuitul LP exogene
B. Circuitul LP endogene
III. Hiperlipidemiile/hiperlipoproteinemiile (HLP)
A. HLP primare
B. HLP secundare

I. STRUCTURA ȘI FUNCȚIA LIPOPROTEINELOR – Scurt rapel fiziologic & biochimic

1. Definiție: lipoproteinele (LP) sunt complexe structurale alcătuite din lipide şi apoproteine (Apo) care îndeplinesc funcția de transport a
moleculelor insolubile de lipide, colesterol și trigliceride, în plasmă.

2. Structură: LP au în structura lor 2 componente:

 nucleul central HIDROFOB care conţine: colesterol esterificat și trigliceride
 învelișul extern HIDROFIL care conține: apoproteine, fosfolipide și colesterol neesterificat
Observație! Asamblarea componentelor lipoproteice se face prin legături necovalente care permite transferul de apoproteine şi
fracțiuni lipidice între clasele de lipoproteine.

3. Clasele de lipoproteine
Prin ultracentrifugare se obțin 4 clase de LP ale căror caracteristici principale sunt prezentate în Tabelul 1:
 Chilomicronii (CHY)
 LP cu densitate foarte mică sau VLDL (Very Low Density Lipoproteins)
 LP cu densitate mică sau LDL (Low Density Lipoproteins)
 LP cu densitate mare sau HDL (High Density Lipoproteins)

Tabelul 1. Caracteristicile principalelor clase de LIPOPROTEINE plasmatice.

Caracteristici CHY VLDL LDL HDL
Mobilitate ELFO Nu migrează pre-  
Compoziție %
 Trigliceride 90 60 10 10
 Colesterol 5 20 50 10-30
Apo(lipo)proteine Apo-B48 Apo-B100 Apo-B100 Apo-AI
Apo-CII Apo-CII Apo-CII
Apo-E Apo-E Apo-E
Funcția de transport Trigliceride exogene - Trigliceride endogene - Colesterol de la ficat Colesterol de la țesuturile
de la intestin spre de la ficat spre țesutul spre țesuturile periferice spre ficat
țesutul adipos și adipos și mușchi periferice (transportul 'invers' -
mușchi scheletic scheletic ”reverse transport”)

Observații !
Resturile care rezultă prin hidroliza TG din structura VLDL generează IDL (Intermediate Density Lipoproteins). Acestea sunt LP cu
densitate intermediară, conțin ApoB100 și E care migrează electroforetic între banda pre- (VLDL) și  (LDL) și generează o bandă 
lată ("broad beta") atunci când se găsesc în concentrație crescută în plasmă. Resturile care rezultă din hidroliza chilomicronilor sunt
îmbogățite în colesterol și sunt pro-aterogene.

1
 O formă particulară de LP este lipoproteina (a) - Lp (a), care este un LDL ce conține pe lângă apo B100 și apo (a) și este o LP cu rol pro-
aterogen unanim recunoscut, funcția sa fiziologică fiind actual neelucidată.
4. Apo(lipo)proteinele
Apoproteinele (Apo-) sunt proteine sintetizate în ficat (sursă principală) și enterocite (sursă secundară). Se descriu 4 clase majore de
Apo-, respectiv A, B, C şi E, care îndeplinesc 2 roluri principale:
 rol structural: asigură stabilitatea/solubilitatea complexului lipoproteic în plasmă
 rol funcțional: cofactori (de regulă, activatori) ai enzimelor implicate în metabolismul LP și/sau liganzi pentru receptorii celulari
specifici anumitei clase de LP (Tab.2).

Tabelul 2. Rolul FUNCȚIONAL al principalelor clase de APO(LIPO)PROTEINE.

Clasa de Apo- Clasa de LP Rol funcțional
Apo-AI HDL  activator al LCAT (enzima responsabilă de esterificarea colesterolului)
Apo-B100 LDL  ligand al LDLr de la nivel hepatic și în țesuturile extrahepatice
Apo-CII CHY, VLDL  activator al LPL (enzima responsabilă de metabolizarea TG) la nivelul
capilarelor din țesutul adipos și muscular
Apo-E IDL, resturile de CHY  ligand al receptorilor pentru resturi de la nivel hepatic
LCAT = Lecitin-Cholesterol-Acyl Transferase, LDLr = Low Density Lipoprotein receptor, LPL = Lipoprotein Lipase

II. CIRCUITUL LIPOPROTEINELOR ÎN ORGANISM

A. Circuitul lipoproteinelor EXOGENE - CHILOMICRONII (Fig. 1 stg.)

Figura 1. Căile de METABOLIZARE ale LP plasmatice: circuitul EXO- și ENDOGEN.

(Adaptat după Karam I, Yang YJ and Li JY. Atheroscler J. 2017; 1(1): 1003)
Metabolizarea CHY
CHY sunt sintetizați în enterocite și conțin în principal TG exogene și cantități reduse de colesterol iar la
exterior Apo-B48. CHY pătrund în circulația generală pe cale limfatică (ductul toracic), primesc Apo-E și Apo-C-II
de la HDL și ajung la nivelul capilarelor din țesuturile adipos și muscular unde TG vor fi hidrolizate în acizi
grași (AG) și glicerol sub acțiunea lipoprotein-lipazei (LPL) - prezentă la nivelul endoteliului capilar și activată
de către Apo-CII. AG vor fi utilizați pentru:
i) resinteza și depozitarea TG în țesutul adipos și
ii) ca sursă energetică în mușchiul scheletic și miocard.

2
Resturile de CHY - sărăcite în TG și bogate în colesterol sunt captate de către ficat prin fixarea Apo-E pe
receptorii hepatici pentru resturi ('remnants') și parțial, pe receptorii pentru LDL (LDLr). La nivelul hepatocitelor
resturile de CHY sunt degradate în lizozomi, iar colesterolul eliberat va fi utilizat în sinteza de acizi biliari sau va fi
eliminat ca atare cu bila în intestin (Fig. 1 stg.).

Observație! Insulina crește expresia LPL iar activitatea enzimei este redusă la pacienții cu DZ, fiind
responsabilă de scădere metabolismului LP bogate în TG, cu hipertrigliceridemie secundară.

B. Circuitul lipoproteinelor ENDOGENE (Fig. 1 dr.)

a) Metabolizarea VLDL
Ficatul sintetizează TG endogene pe care le încorporează în VLDL împreună cu o cantitate mică de colesterol.
Acesta este sintetizat pe calea mevalonatului a cărei enzimă cheie se numește hidroxi-metilglutaril CoA (HMG-
CoA) reductază, fiind inhibată de către statine, principala clasă de medicamente hipolipemiante utilizată actual în
practică.
VLDL sintetizate la nivel hepatic prezintă la exterior Apo-B100, trec în circulație unde primesc Apo-CII și Apo-E
de la HDL și (similar CHY) ajung la nivelul capilarelor din țesuturile adipos şi muscular unde sunt hidrolizate în
AG și glicerol sub acțiunea LPL activată de către Apo-CII.
Resturile de VLDL - sărăcite în TG și bogate în colesterol, se numesc IDL și sunt catabolizate pe 2 căi:
 50% din particulele de IDL sunt captate de către ficat prin fixarea Apo-E pe receptorii hepatici (pentru
resturi) și pe LDLr, fiind endocitate și prelucrate de către hepatocite similar metabolizării resturilor de CHY
 50% din particulele de IDL se încarcă suplimentar cu colesterol transferat de la HDL și generează o nouă
clasă de LP, LDL.

De reținut !
 Scăderea activităţii LPL şi/sau deficitul de Apo-CII determină acumularea CHY și VLDL cu creşterea
trigliceridelor în plasmă.
 Deficitul de Apo-E determină acumularea resturilor de CHY şi a IDL cu creșterea colesterolului în plasmă.

b) Metabolizarea LDL
A. Calea SPECIFICĂ  DEPENDENTĂ de receptorii pentru LDL (LDLr)
Asigură catabolizarea a 70% din LDL plasmatic și presupune captarea lentă a LDL (prin endocitoză mediată de
receptor) via fixarea Apo-B100 pe receptorii specifici cu afinitate crescută pentru LDL (LDLr) de la nivelul:
 ficatului (în principal)
 țesuturilor extrahepatice - ex, glandele CSR, gonade, etc.
După desfacerea complexului Apo-B100/LDLr, LDLr este reexprimat pe suprafața celulară, iar particula de LDL
este degradată la nivelul lizozomilor în colesterol, fosfolipide și aminoacizi:
 colesterolul va fi utilizat, în principal,pentru sinteza de acizi biliari (ficat), sinteza de hormoni steroizi (glande
CSR), reconstrucția membranelor celulare (restul țesuturilor)
 excesul de colesterol va fi depozitat având 2 consecințe:
o inhibiția HMG CoA-reductazei (enzima cheie a sintezei de colesterol)
o inhibiția sintezei și a expresiei membranare a LDLr (prin mecanism feed-back negativ).

Observație!
Acțiunea de îndepărtare a LDL din plasmă este prevenită prin fixarea la nivelul LDLr a unei enzime (peptidaze)
numită proprotein convertaza subtilizin-kexina tip 9 (PCSK9 - proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) care
favorizează degradarea receptorilor la nivel lizozomal. Inhibitorii PCSK9 - evolocumab și alirocumab (Ac
monoclonali) reprezintă cea mai nouă clasă de medicamente hipocolesterolemiante indicate în situațiile de
hiperlipidemii severe rezistente la terapia clasică (utilizarea lor fiind limitată de costurile mari ale tratamentului).

3
B. Calea NESPECIFICĂ  INDEPENDENTĂ de receptorii pentru LDL
Asigură catabolismul a 30% din LDL plasmatic și presupune captarea rapidă a particulelor de LDL prezente în
exces, mai ales a LDL modificate (LDL oxidate, LDL acetilate, LDL glicozilate, LDL mici şi dense) de către
macrofage via receptori nespecifici și care NU sunt supuși procesului de reglare (prin mecanism feed-back
negativ); ca atare, ei permit macrofagelor să se încarce excesiv cu colesterol şi să devină “celule spumoase”.

c) Metabolizarea HDL
Hepatocitele și enterocitele sunt sursa primară a particulelelor de HDL care prezintă la exterior Apo-AI. După
eliberarea în circulație particulele de HDL se încarcă suplimentar cu colesterol și fosfolipide care sunt
transferate de la nivelul:
i) țesuturilor periferice: mușchi, țesut adipos, macrofagelor tisulare (inclusiv din pereții vasculari) care
cedează colesterol liber
ii) altor LP, respectiv VLDL și CHY care cedează colesterol și fosfolipide în timpul catabolizării lor sub acțiunea
LPL.
Colesterolul liber de la suprafața HDL este esterificat sub acţiunea LCAT activată de către Apo-AI, generând
astfel particulele de HDL mature - mari, sferice ce conțin colesterol esterificat în nucleul central.
HDL mature transferă, astfel, colesterolul esterificat de la nivelul țesuturilor periferice către ficat în vederea
metabolizării, captarea LP la nivelul hepatocitelor fiind mediată de fixarea Apo-AI pe receptorii specifici pentru
HDL - realizând așa-numitul „transport invers” al colesterolului.

De reținut!
 Deficitul de LPL este responsabil de scăderea formării particulelor HDL prin scăderea catabolismului VLDL și
al CHY (scăderea transferului de colesterol și fosfolipide) - de aceea pacienții cu nivele crescute de TG
secundar alterării cleareance-ului acestora au deseori și nivele serice reduse de HDL.
 Deficitul de LCAT este responsabil de scăderea formării particulelor de HDL mature și de creșterea
colesterolului liber în plasmă.

III. HIPERLIPIDEMIILE / HIPERLIPOPROTEINEMIILE

 Definiţie: hiperlipidemiile sau hiperlipoproteinemiile (HLP) definesc un grup heterogen de boli metabolice
caracterizate prin creșterea colesterolului (LDL) și/sau trigliceridelor (CHY, VLDL) în plasmă
 Clasificarea etiopatogenică:
A. HLP primare (familiale)
B. HLP secundare:
o unor afecţiuni preexistente: diabet zaharat, boli hepatice cronice, hipotiroidism, boala cronică de rinichi
o induse medicamentos: terapia cu estrogeni, diuretice tiazidice, beta-blocante, corticoterapia

A. HIPERLIPROTEINEMIILE PRIMARE
HLP primare (familiale) se datorează unor defecte (mutații) la nivelul genelor care controlează sinteza, transportul
sau catabolismul lipoproteinelor.
Se descriu 3 mecanisme patogenice principale:
 afectarea sintezei hepatice a LP
 deficit de captare celulară a LP prin mutații ale genelor ce codifică receptorii celulari specifici și/sau
apoproteinele cu rol de ligand din structura LP
 deficite ale enzimelor implicate în metabolismul LP
Clasificare:
 Clasificarea VECHE - FREDRICKSON  cuprinde 5 fenotipuri de HLP care sunt prezentate mai jos în
corelație cu riscul aterogen, HLP tip IIa, IIb si III fiind cel mai aterogene (Tabelul 3).

4
 Tabelul 3. Clasificarea Fredrickson a HLP.
Tip Denumirea Clasa de LP Tipul de Riscul
HLP (ELFO) lipide aterogen
I Hiperchilomicronemia familială CHY TG ↑↑↑↑ -
IIa Hipercolesterolemia familială LDL CT ↑↑↑ +++
IIb Hiperlipidemia familială combinată LDL + VLDL CT ↑↑ +++
TG ↑↑
III Disbetalipoproteinemia familială IDL + Resturi CHY TG ↑↑↑ +++
(„Boala resturilor”) CT ↑↑
IV Hipertrigliceridemia familială VLDL TG ↑↑ +
V Hipertrigliceridemia familială mixtă VLDL + CHY TG ↑↑↑↑ +

 Clasificarea NOUĂ  mai simplă și relevantă sub aspect clinic este redată în continuare iar HLP cele mai
frecvente în practică sunt marcate și prezentate succint.
1. HiperCOLESTEROLEMII (HiperCT)
a) Hipercolesterolemia familială - HLP tip IIa
b) Hipercolesterolemia poligenică
c) Deficitul familial de Apo-B100
2. HiperTRIGLICERIDEMII (HiperTG)
a) Hipertrigliceridemia familială - HLP tip IV
b) Deficitul familial de LPL - HLP tip I
c) Deficitul familial de apo-CII - HLP tip I, HLP tip V
3. HiperLIPIDEMII MIXTE (combinate)
a) Hiperlipidemia familială combinată - HLP tip IIb
b) Disbetalipoproteinemia familială - HLP tip III

1. HiperCOLESTEROLEMIILE PRIMARE
 Caracteristici GENERALE:
Clinice:
 Depuneri de colesterol la nivelul macrofagelor: xantelasmă, arc cornean, xantoame tendinoase
 ATS accelerată cu risc de IMA la vârste tinere:  40 ani la B,  50 ani la F
 Asociere frecventă cu obezitatea, DZ și hipotiroidismul
Paraclinice:
 Aspectul plasmei la 4C după 24 ore: clar
 Profil lipidic plasmatic:
 creșterea CT și LDL-C
 TG normale

a) HiperCOLESTEROLEMIA FAMILIALĂ - HLP tip IIa

 Definiţie: afecțiune monogenică cu transmitere autosomal dominantă determinată de mutații ale genei ce
codifică sinteza receptorilor pentru LDL (LDLr) în majoritatea cazurilor (95%), mai rar a genelor ce
codifică sinteza ApoB100 sau a PCSK9 (de tip „gain of function”) cu creșterea LDL.
 Etiopatogeneză:
 se cunosc peste 700 de mutații la nivelul genei LDLr care constau în:
 lipsa sintezei LDLr
 scăderea expresiei membranare a LDLr
 deficitul de legare a Apo-B100 de LDLr

5
  deficitul de endocitoză a complexului LDL/LDLr
consecința fiind în toate cazurile scăderea catabolismului LDL cu  LDL în plasmă
 Caracteristici: hiperCT moderată (f. heterozigotă) sau severă (f. homozigotă) - aceasta din urmă este rară și
necesită tratament intensiv (doze mari de statine, inhibitori de PCSK9, LDL-afereză)

b) HiperCOLESTEROLEMIA POLIGENICĂ
 Definiţie: defecte poligenice ale metabolismului hepatic al colesterolului și a expresiei LDRr la nivel
hepatic care determină creșterea LDL
 Etiopatogeneză:
 creșterea sintezei hepatice de colesterol
 scăderea expresiei LDLr prin creșterea depozitelor intracelulare de colesterol
 Caracteristică: hiperCT declanșată de alimentaţia hipercalorică/bogată în AG saturaţi care stimulează
sinteza hepatică de colesterol

Observație !
c) Deficitul familial de Apo-B100 este un defect rar cu transmitere autosomal dominantă la nivelul genei ce codifică sinteza Apo-
B100 responsabilă de fixarea pe LDLr și care determină creșterea LDL (prin scăderea catabolismului).

2. HiperTRIGLICERIDEMIILE PRIMARE
 Caracteristici GENERALE:
Clinice:
 Xantoame eruptive (membrele superioare, fese, spate)
 Episoade recurente de dureri abdominale
 Risc de pancreatită acută recidivantă
 Asociere frecventă cu obezitatea, sdr. metabolic, diabetul zaharat, alcoolismul cronic
Paraclinice:
 Aspectul plasmei la 4C după 24 ore
 infranatant opalescent ( VLDL)
 supranatant inel cremos ( CHY)
 Profil lipidic plasmatic:
 creșterea TG (în f. severe  1000 mg/dl)
 CT și LDL-C N sau ușor crescute
a) Hipertrigliceridemia FAMILIALĂ - HLP tip IV
 Definiţie: afecțiune în care un defect genetic necunoscut este responsabil de creșterea sintezei hepatice și
scăderea catabolismului VLDL ceea ce determină creșterea VLDL
! Este cea mai frecventă HLP primară.
 Etiopatogeneză:
 creșterea sintezei hepatice de VLDL
 scăderea catabolismului VLDL prin deficit de LPL și/sau de Apo-CII
 Caracteristică: asociere frecventă cu obezitatea, sdr. metabolic și DZ tip 2 - hiperinsulinismul (pe fond de
insulinorezistență) stimulează producția hepatică de VLDL.

Observație!
b) Deficitul familial de LIPOPROTEINLIPAZĂ (LPL) este un defect rar cu transmitere autosomal recesivă în cadrul căruia
absența/deficitul de LPL determină creșterea CHY (HLP tip I) prin scăderea catabolismului. Caracteristice sunt: HiperTG  1000 mg/dl
la copil care prezintă sdr. hiperchilomicronemic cu: xantoame eruptive, hepato-splenomegalie, lipemia retinalis (aspect lactescent al
vaselor retiniene prin depunere de CHY) și risc major de pancreatită acută - dar Apo-CII este prezentă.

c) Deficitul familial de Apo-CII este un defect rar cu transmitere autosomal recesivă la nivelul genei care codifică Apo-CII.
Deficitul/absența de Apo-CII determină scăderea activității LPL care determină creșterea CHY și VLDL (HLP tip I sau V) cu HiperTG 
1000 mg/dl la copil.

6
3. Hiperlipoproteinemii MIXTE (COMBINATE)
 Caracteristici GENERALE:
Clinice:
 ATS accelerată - istoric familial de boală cardiovasculară precoce
 Asociere frecventă cu DZ, obezitatea
Paraclinice:
 Profil lipidic plasmatic:
 Creșterea TG
 Creșterea CT și LDL-C

a) Hiperlipidemia FAMILIALĂ COMBINATĂ - HLP tip IIb

 Definiție: afecțiune care determină prin defecte (poligenice?) necunoscute creșterea VLDL și LDL = LP care
conțin Apo-B100
Este cea mai frecventă hiperlipidemie mixtă.
 Caracteristici:
 Asociere frecventă cu: obezitatea, sdr. metabolic, diabetul zaharat, HTA și hiperuricemia
 Istoric familial de boală cardiovasculară precoce:  55 ani la M,  60 ani la F
 Scăderea HDL
 Test specific: nivelul seric al Apo-B100 este crescut

b) Disbetalipoproteinemia FAMILIALĂ - HLP tip III

 Definiţie: defect cu transmitere autosomal recesivă la nivelul genei care codifică sinteza Apo-E și care
determină creșterea resturilor de CHY și a IDL
 Etiopatogeneză:
 există 3 izoforme la om ale Apo-E - E2, E3, E4 - cu afinitate diferită față de receptorii hepatici pt LDL
o Apo-E3 este izoforma normală, cea mai frecvent întâlnită în populație
o Apo-E2 are afinitatea cea mai scăzută pt LDLr  persoanele homozigote pentru ApoE2
dezvoltă boala
o Apo-E4 are afinitatea cea mai crescută, dar persoanele homozigote au LDL crescut (prin competiție
cu resturile la nivel de LDLr), ATS accelerată și risc crescut de boală Alzheimer
 Caracteristici:
 scăderea captării hepatice a resturilor de CHY şi IDL determină  resturilor în plasmă - boala „resturilor”
 sunt patognomonice xantoamele palmare - „boala palmelor galbene” și tuberoase (coate, genunchi)
 Test specific: identificarea genotipului homozigot Apo-E2/E2

B. HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE

1. HLP din DIABETUL ZAHARAT (DZ)  este HiperTG secundară sau HLP mixtă
a) HLP din DZ tip 1
 Caracteristică: nivelul lipidelor plasmatice depinde de gradul de control al glicemiei
 dacă DZ tip 1 este controlat  nivelul lipidelor plasmatice este normal
 dacă DZ tip 1 este necontrolat  deficitul absolut de insulină determină creșterea TG pe seama
creșterii VLDL (+/- CHY)
 Mecanisme PATOGENICE:
 în deficitul ACUT de insulină:  lipoliza la nivelul țesutului adipos (prin activarea lipazei) ce
determină mobilizarea AG care vor fi utilizați de ficat pentru producția de TG și VLDL (și cetogeneză)
 în deficitul CRONIC de insulină:  activității LPL determină scăderea catabolismului VLDL și CHY

7
De reținut!
 Nivelele crescute de LDL plasmatic NU sunt caracteristice în DZ tip 1, dar atunci când sunt prezente
contribuie la ATS accelerată.
 Administrarea de insulină corectează hipertrigliceridemia.

b) HLP în DZ tip 2
 Caracteristici:
 HLP este prezentă în mod constant, chiar dacă există un control bun al glicemiei
 este prezentă TRIADA:
1. Creșterea TG (VLDL)
2. Scăderea HDL
3. Creșterea LDL cu aterogenitate crescută: LDL modificate - oxidate, glicozilate, LDL mici și dense
 Mecanisme PATOGENICE: insulinorezistența/deficitul relativ de insulină determină:
  lipolizei în țesutul adipos   eliberarea în plasmă de AG ce vor servi pt. sinteza hepatică de TG ce
vor fi incorporate în VLDL
  activităţii LPL   catabolismului VLDL şi CHY care determină secundar  formării particulelor de HDL
prin scăderea transferului de colesterol și fosfolipide cu reducerea „transportului invers” al colesterolului
  activităţii LCAT este responsabilă de  formării particulelor de HDL mature și în parte, de creșterea
colesterolului liber și a LDL în plasmă.
De reținut!
 Nivelele crescute de LDL plasmatic NU sunt caracteristice DZ tip 2, iar atunci când există reflectă de obicei
coexistenţa unei hiperCT primare și contribuie la ATS accelerată.

2. HLP din BOLILE HEPATICE CRONICE  HiperTG secundară sau HLP MIXTĂ
 Caracteristică: HLP depinde de etiopatogeneza bolii hepatice:
a. Hepatitele CRONICE (infecțioase, toxice):
= leziunile hepatocelulare + inflamația cronică + stres-ul oxidativ crescut determină:
  -oxidării AGL  utilizarea AG pentru sinteza de TG   producţia de VLDL
  producției de Apo-B   producţia de VLDL
b. Hepatopatiile COLESTATICE:
  excreției colesterolului în bilă
 creșterea depozitelor i.c. determină  expresiei LDLr   LDL prin scăderea catabolizării

3. HLP din ALCOOLISMUL CRONIC  HiperTG secundară

 Mecanisme PATOGENICE: alcoolul inhibă -oxidarea hepatică a AG și crește prin metabolizare oferta de
acetat și [NADH + H+] hepatic, cu următoarele consecințe:
 excesul de AG va fi esterificat în TG endogene   sintezei de VLDL
 creșterea ofertei de acetat și [NADH+H+] hepatic   sintezei de novo a AG
 creşterea sintezei/stocării de TG  steatoză hepatică („ficatul gras” alcoolic)
De reținut!
 Pacienții cu hiperTG primară (familială) pot dezvolta pancreatită acută & xantoame eruptive în condițiile
consumului de alcool.

4. HLP din TERAPIA CU ESTROGENI  HiperTG secundară

 Caracteristică: apare în cazul utilizării preparatelor cu un conținut mare de ESTROGENI
 Mecanism PATOGENIC:
  sintezei hepatice de ApoB-100  creșterea producției de VLDL
  activității LPL  scăderea catabolismului VLDL
8
De reținut!
 HiperTG secundară este semnificativă la femeile cu HiperTG primară (familială) preexistentă (posibil
nediagnosticată), existând riscul declanșării unei pancreatite acute.
 Utilizarea unor preparate cu un conţinut mic de estrogeni are un efect minim asupra metabolismului
lipoproteinelor.

5. HLP din HIPOTIROIDISM  HiperCT secundară

 Caracteristici:
 HLP secundară frecventă - a doua ca frecvență după DZ!
 Mecanisme PATOGENICE:
Principal:  activității HMG-CoA reductazei cu următoarele consecințe:
 creșterea sintezei de colesterol și a depozitelor intracelulare cu reducerea expresia LDLr
 scăderea catabolismului LDL și  LDL în plasmă
Secundar:  activității LPL determină scăderea catabolismului VLDL (+CHY) și  TG în plasmă
De reținut!
 Creşterea LDL este prezentă în stadiile subclinice ale bolii.
 La pacienţii cu LDL crescut trebuie evaluată în mod obligatoriu funcţia tiroidiană.
 Corecţia hipotiroidismului corectează hipercolesterolemia.

6. HLP din BOALA CRONICĂ DE RINICHI  HLP MIXTĂ

a. În sindromul NEFROTIC
 Caracteristici:
 cea mai frecventă cauză de HLP secundară în cadrul BCR
 este proporţională cu severitatea hipoproteinemiei
 Mecanisme patogenice:
  activității HMG-CoA reductazei și  expresiei LDLr   LDL prin scăderea catabolismului
 pierderea renală de albumine determină sinteza hepatică compensatorie de globuline, inclusiv de
Apo-B100   VLDL prin creșterea producției hepatice
 pierderea urinară de LPL   VLDL +  CHY prin scăderea catabolismului
b. În stadiul de INSUFICIENŢA RENALĂ (uremie cronică):
 deficitul de LPL   VLDL (+CHY) prin scăderea catabolismului
 creșterea stress-ului oxidativ   producției de LDL oxidat cu risc ATS crescut.

9
 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timişoara

CURS 14
FIZIOPATOLOGIA DEZECHILIBRELOR HIDRO-ELECTROLITICE

Planul cursului:
I. Bilanțul apei și al sodiului - Scurt rapel fiziologic
II. Dezechilibrele hidro-electrolitice
A. Modificările VOLUMULUI plasmatic: hipo- și hipervolemia
B. Modificările ELECTROLIȚILOR PLASMATICI:
1. Alterarea bilanțului SODIULUI: hipo- și hipernatremia
2. Alterarea bilanțului POTASIULUI: hipo- și hiperpotasemia

I. BILANȚUL APEI ȘI AL SODIULUI - Scurt rapel fiziologic

1. SPAŢIILE HIDRICE ALE ORGANISMULUI
Apa totală din organism variază în funcţie de vȃrstă, sex şi tipul constituţional după cum urmează:
 la nou-născut – 75 % din greutatea corporală (în kg)
 la adult – 60 % la B și 50 % la F
 la obezi – 55 %
 la bătrâni ( 65 ani) – 50 % la B și 45 % la F
Apa totală (AT) este repartizată în compartimente specifice:
 compartimentul intracelular (CI) care reprezintă 2/3 din AT (40%)
 compartimentul extracelular (CE) ce reprezintă 1/3 din AT (20%) și cuprinde:
 lichidul intravascular (plasma)
 lichidul interstiţial
 limfa
 lichidul transcelular (devine cel de-al „treilea spațiu” în condiții patologice: ascită,
colecții pleurale, pericardice, arsuri)
! Observație Deşi compoziţia compartimentelor extra- și intracelular este diferită, ele se găsesc în echilibru osmotic
deoarece apa difuzează liber prin membranele celulare din compartimentul hipoton (cu osmolaritate scăzută) în
compartimentul hiperton (cu osmolaritate crescută).

a. Echilibrul hidric
Conţinutul de apă al organismului este o valoare de bilanţ între:
 Aportul de apă:
 Exogen: lichidele ingerate (cca. 1200 ml) și din alimentele solide (cca. 800 ml)
 Endogen: apa metabolică (rezultat al oxidării substratelor energetice, cca. 300 ml/zi)
 total = 2300 ml/zi
 Eliminarea de apă:
 Pe cale renală:
 principala cale - normal, diureza (în medie 1400 ml/zi) este reglată prin intermediul ADH:
- dacă secreţia de ADH e maximă  500 ml/zi cu osm. urinară = 800-1400 mosm/kg
- dacă ADH e absent (diabet insipid)  15 -20 l/zi cu osm. urinară = 40 -80 mosm/kg
 Pe cale extrarenală:
 Cutanată şi respiratorie (pierderi insensibile):
- piele (350 ml) și plămâni (350 ml) = 700 ml/zi (cresc în febra cu 50 ml/zi pt 1C > 37 C)
- sudoraţia = 100 ml/zi (crește pȃnă la 1,5 l/oră în efortul intens de termoreglare)
 Gastrointestinală:

1
 - normal, redusă - prin materiile fecale = 100 ml/zi
- devine importantă în condiții patologice: vărsături, diaree, fistule digestive
 total = 2300 ml/zi
b. Reglarea echilibrului hidric depinde de: i) osmolaritatea CE și ii) volumul circulant (Tabel 1).

Tabel 1. Reglarea echilibrului hidric: mecanisme efectoare și consecințe.

Osmolaritate Volumul circulant

Stimuli Creşterea cu 2% Scăderea cu 10%
Receptori Osmoreceptorii hipotalamici și periferici  Baroreceptorii din zonele cu presiune înaltă (sino-carotidieni și
aortici)
 Voloreceptorii din zonele cu presiune joasă (atriul stâng și venele
mari)
Efectori Eliberare de hormon antidiuretic (ADH,  Stimulare simpatică ( catecolaminele circulante)
vasopresină) din retrohipofiză  Activarea sistemului renină-angiotensină-ALDO
 Inhibiția eliberării peptidului atrial natriuretic (ANP)
Răspuns Antidiureză  Creșterea DC și a RVP
 Vasoconstricție renală/sistemică & reabsorbție de Na+
Stimularea senzației de sete
Rezultat Retenție hidrică Retenție hidro-salină
Creșterea aportului de apă

b. Bilanţul sodiului
Conţinutul total de sodiu din organism depinde de bilanţul dintre:
 Aportul de Na+ - alimentar (normal, 5-10 g NaCl/zi).
 Excreţia de Na+ - renală (cea extrarenală fiind neglijabilă în condiţii obisnuite).
Excreţia renală de Na+ este reglată pt. a compensa rapid variaţiile aportului prin următoarele mecanisme:
1. Modificarea filtrării glomerulare (FG) şi a reabsorbţiei tubulare proximale a Na+
 dependent de factori hemodinamici:
 încărcarea cu Na (retenţia de Na)   volemia și determină:
  FG
  reabsorbţia tubulară proximală   excreţia renală de Na+
 pierderea de Na (depleţia de Na)   volemia și determină:
  FG
  reabsorbţia tubulară proximală   excreţia renală de Na+
2. Modificarea reabsorbţiei tubulare distale a Na+
 dependent de secreţia de mineralocorticoizi - aldosteron (ALDO):
 hiponatremia şi/sau hipovolemia   sarcina de Na la nivelul maculei densa din tubul distal și
determină activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAA) 
- AII  reabsorbţia de Na şi apă la nivelul TCP
- ALDO  reabsorbţia de Na la nivelul TCD şi a tubului colector
 dependent de secreţia de factori natriuretici:
 hipervolemia & creșterea întoarcerii venoase  distensie atrială   eliberarea de peptid atrial
natriuretic (ANP) de către miocitele atriale care la nivel renal determină:
-  FG prin vasodilatația arteriolei aferente și constricția celei eferente
-  reabsorbţia de Na+ în tubul contort proximal, distal şi colector
- stimularea diurezei
  dependent de prostaglandinele (PG) eliberate de medulara renală care determină:
- vasodilatație și  FG
- stimularea diurezei și natriurezei

! De reținut:
Determinanţii majori ai osmolarităţii CE sunt: sodiul, glucoza și ureea. Cu excepţia hiperglicemiilor şi
azotemiilor, peste 90% din osmolaritatea CE este dată de sărurile de Na+.

2
 II. DEZECHILIBRELE HIDRO-ELECTROLITICE

A. MODIFICĂRILE VOLUMULUI PLASMATIC

1. HIPOVOLEMIA
 Definiție: scăderea volumului compartimentului extracelular determinată de pierderea combinată de
sodiu și apă (sinonime: depleție de volum, contracție de volum) în diferite proporții
 Clasificare:

1.1 Hipovolemia izoosmolară / depleția de volum izotonă

Definiție  Scăderea volumului compartimentului extracelular (CE) determinată de pierdere

de SODIU egală cu cea de APĂ
Etiologie  Pierderea de lichide izotone (cu osmolaritate egală cu cea a plasmei):
 Hemoragii
 Plasmoragii - în arsurile de grd. III
 Pierdere de lichide digestive: diaree, fistule intestinale, evacuarea repetată a
lichidului de ascită
 Faza de reluare a diurezei în leziunea renală acută
Patogeneză  Scăderea CE, FĂRĂ modificarea osmolarității și a compartimentului intracelular (CI)
 NU au loc deplasări ale apei din/înspre compartimentul intracelular - scade CE, CI N
 Activarea mecanismelor compensatorii de refacere a volemiei (sistemul RAA, ADH)
Clinic  Predomină semnele de deshidratare EXTRACELULARĂ:
 Tahicardie, colabarea jugularelor, TA normală sau scăzută (în ortostatism)
 Colaps vascular în formele severe
Laborator  Natremia și osmolaritatea plasmatică sunt normale
 Semne de hemoconcentrație: creșterea Ht, ureei & creatininei (azotemiei), proteinelor
 Oligurie și eliminarea de urini concentrate

1.2. Hipovolemia HIPERosmolară / depleția de volum HIPERtonă

Definiție  Scăderea volumului extracelular determinată de pierdere de APĂ mai mare decât
de sodiu (deficit total de apă)
Etiologie  Pierderea de lichide hipotone (cu osmolaritate mai mică decât cea a plasmei):
 Pierdere de lichide digestive: diaree (cauza cea mai frecventă la copii)
 Pierdere de lichid sudoral: transpirații profuze/sudorație excesivă în sdr.febril
 Diureză osmotică (glicozurie, manitol)
 Ventilație mecanică prelungită
 Diabetul insipid hipofizar sau nefrogen (rar)
 Aport redus de apă: lipsa accesului la apă la pacienți vârstnici imobilizați, pacienți
comatoși
 Alimentație parenterală cu exces de sare
Patogeneză  Scăderea volumului compartimentului extracelular CU creșterea osmolarității
 Apa va difuza din compartimentul intracelular (relativ hipoton) în cel extracelular hiperton
= depleţia de volum se va realiza 2/3 pe seama CI şi 1/3 pe seama CE - scad CI,CE
 Creșterea osmolarității stimulează senzație de sete și respectiv, creșterea aportului
de apă
3
  Activarea mecanismelor compensatorii de refacere a volemiei (sistemul RAA, ADH)
Clinic  Predomină semnele de deshidratare INTRACELULARĂ - la pierderi până la 2000 ml):
 Sete !
 Tegumente și mucoase uscate
 Scăderea turgorului cutanat
 Globi oculari hipotoni
 Ulterior și semne de deshidratare EXTRACELULARĂ: scăderea TA, puls filiform,
extremități cianotice și reci (la pierderi de cca. 3000 ml)
 Alterarea statusului mental (halucinații, confuzie) și comă în formele cu instalare acută
(când Na+ seric atinge rapid 160 mEq/L)
Laborator  HIPERnatremie (Na+  145 mEq/L) și HIPERosmolaritate plasmatică
 Semne de hemoconcentrație: creșterea Ht, ureei & creatininei (azotemiei), proteinelor
 Oligurie și eliminarea de urini concentrate

1.3. Hipovolemia hipoosmolară / depleția de volum hipotonă

Definiție  Scăderea volumului extracelular determinată de pierdere de SODIU mai mare

decât de apă - totdeauna asociată cu hiponatremia
Etiologie  Pierderi lichidiene:
 Renale:
- boala Addison (insuficiență CSR - deficitul de ALDO scade reabsorbția de Na+
cu scăderea osmolarității care va inhiba eliberarea de ADH și va conduce la
depleția de volum; hipovolemia va stimula ulterior eliberarea de ADH cu
hemodiluție și hiponatremie)
- administrarea de diuretice de ansă intempestiv
- boala cronică de rinichi
 Digestive: diaree (posibil)
 Aport crescut de lichide cu conținut redus de sodiu- ex, PEV cu glucoză: scăderea
osmolarității care va inhiba eliberarea de ADH și va conduce la depleția de volum
(deoarece se pierde doar apă, natremia va reveni la normal, dar pe seama depleției de
volum; de aceea postoperator reechilibrarea hidroelectrolitică constă în administrarea de
ser fiziologic)
 Regimuri hiposodate
Patogeneză  Scăderea volumului compartimentului extracelular CU scăderea osmolarității
 Apa va difuza din compartimentul extracelular (hipoton) în cel intracelular (relativ
hiperton) - scade CE și crește CI
 Scăderea osmolarității inhibă senzația de sete  setea este ABSENTĂ
 Activarea mecanismelor compensatorii de refacere a volemiei (stimulare simpatică,
activarea sistemului RAA)
Clinic  Semne de:
 deshidratare EXTRACELULARĂ: hipotensiune arterială, tahicardie, extremități
cianotice și reci
 hiperhidratare CELULARĂ:
- crampe și astenie musculară
- la nivelul SNC: cefalee, dezorientare, convulsii şi comă - edem cerebral datorită
intoxicaţiei cu apă

4
 Laborator  Hiponatremie (Na+  135 mEq/L) și hipoosmolaritate plasmatică
 Semne de hemoconcentrație: creșterea Ht, ureei & creatininei (azotemiei)

2. HIPERVOLEMIA
 Definiție: creșterea volumului compartimentului extracelular determinată aproape exclusiv de creșterea
conținutului de SODIU al organismului
 Clasificare:
2.1. HIPERvolemia izoosmolară / exces de volum izoton

Definiție  Creșterea volumului extracelular determinată de un exces de SODIU egal cu cel

de APĂ
Etiologie  Aport crescut de soluții izotone (cu osmolaritate egală cu cea a plasmei) la pacienți
cu:
 Insuficiență cardiacă
 Ciroză hepatică
 Boli renale: sindrom nefrotic, uremie cronică
Patogeneză  Creșterea presiunii hidrostatice cu trecerea apei în spațiul interstițial
 NU au loc deplasări ale apei din/înspre compartimentul intracelular - CI N
 Activarea mecanismelor compensatorii de refacere a volemiei (sistemul RAA, ADH)
Clinic  Predomină semnele de hiperhidratare EXTRACELULARĂ:
 Creștere în greutate
 Hipertensiune arterială cu puls bine bătut
 Turgescența jugularelor
 Edeme periferice
 Edem pulmonar  dispnee
Laborator  Natremia și osmolaritatea plasmatică sunt normale
 Semne de hemodiluție: scăderea Ht, ureei & creatininei (azotemiei), proteinelor
Este necesară forțarea diurezei.

2.2. HIPERvolemia HIPERosmolară / exces de volum HIPERton

Definiție  Creșterea volumului extracelular asociată cu exces real de SODIU

Etiologie  Excesul de mineralocorticoizi:
 HiperALDO primar (sdr. Conn)
 Sdr. Cushing (hiperfuncție CSR):
- excesul de ALDO crește reabsorbția de Na+ cu creșterea osmolarității care va
stimula eliberarea de ADH și va conduce la creșterea volemiei; se pot asocia
hipokaliemie și alcaloză metabolică
 Aport crescut de lichide cu conținut crescut de sodiu: perfuzii excesive cu soluții de
NaCl hipertone, NaHCO3, antibiotice ce conțin Na
 Administrarea de doze mari de corticosteroizi (ambele, cauze iatrogene)
Patogeneză  Creșterea volumului compartimentului extracelular CU creșterea osmolarității
 Apa va difuza din compartimentul intracelular (relativ hipoton) în cel extracelular
(hiperton)  scade CI
 Creșterea osmolarității stimulează senzația de sete

5
Clinic  Combinație de semne de:
 hiperhidratare EXTRACELULARĂ/expansiune VOLEMICĂ: edeme periferice,
edem pulmonar, presiune venoasă crescută, risc de insuficiență cardiacă
 deshidratare CELULARĂ/suferință NEUROLOGICĂ:
- la nivelul SNC: cefalee, agitație, delir, convulsii şi comă pe fond de deshidratare
neuronală
Laborator  HIPERnatremie (Na+  145 mEq/L) și HIPERosmolaritate plasmatică
 Semne de hemodiluție: scăderea Ht
 Oligurie și eliminarea de urini concentrate

2.3. HIPERvolemia hipoosmolară / exces de volum hipoton

Definiție  Creșterea volumului extracelular determinată de un exces de APĂ cu scăderea

osmolarității serice
Etiologie  Faza oligo-anurică a leziunii renale acute
 Glomerulonefrite
 Excesul de ADH din:
 Sindromul secreției inadecvate de ADH (SIADH, sdr. Schwartz-Bartter) -
hipersecreție de ADH în:
- tumori pulmonare: cancerul pulmonar cu celule mici - cel mai frecvent
- traumatisme cranio-cerebrale , tumori cerebrale
 Insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice
 Afecțiuni hepatice severe cu/fără ascită deficit de inactivare a ADH)
 Aport crescut de lichide care diluează sodiul: perfuzii excesive cu sol. de glucoză 5%
-  Creșterea volumului compartimentului extracelular CU scăderea osmolarității
 Apa va difuza din compartimentul extracelular (hipoton) în cel intracelular (relativ
hiperton)  creșterea CI
 Scăderea osmolarității inhibă senzația de sete  setea este ABSENTĂ
Clinic  Semne de:
 hiperhidratare EXTRACELULARĂ/expansiune VOLEMICĂ: edeme periferice,
edem pulmonar, presiune venoasă crescută, revărsate lichidiene
 hiperhidratare CELULARĂ:
- crampe și astenie musculară
- la nivelul SNC: cefalee, dezorientare, convulsii şi comă (edem cerebral datorită
intoxicaţiei cu apă)
Laborator  hiponatremie (Na+ < 135 mEq/L) și hipoosmolaritate plasmatică
 Semne de hemodiluție: scade Ht
 Na+ urinar este redus

6
B. MODIFICĂRILE ELECTROLIȚILOR PLASMATICI

1. ALTERAREA BILANŢULUI SODIULUI

a. HIPONATREMIA
 Definiție: scăderea concentrației Na+ plasmatic < 135 mEq/L însoțită sau nu de hipoosmolaritate
 Clasificare:
După severitate:
 minimă: Na+ = 130-135 mEq/L
 moderată: Na+ = 125-129 mEq/L
 severă: Na+ < 125 mEq/L

După modificările volemiei (importante în practica clinică):

1. Hiponatremia hipovolemică - pierderea de SODIU este mai mare decât de apă prin:
 Pierderi renale:
 Diuretice - mai ales tiazidice
 Diureză osmotică - hiperglicemie (DZ decompensat/complicat), manitol
 Boala Addison (insuficiența CSR) sau deficitul de ALDO
 Acidoza tubulară renală (asociat cu scăderea bicarbonatului și acidoză metabolică hipercloremică)
 Pierderi extrarenale:
 Diaree severă
 Vărsături prelungite
 Sechestrarea apei în cel de-al 3-lea spațiu (arsuri, ocluzii intestinale, pancreatită)
De reținut!
Determinarea Na+ urinar este utilă în diagnosticul diferențial al hiponatremiei de cauză renală sau extra-
renală:
- Na+ urinar  20 mEq/L în pierderile renale
- Na+ urinar  20 mEq/L în pierderile extrarenale (crește reaborbția tubulară a sodiului)

2. Hiponatremia hipervolemică - „hiponatremie diluțională”

 Insuficiența cardiacă congestivă
 Sindromul nefrotic
 Insuficiența renală cronică
 Ciroza hepatică

3. Hiponatremia izovolemică - CE normal, absența edemelor

 Secreția inadecvată de ADH la nivel pituitar sau non-pituitar (asociază Na+ urinar  20 mEq/L):
o Afecțiunile SNC: AVC, traumatisme, tumori, psihoze - eliberare crescută de ADH pituitar
o Bolile pulmonare: pneumonie, atelectazie, insuficiență resp. acută (asociate cu  PaO2)
o Medicamente: carbamazepină, clorpropamidă, opiacee - potențarea efectului ADH pituitar
o Tumori: cancerul pulmonar cu celule mici, ocazional tumori ale capului şi gâtului -
eliberarea ectopică (non-pituitară) de peptide ADH-like
 Deficiențele hormonale: hipotiroidism, deficitul de glucocorticoizi
 Polidipsia psihogenă: istoric de schizofrenie cu ingestie masivă de apă (funcția de diluție renală
fiind normală permite eliminarea crescută de apă)

Pseudohiponatremia:
Este o condiție asociată cu scăderea Na  135 mEq/L cu osmolaritate plasmatică normală, în condițiile:
 hiperlipidemiei - hipercolesterolemia familială, hipertrigliceridemii
 hiperproteinemiei - ex., mielom multiplu, afecțiunile limfoproliferative cronice
 erorilor de laborator - necesită repetare
7
Manifestări clinice:
Natremia Manifestările clinice
130-135 mEq/l  Asimptomatică
125-130mEq/l  Anorexie, grețuri, vărsături
 Cefalee
115-125 mEq/l  Somnolență, confuzie
 Agitație, halucinații
 Mialgii
 115 mEq/l  Hiperexcitabilitate neuro-musculară și convulsii
 Mioclonii, areflexie
 Comă

Tulburarea majoră în hiponatremii este INTOXICAŢIA CU APĂ care apare atunci când osmolaritatea
plasmei scade < 240 mOsm/L:
- apa va difuza din compartimentul extracelular hipoton în cel intracelular (relativ hiperton)
- apare hiperhidratare celulară  umflarea celulară
- la nivelul SNC se produce edem cerebral cu hipertensiunea intracraniană, alterarea statusului mental
(letargie, confuzie) și apoi comă.

b. HIPERNATREMIA
 Definiție: creșterea concentrației Na+ plasmatic > 145 mEq/L însoțită întotdeauna de
HIPERosmolaritate extracelulară și respectiv, deshidratare intracelulară.
! Semnifică în majoritatea cazurilor un deficit de apă și se asociază cu o mortalitate crescută.
 Clasificare:
După modificările volemiei (importante în practica clinică):
1. Hipernatremia hipovolemică - pierdere de APĂ mai mare decât de sodiu, cu eliminarea de lichide
hipotone:
 sudorație și perspirație (cu hiperventilație) la bolnavi febrili = cea mai frecventă cauză de
hipernatremie
 pierderi gastrointestinale: diaree, vărsături, fistule) severe și incorect compensate
 diureza osmotică (prezența compușilor osmoactivi: glucoză, uree) în:
- DZ cu glicozurie
- leziunea renală acută (LRA) în faza de reluare a diurezei (poliurică)
2. Hipernatremia izovolemică - pierdere de APĂ fără pierdere de sodiu
 diabet insipid (hipofizar sau nefrogen):
- apare o hipernatremie severă numai în cazul instalării rapide a diabetului - ex., după traumatisme
cerebrale sau intervenții neurochirurgicale (când ingestia de apă este inadecvată)
3. Hipernatremia hipervolemică este, de regulă, iatrogenă și apare după:
 perfuzii excesive cu soluții hipertone (ex., bicarbonat de sodiu pentru. corectarea acidozei
metabolice, antibiotice)
 nutriție parenterală totală
Manifestări clinice:
- sunt determinate de creșterea osmolarității plasmei
- apa va difuza din compartimentul intracelular (relativ hipoton) spre cel extracelular hiperton cu instalarea
unei deshidratări globale, extra- și intracelulare

8
Tulburarea majoră în hipernatremie este reprezentată de DESHIDRATAREA neuronală.
- la nivelul SNC se instalează alterarea statusului mental (letargie, confuzie) și apoi comă. Pe fond de
hipoexcitabilitate neuromusculară poate apare paralizie respiratorie.
o în formele acute, tulburările apar când osmolaritatea plasmei >320 mOsm/L
o în formele cronice, tulburările nervoase sunt minime (adaptare la hiperosmolaritatea
cronică prin acumularea i.c. de subst. osmoactive)

2. ALTERAREA BILANȚULUI POTASIULUI

METABOLISMUL POTASIULUI - Scurt rapel fiziologic
a. Distribuţia K+ în organism
- potasiul (kaliu, K+) este distribuit asimetric între mediul extra- şi intracelular datorită activităţii ATP-azei
membranare Na+/K+ dependente care face ca acesta să fie principalul cation intracelular (~ 155 mEq/L),
în timp ce la nivel extracelular potasemia are valori între 3,5 - 5 mEq/L.
- K+ exercită un important rol reglator asupra:
 excitabilității neuro-musculare și contracției musculare
 secreției de insulină: hipopotasemia inhibă și hiperpotasemia stimulează secreția de
insulină
Potasemia depinde de următorii factori:
 conţinutul total de K+ din organism
 factori umorali
- acidoza scoate K+ din celulă  risc de HIPERkaliemie
- alcaloza introduce K+ în celulă  risc de hipokaliemie
 factori hormonali
- insulina  determină intrarea K+ în celule
- catecolaminele
b. Bilanţul potasiului
Conținutul de K+ din organism depinde de bilanțul dintre:
 Aportul de K+ - alimentar
 Excreția de K+ :
- renală (cea mai importantă)
- gastrointestinală (prin materii fecale)
Excreţia renală de K+ este reglată de:
1. Aldosteron (a cărui eliberare este stimulată de hiperpotasemie):
 HIPERALDO   secreţia tubulară de K+ la nivelul nefronului distal   excreţia urinară de K+
 hipoALDO are efect invers
2. Fluxul de urină la nivelul segmentului distal (de diluţie) al nefronului:
  fluxul de urină   excreţia de K+
3. Gradientul electrochimic al K+ între celula tubulară şi lumenul tubular:
 negativarea lumenului tubular (prin  concentraţiei anionilor)   excreţia de K+
 modificarea concentraţiei de K+ în celula tubulară:
-  concentrației (în alcaloză)   excreţia de K+
-  concentrației (în acidoză)   excreţia de K+

a. HIPOPOTASEMIA
 Definiție: scăderea potasemiei < 3,5 mEq/L
 Etiopatogeneză: Tabelul 2.

9
Tabelul 2. Cauzele de hipopotasemie.
Mecanismul
1. Creșterea eliminării RENALE
2. Pierderi crescute DIGESTIVE
3. REDISTRIBUIREA în spațiul
intracelular
4. Scăderea APORTULUI (rar)
Manifestări clinice și modificări ECG: Tabel 3.
Tabelul 3. Manifestările clinice și modificările ECG în hipopotasemie.
Manifestări clinice
1. Musculare:
- astenie musculară
- hipotonia musculaturii
extremităților sau pareză
flască
- rabdomioliză de efort
(hipokaliemia inhibă eliberarea
de insulină cu scăderea
consecutivă a rezervelor
musculare de glicogen)
- insuficiență ventilatorie
Cauza
 Diuretice intempestiv: de ansă (furosemid), tiazidice
(indapamid) - CEA MAI FRECVENTĂ CAUZĂ
 Diureza osmotică: glicozuria (DZ decompensat), manitol
 Excesul de mineralocorticoizi:
- HIPERaldosteronismul primar (sdr. Conn)
- HIPERaldosteronismul secundar din: insuficiența cardiacă
congestivă, insuficiența hepatică din ciroza avansată,
stenoza de arteră renală, sdr. nefrotic
- sdr. Cushing
 Medicamente:
- aminoglicozide și amfotericină (toxicitate tubulară)
- corticoterapia prelungită
 LRA în faza poliurică
 Acidoza tubulară renală (distală și proximală)
 Diaree (cca. 30 mEq/L) și abuzul de laxative
 Vărsături (cca. 5 mEq/L)
 Fistule intestinale, ileostoma
 Sdr. Zollinger-Ellison
 Adenomul vilos al colonului (mucus bogat în K+)
Intrarea potasiului în celule este favorizată de:
 Medicamente care  activitatea ATP-azei Na-K dependente:
- agoniștii beta2-adrenergici: bronhodilatatoare, decongestionante
nazale)
- teofilina, cafeina
 Insulinoterapia și administrarea de sol. glucozate
 Alcaloza (metabolică și respiratorie)
 Terapia cu ciancobalamină a anemiei pernicioase
 Imposibilitatea ingestiei (tumori, stenoze faringiene/esofagiene,
inflamații ale cavității bucale)
 Inaniție
 Alcoolism
Modificări ECG
 Creșterea amplitudinii undei U
 Aplatizarea şi negativarea undei T
 Subdenivelarea segmentului ST
 Alungirea intervalului QT – risc de tahiaritmii ventriculare (pe
fondul unui cord patologic)
 Creșterea sensibilității la catecolamine
Observație! Hipopotasemia potențiază proprietățile aritmogene ale
digitalei.
10
2. Digestive:
- anorexie, grețuri, vărsături
- constipație
- ileus paralitic
3. Renale:
- nefropatie kaliopenică
(afectarea tubilor colectori - lipsa
de răspuns la ADH cu  capacită-
ții de concentrare și poliurie)
b. HIPERPOTASEMIA
 Definiție: creșterea potasemiei > 5,3 mEq/L.
 Etiopatogeneză: Tabelul 4.
Tabelul 4. Cauzele de HIPERpotasemie.
Mecanismul
1. Scăderea eliminării RENALE
2. Eliberare prin DISTRUCȚII
TISULARE
3. REDISTRIBUIREA în spațiul
extracelular
4. Creșterea APORTULUI
Cauza
 Boala cronică de rinichi (BCR) și insuficiența renală de orice
etiologie (dacă RFG  5 ml/min) - CEA MAI FRECVENTĂ CAUZĂ
 Diuretice economisatoare de K+: spironolactonă, eplerenonă,
amilorid
 Medicamente: AINS, ciclosporină
 Deficitul de mineralocorticoizi:
- boala Addison
- hipoaldosteronismul hiporeninemic (în distrucția
aparatului juxtaglomerular, acidoza tubulară distală tip 4)
- heparina și heparinele cu GM mică (inhibă eliberarea de
aldosteron)
- asocierea IECA cu blocantele receptorilor AII
 Hemoliza patologică
 Sdr. de liză tumorală
 Rabdomioliză - ex., sdr. de strivire (”crush syndrome”)
 CID
 Arsuri
 Reperfuzia unui țesut ischemiat
 Leziuni medulare, sdr. de denervare
 Efort fizic intens
Ieșirea potasiului din celule este favorizată de:
 Medicamente care  activitatea ATP-azei Na-K dependente:
- antagoniștii beta-adrenergici (beta-blocantele): propranolol
- toxicitatea digitalică !
 Perfuzii cu soluții ce cresc osmolaritatea plasmei (glucoză
hipertonă, manitol) - induc ieșirea K prin mecanism osmotic
 Acidoza (lactică)
 Deficitul de insulină (în cetoacidoza diabetică)
 Administrarea de penicilină
 Transfuzii cu sânge conservat
 Consumul de alimente bogate in K (ex., banane) la pacienți cu
BCR - risc la bătrâni cu diureză  500 ml/zi
11
5. PseudoHIPERkaliemie  Puncție venoasă traumatică/garou prelungit
 Expunerea la frig

Manifestări clinice și modificări ECG: Tabel 5.

Tabelul 5. Manifestările clinice și modificările ECG în HIPERpotasemie.

Manifestări clinice Modificări ECG
1. Musculare: K+ = 5,5 mEq/l  unda T înaltă, simetrică (”tent-shaped” - în cort)
- astenie musculară K+ = 6 - 7 mEq/l  alungirea intervalului PR
- hipotonie musculară scăderea amplitudinii P
K = 8 - 10 mEq/l  absența undei P
+
- crampe musculare
QRS lărgit (S adânc și larg, R redus)
- parestezii scurtarea intervalului QT
- pareze de tip flasc K+  10 mEq/l  asistolie sau fibrilație ventriculară (rar)
2. Digestive:
- grețuri, vărsături
- crampe intestinale
- diaree
3. Cardiace:
- risc de stop cardiac

12