Cauze anemii microcitare

Deficit de fier

Talasemia (probleme lanţuri proteice Hb)

Anemii boli cronice (de lungă durată)

Anemii sideroblastice (ai destul Fe dar nu poate fi încorporat în Hb)

Cauze anemii macrocitare

A)Megaloblastice:
-deficit de B12/folat
-aciduria orotică
-terapie medicamentoasă (azatioprina, hidroxicarbamida) - med. care interferă cu
sinteza ADN-ului
-mielodisplazia datorată diseritropoiezei
-alcool în exces (efect toxic eritropoieză/alimentaţie deficitară în folaţi)

B)Normoblastice (mai frecv. "mai degrabă" decât megaloblastic - 336):

-boli hepatice/alcoolici => deficit esterificare şi eliminare colesterol => depoziţie
crescută colesterol mb. celulare (la alcoolici VEM poate fi folosit ca marker pt.
monitorizare consum excesiv alcool)
-reticulocitoze (hemoliză/hemoragie)
-hipotiroidism (nu am găsit, probabil blocare precursori eritrogenici într-o fază
timpurie)
-terapie medicamentoasă (azatioprina, hidroxicarbamida)
-afecţiuni hematologice (anemia aplastică, mielodisplazia, aplazia eritroidă pură,
mielomul multiplu)
-aglutininele la rece (autoaglutinare celule roşii - au dimensiuni mai mari pe frotiu
fiind unite) - dispare fenomenul la încălzire eşantion 37 grade

Macrocitoză fiziologică:
-sarcina
-nou-născuţi

Hidroxicarbamida, azatioprina, mielodisplazia, alcoolul => atât mod. megaloblastice

cât şi normoblastice (alcoolul prin abs. deficitară a folatului)

Cauze anemii normocitare

Hemoragie acută
Anemie boli cronice (de scurtă durată - probabil, până ce epuizezi Fe)
Boală cronică de rinichi (deficit EPO)
Boli autoimune reumatice (mecanism inflamator)
Infiltrare medulară/fibroză
Boli endocrine (hipopituitarism/hipotiroidism)
Anemie hemolitică
Anemie aplastică

Aspirat vs biopsie medulară

Aspirat:
A)Indicaţii:
-MORFOLOGIE CELULE HEMATOPOIETICE ÎN CURS DE DEZVOLTARE
-imunoFENOTIPARE (Ag pe suprafaţa celulară)
-investigaţii CITOGENETICE
-markeri moleculari
-cultură biologică
B)Ce se obţine: FROTIU
C)Ce ac se foloseşte: SALAH
D)Cum se colorează: Romanowsky/Perls

Biopsie:
A)Indicaţii:
-Probă uscată aspirat
-evaluare superioară CELULARITATE (ex. anemia aplastică)/INFILTRAT/FIBROZĂ
-investigaţii imunoHISTOCHIMICE
B)Ce se obţine: NUCLEU OSOS (probă histologică)
C)Ce ac se foloseşte: JAMSHIDI (mai lung şi mai gros)
D)Cum se colorează: fixare în formol şi decalcifiere (durează câteva zile), apoi
colorare HEMATOXILINĂ/EOZINĂ şi coloraţie reticulinică

Ce se evaluează la măduva osoasă

1. Celularitatea măduvei

2. Celularitatea diferitelor linii celulare

3. Morfologia tuturor liniilor celulare

4. Tipul de eritropoieză (normoblastică vs megaloblastică)

5. Infiltrarea măduvei (prezenţa celulelor non-hematopoietice - ex. cele canceroase)

6. Depozitele de fier

Reglări receptori şi molecule în met. Fe

HCP1 (molecula care absoarbe Fe HEMINIC):
-e crescută de către HIPOXIE, DEFICIT DE FIER

DMT1 (molecula care absoarbe Fe NONHEMINIC împreună cu NRAMP2 - proteina

macrofagă asociată rezistenţei naturale):
-e crescută de nivelele SCĂZUTE de transferină din sânge (legarea SCĂZUTĂ a
transferinei de receptorul HFE-B2M-TRF1)

Ferroportina 1 (FPN1) (molecula care transportă Fe din mb. bazolaterală în sânge)

-creşte nivelul ei de către ERITROFERON, şi prin asocierea HEFESTINEI (proteină
dependentă de Cu)
-scade nivelul ei sub acţiunea HEPCIDINEI (internalizare, degradare feroportină)

Hepcidina (molecula care degradează feroportina):

-nivele scăzute în ANEMIE, DEPOZITE SCĂZUTE Fe (idem HCP1), hipoxie (idem
HCP1), şi de mutaţiile hemocromatozei (HFE, HJV, TfR2), de către ERITROFERON
-nivele crescute de inflamaţie (IL-6)

În concluzie, hipoxia şi def. de Fe:

-cresc HCP1
-scad hepcidina

Eritroferonul:
-creşte feroportina
-scade hepcidina

Transport Fe în sânge
Niveluri normale: 13-32 umol/L, mai crescut DIMINEAŢA (inutil de folosit clinic) ->
mai degrabă urmăreşti TRANSFERINA
---e util totuşi în mon. flebotomiilor din HE (1301), împreună cu feritina şi VEM
---e util şi în screeningul pop. generale pt. HE (1302), împreună cu sat. transferină

Transferina - saturată o treime - leagă 2 mol de Fe3+

Fe din Transferină - în principal de la nivelul macrofagelor SISTEMULUI

RETICULOENDOTELIAL (hematiile senescente) - 20 mg/zi de Fe e reciclat pe zi la
un bărbat adult din hematiile senescente şi macrofagele sistemului reticuloendotelial

Transferina duce Fe apoi la ERITROBLAŞTI şi la RETICULOCITE (ambele în

măduvă) -> Fe e folosit pt. hematopoieză

Depozitele de Fe
Fe din organism:
A)2/3 se află în HEMOGLOBINĂ (2,5-3g la un bărbat adult normal)

B)1/3 în alte ţesuturi: celule reticuloendoteliale, hepatocite şi celule musculare

scheletice (500-1500 mg: 0,5-1,5g)
Două treimi din această treime - FERITINĂ
-proteină HIDROSOLUBILĂ asociată cu Fe
-mobilizat uşor pentru sinteza hemoglobinei
-prezentă puţin şi în plasmă (proporţional cu gradul de încărcare a fierului) => utilă pt.
evaluarea încărcării cu fier
-creşte şi în infecţii, inflamaţii, malignităţi, boli hepatice => proteină de fază acută
-nu e vizibilă la microscop

O treime din această treime - HEMOSIDERINĂ

-proteină INSOLUBILĂ asociată cu Fe
-localizare: macrofage măduva osoasă, ficat, splină
-e viziblă la microscop sub COLORAŢIA PERLS
C)Mici cantităţi:
-plasmă (4mg legat de transferină)
-mioglobină
-enzime

Aport, necesar şi eliminare de Fe

Dietă obişnuită: 15-20 mg Fe, dintre care doar 10% se absoarbe => 1,5 - 2 mg
aportul efectiv zilnic

Se elimină 0,5-1 mg Fe zilnic prin fecale (descuamare epiteliu intestinal), urină,

transpiraţie

Aportul net e aşadar aprox 1 mg Fe pe zi.

Femeile pierd 30-40 ml de sânge/LUNĂ la menstruaţie (aka 0,5-0,7 mg Fe pe zi

suplimentar) => dacă pierderea de sânge depăşeşte 100ml pierderile nu mai pot fi
compensate doar prin creşterea absorbţiei.

Necesar Fe mărit:
-în creştere: 0,6 mg ÎN PLUS faţă de 1,5-2 mg cât e obişnuit
-în sarcină: 1-2 mg/zi ÎN PLUS faţă de 1,5-2 mg cât e obişnuit (Sinopsis: necesar
zilnic 30 mg aka se absorb fix 3 mg)

Mulţumită mecanismelor de reglare, cantitatea de Fe rămâne relativ fixă în organism.

Nivele normale de analize de laborator

Saturaţia transferinei: de obicei 33%, normală > 19% (sub 19% deficit de fier)

Feritina (1 nmol ~ 2,58 ug):

-la bărbaţi: 30-300 ug/L (11,6-144 nmol/L)
-la femei: 15-200 ug/L (5,8-96 nmol/L)
-nivele scăzute de feritină => clar deficit de Fe
-nivele normale/crescute de feritină => nu indică faptul că Fe e normal, feritina poate
fi crescută si în inflamaţii, malignităţi, lez. hepatice => hepatită,
LIMFOHISTIOCITOZĂ HEMOFAGOCITARĂ

Receptori solubili transferină (eliberaţi de eritroblaşti):

-CRESCUŢI în anemia feriprivă
-normali în bolile cronice (util la dg. diferenţial)
-asemănătoare ca acurateţe cu ASPIRAŢIA MĂDUVEI OSOASE în estimarea
DEPOZITELOR DE FIER
-rar disponibilă

Tipuri de hemocromatoză
A)Ereditară -> mutaţie gene HFE/HJV/TFR2 - absorbţie necontrolată Fe
B)Secundară (sideroză transfuzională) - supraîncărcare cu Fe în afecţiuni tratate cu
transfuzii de sânge regulate
C)Supraîncărcare netransfuzională de fier -> talasemie, anemii moştenite)
Modif. de laborator anemie FERIPRIVĂ
VEM - scăzut

Fier seric - scăzut

Capacitate legare transferină - CRESCUTĂ

Feritina - scăzută

Receptorii solubili ai transferinei - CRESCUŢi

Fier medular - absent

Fier eritroblaşti - absent

Mod. de laborator anemie boli cronice

Incapacitate de MOBILIZARE a Fe din ţesuturi

VEM
-uşor scăzut sau normal (zicea şi în tabelul iniţial că poate fi normo sau microcitară -
deficitul de Fe dat de creşterea hepcidinei e mai redus)

Fier seric
-scăzut (degradare ferroportină de către hepcidină)

Capacitatea de legare a transferinei

-scăzută (organismul luptă cu bacteriile => încearcă să le priveze de fier, în aşa fel
scade şi conc. transferinei şi implicit capacitatea ei de legare)

Feritina
-normală sau crescută (proteină de fază acută)

Receptorii solubili ai transferinei

-normali

Fier medular:
-prezent

Fier eritroblaşti
-absent/scăzut

Mod. de laborator talasemie

VEM - foarte scăzut (sinteză globină deficitară)
Toate celelalte normale (cu excepţia receptorilor pentru transferină, care pot fi
crescuţi) fiindcă ERITROFERONUL scade sinteza hepcidinei şi creşte expresia
feroportinei= > nivele normale de Fe
Mod. de laborator anemie sideroblastică
Incapacitate de UTILIZARE a Fe

Anemie sideroblastică - ai destul Fe dar nu îl poţi folosi în sinteza hemului - adeseori

Fe crescut cu anemie microcitară

VEM
-scăzut în formele ereditare
-crescut în formele dobândite

Fier seric:
-crescut

CTLF
-normală

Feritina
-crescută

Receptori solubili ai transferinei

-normali sau crescuţi

Fier medular
-prezent

Fier eritroblastic:
-forme inelare

Tratament anemie feriprivă

1. Tratarea cauzei

2. Adm. preparate de fier

-oral (de preferat)
-parenteral

Suplimentarea Fe şi rezolvarea cauzelor va duce la creşterea Hb cu aprox 10 g/L pe

săptămână (1 g/dl pe săptămână)

Tratament fier oral

Cel mai eficient => SULFATUL FEROS (200 mg/comprimat, cu 60 mg efectiv de Fe
elementar)
Doză obişnuită: 200 mg x 3/zi
Durată administrare: până la 6 luni (durează până când nivelul de Hb şi depozitele de
Fe sunt restabilite)

Efecte adverse:
-greaţă, diaree, constipaţie (NU VĂRSĂTURI) => foarte frecvente => afectează mult
complianţa
-risc infecţios ţări în curs de dezvoltare (malarie&shit)
Factori care modifică absorbţia:
-HEPCIDINA - creşte f. mult în urma unei adm. de Fe oral - se evaluează dacă ar fi
mai bine să se dea în zile alternative sau la 3 zile ca să evite acţiunea ei
-VITAMINA C (suc de portocale): reduce Fe3+ la Fe2+ => creşte absorbţia
-Taninurile din ceai => inhibă absorbţia Fe

Cele mai frecvente cauze eşec tratament oral:

-lipsa complianţei
-persistenţa cauzei (ex. pierderi de sânge)
-diagnostic incorect (talasemie)

Tratament Fe parenteral
Indicaţii:
-trat. oral ineficient, la care s-au exclus cele mai frecvente cauze ale eşecului
(complianţă, persistenţă cauză, diagnostic incorect)
-intoleranţă preparate orale
-malabsorbţie severă (ex. boli inflamatorii intestinale)
-anemie boli cronice (poate ajuta) => ex. în anemia din BCR (1394)

Infuzie LENTĂ.

Reîncărcare mult mai rapidă a depozitelor de fier, dar răspunsul hematologic NU e

mai rapid.

Tipuri de Fe parenteral:
-fier DEXTRAN cu Gm MICĂ (atenţie la reacţii anafilactice - testare înainte)
-fier sucroză
-carboximaltoza ferică
-izomaltozida de fier 1000

Terapia cu eritropoietină recombinantă

În anemia din bolile cronice, se utilizează mai ales în:
-bolile renale
-ocazional, în bolile inflamatorii (AR, BII)

Mecanisme anemie boli cronice

Creştere valori hepcidină - scădere eliberare fier din depozitele măduvei osoase
pentru eritroblaste

Interferare cu răspunsul EPO la anemie

Scădere durată supravieţuire hematii

Anemia sideroblastică
Reprezintă un sindrom mieloDISPLAZIC având ca şi cauze (dobândite) unele sdr.
mieloPROLIFERATIVE.

A)Moştenită
-o formă autozomal recesivă
-o formă X linkată: deficit delta-ALA sintetază, enzimă dependentă de piridoxină,
responsabilă de PRIMA etapă a sintezei hemului

B)Dobândită (majoritatea cauzelor):

-tulburări mieloproliferative
-----leucemie mieloidă
-----carcinoame
-alte anemii: megaloblastice, hemolitice
-medicamente: IZONIAZIDA (scade PIRIDOXINA)
-intoxicaţii: alcool(afectare mitocondrică)/plumb (denaturează enzimele din sinteza
hemului)
-boli inflamatorii: artrită reumatoidă

Acum. de Fe în MITOCONDRIILE eritroblaştilor secundar sintezei anormale a

hemului (inel de granule în jurul nucleului - coloraţia Pearls)

Frotiu sanguin DIMORFIC (sunt şi eritrocite normale şi eritrocite microcitare,

hipocrome)

Tratament:
-întrerupere cauză
-uneori, tratament cu PIRIDOXINĂ (la cei cu forme incomplete, X-linkate)
-tratament cu acid folic => evitare deficit asociat de folat

Date generale B12

Dietă zilnică: 5-30 ug
Absorbţie: 2-3 ug
Pierderi: 1-2 ug
Rezerve corp: 2-3 mg (ficat) (durează >2 ani să pierzi toate rezervele)

Structură:
-inel de corrin (cobalt) şi nucleotide PERPENDICULARE
-natural: deoxiadenosilcobalamina, metilcobalamina şi hidroxocobalamina

Deoxiadenosilcobalamina converteşte metilmalonilCoA la succinil CoA =>

determinarea metilmalonilCoA a fost utilizată pt. test deficienţă B12 (nu mai e
efectuată de rutină)
Cauze de deficit de vitamina B12
A)Aport dietetic redus:
-dieta vegetariană: ani de zile

B)Absorbţie deficitară:
a)stomac:
-anemia pernicioasă
-gastrectomie
-deficit congenital de factor intrinsec
b)intenstin subţire:
-patologie ileală sau rezecţie
-suprapopulaţie bacteriană (utilizează ele B12) => vezi sdr. de ansă oarbă 181
Lawrence
-sprue tropical (infecţie tropicală care duce la atrofia vililor => scad receptorii de
cubilină pt. B12)
-botriocefaloză (parazit care afectează în mod specific ileonul)

C)Utilizare anormală:
-deficit congenital de transcobalamină II
-protoxid de azot (inactivează B12)

Sarcina, contraceptivele orale (scrie mai încolo)

Pancreatită, boală celiacă, metformin - malabsorbţie UŞOARĂ (nu duc la anemie)

Anemia pernicioasă - patogeneză

-Ac împotriva celulelor parietale => infiltrare plasmocitară/limfoidă fund stomac =>
distrugere celule parietale => scădere prod. HCl şi factor intrinsec
-asociere boli autoimune (boala tiroidiană, boala Addison, vitiligo)
-50% au Ac antitiroidieni
-1-3% au cc. gastric

Ac. anticelule parietale - sensibili - prez. la 90% din pacienţi (dar şi la 10% din pac.
normali - nespecific)

Ac. anti factor intrinsec - nesensibili (50%), dar specifici

Anemia pernicioasă - clinic

Tegumente galben-lămâie (paloare şi icter uşor => descompunere excesivă
hemoglobină)
Glosită (idem anemie feriprivă)
Stomatită angulară (idem anemie feriprivă)
SPLENOMEGALIE MODERATĂ (Lawrence 338 - chiasmAl - primul a fiind
amiloidoza)

DEGENERARE COMBINATĂ SUBACUTĂ

-mod. neurologice la nivele f. scăzute de B12 (<60 ng/L sau < 50pmol/L) pentru
perioade f. lungi de timp
-clinic:
---PARESTEZII PRECOCE MÂINI/PICIOARE
---PIERDERE SENS. PROPRIOCEPTIVĂ - ATAXIE
---pierdere sens. vibratorie
---slăbiciune progresivă, în cazuri grave PARAPLEGIE (adică jum. inf. a corpului -
idem meningita malignă)
---PIERDERE SENZITIVĂ -> VEZICĂ NEUROGENĂ SENZORIALĂ (Lawrence 657)

Mod. psihiatrice:
-demenţă
-halucinaţii
-delir

Mod. oftalmologice:
-atrofie optică
-pot fi observate şi fără semnele de anemieF5-6
Anemia megaloblastică def. B12 - investigaţii
HLG:
-anemie macrocitară megaloblastică (în caz că există cauză de microcitoză, poate
exista dimorfism cu VEM normal/mediu)
-leucopenie, trombocitopenie

Frotiu sanguin:
-macrocite
-hipersegmentarea nucleului neutrofilelor (>6 lobi)

Măduva osoasă (nu e necesar să fie efectuată):

-eritroblaşti

Bilirubina serică/LDH:
-crescute datorită hemolizei intense a eritrocitelor imature şi instabile)

Nivele B12
-sub 160 ng/ml
-măsurate cu DILUŢIE RADIOIZOTOPI/ANALIZE IMUNOLOGICE

Holotranscobalamina
-fracţia activă a B12
-mai utilă de măsurat decât B12 în sine

Acidul metilmalonic seric (MMA) şi homocisteina (HC)

-doar în cazuri complexe, în care simptomele sunt prezente dar nivelele de B12 sunt
normale

Tratament deficit B12

Niciodată transfuzii, niciodată acid folic fără B12 asociat (agravează neuropatia)

HIDROXICOBALAMINĂ 1000 micrograme (1mg)

-INTRAMUSCULAR
-maxim de 5-6 doze (deci 5-6 mg) pe parcursul a 2 săptămâni
-apoi o doză la 3 luni pentru restul vieţii
-tratamentul oral este posibil, dar necesită o bună complianţă (mai ales vegetarieni)
-poate cauza HIPERURICEMIE (sinteză masivă de purine) (apariţia gutei e totuşi
neobişnuită)
-adm. suplimente de Fe dacă e necesar (deficit de Fe adeseori prezent în primele
săpt. de tratament)
-adm. suplimente de K dacă apare hipopotasemia

Ameliorare simptomatologie:
-clinică: 48 ore
-hematologică: reticulocitoză (începe la 2-3 zile, maxim 5-7 zile)
-polineuropatie: 6-12 luni (dacă nu era gravă şi ireversibilă)
Date generale acid folic
Folaţi dietă -> poliglutamaţi (DHF, THF)

Poliglutamaţi -> monoglutamaţi (la nivelul tractului intestinal superior)

Monoglutamaţi -> monoglutamat metil THF (în timpul absorbţiei)

Monoglutamat metil THF plasmă -> Monoglutamat metil THF celule

Monoglutamat metil THF celule + cobalamina -> convertesc homocisteina la

metionină + reiese THFA

THFA -> THFA poliglutamat -> oferă metil pentru deoxiuridin monofosfat pt.
transformare în deoxitimidin monofosfat

Dietă acid folic

Legume VERZI (spanac, broccoli)
Organe (ficat, rinichi)

Pierdere 60-90% prin gătire (B12 NU era pierdut prin gătire)

Minim necesar zilnic 100 ug

Rezerve folaţi: 10 mg (se pierd în 4 luni, sau chiar mai repede dacă există consum
excesiv -> pacienţi ATI)

Nivele folat serice normale: > 3 ug/L (7nmol/L) - de obicei suficiente pt. diagnostic

Nivele folat celule roşii: > 150 ug/L (340 nmol/L) (reprezentativ pt. nivelul folatului pe
întreaga viaţă a celulelor roşii)

Tratament deficit folaţi

Adm. 5 mg acid folic zilnic
Reumplere depozite: 4 luni

Răspuns hematologic identic cu adm. de B12(reticulocitoză 2-3 zile început, maxim

5-7 zile)

Profilaxie cu 5 mg acid folic zilnic/săptămânal:

-patologii hematologice cronice (hemoliză şi eritropoieză crescută)
-turnover celular crescut (cancere)
-dializă renală (pierdere eritrocite şi eritropoieză în consecinţă)
-femei cu antecedente de copii cu defecte de tub neural, înainte de o nouă sarcină
(zilnic aici, nu săptămânal)

Cauze deficit folaţi

A)NUTRIŢIA - CAUZĂ MAJORĂ
a)Dietă deficitară:
-vârstnici
-condiţii sociale precare
-înfometare
-consum alcool (utilizare deficitară folat)
b)Anorexia:
-cancer
-patologie gastrointestinală (gastrectomie parţială, boala celiacă, boala Crohn)
c)Medicamente antifolat:
-anticonvulsivante: fenitoină, primidonă
-metotrexat
-pirimetamină
-trimetoprim

B)UTILIZARE EXCESIVĂ
a)Fiziologic:
-sarcină
-lactaţie
-prematuritate (necesar pt. creştere rapidă corp)
b)Patologic:
-patologie hematologică cu CREŞTERE EXCESIVĂ ERITROPOIEZĂ (consum) (ex.
hemoliză)
-patologie malignă cu CREŞTERE TURNOVER celular
-boală inflamatorie (turnover al cel. inflamatorii crescut)
-boală metabolică (homocistinuria) - nivele crescute de homocisteină în plasmă
concomitent => e necesar acidul folic pt. reducerea la metionină
-hemodializă/dializă peritoneală (se pierde frecv. sânge în dializă => creştere
eritropoieză)
c)Malabsorbţia:
-boala intestinului subţire
-efect minor comparativ cu ANOREXIA

Numere and stuff

FOLAT:
Minim necesar zilnic 100 ug
Rezerve folaţi: 10 mg (se pierd în 4 luni, sau chiar mai repede dacă există consum
excesiv -> pacienţi ATI)
Nivele folat serice normale: > 3ug/L (7nmol/L) - de obicei suficiente pt. diagnostic
Nivele folat celule roşii: > 150 ug/L (340 nmol/L) (reprezentativ pt. nivelul folatului pe
întreaga viaţă a celulelor roşii)
Tratament: adm. zilnică 5 mg
adm. zilnică profilactică 0,4 mg la toate femeile care plănuiesc o sarcină
adm. zilnică 5 mg femei cu istoric de sarcini cu defecte tub neural
adm. săptămânală 5 mg tulb. hematopoietice/cancere/dializă renală

VITAMINA B12:
Dietă zilnică: 5-30 ug
Absorbţie: 2-3 ug (2000-3000 ng)
Pierderi: 1-2 ug (1000-2000 ng)
Rezerve corp: 2-3 mg (durează >2 ani să pierzi toate rezervele)
Nivele B12 serice normale: >160 ng/L
Nivele B12 afectare neurologică: <60 ng/L (50 pmol/L)
Tratament: adm. HIDROXICOBALAMINĂ câte 1mg timp de 2 săpt. (max 5-6 mg),
apoi 1 mg la 3 luni restul vieţii

Fe:
Dietă zilnică: 15-25mg
Absorbţie: 1,5-2,5 mg
Pierderi: 0,5-1,5 mg
Rezerve corp: 3-4 g aş zice (2,5-3 g eritrocite, 0,5-1,5 g în SRE, ficat, muşchi) => fix
2-4 zicea că e normal şi la HE (în HE fiind 20-40g)
Nivele Fe normale: 13-32 umol/L (inutile)
Sat. transferină > 19% (<19% => def. Fe)
------->45% la hetero/homozigoţi HE
Feritină:
----30-300 ug/L bărbaţi (11,6-144 nmol/L)
----15-200 ug/L femei (5,8-96 nmol/L)
-------400 la heterozigoţi HE
-------500 la homozigoţi HE

Anemia hemolitică dobândită

A)Autoimună:
-autoanticorpi
-aloanticorpi
-anticorpi induşi de medicamente

B)Non-autoimună:
-defecte mb. dovedite (hemoglobinurie paroxistică nocturnă)
-factori mecanici (proteze valvulare, microangiopatii)
-secundar unor patologii sistemice (patologii renale/hepatice)

C)Cauze variate:
-substanţe toxice: arsenic, toxine Clostridium perfringens
-malarie: prod. eritrocitară scăzută, durată viaţă scăzută, hipersplenism
-arsuri extinse: denaturare proteine mb. celulară
-hipersplenism: supravieţuire redusă eritrocite
-medicamente (DAPSONA, SULFASALAZINA) -> hemoliză oxidativă -> apariţie corpi
Heinz
-chimicale ingerate (erbicide: clorat sodiu) -> hemoliză oxidativă -> insuf. RENALĂ
acută

Hemoliză oxidativă
-dapsona, sulfasalazina => corpi Heinz
-cloratul de sodiu => insuf. renală acută
Anemii hemolitice autoimune
A)Ac. la cald (temp. corpului - 37 de grade)
-65%
-predomină IgG, Ig + complement sau doar complement pe suprafaţa eritrocitelor

B)Ac. la rece
-30%
-predomină doar complementul (C3d) de obicei pe supr. eritrocitelor
C)Ac. micşti
-5%

Patogeneză distrugere autoimună eritrocite

A)Activare COMPLEMENT INTRAVASCULAR de către Ac (IgM sau IgG) =>
HEMOLIZĂ INTRAVASCULARĂ
-de obicei pt. IgM => IgM duce la hemoliză intravasculară
-mai rar pt. IgG => IgG duce la hemoliză extravasculară

-----------------------------------------------

B)Neactivare complement de către Ac => hemoliză extravasculară

Dacă nu activează complementul intravascular (cel mai frecvent), IgG de pe eritrocite

se poate comporta în trei feluri:

a)legare de receptorii Fc ai macrofagelor splenice

-fagocitoză incompletă (sferocite)
-fagocitoză completă

b)legare de receptorii Fc + receptori complement macrofage splenice (act.

complement extravasculară):
-fagocitoză completă

c)activare parţială complement intravasculară -> depunere C3b pe eritrocite -> în

ficat se leagă de receptorii C3b ai macrofagelor:
-fagocitoză completă SAU
-îndepărtare ineficientă eritrocite cu repunerea în circulaţie a eritrocitelor cu C3d pe
ele

IgM de obicei activează complementul INTRAVASCULAR.

La rece (părţi periferice corp) - aglutinează eritrocitele, iar când sângele ajunge în
circ. centrală -> hemoliză pe bază de complement.
Rareori, dacă nu activează complementul intravascular, IgM de pe eritrocite poate să
ACTIVEZE PARŢIAL complementul intravascular -> depunere C3b pe eritrocite ->
legare de receptori C3b ai macrofagelor din ficat:
-fagocitoză completă
-îndepărtare ineficientă cu eritrocite circulante cu C3d pe ele (idem pct. c anterior)

Receptorii Fc NU au treabă cu complementul aici, se numesc Immunoglobulin like

receptor şi sunt specifici pt. anticorpi, nu pt. complement.

AHAI la cald

Cauze:
A)Idiopatic (primar) - 50%

B)Dobândit (secundar) - 50%:

a)limfoproliferări - cel mai frecvent
---limfoame Hodgkin/non-Hodgkin
---leucemie limfatică cronică

b)autoimune (boli reumatice - LES)

c)carcinoame

d)multe medicamente: metildopa, peniciline, cefalosporine, antiinflamatoare

nesteroidiene, chinina, interferon
CACI-MP: Cefalosporine, Ains, Chinină, Interferon, Metildopa, Peniciline

Epidemiologie:
-mult mai frecvente la FEMEI VÂRSTĂ MIJLOCIE

Temperatură ataşare:
-37 grade celsius

Tip de Ac:
-IgG

Test Coombs direct:

-PUTERNIC pozitiv

Clinic:
-episoade scurte de anemie şi icter
-caracter recurent (pattern cronic intermitent)
-splenomegalie (hemoliză EXTRAVASCULARĂ)
-agravare în infecţii (def. Fe) sau deficit de acid folic

Paraclinic:
-Coombs puternic pozitiv:
-------doar cu IgG (deci fagocitoză parţială şi sferocitoză: 35%)
-------cu IgG şi complement (fagocitoză completă extravasculară: 56%)
-------doar cu complement (9% - îndepărtare ineficientă)
-Anticorpii -> SISTEM RH, ANTIGEN E
-Trombocitopenie/neutropenie autoimune (sdr. Evans: AHAI cald + PTI)
-CT abdominal pentru identificare limfom

Tratament:
-steroizi (prednison 1 mg/kg zilnic) - eficienţă 80%
----reduc prod. de anticorpi IgG
----reduc distr. eritrocitelor acoperite de IgG
-splenectomie (linia a doua de tratament) - majoritatea o evită din cauza eficienţei
negarantate/complicaţiilor
-Rituximab - la cei cu rezistenţă la corticosteroizi
-transfuzii sanguine în cazuri de anemie severă (evaluare complicată compatibilitate
dată de Ac antieritrocitari)
 AHAI la rece

Cauze:
A)Idiopatic - primar

B)Secundar - dobândit:

a)Infecţii - Ac IgM POLICLONALI:

-Epstein-Barr (MNI)
-Mycoplasma pneumoniae
-Citomegalovirus
-alte infecţii virale
-----HAV f. rar (1277)

b)Boala cronică a hemaglutinării la rece (CHAD - chronic cold haemagglutinin

disease) - Ac IgM MONOCLONALI

c)Hemoglobinuria paroxistică la rece - Ac IgG care funcţionează fix ca nişte IgM, cu

aglutinarea periferică şi hemoliză centrală la cald
----asociată cu pojar, oreion, varicelă

d)Limfoame (mai rar)

Temperatură ataşare Ac:

-sub 37 grade

Tipul de anticorpi:
-IgM (de obicei)
-IgG (rar, hemoglobinuria paroxistică la rece)

Clinic:
-hemoliză tranzitorie uşoară/moderată
-boala cronică a hemaglutinării la rece (CHAD): acrocianoză la rece a extremităţii mb.
(similar cu sdr. Raynaud)

Paraclinic:
-Coombs pozitiv doar pentru complement (deci ori e hemoliză intravasculară, ori rar
îndepărtare ineficientă la niv. hepatic cu eritrocite cu C3d circulante)
-aglutinare vizibilă în eprubetă/frotiu la rece sau la temp. camerei (care e 20 de grade
de ex, oricum sub 37) -> reversibilă la căldură
-VEM crescut din cauza aglutinării
-CHAD: creştere titru Ac. la rece foarte mult (peste 1:512)
-Ac. monoclonali -> împotriva grupelor sanguine (ABO) - Ag. I sau i
-testul DONATH-LANDSTEINER pentru hemoglobinuria paroxistică la rece: incubare
eritrocite la 4 grade, apoi încălzire la 37 grade

Tratament:
-evitare frig
-Rituximab - în unele cazuri
-transfuzii în cazuri de anemie severă
Anticorpi specifici
AHAI cald:
-Rh AgE

AHAI rece:
-grupe sanguine (probabil ABO) - Ag I sau i
-Ag P - hemoglobinuria paroxistică la rece
Anemia hemolitică aloimună
Ac. unui individ reacţionează la ERITROCITELE altui individ.

Exemple:
-transfuzii greşite
-boala hemolitică a nou-născutului
-transplant alogen de măduva osoasă, rinichi, ficat, cardiac, intestinal =>
LIMFOCITELE donorului produc ANTICORPI împotriva eritrocitelor primitorului

Boala hemolitică a nou-născutului

Anticorpii mamei atacă eritrocitele fătului => hemoliză

Doar anticorpi IgG (numai ei pot traversa placenta)

Cel mai frecvent:

-incompatibilitate ABO: mama este 0 (are toţi Ac posibili în plasmă), iar fătul este A
-hemoliză uşoară, autolimitată

Cel mai sever:

-incompatibilitate D (Rh): mama Rh negativ, fătul Rh pozitiv

Alte antigene Rh în afară de D (mai rar):

-antigene c, E (cel incriminat în AHAI caldă), Kell, Duffy, Kidd

Cauze => amestecarea sângelui fătului cu al mamei => formarea de Ac în sângele

mamei pt. a doua sarcină
-naştere prim făt (cel mai frecvent)
-avort spontan, iminenţă de avort, sarcină ectopică
-transfuzii sanguine în antecedentele mamei
-manopere invazive: amniocenteza, biopsia de vilozităţi coriale
BHNN - clinic
Clinic:
-anemie uşoară a NN
-deces fetal intrauterin (>18 săpt. gestaţie) => hidrops fetal (edem,
hepatosplenomegalie, insuf. cardiacă)
-după naştere, poate apărea ICTERUL NUCLEAR (>15mg/dl):
---Kumar:
------surditate (afectare uşoară)
------afectare cerebrală permanentă, coreoatetoză, spasticitate (afectare severă)
---Sinopsis:
------letargie, plâns ascuţit
------convulsii, apnee
BHNN - investigaţii
Mamă:
A)Prima vizită antenatală (cu repetare în săpt. 28 de gestaţie):
-ABO, Rh
-screening Ac atipici
B)Detectare Ac atipici:
-testare specificitate pt. grupa sanguină (ce grupă sanguină atacă, vezi dacă e
aceeaşi cu a fătului)
-retestare mamă cel puţin o dată pe lună
-nivele în creştere/istoric de BHNN => trimitere la clinică de medicină fetală

Făt:
A)Detectare antigeni eritrocitari fetali:
-fenotip patern
-ADN fetal din plasma maternă (dacă nu ne putem da seama din fenotipul patern ->
tatăl heterozigot)
B)Severitate anemie:
-viteză curgere sânge prin ARTERA CEREBRALĂ MEDIE (Doppler)
-anemie severă => prelevare sânge cordon ombilical (PPSO)
BHNN - tratament
Cazuri uşoare:
-fototerapie (bilirubină -> biliverdină, care se excretă renal)

Cazuri severe (anemie severă/creştere rapidă bilirubină):

-exsanguinotransfuzie (scoţi eritrocitele pline cu Ac afară şi bagi altele noi, antigen-
negative)

Condiţii sânge de administrat:

-compatibilitate ABO pt. făt dar şi pt. mamă (încă sunt Ac ei în sânge, plus că
alăptează)
-să nu conţină Ag spre care sunt îndreptaţi anticorpii
-să fie PROASPĂT (<5 zile) - altfel e risc de hemoliză suplimentar
-să fie IRADIAT (omori leucocitele donatorului) - previi boala grefă contra gazdă

Se evită exsanguinotransfuzia pe cât de mult posibil, are multe complicaţii asociate.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă - patogenie
EXPRESIE CLONALĂ a CELULELOR STEM HEMATOPOIETICE cu mutaţie X-
linkată (deci la băieţi se întâlneşti HPN) a genelor PIG-A => sintetizare defectuoasă
GLICOZIL-FOSFATIDIL-INOZITOL (GPI)

GPI - ancoră pentru CD55 (DAF - decay accelerating factor), şi CD59 (MIRL -
membranary inhibitor of reactive lysis)

CD55, CD59 => blochează acţ. complementului asupra eritrocitelor

Cu GPI defect (ca în mut. PIG-A) - CD55, CD59 nu mai sunt ancorate de eritrocite ->
complementul îşi face de cap pe eritrocite -> hemoliză
La nivelul trombocitelor -> idem -> fără CD55 şi CD59, complementul duce la
ACTIVAREA TROMBOCITELOR => tromboze (CAUZA PRIMARĂ DE
MORTALITATE)

Trombozele sunt accentuate de faptul că hemoglobina reieşită din hemoliză SCADE

oxidul nitric plasmatic => venoconstricţie => agravare tromboze
HPN - clinic
Clinic:
-anemie hemolitică (accentuată de
-------infecţii - complement crescut din alte motive
-------terapia cu fier - multe eritrocite fragile,
-------intervenţiile chirurgicale - stres asupra organismului)
-hemoglobinurie => micţiuni închise la culoare NOAPTEA şi prima de dimineată (caz.
severe => toate urinile sunt aşa)
-dureri abdominale recurente (tromboze venoase mezenterice)
-TROMBOZE VENOASE atipice (ex. hepatic - Budd Chiari, cerebral, mezenteric -
dureri abdominale)
HPN - investigaţii
Hemoliză intravasculară

Analiză FLOW CITOMETRIE eritrocite cu anti-CD55 şi anti-CD59 arată absenţa lor.

HIPOPLAZIE/APLAZIE măduvă osoasă => proliferarea exagerată a unei singure linii

celulare (cea cu PIG-A)
HPN - tratament
1. ECUL să tratezi HPN - ECULIZUMAB
-Ac monoclonal anti clivare C5, împiedică clivarea C5 (fracţiune complement C5) ->
complementul nu se mai activează aşa uşor (a revoluţionat tratamentul)
-adm. INTRAVENOASĂ săptămânală pentru primele 5 săptămâni, apoi o dată la 2
săptămâni
-reduce riscul hemolitic şi trombotic
-e safe şi în sarcină
-efecte adverse: creşte riscul infecţios (cu N. meningitidis) -> vaccinarea trebuie să
aibă loc cu 2 săpt. înaintea terapiei

2. Transfuzii sanguine
-în anemii severe

3. Anticoagulare cronică
-pt. episoade trombotice recurente
-beneficii neclare împreună cu Eculizumab

4. Pentru aplazie medulară:

a)imunosupresoare cu globulină antilimfocitară
b)ciclosporină
c)transplant medular
---efectuat cu succes la înrudiţi HLA <50 ani
---efectuat cu succes la NEînrudiţi HLA <25 ani
HPN - evoluţie
Variabilă:
-poate să se rezolve de la sine - clona HPN cu PIG-A mutată să dispară
-poate să staţioneze o lungă perioadă de timp
-poate să se transforme în anemie aplastică/leucemie acută

Supravieţuire medie: 10-15 ani

Anemii hemolitice EREDITARE

Pot fi:

A)Structurale (membrană)
-sferocitoza
-eliptiocitoza
-piropoikilocitoza
-xerocitoza
-hidrocitoza

B)Metabolice:
-deficit piruvat-kinază
-deficit de G6PD

C)Hemoglobinopatii:
-siclemia
-talasemia
Sferocitoza ereditară

Patogenie
-AUTOZOMAL DOMINANTĂ
-deficite proteine membranare: ABS (ankyrina, banda 3, spectrina)
-deficitele duc la o HEMATIE RIGIDĂ => nu se poate plia prin sinusoidele splenice
=> hemoliză

Simptome:
-litiază biliară (hemoliză => bilirubină crescută) => calculi negri probabil
-episoade hemolitice (anemie)
-criză aplastică
-splenomegalie (datorită sechestrării eritrocitelor)

Tratament:
-splenectomie (permite o Hb aproape normală)
---după vârsta de 4-5 ani (risc mare OPSI până atunci)
-identificare şi eliminare spline accesorii (cauze de recurenţă)

Eliptocitoza

Patogenie
-AUTOZOMAL DOMINANTĂ
-nivele scăzute dar nu absente de spectrină

Simptome:
-moderate, uşoare

Tratament:
-conservator
-splenectomia RAR utilă (datorită simptomatologiei uşoare)
Piropoikilocitoza
Patogenie:
-AUTOZOMAL RECESIVĂ
-variantă GRAVĂ, RARĂ a sferocitozei

"Piropoikilocitoza"
-piro: eritrocitele devin şi mai rigide la cald (ex. temperatura corpului)
-poikilocitoza: forme diferite (datorită temp. diferite din corp)

Tratament:
-SPLENECTOMIE (uzual) => reducere hemoliză

Xerocitoza
Patogenie:
-AUTOZOMAL DOMINANTĂ
-membrană prea permeabilă => pierderi de apă din eritrocite => Hb crescută per
eritrocit => eritrocit zbârcit, deformat, ratatinat

XERO = uscat = fără apă

Tratament:
-splenectomia RAR utilă (eritrocitele sunt mici, pot să navigheze prin sinusoidele
splenice)

Hidrocitoza
Patogenie:
-AUTOZOMAL DOMINANTĂ
-anomalie în transportul Na/K => Na nu mai iese din celulă => celula reţine apă =>
devine GLOBULOASĂ, MARE, RIGIDĂ

Tratament:
-SPLENECTOMIE (des) => fiindcă hematia e mare, rigidă, nu poate naviga prin
splina

Deficit de piruvat kinază

Patogenie
-AUTOZOMAL RECESIVĂ
-scădere sinteză ATP => scădere sinteză componente membranare => distrugere
celulă de la sine (nu în splină)

Tratament:
-rar splenectomie (celulele sunt distruse facil oriunde fără mb. corespunzătoare)
Deficit de G6PD
Patogenie:
-sex-linkată (X-linkată) RECESIVĂ
-blocare ŞUNT PENTOZO-FOSFAT => metabolizare ineficientă medicamente =>
lezare oxidativă membrană

Medicamente incriminate (A-NFS):

---5-ASA (zicea şi în Kumar că sulfasalazina poate duce la hemoliză cu formarea de
corpi Heinz chiar şi fără anomalii G6PD)
---Nitrofurantoin
---FENACETINA (promedicament paracetamol)
---Sulfametoxazol

Siclemia

Patogeneză:
-AUTOZOMAL RECESIVĂ
-VALINA înlocuieşte ACIDUL GLUTAMIC în poziţia 6 (ŞASE) în lanţul B (BETA) al
HbA =>
-hematii în formă de seceră => rigide => blochează arteriolele, capilarele, venulele
=> atacuri ischemice + hemoliză

Dă ulcere la nivelul mb. inferioare (Kumar 327)

Asociată cu eritemiul infecţios (parvovirus B19) dă ANEMIE APLASTICĂ (Sinopsis
242)

Heterozigoţi
-formă uşoară

Homozigoţi
-formă severă
-asplenie funcţională (infarcte splenice repetate + fibroză)

Tratament:
-rar splenectomie (pretty much doar când hematiile au o formă şi o dimensiune
anume care nu produce tromboză şi distrugerea splinei, ci distrugerea lor în splină)
===> DOAR ÎN CRIZE HEMOLITICE (ca să mai păstrezi ceva eritrocite)
===> DOAR LA DEBUTUL BOLII (când splina nu e deja autoamputată)

-splenectomie parţială
====> LA COPII
====> reduce hemoliza şi evită riscul de OPSI (până pe la 4-5 ani)

Talasemia
Patogeneză:
-mai multe variante (autozomal dominantă, autozomal recesivă probabil)
-defect sinteză subunităţi globină => rigidizare eritrocit

A)TALASEMIA MAJORĂ (B-talasemie homozigotă)

Simptome:
-splenomegalie severă
-deformări osoase (Kumar 327)
Tratament:
-SPLENECTOMIE (pe cât posibil parţială/embolizare)
====> reducere disconfort fizic dat de splenomegalia severă
====> reducere potenţial ruptură splenică (dim. mari)
====> reducere necesar de transfuzie

B)Talasemia minoră (heterozigotă):

Simptome:
-splenomegalie uşoară

Tratament:
-rar splenectomie (pe cât posibil parţială/embolizare)
====>scade necesarul de transfuzii
====>scade problemele asociate cu supraîncărcarea de fier (hemoliză => elib. Fe în
circulaţie)

Splenectomia totală în talasemie

====> cel mai mare risc OPSI (de asta se preferă când e posibil alternativele -
embolizare splenică/splenectomie)

Rezumat transm. genetice

Autozomal dominant:
-sferocitoza
-eliptocitoza
-xerocitoza
-hidrocitoza

Autozomal recesiv:
-piropoikilocitoza
-deficitul de piruvat kinază
-siclemia
-boala Gaucher
-o formă de anemie sideroblastică

X-linkat (băieţi):
-deficitul de G6PD
-hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)
-o formă de anemie sideroblastică (deficit D-Ala-sintetază)

Rezumat trat. splenectomie

Uzual:
-sferocitoza
-piropoikilocitoza

Des:
-hidrocitoza

Rar:
-eliptocitoza
-xerocitoza
-deficitul de piruvatkinază
-siclemia (doar la începutul bolii, crize hemolitice, pacienţi pediatrici)
-talasemia (risc mare de OPSI => se preferă alternativele parţiale)

Niciodată:
-deficitul de G6PD
Hidroxicarbamida
Hidroxiuree