Capitole: I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor
I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR
Defini{ie: Anemia se defineste prin scderea concentra[iei de hemoglobin (Hb) si/sau a numrului de hematii (nr. H)): - la brba|i : Hb <14 g/dl si nr. H <4,4 milioane / mm 3 - la femei :
Hb <12 g/dl nr. H <3,8 milioane / mm 3
Manifestrile generale din anemii Cauz: concentra|iei de Hb si implicit a capacit|ii sngelui de a transporta O 2 responsabile de hipoxie tisular
Consecin{e: Pe termen scurt apar modificri compensatori i: 1. Cardio-vasculare i respiratorii: - | frecven|ei cardiace i a debitului sistolic | DC - | vitezei de circula|ie a sg. stare hiperdinamic datorit vscozit[ii sg. - vasodilata|ie arteriolar i capilar | fluxului sanguin perferic | perfuziei tisulare absen|a simptomelor n repaus - tahipnee reflex pt. a crete aportul de O 2 n organism 2. Biochimice: - | con|inutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) afinit|ii Hb pentru O 2
si ii) | eliberrii de O 2 la nivel tisular 3. Hematologice: - hiperplazie medular compensatorie pe seria roie Pe termen lung apar complicaii: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic suprancrcare de volum, dilatare cardiac si n absen[a corectrii anemiei insuficien[ valvular i IC cu debit crescut 2. Semne/simptome clinice: a) Modificri cutaneo-mucoase: - paloarea tegumentelor/conjunctivei si a patului unghial (n anemiile cu Hb sczut) - icter (n anemiile prin caren| de vit. B12 i cele hemolitice, prin hemoliz exagerat) - elasticit|ii tegumentelor si vindecare ntrziat a plgilor - fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit, glosit, disfagie - alterarea proceselor de cicatrizare DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timioara, Tel/Fax: +40 256 493085
2 b) Manifestrile hipoxiei tisulare: - astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angin c) Modificri ale fanerelor: - unghii modificate cu stria|iuni (koilonichie) - pr sub|ire, friabil, alopecie, ncrun|ire precoce d) Tulburri gastro-intestinale: - dureri abdominale, gre|uri, vrsturi, anorexie.
Clasificarea anemiilor A. Clasificarea morfologic (dup aspectul eritrocitelor pe frotiul de snge periferic): 1. Anemii microcitare i hipocrome 2. Anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome 3. Anemii normocitare i normocrome B. Clasificarea etiopatogenic (dup cauza si mecanismul producerii anemiei): 1. Anemii prin deficit al eritropoiezei (+ produc|iei medulare a eritrocitelor) 2. Anemii hemolitice (| distruc|iei periferice a eritrocitelor)
Anemiile prin DEFICIT AL ERITROPOIEZEI
I. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare, hipocrome) 1. Anemia feripriv 2. Anemia sideroblastic
II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (megaloblastice/macrocitare, normocrome) 1. Anemiile prin deficit de vitamina B 12
2. Anemiile prin deficit de acid folic
! Obs. Anemia feri priv si cele prin deficit de vitamina B 12 i acid folic apar[in categoriei de anemii numite prin deficite nutriionale.
III. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare, normocrome) A. Deficitul celulei stem pluripotente: 1. Anemia aplastic 2. Anemia din leucemii si sindroamele mielodisplazice B. Deficitul celulei de origine a liniei eritrocitare: 1. Anemia din bolile inflamatorii cronice 2. Anemia din bolile renale cronice
I. Anemiile prin alterarea metabolismul ui fierului
Metabolismul fierului (Fe)
Organismul adult normal con[ine 2-4 g de Fe repartizat astfel: 2/3 Fe func(ional, care: - este prezent n Hb (2,5 g), mioglobin & enzimele heminice (0,5 g) 1/3 Fe de rezerv, care este depozitat n ficat, splin si mduva hematogen (0,5 - 1 g) sub 2 forme: - feritin (forma usor mobilizabil, dozabil n ser!) - hemosiderin (forma greu mobilizabil)
3 Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg/zi sub 2 forme: - fier feros (Fe 2+ ) heminic - n produsele animale - fier feric (Fe 3+ ) - n vegetale Pierderile de Fe n condi[ii fiziologice sunt minime: - la brba[i: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv si a tegumentelor - la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorit asocierii pierderilor menstruale
! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente NU SE PIERDE ci este reutilizat integral n eritropoiez
Absorbia Fe: - reprezint 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi) - se face la nivelul duodenului unde: = Fe 2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui transportor heminic = Fe 3+ este convertit la suprafa[a mucoasei luminale n Fe 2+ (sub ac[iunea unei reductaze) si va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul transportorului pentru metale divalente (TMD) - absorb[ia este crescut n prezen(a agen(ilor reductori n alimentatie (acid ascorbic si citric) si sczut prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu tana|i, carbona[i, oxala|i i fosfa|i - absorb[ia fierului este controlat de ctre un peptid de origine hepatic numit hepcidin eliberat n circula[ie ca rspuns la cresterea depozitelor intrahepatice de feritin. Transferul fierului la nivel plasmatic de ctre celulele mucoasei duodenale (dar si de ctre hepatocite si macrofage) se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar numit feroportin. Hepcidina se leag de feroportin determinnd internalizarea si degradarea acesteia cu reducerea consecutiv a nivelului fierului seric (sideremiei) (Fig. 1). Ca atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scderea sideremiei n timp ce deficitul acesteia conduce la creterea sideremiei si depozitarea patologic de fier n [esuturi numit hemocromatoz.
Figura 1. Absorb(ia i transportul fierului n organism (Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a). TMD (transportorul pt. metale divalente)
4 Transportul fierului n plasm: - se face legat de transferin V.N. =250 450 g/dl - concentra|ia fierului n plasm realizeaz sideremia V.N. =59 158 g/dl la brba|i si 37 145 g/dl la femei - raportul sideremie x 100 / transferinemie reprezint saturaia transferinei V.N. =15 45 % Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi: - utilizat la nivel mduvei hematogene n sinteza hemoglobinei (75%) si - depozitat n hepatocite si macrofage (n principal sub form de feritin). ! Nivelul feritinei serice reflect fidel rezervele de fier ale organismului - primele care se reduc n cazul caren(ei de fier din organism! V.N. =20 400 ng/ml la brba|i si 10 200 ng/ml la femei.
1. Anemia feripri v
Defini(ie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate (! este cea mai frecvent form de anemie de pe glob) Etiologie: : Deficitul de fier al organismului apare prin: - Pierderi crescute (principala cauz n trile dezvoltate!) n: - hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul prelungit cu aspirin si anti-inflamatoare nesteroidiene si neoplasmele digestive, mai ales de colon!) la brbati si femei postmenopauz - hemoragiile prelungite din sfera genital la femei pre/postmenopauz - Scderea aportului/creterea necesarului (principala cauz n trile n curs de dezvoltare!) n: - sarcinile multiple n condi[ii socio-economice defavorabile - dietele deficitare la btrni (edenta[ie, status socio-economic precar) si sugari (alptare prelungit si lipsa diversificrii) - perioadele de cretere rapid la adolescen[i asociat cu consumul sistematic de junk food (la nivel global) - Scderea absorbiei: - malabsorb[ie post-gastrectomie si din gastritele atrofice (reducerea secre[iei de HCl) - sdr. de malabsorb[ie cu diaree cronic (reducerea timpului de tranzit duodenal)
Patogenez: caren[a de fier se realizeaz progresiv, descriindu-se urmtoarele etape:
Etapele anemiei feriprive: ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizat prin: - + feritinei serice < 20 ng/ml - + sideroblatilor (normal, 30 -50% din eritroblasti au 1-4 granule de fier = sideroblasti) i a depozitelor de fier n macrofagele medulare (0 - 1+la colora|ia Perls cu albastru de Prusia) - | transferinemiei > 450 g/dl - sideremia, satura[ia transferinei normale - Hb, nr. hematii si morfologie eritrocitar normale ETAPA 2. Eritropoiez cu deficit de fier (deficit latent de fier fr anemie) caracterizat prin: - + sideremiei < 50 g/dl - + satura{iei transferinei < 15% - Hb si morfologie eritrocitar normale sau - Hb =11 -12 g/dl cu anemie normocitar normocrom
5 ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feripriv) caracterizat prin: - + Hb i nr. hematii - anemie microcitar i hipocrom
2. Anemia sideroblastic
Defini(ie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier suprancrcate Patogenez: alterarea sintezei hemului si/sau deficitul de piridoxin Etiologie: I. Anemii sideroblastice dobndi te: 1. Primare - idiopatice, afec[iuni neoplazice (stri preleucemice sau componente ale sindroamelor mielodisplazice) 2. Secundare - determinate de inhibi(ia enzimelor implicate n sinteza hemului din: - intoxica|ia cu plumb (saturnism) - alcoolism cronic - inflama|ii cronice sau neoplazii - dup medicamente (izoniazida, cicloserin, cloramfenicol) II. Anemii sideroblastice ereditare: - deficitul enzimelor implicate n sinteza hemului, ex. sintetaza acidului amino- levulinic (al crei co-factor este piridoxina)
Consecin(e: La nivel medular: - depozitare patologic de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabil de hemosiderin - cresterea nr. sideroblatilor si apari{ia sideroblatilor inelari (eritroblasti cu dispozi[ie perinuclear n inel a granula[iilor de fier la colora[ia Perls) - hiperplazie medular pe seria roie cu eritropoiez inefectiv (formarea eritrocitelor este nso|it de scderea eliberrii lor n periferie) n sngele periferic: - feritina seric - sideremia - satura|ia transferinei La nivel tisular: - apar depozite patologice de fier (hemosideroz) n organe (ficat, pancreas, cord, tegumente) cu disfunc[ia acestora
II. Anemiile prin alterarea sintezei de ADN
Defini(ie: sunt anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome Patogenez: alterarea sintezei de ADN responsabil de urmtoarele consecin[e: - deficitul sintezei de ADN cu ncetinirea diviziunii celulare (macrocitoz) - maturarea citoplasmei i sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de matura(ie nucleo-citoplasmatic, cu apari|ia celulelor mari (megaloblati n mduv, macrocite/megalocite n sngele periferic) cu raport ARN/ADN crescut - afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (mduva hematogen i cele ale mucoasei tractului digestiv)
6 Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetal, sub form de poliglutamat (poliglutama[ii sunt distrusi n propor[ie de 95% n cursul pregtirii alimentelor) Necesar: 50-200 g/zi Absorb{ie: n jejunul proximal sub form de monoglutamat Transport n plasm: sub form de N 5 -metil tetrahidrofolat Depozitele hepatice: sub form de poliglutamat, sunt suficiente cteva luni n cazul sistrii aportului Rol metabolic: transferul gruprilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compui organici intervenind n sinteza de: timidin (din structura ADN) metionin (n prezen|a vitaminei B 12 )
Metabolismul vitaminei B 12 (cobalamina) Aport: alimente de origine animal Necesar: 2-3 g/zi Absorb{ie: - n cursul digestiei gastrice formeaz un complex cu o glicoprotein secretat de celulele parietale ale mucoasei fundice gastrice numit factor intrinsec (FI) - complexul B 12 FI protejeaz vitamina de digestia sub ac[iunea enzimelor intestinale si se fixeaz pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B 12 se absoarbe n circula[ia port Transport n plasm: transcobalaminele I, II i III (forma major cantitativ =transcobalamina II) Depozitele hepatice: suficiente pentru c[iva ani n cazul sistrii aportului Rol metabolic: vitamina B 12 are dou forme active ce servesc drept cofactori enzimatici: a) Metil-cobalamina - este coenzim a metionin-sintetazei n reacia de sintez a metioni nei din homocistein cu demetilarea N 5 -metil-tetrahidrofolatului (N 5 -metil THF) cu formarea N 5 -metil THF, n urma donrii gruprii metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen si sub form de N 5,10 - metilen THF va participa n reac[ia de sintez a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP), precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1).
Figura 2. Rolul metabolic al metil-cobalaminei (metil-Cbl) i ale tetrahidrofolatului (THF)- explica(ii n text. (Alte abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)
7 Consecin(ele deficitului de metil-cobalamin: - alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilit[ii de THF, deoarece N 5 -metil THF nu va putea ceda gruparea metil) - nivel seric crescut de homocistein (factor de risc pentru ATS si tromboz) - reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generrii poliglutamatului). - determin tulburrile hematologice i digestive (! reversibile prin terapie) din caren[a de B 12
!Obs. Anemia din caren[a de vitamina B 12 rspunde la administrarea de acid folic.
b) Adenozil-cobalamina - este coenzim a metil-malonil CoA mutazei n reacia de izomerizare a metil-malonil coenzimei A la succinil coenzim A:
Metil-malonil CoA mutaza metil-malonil CoA succinil CoA
Consecin(ele deficitului de adenozil-cobalamin: - acumularea de acid metilmalonic considerat a fi responsabil de sinteza de acizi grasi patologici ce sunt incorpora[i n lipidele neuronale. Aceste modificri sunt considerate a sta la baza alterrii mielinei si determin tulburrile neurologice (greu reversibile/ireversibile) din caren[a de B 12 . Patogeneza demielinizrii este incomplet elucidat fiind incriminat si rolul deficitului de metionin (deoarece defectele genetice de sintez a metioninei conduc si ele la neuropatie).
!Obs. Tulburrile neurologice NU sunt influen[ate de administrarea acidului folic.
1. Anemiile prin deficit de vitamin B 12
Etiologie: - Scderea aportului: alimenta|ia strict vegetarian - Scderea absorbiei: - lipsa FI (din anemia pernicioas, rezec|ii gastrice) - afec(iuni intestinale: = localizate, ale ileonului terminal - ileita regional (boala Crohn) = difuze - limfoame, scleroz multipl - sdr. de malabsorbtie (sprue tropical i non-tropical) - rezec(ii intestinale - competi(ie pentru vitamina B 12 n: - sindromul de ans oarb (cu staz i proliferare bacterian) - infestarea teniazic - botriocefaloz - Creterea necesarului : hipertiroidism, infec[ii cronice, cancer generalizat
Anemia pernicioas Addison Biermer Defini{ie: este prototipul de anemie megaloblastic prin caren de vitamin B 12 ntlnit la vrstnici (vrsta medie de diagnostic =60 ani)) Patogenez: scderea absorb{iei vitaminei B 12 datorit lipsei FI secundar alterrii mucoasei gastrice de ctre un proces de gastrit cronic atrofic (tip A) indus prin mecanism autoimun, al crui rol este sugerat de: Adenozil-Cbl
8 prezen[a unui infiltrat cu limfocite T autoreactive i plasmocite secretante de autoanticorpi & modificri megaloblastice la nivelul celulelor mucoasei gastrice fundice prezen|a autoanticorpilor anti-factor intrinsec, anticorpilor ce previn legarea complexului B12 - FI de receptorul ileal i a celor anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni de la acest nivel) si asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison) Manifestrile clinice : Sunt consecin|a deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B 12 :
Deficitul de metil-cobalamin este responsabil de tulburrile hematologice si digestive.
1. Tulburrile hematologice: a) Seria eritrocitar: - la nivel medular: - hiperplazia medular a seriei roii (30-50% din elementele medulare) - eritropoiez megaloblastic - eritropoiez inefectiv dovedit de nivelului seric al bilirubinei indirecte - n sngele periferic: - anemie macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 m) i megalocitar (megalocite cu DEM >12 m), normocrom - anizo-poikilocitoz - eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-J olly i inele Cabot) - reticulocitopenie ce rspunde la terapia cu B 12 (reticulocitoza aprut la 5-7 zile de la debutul tratamentului confirm diagnosticul) b) Seria leucocitar: - la nivel medular: - mitoze atipice si metamielocite gigante - n sngele periferic: - leucopenie si apari|ia de granulocite hipersegmentate c) Seria trombocitar: - la nivel medular: - megacariocite gigante care se divid patologic - n sngele periferic: - trombocitopenie si trombocite cu forme bizare
2. Tulburrile digestive constau n: - atrofia mucoasei linguale (glosita atrofic) si a celei gastrice - achilie gastric (scderea volumului secre[iei gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistent - metaplazia mucoasei gastrice cu inciden| crescut a cancerului gastric
! Obs. Deoarece modificrile digestive sunt consecin[a procesului autoimun si nu a caren[ei de vit. B12, administrarea parenteral a vitaminei va conduce la remiterea modificrilor megaloblastice, dar nu va influen[a procesul de atrofie gastric si aclorhidria.
Deficitul de adenozil-cobalamin este responsabil de tulburrile neurologice. 3. Tulburrile neurologice sunt reprezentate de: - demielinizarea cordoanelor medulare dorsale i laterale - leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescen| axonal, responsabile de: - parestezii simetrice - pierderea sensibilit[ii vibratorii - ataxie spastic
9 2. Anemiile prin deficit de acid folic
Defini(ie: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absena tulburril or nervoase Etiologie: - Scderea aportului: alcoolismul cronic si malnutri(ia, mai ales la vrstnici si persoane cu conditii socio-economice precare - Creterea necesarului : n sarcin (unde suplimentarea este absolut necesar pentru prevenirea defectelor de tub neural la ft) - Alterarea utilizrii (interferarea metabolismului folatului): antagonistii acidului folic (metotrexat - citostatic care inhib dihidrofolat reductaza, enzim necesar regenerrii THF) Diagnosticul pozitiv presupune eviden[ierea: nivelului seric sczut al folatului, creterea homocisteinei, dar nu i a acidului metil-malonic.
III. Anemiile prin deficit medular al eritropoiezei
A. Deficitul celulei stem pluripotente:
1. Anemia aplastic Defini(ie: hipoplazie medular sever, cronic a tuturor celor trei serii (eritrocitar, mieloid i trombocitar) cu pancitopenie (anemie, leucopenie si trombocitopenie) n sngele periferic.
Etiologie: I. Anemii aplastice secundare (dobndite) - sunt majoritatea, din care: a) Idiopatice: n 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declansator b) Secundare: n 1/3 cazuri, fiind determinate de: o medicamente: citostatice (agenti alchilan[i, ex. ciclofosfamid; antimetaboliti, ex., metrotrexat) - efect dependent de doz cloramfenicol, fenilbutazon, sruri de aur - efect independent de doz (prin mecanism idiosincrazic) o intoxica|ii cronice cu benzen, pesticide (compusi organoclorura[i) o expunerea la radia|ii ionizante (terapeutic sau accidente nucleare) o afec[iuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidit Hashimoto) o infec[ii virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV) II. Anemii aplastice primare (nnscute) - rare, sunt ntlnite de ex. n: a) Anemia Fanconi (muta[ia unei enzime implicate n repararea ADN-ului care conduce la aplazie medular asociat cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renal/splenic si defecte osoase).
Patogenez: Dou defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apari[ia bolii: i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declansarea unui rspuns imun celular patologic caracterizat prin proliferarea limfocitelor T ce secret citokine de tipul factorului de necroz tumoral alfa (TNF-o) si interferonului gamma (IFN-) responsabile de distrugerea precursorilor hematopoietici i suprimarea direct a hematopoiezei. Deoarece leucocitele si trombocitele au o durat de via[ mai redus comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora si simptomatologia aferent (infectii bacteriene recurente si respectiv, tendint la sngerare) apar, de regul, naintea instalrii anemiei.
10 ii ) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da nastere unor clone cu capacitate redus de proliferare i diferen(iere.
Consecin(e: - hipocelularitate medular si substituirea progresiv a mduvei hematogene cu esut adipos - pancitopenie (scderea tuturor seriilor) n sngele periferic cu: o leucopenie (granulocitopenie si monocitopenie) risc crescut de infec[ii o trombocitopenie sindrom hemoragipar cu purpur, petesii, hemoragii gingivale, epistaxis, hemoragii gastro-intestinale o anemie Dg. diferen(ial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice si leucemiile aleucemice (vezi. Leucemii) unde mduva este hipercelular ca urmare a infiltrrii cu precursori maligni (si nu hipocelular).
B. Deficitul celulei de origine a liniei eritrocitare:
1. Anemia din bolile inflamatorii cronice Defini(ie: anemie normocrom normocitar, reprezentnd principala cauz de anemie la pacientii spitalizati Etiologie: - Infecii microbiene: osteomielita, endocardita bacterian, abcesul pulmonar - Bolile autoimune asociate cu inflamaie cronic: colagenozele (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoid), inflama[iile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic) - Neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene Patogenez: Caracteristica comun a bolilor cronice este inflama(ia sistemic persistent responsabil de activarea limfocitelor T & produc(ia de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNFo, IFN care detemin: o creterea produciei hepatice de hepcidin care va bloca eliberarea fierului din macrofage, hepatocite si enterocite o sechestrarea fierului n macrofage cu mpiedicarea recirculrii acestuia va conduce la: i) creterea depozitelor de fier si implicit a feritinei serice si ii) scderea transferinemiei i a sideremiei (sechestrarea ar preveni accesul agentilor patogeni la fier care au nevoie de oligoelement pentru metabolismul lor) o activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial duratei de via| a eritrocitelor (hemoliz splenic precoce) o scderea produciei renale de eritropoietin instalarea unei stri de rezisten la aciunea eritropoetinei
2. Anemia din bolile renale cronice Defini(ie: anemie normocrom normocitar ntlnit constant n bolile renale cronice asociate cu insuficien[ renal progresiv Patogenez: - scderea secreiei de eritropoietin prin reducerea parenchimului renal - acumularea n ser a toxinelor uremice care determin: o inhibi|ia direct a eritropoiezei (efect toxic medular) o interferarea hemostazei purpur, hemoragii gastrointestinale o hemoliz precoce (durata de via[ a eritrocitelor =60 - 90 zile) - eliberarea de citokine proinflamatorii (TNFo, IFN, IL-1 si IL-6) care reduc disponi- bilitatea de fier via cresterea produc[iei hepatice de hepcidin.
!Obs.Tratamentul acestei forme de anemii const n administrarea de eritropoietin (EPO) uman ob[inut prin recombinare genetic.
11 Anemii le HEMOLITICE ( pri n | distruc{iei periferi ce)
Defini(ie: anemii caracterizate prin: i) distruc(ia prematur a eritrocitelor cu scurtarea duratei de via[ sub 120 zile, ii) stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria roie si iii) reticulocitoz periferic. Hemoliza are loc: - extravascular, n majoritatea cazurilor, la nivelul macrofagelor splenice, hepatice si medulare (similar celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat) si conduce la: anemie, icter prin hiperbilirubinemie neconjugat, iar n formele cronice, la splenomegalie, hemosideroz i litiaz biliar cu calculi de bilirubin. Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este indica[ia terapeutic. - intravascular, rar, conducnd la: anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie si icter (splenomegalia este absent).
Clasificare: I. Prin defecte intracorpusculare: A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Sferocitoza ereditar B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. In calea glicolizei anaerobe 2. In suntul pentozo-fosfa|ilor C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze): 1. Calitative 2. Cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice mecanice traumatice
I. Anemii hemoliti ce prin defecte intracorpusculare
A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:
1. Sferocitoza ereditar Cauze: afec|iune cu transmitere autosomal dominant, prevalent n nordul Europei Patogenez: - muta(ii ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare: spectrina si ankirina, cu rol de: o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului o asigurare a elasticit[ii si capacit[ii de deformare a eritrocitelor la nivelul capilarelor sinusoide splenice care vor conduce la apari(ia de sferocite (n locul formei de disc biconcav) - hemoliza este extravascular (splenic) fiind favorizat de: rigiditatea sferocitelor, circula[ia ncetinit la nivel splenic (eritrostaz) si de modificrile metabolice la nivel eritrocitar (deple[ia de glucoz, scderea pH-ului), toate conducnd la fagocitarea precoce de ctre macrofage - rezisten(a osmotic a sferocitelor este redus si hemoliza este declansat de incubarea acestora n solu[ii hipotone - durata de via[ a eritrocitelor este redus la 10-20 zile Complica(ii: criza aplastic declansat de infec[ii virale Tratament: splenectomia
12 B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. Defecte ale untului pentozofosfa{ilor Etiologie: deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G-6P-D) cel mai frecvent defect eznzimatic cu transmitere recesiv X lincat, boala fiind mai frecvent la brba[i Patogenez: - scderea nivelului glutationului redus cu rol de protec{ie antioxidant prin metabolizarea compusilor de tipul H 2 O 2 conduce la hemoliza care survine n cri ze declanate de: o infec|ii (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ o medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin) o alimente ce declanseaz stress oxidativ prin metabolizare (fasolea fava determin favismul care este endemic n bazinul Mrii Mediterane si n unele zone din Africa) - formarea de legturi ntre gruprile SH- (sulfhidril) ale lan[urilor adiacente de globin conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitar) cu declansarea hemolizei - hemoliza este intra- i extravascular, dar de regul auto-limitativ
2. Defecte ale glicolizei anaerobe Etiologie: deficit de piruvatkinaz Patogenez: + sintezei de ATP deficitul func|ional al pompei ionice Na + /K + dependente eritrocite rigide fagocitate n splin hemoliz extravascular
C. Anemii hemolitice prin defecte de sintez a Hb (hemoglobinopatii)
1. Hemoglobinopati i calitative Patogenez: alterarea secven(ei de aminoacizi la nivelul lan(urilor globinice (prin substituirea unui aminoacid cu altul)
Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar) Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina n pozi|ia 6 a lan|ului apari[ia hemoglobinei S, HbS (o 2 | S 2 ) Patogenez: - apari|ia unor situsuri patologice de interac{iune la nivelul 6 valinei ntre moleculele adiacente de Hb neoxigenat la nivel circula[iei periferice - polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca niste bastonae), proces numit siclizare si responsabil de apari|ia formei rigide, de secer a eritrocitelor n sngele venos. Procesul de siclizare este: - ini[ial reversibil prin cresterea PaO 2 , apoi devine ireversibil iar forma de secer a eritrocitelor devine definitiv - agravat de condi[iile asociate cu hipoxie: altitudinea crescut, efortul fizic, expunerea la frig, afec[iunile asociate cu deshidratare (favorizeaz cresterea concentra[iei de Hb si polimerizarea ei), acidoza si | 2,3-DPG (ambele afinitatea Hb pentru O 2 ) - ameliorat de prezen[a Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se bazeaz si terapia cu hidroxiuree) - siclizarea are 3 consecin(e majore: i) anemie hemolitic cronic (hemoliz extravascular) cu hiperbilirubinemie, icter si risc de litiaz biliar, splenomegalie n copilrie care ulterior este nlocuit, la adult, de fibroz retractil progresiv (sau auto-splenectomie).
13 ii) obstruc{ia microcircula{iei (mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat) crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisular (n oase, plmni, splin, ficat, rinichi, creier) iii) infarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice)
2. Hemoglobinopatii cantitative Patogenez: deficit par(ial sau total de sintez a lan(urilor d sau globinice Consecin(e: - scderea sintezei lan[ului afectat produc[iei de Hb anemie hipocrom microcitar - sinteza normal & acumularea lan[ului neafectat apari[ia de precipitate de Hb cu: =afectarea maturrii precursorilor eritrocitari & distruc[ia hematiilor la nivel medular (eritropoiez inefectiv) =alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravascular (splenic) a) Alfa talasemia Mecanism: dele(ia genelor ce codific sinteza lan(urilor d (cr. 16)
Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lan|urilor d pe fiecare cr. 16 (d d / d d) Patologic: muta|ia genetic const n dele|ia: 1 gena: - d / d d rezultnd: o d talasemia 2 silen|ioas o starea de purttor asimptomatic (carrier) 2 gene: - d /-d sau - - / dd, rezultnd: o d talasemia 1 specific (trait) o anemie uoar, microcitar 3 gene: - - / - d, rezultnd: o hemoglobina H (4) care are afinitate crescut pentru oxigen cu hipoxie tisular si se oxideaz usor si precipit cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei eritrocitare si hemoliz extravascular o anemie sever, hipocrom microcitar o splenomegalie 4 gene: - - / - - rezultnd: hemoglobina Barts (y4) cu afinitate | pentru O 2 si imposibilitatea cedrii acestuia la nivel tisular cu anoxie sever ce conduce la hidrops fetalis (acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate peritoneal, pleural, pericardic, subcutanat). n trecut decesul in utero era regula, astzi nasterea si supravie[uirea ftului sunt posibile dar acesta este dependent de transfuzii.
b) Beta talasemia Mecanism: deletia genelor ce codific sinteza lan(urilor (cr. 11)
Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lan|urilor pe fiecare cr. 11 ( / ) Patologic: muta|ia genetic poate fi: Beta talasemia minor (defectul heterozigot) cu: - anemie uoar microcitar, asimptomatic - | cantitatea de HbA 2
Beta talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu: anemie sever, hipocrom microcitar determinat de precipitarea excesului de lanturi o la nivelul precursorilor eritrocitari si a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora
14 la nivel medular eritropoieza inefectiv & hiperplazie medular pe seria rosie responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburri de crestere & osteoporoz (risc de fracturi pe os patologic) inhibi[ia sintezei hepatice de hepcidin cresterea excesiv a absorb[iei fierului agravat de transfuziile repetate complica[ia major: suprancrcarea cu fier (hemosideroz si hemocromatoz secundar) la nivelul ficatului, cordului, pancreasului apar focare de hematopoiez extramedular la nivel splenic & hiperplazia sistemului macrofagic splenomegalie || cantitatea de Hb fetal (HbF)
II. Anemii hemoliti ce prin defecte extracorpusculare
1. Anemiile imunohemolitice
Defini(ie: anemii determinate de prezen(a anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leag la nivelul acestora conducnd la distrugerea lor precoce.
A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald cea mai frecvent form Etiologie: i) Primare (idiopatice): 50% din cazuri ii) Secundare: - boli autoimune (lupus eritematos) - neoplasmelor limfoide (leucemii, limfoame Hodgkin) Patogenez: o Ac reac|ioneaz la temperatura corpului (37C) o Ac sunt din clasa IgG orienta[i frecvent mpotriva antigenului Rh o IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor care sufer o transformare sferocitar si devin rigide o hemoliza este extravascular (splenic), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe receptorii pentru fragmentul Fc de pe suprafa[a macrofagelor eritrofagocitoz.
B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece Mecanism: o Ac reac|ioneaz in vitro la rece (4C) clinic: paloare, cianoz, fenomene Raynaud la extremit[i cnd temperatura corpului scade sub 30C o sunt Ac din clasa IgM orienta[i mpotriva antigenului I si determina: i) aglutinarea eritrocitelor (aglutinine) si ii) activarea complementului o prin fixarea C3 pe suprafa|a eritrocitelor hemoliza intravascular (prin activarea complementului) Cauze: idiopatice infec[ii virale (v. Epstein-Barr, influenza) bolile limfoproliferative (leucemia limfatic cronic)
C. Anemii hemolitice induse medicamentos - Alfa-metildopa: o induce anemie hemolitic cu Ac la cald - Penicilina, cefalosporinele:
15 o ac[ioneaza ca Ag incomplet (hapten) ce devine Ag complet prin fixare pe membrana eritrocitelor o induce sinteza de Ac mpotriva complexului eritrocit-medicament o n urma reac|iei Ag-Ac eritrocitele sufer o transformare sferocitar hemoliz extravascular (reac(ie de hipersensibilitate de tip II) - Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida: o formeaz complexe cu proteinele plasmatice o induc sinteza de IgG sau IgM o se formeaz complexe medicament-protein-Ac care se depun pe membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliz intra- sau extravascular (reac(ie de hipersensibilitate de tip III)
II. POLICITEMIILE (eritrocitozel e)
Defini{ie: stri patologice caracterizate prin: i) creterea nr. eritrocitelor circulante si ii) creterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei si respectiv, 48% la barbati Consecinte fiziopatologice ale Ht : o vscozit(ii sanguine risc de accidente tromboembolice o perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisular si suprancrcarea inimii o activitatea medular crescut se nso[este si de distruc[ie celular crescut nivelului seric al acidului uric risc de gut
Clasificare: A. Policitemii (eritrocitoze) relative B. Policitemii (eritrocitoze) absolute
A. Policitemiile relative
Defini(ie: cresterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL Etiologie: o Strile sociate cu deple[ie de volum diureza excesiv arsurile severe diarei profuze o Policitemia de stress (sdr. Gaisbck) apare la brba[i de vrst medie, personalitate de tip anxios asociaz frecvent cu obezitate si HTA asimptomatic & nu necesit tratament
B. Policitemiile absolute Defini(ie: cresterea Ht este determinat de creterea ABSOLUT a nr. de eritrocite Etiologie: exist 2 forme majore: 1. Policitemia primar (policitemia vera, boala Vaquez) 2. Policitemiile secundare
1. POLICITEMIA PRIMAR (POLICITEMIA VERA)
Defini{ie: o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este redus
16 Etiologie: neelucidat Patogenez: o afec|iune monoclonal a celulei stem pluripotente ce determin: proliferare medular excesiv a precursorilor seriei roii leucocitoz i trombocitoz asociate o este ncadrata n sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: policitemia vera trombocitemia esen[ial leucemia mieloid cronic mielofibroza Manifestri: Cresterea nr. eritrocite +| Ht determin creterea volumului i a vscozit|ii sngelui cu: | riscului de accidente trombotice si infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici) HTA Cl inic: o pletor, cefalee, vertij, tulburri de vedere o hepato-splenomegalie Paraclinic: o nivelului seric al eritropoietinei i a excre|iei sale urinare o | concentra|iei serice a vitaminei B 12 i a transcobalaminei II o | fosfatazei alcaline
2. POLICITEMIILE SECUNDARE
Defini{ie: o proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este NTOTDEAUNA crescut Etiologie: 1. Creterea fiziologic a eritropoietinei = compensatorie, ca rspuns la hipoxie n: o Via[a la altitudine (+ presiunii par|iale a O 2 ) o Fumat cronic o Afec|iunile cardiopulmonare nso|ite de hipoxie cronic: BPOC cu cord pulmonar cronic Insuficien[a cardiac congestiv Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)
2. Creterea ne-fiziologic a eritropoietinei = de origine tumoral, ca sindrom paraneoplazic n: o Tumori renale (90% din cazuri) o Tumori hepatice (hepatocarcinom) o Tumori din sfera genital (carcinom ovarian, leiomiom uterin)