Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FIZIOPATOLOGIA SERIEI ERITROCITARE Obiective: I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor I. Anemiile
Definiie Anemia se defineste la: Brbai : numrului de hematii < 4,5 milioane / mm3 Hb < 14 g % Femei : numrului de hematii < 4 milioane / mm3 Hb < 12 g % Din punct de vedere funcional anemiile se caracterizeaz cel mai bine prin concentraiei de Hb care va determina capacitii sngelui de a transporta O2 cu hipoxie tisular manifest iniial doar la efort, ulterior i n repaus. Manifestarile generale din anemii Cauz: hipoxia tisular Consecine: Pe termen scurt modificri compensatorii: 1. Cardio-vasculare i respiratorii: - frecvenei cardiace i a debitului sistolic DC - vitezei de circulaie a sngelui stare hiperdinamic - vasodilataie arteriolar i capilar fluxului sanguin perferic perfuziei tisulare absena simptomelor n repaus - tahipnee reflex pt. a crete aportul de O2 n organism 2. Biochimice: - coninutului eritrocitar de 2,3 + difosfoglicerat - afinitii Hb pentru O2 - extraciei tisulare de O2 3. Hematologice: - hiperplazie medular compensatorie pe seria roie Pe termen lung complicaii: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic suprancrcare hemodinamic de volum i IC cu debit crescut 2. Semne/simptoma clinice: a) Modificri cutaneo-mucoase: - paloare (n anemiile cu Hb) - icter (n anemiile prin caren de vit. B12 i cele hemolitice)
- elasticitii tegumentelor - fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit, glosit, disfagie (sdr. PlummerVinson) - alterarea proceselor de cicatrizare b) Modificri ale fanerelor: - pr subire, friabil, ncrunire precoce - unghii cu striaiuni, friabile, koilonichie c) Tulburri gastro-intestinale: - dureri abdominale, greuri, vrsturi, anorexie Clasificare A. Clasificarea morfologic: 1. Anemii microcitare i hipocrome 2. Anemii MACROcitare i normocrome 3. Anemii normocitare i normocrome B. Clasificarea etiologic: 1. Anemii prin DEFICIT AL ERITROPOIEZEI ( produciei medulare) 2. Anemii HEMOLITICE ( distruciei periferice)
- la barbati: 1 mg/zi prin descuamarea celulelor mucoasei tubului digestiv si a tegumentelor - la femei: 2 mg/zi datorita asocierii pierderilor menstruale Organismul adult normal contine 50 mg/kgc (3,5-4 g de Fe/70 kg), repartizat astfel: 2/3 Fe functional, care: - este prezent in Hb , mioglobina , enzime heminice - Fe din Hb (eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente este reutilizat integral in eritropoieza 1/3 Fe de rezerva, care: - este depozitat in: ficat, splina si maduva hematogena sub 2 forme: feritina (forma usor mobilizabila ) hemosiderina (forma greu mobilizabila) Absorbia Fe: - reprezint 5-10% din aportul zilnic - se face la nivelul duodenului i jejunului superior unde: fierul feros Fe 2+ (ex, heminic) se absoarbe ca atare fierul feric (Fe 3+) este convertit la Fe 2+ pt a fi absorbit sub aciunea aciditii sucului gastric Creterea absorbiei fierului este det. de: - creterea aciditatii sucului gastric (care mentine sarurile ferice solubile) - prezena agenilor reductori n alimente: ascorbatul (vitamina C), citratul (citrice) - scderea depozitelor de fier din organism - stimularea eritropoiezei (ex., compensator n cazul nr. de eritrocite) Scderea absorbiei fierului este det. de: - reducerea aciditii sucului gastric - formarea de complexe insolubile ale fierului cu tanaii, fitaii, oxalaii i fosfaii Transportul Fe n plasm: - se face legat de transferin - transferina circulant este denumit i capacitatea total de legare a fierului (CTLF) V.N. = 250 450 g% - concentraia Fe n plasm realizeaz sideremia V.N. = 60 160 g% la brbai i 40 150 g% la femei - saturaia transferinei = reprezint raportul sideremie x 100 / CTLF V.N. = 15 - 45 % La nivel medular, transferina circulant elibereaz Fe care va fi: - utilizat n sinteza hemoglobinei - depozitat n sideroblati i macrofagele medulare n principal sub form de feritin. Nivelul feritinei serice se coreleaz bine cu depozitele totale de Fe ale organismului. V.N. = 20 300 ng/ml la brbai i 20 150 ng/ml la femei
1. Anemia feripriv
Definitie: Este cea mai frecventa forma de anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate. Etiologie: :
Deficitul de Fe al organismului apare prin: - creterea necesarului/utilizrii fierului n: sarcin i alptare perioadele de cretere rapid la copii inflamaii cronice, neoplasme tireotoxicoza - scderea absorbiei: malabsorbia postgastrectomie alimentaie bogat n finoase/cereale (cu formare de complexe insolubile) - pierderi crescute = principala cauz! din: hemoragiile oculte digestive (gastrite, ulcere peptice, neoplasme digestive) meno/metroragii parazii intestinali i hemoroizi Fazele anemiei feriprive: FAZA 1: Scderea progresiv a depozitelor de fier - feritinei serice < 20 ng/ml - depozitelor de fier n macrofagele medulare (coloraia cu albastru de Prusia) - numrului de sideroblati medulari - Hb, Ht, nr. hematii normale - sideremie, CTLF normale FAZA 2: Deficit latent de fier, fr anemie - depozitele medulare de fier sunt epuizate - sideremiei - saturaiei transferinei - CTLF - Hb, Ht, nr. hematii normale FAZA 3: Anemie normocitar i normocrom - sideremiei < 50 g% - saturaiei transferinei < 15% - Hb, Ht, nr. hematii - indicii eritrocitari normali FAZA 4: Anemie microcitar i ulterior hipocrom FAZA 5: Anemie manifest clinic
2. Anemia sideroblastic
Definitie: Este o anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier suprancrcate. Etiologie: alterarea incorporrii fierului n hem (n protoporfirin) Clasificare: I. Anemii sideroblastice primare - rare, determinate genetic: X lincat/autosomal recesiv, cu 2 forme: 1. Forma PIRIDOXAL SENSIBIL
- cauza: deficitul sintetazei acidului amino-levulinic (ALA sintetaz, ALAS) ca urmare a mutatiei genei ALAS2 - mecanism: blocarea primei etape in sinteza hemului: ALA sintetaza glicina + succinil - CoA acid -amino-levulinic - rspunde partial la tratamentul cu vitamina B6 (care sub forma activa de piridoxal-fosfat este cofactor al ALA - sintetazei si poate inlatura uneori blocajul) 2. Forma PIRIDOXAL INSENSIBIL - cauza: deficit de coproporfirinogen-oxidaz - mecanism: blocarea penultimei etape din sinteza hemului: coproporfirinogen-oxidaza coproprofirinogen protoporfirina disfuncie mitocondrial n metabolismul Fe - lipsa de rspuns la tratamentul cu vitamina B6 II. Anemii sideroblastice secundare - inhibiia diferitelor enzime implicate n sinteza hemului din: inflamaii cronice stri canceroase sau preleucemice alcoolism cronic intoxicaia cu plumb (saturnism) dup medicamente: tuberculostatice, antibiotice, AINS Consecine: La nivel medular: - numrul sideroblatilor cu apariia sideroblatilor inelari - depozite patologice (mitocondriale) sub forma de hemosiderin - apare hiperplazie medular pe seria roie cu eritropoez inefectiv (formarea eritrocitelor este nsoit de scderea eliberrii lor n periferie) n sngele periferic: - feritina seric - sideremia > 160 g% - saturaia transferinei 100% + apar depozite patologice de fier in organe (ficat, cord, pancreas, splin, tegumente)
Definitie: - sunt anemii MACROcitare i normocrome Etiologie: alterarea sintezei de ADN in anemiile prin carenta de acid folic si vitmina B12 Consecinte: - ncetinirea diviziunii celulare - maturarea citoplasmei (i sinteza de Hb) decurg normal asincronism de maturaie nucleocitoplasmatic, cu apariia celulelor mari (megaloblati n mduv, macrocite/megalocite n periferie) cu raport ARN/ADN crescut - afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (mduva hematogen i ale mucoasei epiteliului digestiv) Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetal, sub form de poliglutamat Necesar: 50 g /zi Absorbie: n jejunul proximal sub form de monoglutamat Transport n plasm: sub form de N5-metil tetrahidrofolat (THF) Depozitele: 10-20 mg, n ficat sub form de poliglutamat, suficiente pentru 4 luni n cazul sistrii aportului Rol: Transfer gruprile cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compui organici Sinteza de: Timidina Metionin (din homocistein n prezena vitaminei B12 ca i cofactor) Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina) Aport: alimente de origine animal Necesar: 2,5 g/zi Absorbie: - n cursul digestiei gastrice se fixeaz pe o glicoprotein numit factor R - complexul vitamina B12 factor R este degradat n duoden unde vitamina B12 se fixeaz pe factorul intrinsec (FI = glicoprotein secretat de celulele parietale gastrice) - complexul B12 FI se fixeaz pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe. Transport n plasm: transcobalaminele I i II Depozitele: 2 mg, n ficat, suficiente pentru 3-6 ani n cazul sistrii aportului Rol: vitamina B12 are dou forme active: Metilcobalamina - este o coenzima pentru reactia de demetilare a N5-metil-THF: metilcobalamina homocisteina -----------------> metionina N5-metil-THF ------- > THF
La aceasta reactie participa si N5-metil-tetrahidrofolatul care prin donarea gruparii metil se transforma in tetrahidrofolat (THF). In carenta de vitamina B12 se produce si o alterarea a metabolismului folatului deoarece: N5-metil THF nu este convertit in N5,10 metilen THF care este necesar sintezei timidinei si astfel este alterata secundar sinteza de ADN
N5-metil THF nu poate fi convertit in THF si respectiv nu poate fi conjugat sub forma de poliglutamat (forma de depozit a folatului), deci scad depozitele de folat Aceasta ipoteza a capcanei folatilor explica de ce in carenta de vitamina B12 se reduc substantial depozitele tisulare de folat deficienta celulara de folat
Adenozilcobalamina - este cofactor al reactiei de conversie: adenozilcobalamina metilmalonil CoA succinil CoA - lipsa acestui cofactor altereaza sinteza mielinei (se sintetizeaza acizi grasi anormali care sunt incorporati in lipidele neuronale) si dt. tulb. neurologice din carenta de B12
Deficitul de metilcobalamin este responsabil de tulburrile hematologice si digestive. 1. Tulburrile hematologice: a) Seria eritrocitar: la nivel medular: - hiperplazia seriei roii (30-50% din elem. medulare) - eritropoieza megaloblastic - eritropoiez inefectiv dovedit de nivelului seric al bilirubinei indirecte (BI) n sngele periferic: - anemie normocroma macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 ) i megalocitar (megalocite cu DEM > 12 ) - anizo-poikilocitoza - eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly i inele Cabot) b) Seria leucocitar: la nivel medular: - mitoze atipice - metamielocite gigante n sngele periferic: - leucopenie - apariia de granulocite hipersegmentate c) Seria trombocitar: la nivel medular: - megacariocite gigante care se divid patologic n sngele periferic: - trombocitopenie - trombocite cu forme bizare 2. Tulburrile digestive: atrofia mucoasei digestive: - linguale (glosita Hunter) - gastrice - intestinale achilie gastric ( volumului secretiei gastrice) cu aclorhidrie histamino rezistent inciden crescut a cancerului gastric Deficitul de adenozilcobalamin este responsabil de: 3. Tulburrile nervoase Leziunile cordoanelor medulare dorsale i laterale Leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescen axonal sunt responsabile de: Parestezii simetrice Pierderea sensibilitatii vibratorii Ataxie spastica
Metastazele medulare ale unor cancere viscerale (plaman, san, prostata) TBC diseminata (miliara) Dislipoidoze (boala Gaucher, Niemann-Pick) I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR 1. Anemia din INFECIILE CRONICE Etiologie: osteomielita, boli autoimune (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida), SIDA, bolile inflam. intestinale cronice (b. Crohn, rectocolita ulcero-hemoragica) Mecanisme:
activarea limfocitelor T & productia de citokine (IL-1, IFN, TNF) supresia eritropoiezei activarea macrofagelor SRE duratei de via a eritrocitelor (hemoliza precoce) & sechestrarea Fe n sistemul reticulo-endotelial
2. Anemia din insuficienta renala cronica (stadiul terminal de uremie cronic) Mecanisme: scderea secreiei de eritropoietin prin reducerea parenchimului renal inhibiie medular datorit toxinelor uremice o componenta hemolitic det. de creterea fragilitii eritrocitelor prin defecte n untul pentozofosfailor 3. Anemia din AFECIUNILE HEPATICE CRONICE (ciroz) Mecanisme: alcoolismul cronic determin: - carena de acid folic - deprimarea eritropoiezei hemoragii gastrointestinale (gastrita ac. alcoolic, varice esofagiene) hipersplenism cu scurtarea duratei de via a eritrocitelor hemoliza precoce prin apariia acantocitelor 4. Anemia din ENDOCRINOPATII (hipotiroidism, hipogonadism, boala Addison) Mecanisme: scderea necesarului de O2 datorit metabolismului energetic n aceste stri hipometabolice
10
C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/oze): 1. Calitative 2. Cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice traumatice
11
Mecanism: alterarea secvenei de AA la nivelul lanurilor globinice (prin substituirea unui AA cu altul) Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar) Etiologie: substituirea ac. glutamic cu valina n poziia 6 a lanului HbS Patogeneza: - apariia unor situsuri patologice de interaciune la nivelul 6 valinei ntre moleculele adiacente de Hb neoxigenat la nivel periferic - polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar ca niste bastonae = fenomen de siclizare responsabil de apariia formei rigide, de secer, a eritrocitelor n sngele venos cu 2 consecinte: - hemoliza extravasculara (splenic) - obstrucia vaselor microcirculaiei => infarcte tisulare - procesul de siclizare este: - reversibil initial prin PaO2, apoi devine ireversibil si forma de secera definitiva - agravat de: stress, expunerea la frig, infectii, acidoza si 2,3 DPG cu afinitii Hb pt. O2
2. Hemoglobinopatii cantitative Mecanism: deficit parial sau total de sintez a lanurilor sau globinice Consecinte: - sintezei lantului afectat productiei de Hb a. hipocroma microcitara - sinteza normala & acumularea lantului neafectat precipitate de Hb i.c. cu: = afectarea maturarii precursorilor medulari & distructie la nivel medular (eritropoieza inefectiva) = alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravasculara (splenica) a) Alfa talasemia Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor (cr. 16) Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lanurilor pe fiecare cr. 16: / Patologic: mutaia genetic const n deleia: 1 gena: - / o talasemia 2 silenioas o starea de purttor asimptomatic (carrier) 2 gene: - /- sau - - / o talasemia 1 specific (trait) o anemie uoar, hipocrom microcitar 3 gene: --/- o hemoglobina H (4) instabil, precipit i.c. corpii Heinz o a. hemolitic sever, hipocrom microcitar o splenomegalie hemoliz extravascular
12
4 gene: in utero
b) Beta talasemia Mecanism: deletia genelor ce codific sinteza lanurilor (cr. 11) Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lanurilor pe fiecare cr. 11: / Patologic: mutaia genetic poate fi: Beta talasemia minor (defectul heterozigot ) cu: anemie uoar microcitar asimptomatic clinic HbA2 Beta talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot ) cu: anemie sever hipocrom i microcitara precipitarea excesului de lanturi (corpii Heinz) la nivel medular eritropoieza inefectiva & hiperplazie medulara invadare corticalei osoase, tulburari de crestere & osteoporoza/osteopenia fracturi pe os patologic apar focare de hematopoieza extramedulara la nivel splenic & hepatic hepato-splenomegalie complicatia majora: supraincarcarea cu fier la nivelul ficatului, cordului, gl. endocrine (tiroida, hipofiza, suprarenale) tratam: transfuzii regulate & chelatori de fier HbF
1. Anemiile imunohemolitice
Mecanismul hemolizei: prezenta anticorpilor (Ac) antieritrocitari A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald Mecanism: o anticorpii reacioneaz la temperatura corpului (37 C) o sunt din clasa IgG orientati impotriva Ag Rh o IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor care sunt astfel sensibilizate sufera o transformare sferocitara captare de catre macrofagele splenice hemoliza extravasculara (prin eritrofagocitoz) Cauze: - din cazuri idiopatice - secundare: leucemii, limfoame (Hodgkin), boli autoimmune (lupus eritematos), dupa metildopa
13
Testul COOMBS (de evideniere a anticorpilor antieritrocitari ) = intens pozitiv Testul Coombs direct: evideniaz Ac antieritrocitari fixai pe eritrocite Testul Coombs indirect: evideniaz Ac antieritrocitari liberi n plasm
B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece Mecanism: o anticorpii reacioneaz la rece (4 C) o Ac sunt: Ac din clasa IgM orientati mpotriva Ag I eritrocitar ce dau r. de aglutinare a eritrocitelor (aglutinine) Ac din clasa Ig G (Donath-Landsteiner) o C3 se fixeaz pe suprafaa eritrocitelor hemoliza intravasculara (prin activarea complementului) Cauze: b. limfoproliferative (LLC) mononucleoza infectioasa afectiuni virale sifilis
Testul Coombs direct este pozitiv.
C. Anemii hemolitice induse medicamentos Alfametildopa: o induce a. hemolitica cu Ac. la cald Penicilina: o Acioneaza ca un Ag incomplet (hapten) ce devine Ag complet prin fixare pe membrana eritrocitelor o induce sinteza de Ac mpotriva complexului eritrocit-medicament o n urma reaciei Ag-Ac eritrocitele sufer o transformare sferocitar hemoliz extravascular (reacie de hipersensibilitate de tip II) Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida: o formeaz complexe cu proteinele plasmatice o induc sinteza de IgG sau IgM o se formeaz complexe medicament-protein-Ac care se depun pe membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliz intra- sau extravascular (reacie de hipersensibilitate de tip III)
POLICITEMIILE (eritrocitozele)
Definiie: stri patologice caracterizate prin: o Creterea nr. eritrocitelor circulante o Creterea hematocritului peste: 45% la femei 48% la barbati
14
Consecinte fiziopatologice ale Ht : o vascozitatii sanguine accidente tromboembolice o perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie isulara si supraincacarea inimii o act. metabolica medulara crescuta se insoteste si de distructie celulara crescuta nivelului seric al ac.uric risc de guta Clasificare: o Policitemiile (eritrocitoze) relative o Policitemiile (eritrocitoze) absolute
Policitemiile relative
Definitie: o Ht pe fondul reducerii volemiei o Nr. de eritrocite este NORMAL Cauze: o Starile sociate cu depletie de volum diureza excesiva arsuri severe diarei profuze o Policitemia de stress (sdr. Gaisbck) barbati de varsta medie, personalitate de tip I asociat frecvent: obezitate, HTA asimptomatica, nu necesita tratament
Policitemiile absolute
Definitie: o Ht determinata de CRESTEREA ABSOLUTA a nr. de eritrocite Cauze: o Policitemia primara (policitemia vera) nivelul plasmatic de eritropoietina REDUS o Policitemia secundara nivelul plasmatic de eritropoietina CRESCUT
POLICITEMIA VERA Definiie: o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este redus Etiologie: neelucidat Mecanism: o afeciune monoclonal a celulei stem pluripotente ce det.: proliferare medular excesiv a precursorilor seriei roii leucocitoz i trombocitoz asociate
15
o este ncadrata n sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: Policitemia vera Trombocitemia esentiala Leucemia mieloid cronic Mielofibroza Manifestri: Cresterea nr. eritrocite + hematocritului det. creterea volumului i a vscozitii sngelui cu: riscului de accidente trombotice si infarcte tisulare (blocarea vaselor mici) TA Clinic: o pletora o hepatosplenomegalie o cefalee, vertij, tulburari de vedere Paraclinic: o nivelului seric al eritropoietinei i a excreiei sale urinare o concentraiei serice a vitaminei B12 i a transcobalaminei II o FAL POLICITEMIILE SECUNDARE Definiie: o proliferarea reactiva a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut Cauze: 1. Creterea fiziologic a eritropoietinei = ca rspuns la hipoxie dt de: o Activitatea la altitudine crescut ( presiunii pariale a O2) o Fumatul o Afeciunile cardiopulmonare nsoite de hipoxie cronic : BPOC cu CPC ICC Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot o Hemoglobinozele calitative : Methemoglobinemia Carboxihemoglobinemia Hb cu afinitate scazuta/crescuta pentru oxigen 2. Creterea ne-fiziologic a eritropoietinei = de origine tumoral dt de: o Tumori renale (90%) o Tumori hepatice (hepatom) o Tumori din sfera genitala (carcinom ovarian, leiomiom uterin)
16