FIERUL, CUPRUL, CALCIUL, MAGNEZIUL, FOSFORUL

METABOLISME ŞI ANOMALII METABOLICE

FIERUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

Fierul în organism este distribuit în 4 compartimente:

1. hemoglobină
2. compartimentul de transport
3. compartimentul de depozit
4. fierul tisular
FIERUL
- circulă în plasmă legat de o proteină, transferina
- marea majoritate a fierului circulant provine din distrucția zilnică a aproximativ 20 ml de
hematii, care eliberează astfel 20 mg fier
- restul fierului plasmatic derivă - din formele de depozit
- din cantitatea absorbită intestinal
- fierul din plasmă este rapid îndepărtat fiind preluat în special de țesutul eritropoietic din
măduva osoasă, dar și de alte celule
- altă parte din fier este dirijată spre locurile de depozit.
- cea mai mare parte a celor 4-5 g de fier conținute în organismul uman, se găsește sub formă
de combinații cu porfirinile, mai exact cu protoporfirina alcătuind compusul numit hem
- apoi moleculele de hem se combină cu diferite proteine (globină) alcătuind
hemoproteinele - hemoglobina
- mioglobina
- enzimele heminice care reprezintă forma funcțională activă a fierului
- aprox. 25% din fierul organismului - este legată de proteine
- reprezintă formă de depozit în feritină și hemosiderină
- mai puțin de 1% din fierul organismului se găsește în - plasmă
- lichidul interstițial, legat de o
proteină transportoare numită transferina (siderofilina)
- aprox. 6% din fierul organismului contituie o formă neprecizată

Transferina se sintetizează în - ficat

- macrofage
- țesut limfoid
Normal transferina fixează 100 μg fier/dl, valoare numită sideremie / fierul circulant /
concentrația fierului seric.
Concentrația totală a fierului în organism (sideremia) = 3-5 g.

Fierul există sub 2 forme organice:

1. gruparea hem (fierul legat de un nucleu porfirinic se numește fier heminic
(hemoglobina, mioglobina, enzime cu fier)
- această grupare hem se atașează de o proteină specific
- rolul compușilor heminici - procese oxidative
- respiratorii
2. compuși în care fierul este legat de o proteină (NU apare gruparea hem)
- se numește fier neheminic (feritina, hemosiderina,transferina)
- compușii neheminici au rol în - transportul
- depozitarea fierului
 REPARTITIA FIERULUI IN ORGANISM
FORMA SUB CARE SE mg FE PROCENT LOCALIZARE
GASESTE DIN Fe total
Fier legat de porfirina
1. Hb 2600 65% eritrocite transportul de O2
2. Mioglobina 130 3,25% muschi stocare de O2 in tura
3. Fermentii celulari heminici 10 0,25 celule respiratia celulara
Fier nereglat de porfirina
1. Feritina 520 13% ficat,splina depozit de fier
2. Hemosiderina 480 12% maduva osoasa transportul fierului
3. Transferina (siderofilina) 7 0,17% plasma si lichid
interstitial
Rest nedetermiant aprox.235 6,33% - -
(forma neprecizata)
TOTAL 4000mg% 100%

Anomalii ale metabolismului fierului

1. Stadiile deficienţei de fier (Fe)

- in stadiile iniţiale ale deficienţei NU există semne de anemie
- concentraţia plasmatică a fierului este menţinută în limite normale, prin golirea progresivă a
depozitelor
- sideremia începe să scadă în momentul dispariţiei complete a depozitelor de fier, stadiu
denumit sideropenie, fără anemie deoarece valoarea hemoglobinei nu este încă modificată
- dacă deficitul se accentuează, fierul NU va mai fi într-o cantitate suficientă pentru a menţine
masa de eritrocite, consecutiv va apare anemia feriprivă.

2. Variații fiziologice ale sideremiei:

- valori de referință- sideremie la barbați 90 – 140 μg %.
- sideremia la femei 80 – 130 μg %.
- la nou-născut este ușor crescută în primele 5-8 zile din cauza icterului fizilogic
- adult scade sub valorile adultului
- la vârsta de 6 ani revine la aceste valori
- in cursul aceleiași zile sideremia este cu 30 μg mai mare dimineața decât seara.
- la gravide - creste ușor în primele săptămâni sideremia
- scade semnificativ în ultimele luni de sarcină
- după săptămâna 28 se asocaiază cu creșterea CTFF
(capacitatea toatală de fixare a fierului)
Stadiul deficienţei Depozite Fe Fe Anemie Hipocromica; Microcitoza Observaţii
plasmatic
Normal Normal Normal Absentă
Deficienţă prelatentă ↓ Normal Absentă ↑ absorbţia
Fe
Deficienţă latentă Absente ↓ Absentă
Anemie feriprivă în Absente ↓ Uşoară/ Prezente în unele eritrocite;
stadiu iniţial Medie indici normali
Anemie feriprivă în Absente ↓ Severă Prezente; VEM ↓; CHEM ↓ Modificări
stadiu avansat epiteliale

3. Variații patologice ale sideremiei:

SCADE în:
- anemii feriprive (în carența de fier)
- malnutriție (aport scăzut)
- regim alimentar făinos-lactat
- diaree cronică, sindrom de malabsorbție – absorbția deficitară a fierului
- hemoragii
- infecții cronice
- sindrom nefrotic
- poliartrită cronică
- neoplazii – fierul este blocat în depozite, scade și CTFF, chiar dacă depozitele de fier sunt
normale sau chiar crescute.
- parazitoze

CRESTE- în:
- anemia aplastică (măduva osoasă hematogenă, principalul consumator de fier NU mai poate
capta și utiliza fierul plasmatic)
- anemia megaloblastică - există o eritropoieză ineficientă
- măduva osoasă captează accelerat fierul
- hipersideremia este produsă printr-o intensă hemoliză)
- talasemie
- anemie hemolitică (hemoliză masivă și eliberarea unor cantități mari de fier în circulație)
- hemocromatoze secundare (posttransfuzional)
- hepatite acute
- puseele evolutive ale hepatitelor cronice
(are loc o eliberare crescută de feritină din hepatocitele lezate)

Afecțiunea Fe seric CTFF Saturare Feritina serică Rezervele de fier

(μg/100 (μg/100 ml) transferină (%) (μg/100 ml)
ml)
 Normal 50-160 250-400 20-35 1,5-20 N
Deficiență de Fe N N N ↓ ↓
(fără anemie)
Anemie feriprivă ↓ ↑ ↓ ↓ ↓
Anemia din bolile ↓ ↓ ↓ N, ↑ N, ↑
cronice, neoplasme
Anemii hemolitice ↑ ↓ ↑ ↑ ↑
Anemii siderocrestice ↑ N ↑ ↑ ↑
și megaloblastice
Hemocromatoza ↑ ↓ ↑ ↑ ↑

4. Deficitul de transferină
Transferina = o beta- globulină serică sintetizată în ficat
- poate fi determinată prin determinarea capacității totale de fixare a fierului.
- scade în:
 supraîncărcarea cu fier
 infecții cronice
 poliartrita reumatoidă
 tumori maligne
 insuficiențe hepatice
 sindrom nefrotic (există pierderi urinare de transferină)
 mecanism genetic

5. Supraîncarcarea cu fier. Hemosideroza și hemocromatoza

- excesul de fier depășește capacitatea organismului de a forma apoferitină
- acumulările de fier duc la formarea unei cantități mari de hemosiderină

Atât timp cât supraîncărcarea cu fier este limitată la celulele sistemului reticulo-endotelial,
NU apar - leziuni morfologice ale parenchimelor
- tulburări funcționale, fiind vorba de hemosideroză.

Dacă depunerile de fier au loc și în celulele parenchimatoase, se dezvoltă procese patologice

caracteristice care alcătuiesc hemocromatoza.

În diagnosticul de laborator al hemocromatozei se determină:

- sideremia ↑ (frecvent > 220 μg %) + ↓CTFF.
La puncția biopsie hepatică se constată cantități mari de hemosiderină, localizată mai ales în
hepatocite
- un alt test constă în depistarea hemosiderinei în celulele tubilor renali din sedimentul urinar

CUPRUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

CUPRU
- este un element esențial pentru sistemele biologice
- cea mai mare cantitate de cupru se găsește intracelular → determinările de cupru au o
valoare redusă
- in organismul uman cantitatea de cupru = 100-150 mg care se găsește distribuit astfel:
 > ½ în mușchi și oase
 restul cuprului este conținut în - ficat (hepatocupreina,o proteină)
- rinichi
- hematii (eritrocupreina)
- SN („locus ceruleus” din trunchiul cerebral)
- este conținut într-o serie de enzime - oxidaze, ca - ceruloplasmina
- citocromoxidaza
- tirozinaza
- sperminoxidaza
Cuprul alimentar (2-5 mg) + L-aminoacizii → facilitând absorbția lor în intestinul subțire
Cea mai mare parte din ionii de cupru fixați pe albumină sunt
 captați de către ficat
 încorporați în ceruloplasmina sintetizată hepatic
 secretați sub această formă în plasmă

Ceruloplasmina → degradată în ficat

Cuprul → eliminat biliar și intestinal

> 96 % din cuprul ingerat se elimină pe această cale.

> 96 % din cuprul seric este încorporat în ceruloplasmină
4 % este fixat labil pe albumina serică.

Ceruloplasmina - NU cedează cuprul țesuturilor

- menține cuprul legat în compoziția sa
- manifesta o acțiune feroxidazică
- favorizeaza încărcarea fierului pe feritină

Transportul plasmatic al cuprului spre țesuturi este asigurat de cuprul liber

(aprox 4% din cuprul plasmatic) - neîncorporat în ceruloplasmină
- fixat labil pe albumină.
Concentrația ceruloplasminei (ca și a transferinei) crește mult
 în ultimele luni de sarcină
 în urma adm. de - estrogeni
- anticoncepționale de natură steroidică
Alte modificari
- ↓ transferinemia si sideremia
- ↑ unele proteine de faza acuta - fibrinogrn
- PCR
- seromucoizii
- ↑ marcata ale - fosfatazei alcaline
- 5 nucleotidazei
- leucinaminoptidaza
- Ɣ-glutamiltransferazei
Cresteri patologice ale cuprului seric si ale ceruloplasminei
- infectii acute si cronice
- infarct miocardic
- leucemii acute
- procese neoplazice
- deficienta de eliminare a ceruloplasminei pe cale biliara ( colestaza intra- si extrahepatica)

Scaderi patologice ale cuprului seric si ale ceruloplasminei

- carenta de cupru (aport insufucient)
- sindrom nefrotic ( pierderi urinare)
- enteropatia cu pierderea
de proteine
- th cu L-asparginaza in leucoze
- ciroze hepatice avansate
- boala Wilson - defect genetic caracterizat prin depuneri masive de cupru in tesusuturi
insotite de scaderea - cupremiei
- ceruplasminei
- boala Menkes - defect genetic caracterizat prin scaderea absorbtiei intestinale a cuprului +
hipocrupemie

Anomalii ale metabolismului cuprului

1. Carența de cupru
Alimentația exclusivă cu lapte de vacă duce la carențe în cupru.
La copii, carența de cupru produce 3 tipuri de sindroame:
a. tipul I - caracterizat prin - anemie
- hipoproteinemie
- scăderea concentrațiilor serice ale cuprului și fierului
- tratament - administrarea de săruri de cupru și fier.
b. tipul II - caracterizat prin - neutropenie accentuata
- anemie
- diaree
- apare la copiii subnutriți
- tratament - săruri de cupru
- alimentație corespunzătoare (bogată în nuci, ficat, ciocolată);
c. tipul III / boala Menkes sau boala părului încrețit
- afecțiune genetică cu transmitere autosomal recesiv legată de cromozomul X
- apare în copilărie
- se caracterizează prin deficiență în absorbția intestinală a cuprului
- decesul survine înaintea vârstei de 3 ani
- diagnostic de laborator - scăderea marcată a cuprului seric și tisular
- clinic - tulburări în dezvoltarea fizică și intelectuală
- crize convulsive
- tendința la hipotermie
- susceptibilitate crescută la infecții
- aspectul particular al părului - părul - își pierde luciu
- devine mai depigmentat, friabil și răsucit
- la palpare dă senzația de păr din sârmă de oțel

2. Supraîncărcarea cu cupru
Boala Wilson (sau degenerescența hepato-lenticulară)
- este o boală congenitală transmisă autosomal recesiv
- afecteaza în mod egal copiii de ambele sexe
- manifestări clinice - fenomene neurologice - spasticitate
- rigiditate
- tulburări de vorbire
- tulburări de deglutiție
- tremurături
- tulburări psihice mai rar
- asociate cu leziuni hepatice, evoluând progresiv spre ciroză.
- inel brun-verzui la periferia corneei (inelul lui Kayser – Fleischer)
- leziuni ale tubilor renali cu aminoacidurie
- anemie hemolitică
- fracturi osoase spontane
- cauza = depunerea excesivă de cupru în țesuturi - în hepatocite (în special)
- în celulele Kuppfer
- în ganglionii bazali din SNC
- în tubii renali (mai rar)
- în membrana lui Descemet
- diagnostic de laborator - scăderea - marcată a ceruloplasminemiei
- moderată a cupremiei
- creșterea cuprului seric neîncorporat în ceruloplasmină
(cupru direct reactiv)
- această fracțiune de cupru legată de albumine, NORMAL = în jur de 4% cupru seric,
boala WILSON > 40%.
- th - reducerea aportului exogen de alimente bogate în cupru
- adm. unor agenți chelanți (penicilamină) care favorizează eliminarea urinară a cuprului

MAGNEZIUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

MAGNEZIU
- dieta alimentară bogată în magneziu aduc un aport de 300 mg zilnic
(grâu, porumb, fasole, soia, semințe oleaginoase, smochine, nuci, mere, pește marin, ficat,
creier, rinichi, splină, scoici)
- se absoarbe aproximativ 60% mai ales în intestinul subțire
- absorbția magneziului este influențată și de cantitățiile de - calciu
- lactoză
- fosfor
- proteine
- acizi grași
- acid fitic
- ritmul de absorbție al apei
- hormonul paratiroidian
- aldosteron
- calcitonină
- vasopresină
- vitamina D
- se excretă prin urină - aldosteronul favorizează eliminarea lui urinară
- parathormonul crește reabsorbția intestinală
- cresc semnificativ excreția de magneziu - consumul de alcool
- administrarea îndelungată a diureticelor
- distribuția magneziului în organism:
 70% în oase și se metabolizează de aici odată cu calciul și fosforul
 30% în lichidele organismului și țesuturi
 în plasmă - 25% este legat de proteine,
- 75% este sub formă ionică
 în eritrocite este o mare cantitate de magneziu
- magneziul este, după potasiul, al 2-lea cation intracelular, ca și cantitate
- 70% circulă legată de proteine
- distribuit mai ales în mitocondrii și nuclei
- rolurile magneziului:
 constituent al oaselor și al unor țesuturi moi
 Mg2+ activează numeroase enzime care participă la metabolismul - glucidelor
- lipidelor
- proteinelor
 catalizează transferul de ioni de fosfat și fosforilare oxidativă
 ajută la utlizarea vitaminelor (complex B, C, E) în organism
 la nivelul inimii are un efect antiartimic și protector față de leziunile aterosclerotice
 unele date susțin că magneziul are rol și în reglarea temperaturii corpului

Anomalii ale metabolismului magneziului

1. Hipomagnezemiile
Cauze - aport alimentar insuficientâ
 - absorbție intestinală deficitară
- pierderi urinare și intestinale exagerate.
Manifestări clinice - simptome generale ca - tremurături
- dezorientare
- teamă
- confuzie
- simptome ale afectării unor organe - arterelor coronare
- fenomenele de spasmofilie
(calcemie normală)
Diagnostic de laborator:
- nivelul magneziului seric NU reflectă în mod real cantitatea de magneziu din organism
- electromiogramă
- electroencefalogramă indică o stare de hiperexcitabilitate.

2. Hipermagnezemiile
- sunt foarte rare
- apar în insuficența renală avansată

ZINCUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

ZINCUL
- este un oligoelement esențial și foarte necesar pt - dezvoltarea organismului
- desfășurarea corectă a metabolismului
- cantitatea totală de Zn (zinc) din organism este de circa 4 g
- necesarul zilnic este de 12-15 mg.
- concentrația zincului în ser = 100 - 220 μg %
- circulă legat de proteine - alfa-2-macroglobuline (în proporție de 35%).
-lmai este present și în eritrocite și în leucocite, în concentrații mai mari decât în ser

Anomalii ale metabolismului zincului

- ↓ ale zincului seric în - sarcină
- boli infecțioase cronice (TBC, lepră).
- ↑ale zincului seric în - RAA (reumatism articular acut)
- stările de hemoliză

HEMOSTAZA. TROMBOZA
HEMOSTAZA
- constă în oprirea hemoragiilor datorită unor procese complexe, în care trombocitele și
coagularea dețin rolurile importante
- la realizarea ei contribuie 2 sisteme enzimatice antagoniste, dar aflate în echilibru
1. sistemul coagulant
2. sistemul fibrinolitic

1. Sistemul coagulant (hemostatic) cuprinde:

- proteinele plasmatice
- trombocitele duc la formarea unei rețele de polimeri de fibrină
- celule endoteliale

Hemostaza decurge în 2 faze consecutive - primară

- secundară

1. Hemostaza primară(faza vasculo-plachetară)

- contribuie la formarea dopului plachetar
- apare în decurs de câteva secunde de la momentul agresiunii
- stopează pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).
- clinic - hemostaza primară se manifestă prin leziuni cutaneo-mucoase - purpură
- peteșii
- echimoze
- cauza cea - mai frecventă este afectarea cantitativă și calitativă a trombocitelor
- mai rar este afectarea vasculară.

Funcțiile peretelui vascular sunt:

 determină vasoconstricție locală
 participă la eliberarea de tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a
coagulării, ADP care mediază agregarea plachetară și bradikinina
 celulele endoteliale sintetizează - factorul von Willebrand
- activatorii plasminogenului
- prostacliclina
- trombomodulina
Funcțiile trombocitelor sunt:
 membrana celulară a trombocitelor conține glicoproteine cu rol de receptori pentru
factorul von Willebrand, fibrinogen
 microtubulii și microfilamentele din trombocite participă la formarea citoscheletului
 sistemul tubular dens servește ca - rezervor de calciu
- sediul ciclooxigenazei trombocitare
- sintezei de prostaglandine
 granulele conțin substanțe ce se secretă în timpul agregării plachetare.

Funcțiile trombocitelor în hemostaza primară:

 aderarea trombocitelorla subendoteliul vascular
- se face prin intermediul glicoproteinelor GP Ia și GP IIa
- apoi are loc stabilizarea interacțiunii trombocit-perete de către factorul von Willebrand
- apoi granulele eliberează substanțe astfel încât fibrinogenul să se poată atașa la complexul
format din glicoproteinele IIb și IIIa membranare.

 agregarea trombociteloreste
- reglată prin - modificarea nivelului nucleotidelor ciclice
- influxului de calciu
- hidrolizei fosfolipidelor membranare
- fosforilării proteinelor intracelulare

Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de suprafață activează

fosfolipazele A și C care catalizează eliberarea acidului arahidonic din - fosfatidilinozitol
- fosfatidilcolină
O parte din acidul arahidonic → convertit în tromboxan A2 (Tx A2) care activează la rândul
său fosfolipaza C
Formarea Tx A2 este catalizată de ciclooxigenază (enzimă)
Din precursorii endoperoxidici se sintetizează și prostaciclina (PG I2) care inhibă fosfolipaza
C prin creșterea AMCc intracelular

Glicoproteine prezente in membrana plachetara - rolul lor si afectiunile generate de lipsa acest
GLICOPROTEINA ROLUL FUNCTIONAL LIPSA
GP la (s) de suprafata Aderarea plachetelor la colagen aderare slaba
GP Ib Receptor pt factorul von Bernard-Soulier
Wilebrand si trombina
GP IIIa Receptor pt fibrinogen si Glanzmann
Factorul vW
GP V Receptor pt trombina
GP IX Se cupleaza cu Ib Bernard-Soulier

2. Hemostaza secundară (sistemul plasmatic al coagulării)

Factorii plasmatici ai coagulării circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen)
În urma activării, aceștia sunt transformați prin proteoliză limitată în cursul coagulării
Ei pot fi grupați în 3 tipuri:
1. Factori ai fazei de contact (XI, XII).
2. Factori dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X).
3. Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării sunt în afara calciului, proteine, majoritatea de natură

enzimatică.
Calciul intervine în mai multe faze ale coagulării, dar necunoscându-se sindroame
hemoragice prin hipocalcemie, urmărirea exactă a participării calciului NU prezintă interes
practic
Fibrinogenul - este singurul factor de coagulare prezent în plasmă în cantitate mai mare
- poate fi dozat prin metode biochimice.
Pentru dozarea celorlalți factori se folosesc teste de hemostază, prin care se măsoară
activitatea unui grup de factori sau a unui singur factor, cu ajutorul unor reactivi biologici.
Mecanismul coagulării.
Procesul principal este transformarea fibrinogenului solubil în fibrină polimerizată insolubilă
(schema lui Morawitz, 1905):
PROTROMBINĂ TROMBINĂ

FIBRINOGEN FIBRINĂ
Coagularea reprezintă transformarea fibrinogenului solubil din plasmă în fibrină insolubilă
care formează o rețea în ochiurile căreia se prind elementele figurate formând cheagul de
fibrină.

Coagularea se desfășoară în 3 faze:

1.factorii trombocitari + factori plasmatici + Ca2+ → tromboplastina (enzimă)
2.protrombina (II, dependentă de vit. K) + tromboplastina (III, + Ca2+) → trombina activă
3.fibrinogen (solubil) + trombină + Ca2+ → fibrină (insolubilă)

În cursul - coagulării intrinseci (endogene) acționează tromboplastina endogenă activă.

- coagulării extrinseci (exogene) acționează tromboplastina tisulară activă
Complexul protrombinazic - cuprinde - factorul Xa (F Xa/ F X activat)
- factorul V
- Ca2+
- fosfolipide
- poate fi generat pe cale intrinsecă și pe cale extrinsecă

1. TROMBOPLASTINA

2. PROTROMBINĂ TROMBINĂ

3.FIBRINOGEN FIBRINĂ

1. Calea intrinsecă de inițiere a coagulării

- începe în urma activării factorului XII după contactul cu structurile subendoteliale la nivelul
leziunii vasculare
- factorul XII
- HMWKG formează un complex care se atașează pe fibrele de colagen
- prekalikreina
- după legarea de HMWKG
 factorul XII → este convertit la factorul XIIa ce convertește apoi prekalikreina în
kalikreină
 factorul XI → în factorul XIa

Kalikreina
- accelerează transformarea factorului XII în factorul XIIa
- factorul XIa participă în reacțiile de coagulare
- cantități mici de kalikreină formează din molecula kininogenului bradikinina care activează
la rândul său factorul XII
- pacienții cu deficit de - factor XII
- HMWKG - au hemostaza aparent normală
- prekalikreină - NU au sângerări clinice
- urmează activarea factorului IX în prezența factorului XIa și Ca2+
- factorul XIa formează cu fosfolipidele de origine plachetară
- factorul VIII un complex capabil să transforme factorul X în factorul Xa.

În lipsa factorului VIII, factorul IXa poate activa factorul X foarte lent și în proporție foarte
mică, acționând doar în calitate de cofactor

- complexul factor IXa

- factor VIII
- Ca2+ activează factorul X la factorul Xa
- fosfolipide (PL)

A fost descrisă și o activare „aparent directă” a factorului X independentă de prezența

factorilor VIII și XI sau a activatorilor din calea extrinsecă.

Factorul Xa
- componenta principală a complexului protrombinazic
- catalizează transformarea protrombinei în trombină.
Acest complex include - factorul Xa
- factorul V/ Va
- Ca2+
- fosfolipide din membrana trombocitelor normale stimulate, ceea ce
determină localizarea reacției de generare a trombinei strict la nivelul leziunii vasculare.

Factorii V și Va se leagă pe suprafața trombocitelor activate.

În afara acestuia în granulele alfa există importante cantități de factor V care este secretat în
plasmă în timpul reacției de eliberare plachetară.

Factorul Va
- este produs prin proteoliza factorului V în prezența unor cantități mici de trombină
- modifică după legare conformația membranei cu expunerea unor situsuri de legare ce au
afinitate mare pentru factorul Xa
- această legare se face prin intermediul Ca2+
- are ca rol protejarea - factorului (F) Xa de acțiunea inhibitorilor specifici
- proteinei C activate
În cadrul complexului F Xa – F Va – Ca2+ - PL, F Xa are funție enzimatică

Factorul V
- este un cofactor ce crește viteza de reacție
- proteoliza e limitată sub acțiunea unei cantități mici de trombină duce la obținerea unui
complex protrombinazic mult mai activ decât în lipsa acestei modificări.

Calea extrinsecă de generare a protrombinazei

Factorul III
- este inclus în membrana celulelor endoteliale și a fibroblaștilor, fiind eliberat în urma lezării
vasculare
- leagă prin componentele lipidice atât F VII cât și F X care e activat

Factorul VII
- are activitate proteazică slabă spontan
- prin interacțiunea cu Factorul III își mărește activitatea de 45 x
- sub acțiunea trombinei, kalikreinei, F XIa și plasminei

Factorul VII - se poate activa în prezența fosfolipidelor și Ca2+

Transformarea protrombinei în trombină se realizează sub acțiunea

 complexului protrombinazic
 unor cantități minime de trombină formată în primele momente ale reacției

Transformarea fibrinogenului în fibrină are loc sub acțiunea trombinei și se desfășoară în loc
în 3 etape:
1. Inițial trombina eliberează din fiecare lanț α al fibrinogenului câte o polipeptidă A de
la capătul amino-terminal
- aceasta schimbă structura conformațională a fibrinogenului
- duce la polimerizarea longitudinală a moleculelor
- se elimină apoi fibrinopeptidul B facilitând polimerizarea transversală
- molecula astfel modificată de fibrinogen este monomerul de fibrină

2. Etapa de polimerizare
- in urma eliberării fibrinopeptidelor A și B se formează o rețea tridimensională de fibrină
care este instabilă

3. Etapa de stabilizare
- are loc sub acțiunea F XIIIa (FSF) care transformă fibrina solubilă polimerizată în fibrină
insolubilă, stabilă

Factorul V, factorul VIII

- caracteristici - sunt profactori ai coagulării;
- se activează sub acțiunea urmelor de trombină;
- sunt inactivați de către proteina C activată tot de trombină.

Trombina acțiuni:
- intervine în coagularea fibrinogenului în fibrină
- activează parțial - factorul V
- factorul VIII
- factorul XIII
- elementele sanguine
- este activată prin - factorul X
- factorul IX
- este inactivată de - antitrombina III
- coafactorul II al heparinei
- alfa 1 - antitrombina
- alfa 2 - macroglobulina

Factorul II, factorul VII, factorul IX și factorul X

- caracteristici:
- sunt proteaze serinice
- dependente de vitamina K
- sintetizate în ficat;
- în lipsa vitaminei K (în insuficiența hepatică) /
- în caz de antagonizare a acesteia cu dicumarinice / warfarină
↓
se constată o scădere a activității plasmatice a acestor factori.

Factorul III (tisular, tromboplatina tisulară, TF, TPT):

- este un component al celulelor
- ajunge în contact cu sângele doar în caz de leziuni tisulare;
- inițierea coagulării pe calea intrinsecă
- activarea prin contact a plasmei implică participarea a 4 proteine plasmatice:
1. factorul XIII
2. prekalikreina
3. factorul XI
4. kininogenul cu gretate moleculară mare (HMWKG)

Activarea prin contact implică factorii: factorul XII și factorul XI.

Fibrinoliza
- este mecanismul invers al coagulării, care duce la dizolvarea cheagului format
- in centrul fibrinolizei stă un sistem de enzime proteolitice care circulă în plasmă, numit
sistemul plasminogen-plasmină

Plasminogenul (o betaglobulină) este o proenzimă, transformată în plasmină prin acțiunea

unor activatori sau kinaze
Acești activatori se gașesc în cele mai multe țesuturi, în umori, în urină (urokinaza).

Streptokinaza, enzimă proteolitică

- secretată de streptococ
- acționează ca un proactivator

Plasma conține și inhibitori ai fibrinolizei, proteine cu activitate antiplasminică.

Produșii rezultați în cursul coagulării fibrinogenului sunt:

 fibrinopeptidul A (FpA)
 fibrinopeptidul B (FpB)
 monomerii solubili de fibrină I (toți se evidențiază în plasmă)

Produșii rezultați din fibrinogenoliză

- cresc în plasmă doar în caz de activare brutală a sistemului fibrinolitic
- sunt reprezentați de peptidul B

Produșii rezultați din fibrinoliză (PDF):

- sunt diferiți de fibrinopeptidul A;
- din fibrina I se formează fragmente XI, YI, D, E și peptidul B;
- din fibrina II se formează fragmente XII, YII, D, E și peptidul B:

Fibrinoliza se asociază cu un grad scăzut de fibrinogenoliză.

Creșterea accentuată a fibrinei solubile + lipsă de creștere a PDF-ului → la depuneri

intravasculare masive de fibrină

Fibrina I solubilă și fibrinopeptidul A sunt utile în urmărirea terapiei anticoagulante.

Dozarea PDF se face în monitorizarea terapiei fibrinolitice.

II a

Ca 2+; XIII a
fibrină solubilă fibrină stabilizată insolubilă
Factorul XIII
- se sintetizează în ficat
- în insuficiența hepatică scade nivelul factorului III.
INHIBITORII COAGULĂRII

Inhibitorii naturali ai coagulării (fiziologici) sunt:

1. Antitrombina III(AT III; cofactorul heparinic I)

- sinteza - în ficat
- în endoteliile vasculare;
- este o alfa 2 – glicoproteină
- aparține serpinelor;
- funcții - antitrombina III inhibă și factorii Xa, IXa, XIIa, XIa, kalikreina, plasmina.
- excepție sunt - factorul VIIa
- proteina C care NU sunt inhibate de antitrombina III
- antitrombina III formează complexe inactive cu trombina si factorul X
într-un proces potențat de heparină
- activitatea este cu aprox. 20 % mai scazută în ser decât în plasmă astfel antitrombina III
trebuie determinată în plasmă.
- scade nivelul antrombinei III în: - CID (coagulare intravasculară diseminată);
- insuficiența hepatică.

2. Cofactorul II al heparinei
- sinteza - cofactorul II al heparineieste sintetizat în ficat
- mecanismul de acțiune al cofactorului II al heparinei este potențat de
 heparină /
 de dermatansulfat care inhibă selectiv numai trombina în prezența heparinei.

3. Inhibitorul căii mediate de factorul tisular(TFPI)

- sinteza - inhibitorul căii mediate de factorul tisular este sintetizat în endoteliile vasculare;
- mecanismul de acțiune - TFPI inhibă complexul factor tisular – factorul VII.

S-au descris sindroame hemoragice cauzate de excesul de inhibitori naturali.

Proteina C:
- sinteza - proteina C se sintetizează în ficat, dependent de vitamina K;
- mecanism de acțiune - proteina C degradează proteolitic - factorul V
- factorul VIII:
Proteina S
- sinteza - proteina S se sintetizează în ficat dependent de vitamina K
- alte surse sunt - plachetele sangvine
- endoteliile.
- mecanism de acțiune - proteina S acționează ca și cofactor al proteinei C căreia îi potențează
efectul anticoagulant.

Alți agenți anticoagulanți:

- Heparina;
- Heparansulfat;
- Benzamidine.
 EXPLORARE DE LABORATOR ÎN HEMOSTAZĂ

Hemostaza primară:
1. Numărătoarea de trombocite (T)
VN = 150.000 – 400.000 / mm3
< 100.000 /mm3 → TS este prelungit și apar hemoragii după traumatisme severe
< 50.000/mm3 → apar sângerările la traumatisme minore
spontan apare purpura cutaneo – mucoasă.
3
< 20.000/mm → apar hemoragii interne și intracraniene.

2. Adezivitatea plachetară
3. Agregabilitatea plachetară
4. Determinarea F III plachetar (VN: 30 – 40 secunde)
5. Determinarea F IV plachetar
6. Retracția cheagului ( VN > 85%)
7. Evidențierea Ac antiplachetari
8. Testul trombocitar de generare a tromboplastinei
9. Testul fragilității capilare (metoda garoului)
10. Timpul de sângerare (TS) (VN: 2 - 4 minute)
- măsoară durata unei sângerări provocate prin incizia cu o lanțetă reglată la o adâncime de
1 mm, pe o distranță de 1 cm la nivelul antebrațului
- din 30 în 30 de secunde se culeg picături de sânge pe o hârtie de filtru până la oprirea
sângerării → reprezintă valoarea TS.
- alungirea TS → tulburare de vas sau de trombocite.
- TS este alungit în - diateze vasculare (iar celelalte teste sunt normale)
- trombocitopenii
- trombocitopatii

Teste globale de coagulare în hemostaza secundară

1. Timp de coagulare - testul Lee – White (în eprubete) (VN: 5 – 7 minute)
- testul Miliam (pe lamă) (VN = 6 - 10 minute)
2. Timp Howell (TH) VN: 60 – 120 secunde.
3. Testul consumului de protrombină VN > 40 secunde.
Explorarea căii extrinseci
1. Timp Quick (de protrombină) - VN: 12 – 15 secunde (F VII, X, V, II, I).
2. Determinarea activității F II -VN: 25 – 30 secunde.
3. Determinarea activității F V - VN: 20 - 30 secunde.
4. Determinarea F VII + X - VN: 30 - 40 secunde.
5. Determinarea F X (Timp de Stypven) VN: 14 - 16 secunde.
Explorarea căii intrinseci
1. Timp de cefalină (tromboplastinaparțială, PTT) - VN: 70 – 110 secunde.
2. Determinarea F VIII : C - VN: 50 -150 % (scadeînhemofilia A, boalavon Willebrand).
3. Determinarea F VIII von Willebrand- VN: 70 – 120 %.
4. Determinarea F IX - VN: 50 – 150 % (scadeînhemofilia B).
5. Deficiențăîn F XI și XII.

Determinarea fibrinogenului – metoda gravimetrică- VN: 200 – 400 mg %.

Timp de trombină- VN: 17 ± 4 secunde.
Timp de reptilază- VN: 26 ± 4 minute (alungitînhipo/ afibrinogenemii) coagulează fibrin
Determinarea F XIII - VN 70 – 120/ 100 ml.
Metodele de explorareînlaborator a hemostazei

1. Metodele de explorare în laborator a hemostazei primare:

- număr de trombocite
- timpul de sângerare

2. Teste de explorare a hemostazeisecundare:

3.
 Timpul de coagulare (TC)
- măsoară timpul necesar coagulării sângelui recoltat fără anticoagulant
- alungirea → hipocoagulabilitate globală.
- VN (valori normale) 5 -7 secunde,TC Lee –White (în eprubetă)
6 – 10 secunde, TC Miliam (pe lamă).

 Timpul Howell
- este timpul de coagulare al plasmei oxalatate sau citratate după recalcifiere
- este un test de coagulabilitate globală care implică toți factorii coagulării, apreciind funcțiile
trombocitelor și activitatea factorilor plasmatici.
- este testul de elecție în urmărirea heparinoterapiei.
- VN: 60 – 120 sec.

 Timpul de trombină (TT)

- explorează fibrinoformarea prin adaos de trombină la o probă de plasmă săracă în
trombocite
- VN: 17 ± 4 sec
- TT alungit apare - în afibrinogenemii sau în prezența unei antitrombine (heparina)
- când concentrația fibrinogenului < 80 mg % / > 400 mg %.
- pt precizare se face un amestec în părți egale de plasmă de testat și plasmă normală și se
interpretează astfel: - daca TT se normalizează → există o scădere a concentrației fibrinogen
rămâne alungit → există o hiperfibrinogenemie /
un anticoagulant circulant (heparina)
TT normalizându-se după adaos de protamină.

 Timpul de protrombină (TP), (Quick)

- explorează factorii din calea extrinsecă (F I, F II, F V, F VII, F X), în prezența de
tromboplastină tisulară în exces.
- VN: 12 – 15 sec
- TP este alungit în - hipoprotrombinemie
- deficit de F X
- hipo – și afibrinogenemii
- anticoagulanți circulanți
- antitrobine.
- determinarea timpului de protrombină este utilă în monitorizarea th cu anticoagulante orale
de tip antivitamina K (trombostop, sintrom).
  Timpul parțial de tromboplastină (PTT / timp de cafalină)
- explorează calea intrinsecă (toți factorii plasmaticiai coagulării, în afara factorului VII).
- reprezintă timpul de recalcifiere al unei plasme sărace în trombocite realizat cu ajutorul unei
suspensii din creier de iepure în concentrație optimă care înlocuiește acțiunea fosfolipidelor
trombocitare.
- VN: 70 – 110 sec.
- dacă PTT este alungit, se va face o mixtură cu plasmă normală 1:1, trebuind ca valoarea PTT
să se corecteze
- inseamnă ca a existat un deficit de factor intrinsec.
- in absența unui istoric de sângerarea cea mai frecventă cauzăm de alungire a PTT care se
corectează astfel este deficitul de F XII, prekalicreină, HMGWK.
- absența corectării PTT în mixtură implică prezența
 unui inhibitor al trombinoformării
 firbrinoformării de tipul anticoagulantului lupic.

 Timpul de consum al protrombinei (TCP)

- explorează coagularea în care sunt implicți
 factorii: F XII, F XI, F IX, F VIII, F X , F V
 factorul 3 plachetar (ei au rol în formarea protrombinazei ce consumă protrombina).
- normal în timpul coagulării protrombina este transformată, rămâne în ser o cantitate ft mică
- VN: > 40 sec
- scurtarea TCP arată remanența de protrombină în - hemofilii
- trombocitopenii
- trombocitopatii
- deficit de F XII, F XI , F X, F V

 Determinarea retracției cheagului de fibrină

- apreciază activitatea trombocitelor în ultima fază a coagulării prin măsurarea acțiunii asupra
cheagului de fibrină.
- VN: > 85%
- valori ↓ ale acestui test apar în tulburări de coagulare cauzate de dificitul funcției
trombodinamice a trombocitelor.
 Anomalii ale coagulării

1. Diateze hemoragice de origine vasculo-plachetară

 Tulburări ereditare
- formele ereditare ale diatezelor hemoragice caracterizate
 prin anomalii funționale (trombopatii) (frecvent)
 prin scăderi ale numărului trombocitelor (rar)
- tulburările ereditare ale funcțiilor trombocitelor pot prezenta defecțiuni
 ale adeziunii
 ale eliberării factorilor
 ale agregării

 Tulburările adeziunii trombocitelor

- la pacienții cu boală Bernard – Soulier, sindromul plachetelor gigante (transmisă autosomal
recesiv) lipsesc glicoproteinele Ia și Ib din membrana trombocitelor
- trombocitele gigante NU se agregă în prezența factorului von Willebrand
DA se agregă în prezența - ADP
- tromboxanului A2 (TxA2)
- trombinei

Sindromul plachetelor gigante se prezintă sub 3 forme clinice:

1. forma angiopatică - apare la femei sub forma unei dismenoree grave;
2. forma angiotrombopatică - caracterizată prin alungirea marcată a timpilor de
sângerare
și coagulare;
3. forma angiohemofilică - la barbați

 Tulburările eliberării factorilor plachetari

- caracterizate prin scăderea numărului de granule dense cu - scăderea marcată /
- lipsa calciului intraplachetar
- boala rezervorului depozitat (storage pool disease)
 transmisă autosomal recesiv
 cauzată de lipsa / scăderea marcată în trombocite a enzimei ciclooxigenază.
 caracterizată prin lipsa aproape totală a trombocitelor de a elibera factorii depozitați
 la pacienții aflați sub th cu aspirină / cu alt AINS poate apare un sindrom similar

 Tulburările agregării trombocitelor

- la pacienții cu trombastenie ereditară Glanzmann
 nr trombocitelor este în limite normale
 din cauza lipsei glicoproteinelor de membrană (receptorii fibrinogenului) GP IIb/ IIIa,
timpii de sângerare și de coagulare se prelungesc,
 cheagul format din sângele bolnavului NU se retractă
- la bolnavii cu afibrinogenemie (lipsa congenitală a fibrinogenului)
- la pacienții cu sindrom grav de hiperfibrinogenoliză secundară, inflamatorie apare un
sindrom similar.
  Tulburări dobândite
Cauze:
- dereglarea formării trombocitelor
- dereglarea consumului trombocitelor

Pacienții cu trombocitopenie pot fi

 asimptomatici (dacă nr. de trombocite este > 150.000/mm3)
 simptomatici (dacă nr. de trombocite este > 80.000/mm3) - diateză hemoragică
- alungire timp de sângerare
- peteșii
- echimoze
3
Numărul trombocitelor este < 20.000/mm se agravează starea bolnavilor, din cauza
hemoragiilor mucoase spontane.
Trombocitozele, cu creșterea numărului trombocitelor > 300.000/mm3 duc :
 la predispoziție la tromboză (deobicei)
 la o diateză hemoragică (în cazul unei trombocitemii esențiale) (rar)

2. Anomalii înnăscute și dobândite ale fazei plasmatice a coagulării coagulopatii și

tromboza

Coagulopatiile = tulburări în fomarea și degradarea enzimatică a cheagului de fibrină.

- se prezintă sub mai multe forme:
 Hipocoagulopatii
- scăderea sau lipsa coagulării sângelui.
- patogenie:
1. Defect coagulopatiile = lipsa sau scăderea ereditară sau dobândită a unuia sau rareori
mai multor factori sau cofactori de coagulare.
2. Coagulopatiile prin consum = prin o fibrinoliză excesivă
(consum rapid de fibrinogen) +/- altor factori / cofactori
3. Coagulopatiile prin exces de anticoagulanți
4. Coagulopatii autoimune - nespecifice prin complexe imune circulante
- specifice prin sinteza autoanticorpilor împotriva unuia sau
rareori mai multor factori / cofactori de coagulare

 Hipercoagulopatii
- creșterea coagulabilității sunt întotdeauna dobândite, secundare în urma unor inflamații
vasculare locale sau generalizate

a) Anomalii secundare ale coagulării

- alterarea procesului de coagulare poate apare în multe afecțiuni patologice, având drept
cauze - deficit de sinteză a factorilor coagulării ca în afecțiunile hepatice severe
- urmare a consumului accelerat a factorilor coagulării
(ca în sdr. de coagulare intravasculară, CID)

În acest tip de anomalii - sunt afectați mai multi factori ai coagulării

- au caracter câștigat (anomalii secundare)
- se asociază cu anomalii ale fibrinolizei și trombocitelor (frecvent)

b) Anomaliile genetice ale coagulării (tulburări înnăscute ale coagulării)

- este afectată o singură proteină plasmatică procoagulantă
 Hipocoagulopatiile ereditare sau genetice
- sunt frecvent transmise - autosomal recesiv
- legat de cromozomul X (hemofilia A și B)
- se manifestă prin lipsa unui anumit factor sau cofactor de coagulare
- acestea sunt:

Afibrinogenemia
- boală ereditară rară
- transmisia recesiv autosomal:
- la pacienții cu afibrinogenemie ereditară se observă lipsa sedimentării hematiilor din sângele
recoltat pe citratul de Na
- th
 adăugarea plasmei / a fibrinogenului purificat și dizolvat. O perfuzie cu plasmă (cu o
cantitate de 8 – 10 grame fibrinogen
 timpul biologic de înjumătățire al fibrinogenului în plasmă este de 3 zile) acoperă
necesarul în fibrinogen al pacientului pentru o perioadă de 4 -5 zile.

Disfibrinogenemiile - tulburări ereditare în biosinteza fibrinogenului în hepatocite:

Hipoprotrombinemia ereditară
- scăderea cantității protrombinei plasmatice > 10 % față de normal
- boală ereditară foarte rară
- transmisa recesiv autosomal
- timpul trombinei este între limitele normale, dar timpul Quick este foarte alungit.

Parahemofilia lipsa ereditară a cofactorului V

- boală ereditară foarte rară
- transmisia recesiv autosomal
- prezentă la ambele sexe;
- manifestări clinice - hemoragii gingivale și nazale masive
- pierderi masive de sânge în cursul ciclului menstrual;
- modificări de laborator - timp Quick alungit
 cantitatea cofactorului F V foarte scăzută sau absentă
 consumul de protrombină foarte redus
- th - timpul Quick alungit se corectează cu plasma normală, proaspătă (NU cu plasmă veche):

Hemofilia A - lipsa ereditară a cofactorului F VIII coagulant

- se transmite recesiv, legat de sex, alele lezate sunt localizate pe cromozomul X și Y
- boala este transmisă de femei
- se manifestă numai la bărbați
- este cea mai frecventă coagulopatie ereditară
- hemofilia A se manifestă sub - formă ereditară
- formă autoimună (prin auto-Ac inhibanți, produși împotriva
factorului VIII)
- modificări de laborator - consum de protrombină scăzut
- timp de coagulare alungit
- th - adm. unei plasme normale (sau a unui bolnav cu hemofilia B) proaspete, nativă sau
adsorbită cu Al(OH)3:
Hemofilia B - lipsa congenitală a factorului IX (factorul Christmas)
- se transmite similar hemofiliei A, recesiv și legat de sex ( X și Y)
- există 2 variante 1.ereditară
2. forma prin autoanticorpi inhibanți
- cauzată de producerea autoanticorpilor anti – F IX
- modificări de laborator - timp de coagulare alungit
- th - administrarea unei plasme vechi normale sau obținute de la un pacient cu hemofilia A,
dar niciodată cu preparate identice adsorbite de sulfat de bariu

Lipsa ereditară a factorului X (F Stuart - Power)

- boală ereditară rară
- transmisă recesiv autosomal
- se manifesta exclusiv la homozigoți
- modificări de laborator
 la bolnavii cu lipsa ereditara a factorului X - timpul Quick este alungit
 la bolnavii cu forme dobândite ale scăderii F X - apar alungirea timpului Quick și al
celorlalți factori dependeți de vitamina K
- th - în varianta erediatară a bolii - se adm. plasmă veche
- NU se adm. cea adsorbită pe sulfat de bariu
Lipsa ereditară a factorului XI ( F Rosenthal)
- boală ereditară rară
- transmisă autosomal dominant
- manifestări clinice - apar hemoragii masive posttraumatic sau postchirurgical
- modificări de laborator - timp de sângerare normal
- timp de recalcificare alungit
- th - adm. serului și plasmei vechi native sau adsorbite pe sulfat de bariu, dar și plasma unui
bolnav cu hemofilia B

Lipsa ereditară a factorului XII (F Hageman)

- boală ereditară relativ rară
- transmisă recesiv autosomal
- prezentă la ambele sexe
- clinic - NU apar hemoragii posttraumatice / postoperatorii
- DA pacienții au predispoziție marcată spre hemoragii spontane
- modificări de laborator - timpul de coagulare alungit
- timpul de recalcificare alungit
- consumul de protrombină redus
- th - adm. ser / plasma obținute de la orice bolnav cu orice coagulopatie înnăscută, nu F XII:

Lipsa ereditară a F XIII ( FSF)

- boală ereditară relativ rară
- transmisă recesiv autosomal
- prezentă la ambele sexe
- manifestări clinice - apar mai frecvent la homozigoți, chiar imediat după naștere
- se manifestă prin cicatrizarea întârziată a plăgii cordonului omblical
- mai târziu - apar echimoze posttraumatice, postoperatorii
- NU apar hemoragiilor spontane
- modificări de laborator - sângele recoltat se coagulează normal, cheagul este însă fragil și
poate fi dizolvat într-o soluție de uree chiar și la o zi după formarea cheagului;
- th - administrarea plasmei vechi
Lipsa sau tulburările ereditare ale factorilor de contact

a. Lipsa ereditară a factorului Fletcher (prekalikreinei)

- are simptome similare
- tratament - administrarea plasmei normal adsorbite pe sulfat de bariu

b. Lipsa ereditară a factorului Flaujeac (HMWK)

- duce la activarea deficitară a F XII
- tratament: administrarea unei plasme normale, adsorbite pe sulfat de bariu

c. Lipsa ereditară a factorului Fitzgerald (LMWK)

- caracterizat prin activarea deficitară a F IX, a F II și a plasminogenului;
- tratament: administrarea de plasmă proaspătă activată prin contact (conținând F XIIa).

Hipocoagulopatii dobândite, secundare

- apar în urma unor tulburări funcționale / unor leziuni hepatice și/sau inflamatorii
- caracterizează prin scăderea cantității și capacității funcționale a mai multor factori sau
cofactori de coagulare
- cauza - activarea excesivă a protrombinei urmată de scăderea marcată / lipsa totală a
coagulării sanguine în afecțiuni patologice foarte grave
- ↑ temporară marcată a coagulabilității duce
 la consumul rapid a fibrinogenului plasmatic
 la degradarea celorlalți - factori (F II)
- cofactori (F V, F VIII coagulant) ai coagulării

a. Coagularea intravasculară diseminată (CID)

- reprezinta formarea de cheaguri în vasele sanguine din diferite zone ale corpului
- cauze - factori fizici (contact direct cu suprafețe rugoase)
chimici (substanțe procoagulante)
biologici (pătrunderea fosfolipidelor tisulare, a activatorului tisular al
plasminogenului și / sau a serinproteazelor de origine granulocitară sau monocitară) care
activează mecanismul extrinsec sau intrinsec al formării tromboplastinei, iar dacă proteoliza
se extinde fără limite și se activează atât factorii trombogenetici cât și factorii trombolitici va
urma decesul prin prăbușirea circulației sângelui (apar focare trombogenetice și trombolitice
în interiorul vaselor sanguine);
- modificări de laborator - sângele NU mai coagulează
- th - adm. unui anticoagulant cu acțiune rapidă (heparină în prezența antitrombinei III)
 inhibă rapid coagularea excesivă
 oprește consumul excesiv de fibrinogen

b. Fibrinogenoliza primară generalizată

- este rară și apare în cursul inflamațiilor severe și extinse
- cauze activarea excesivă a plasminogenului din plasmă, prin mecanism intrinsec si extrinsec
- th - adm. inhibitorilor plasminei (EACA, PAMBA) ce opresc rapid fibrinogenoliza excesivă
 c. Coagulopatiile secundare supradozării de anticoagulanți
- cauze - adm. unor doze excesive de medicamente nesteroidiene cu acțiune antiinflamatorie
și antiplachetară sau cu efect inhibitor asupra trombinei (heparină) sau altor proteaze
(aprotinina), respectiv cu acțiune antivitaminică K urmate de stări hemoragice, inclusiv
hematurii;
- th - adm. de substanțe neutralizante - ex. albastrul de toluidină /
sulfatul de protamină care neutralizează heparina

d. Coagulopatiile autoimune
- in boli ca trombocitopenia autoimună, hemofilia A și B pot apare autoanticorpi împotriva
unor factori sau cofactori ai coagulării, dar și unele complexe imune circulante adsorbite pe
suprafața autoanticorpilor sau a trombocitelor.

Disfibrinogenemiile secundare, dobândite

- la pacienții cu ciroză hepatică / cu inflamații cronice severe (artrită reumatoidă, poliartrită
cronică, alte imunopatii cronice evolutive) apar modificări structurale ale peptidelor și
catenelor laterale glucidice, urmate de manifestarea diferitelor tulburări funcționale ale
polimerizării și ale fibrinogenolizei.

TROMBOZA

- reprezintă procesul de formare a unui agregat solid

 în interiorul vaselor de sânge /
 în cavitățile inimii din diferite componente ale sângelui, ce survine în timpul vieții
unei persoane; masa coagulată formată se numește tromb
- apare în condiții patologice, în cazurile în care este alterat echilibrul între factorii pro /
anticoagulanți care intervin în coagularea fiziologică a sângelui
- este inițiată la nivelul endoteliului care în condiții patologice manifestă acțiune
procoagulantă inițiind adeziunea și agregarea trombocitelor, urmată ulterior de activarea
acestora.

Factorii favorizanți în apariția trombozei sunt:

 alterarea perețiilor vasculari mai ales a endoteliului;
 alterarea fluxului sanguin normal;
 hipercoagulabilitatea sângelui.

Trombul
- rezultă în urma unei interacțiuni nefiziologice între - trombocite
- endoteliu
- structuri subendoteliale vase de sange
- proteinele plasmatice ale coagulării.
 a. Injuria endotelială
- reprezintă factorul principal în formarea trombilor la nivelul inimii și arterelor
- trombii se formează în:
 ventriculul stâng în cursul infarctului miocardic (IM)
 la nivelul plăcilor ulcerate din ateroscleroză ale arterelor coronare și ale aortei
 la nivelul leziunilor inflamatorii ale endocardului cauzat
 de traume mecanice în chirurgia cardiacă
 imunologice ca în boala reumatismală acută și cronică
 infecțioase în cadrul endocarditelor bacteriene pe valve native sau protez
- leziuni mascate endoteliale (invizibile prin M.E) consecutive unor factori ca:
 stresul hemodinamic
 radiații
 agenți chimici de origine exogenă (derivații din fumul de țigară)
origine endogenă (hipercolesterolemie, homocisteină)
 rejecția transplantelor
 depozitarea complexelor imune exo – endotoxine bacteriene.

b. Alterarea fluxului sanguin

- apariția turbulențelor / stazei, contribuie la formarea trombilor - arteriali
- intracardiaci
- venoși
- trombii adesea se formează
 la nivelul plăcilor aterosclerotice ulcerate → apar staza și turbulențe locale
 la nivelul dilatațiilor anevrismale de la nivelul aortei și arterelor mari.
- in leziunea ischemică a mușchiului cardiac apar modificări endoteliale și stază datorată
alterării proprietății contractile a mușchiului necrozat.
- in venele anormal dilatate, varicoase, pornind din interiorul buzunarelor formate de valvele
venoase, apare o creștere a turbulenței și a stazei sangvine.
- in sindroame ca policitemii sau macroglobulinemii (caracterizate prin hipervâscozitate
sangvină) crește rezistența la flux inducând stază în vasele mici.

c. Hipercoagulabilitatea sângelui
- explică incidența crescută a trombozei la indivizi fără niciun mecanism clar cunoscut.
- NU există o baterie de teste de laborator sigure care să identifice aceste cazuri de
hipercoagulabilitate
- hipercoagulabilitatea este asociată cu următoarele condiții fiziopatologice:
 deficit de antitrombină III
 deficitul proteinei C
 sindrom nefrotic
 stări posttraumatice severe (inclusiv fracturi) / după arsuri
 sarcină avansată
 imediat după naștere.
- mecanismul de apariție al acestei hipercoagulabilități NU este identic și nici foarte bine
cunoscut în ficare caz.
- in toate cazurile în final, toate mecanismele de acțiune duc la
 formarea unor cantități crescute ale factorilor procoagulanți activați
( F VIIa, F VIIIa, F Xa, a trombinei, fibrinogenului)
 creșterea numărului sau alterarea trombocitelor
 scăderea nivelurilor inhibitorilor plasmatici ai coagulării
(antrombina III, proteina C, fibrinolizinele).

Hipercoagulabiliatea sanguină este influențată și de

 rasă
 statusul de fumător
 obezitate
 vârstă (odată cu avansarea în vârstă - ↑ agregabilitatea trombocitelor
- ↓ eliberarea de PGI2
- ↓ eficacitatea sistemului fibrinolitic

Implicațiile clinice și terapeutice ale trombozei:

- prezența trombilor modifică radical prognosticul bolii valvulare mitrale.
- embolia sistemică este o complicație ce survenea la 20 – 35 % din pacienți, iar pentru mai
mult de 25 % dintre aceștia era fatală.
- in prezent th anticoagulant și chirurgia cardiacă pot preveni apariția emboliei sistemice.
- factorii favorizanți în apariția emboliei sunt - fibrilația arterială
- emboliile anterioare
- la pacienții cu
 insuficiență mitrală / leziune mixtă valvulară și FiA, se indică anticoagulare sistemică
cu valori ale INR-ului = 2.0 - 3.0
 stenoză mitrală și FiA, sau la cei cu boală valvulară și accident tromboembolic în
antecedente, o anticoagulare mai severă cu INR = 2.5 - 3.5.
 ANTIGENUL GASTRO-INTESTINAL (CA 19 – 9)

- este prezent în celulele epiteliale şi mucoase din stomac, intestin, pancreas şi ficat.
- este o glicolipidă descoperită în 1981 la pacienţi cu tumoră de colon şi pancreas.
- prezent numai la persoanele cu antigene de grup sanguin Lewis prezente.
- aprox. 3,5% din populaţie
 NU sintetizează enzima sialyl – trasferază necesară pentru sinteza CA 19 – 9
 markerul CA19 – 9 are valori foarte scăzute chiar dacă este prezentă o tumoră malignă
 se recomandat este markerul CA 50.
- indicaţiile determinării

1. Indicaţii absolute:
- diagnosticul şi monitorizarea - adenocarcinomului pancreatic, gastric
- tumorilor hepatobiliare
2. Indicaţii relative:
- diagnosticul şi monitorizarea cancerului - colorectal (al 2-lea marker dupa CEA)
- ovarian (al 2-lea marker după CA 12-5)
- modificări patologice:
 nivele crescute în cancere de pancreas (70-90% sensibilitatea cea mai mare)
de căi biliare (55-75%)
de colon (30-60%)
de ficat, stomac (50-60%)
de plămâni şi glandă mamară
 afecţiuni nontumorale – sdr. Mirizzi = complicaţie rară a litiazei biliare
- cu obstrucţia căii biliare comune
- semne clinice de icter obstructiv
 alte afecţiuni ale căilor biliare şi ale ficatului
- limite - Societatea Medicală de Oncologie Clinică
 NU recomandă folosirea CA 19 – 9 pentru diagnosticul tumorilor de pancreas
(nr. mare de rezultate fals negative şi fals pozitive)
 ei sugerează - determinarea CA 19 – 9 înaintea administrării tratamentului
- apoi determinarea biomarkerului pe parcursul tratamentului
- după ce th antitumoral a fost oprit pentru a detecta o posibilă recurenţă
- valori de referinţă = 0 - 37 U/ml

ANTIGENUL GASTROINTESTINAL (CA 72-4)

- recent descoperit
- este o glicoproteină cu GM 400 Kd.
- este considerat a fi o moleculă asemănătoare mucinei.
- indicaţii pentru determinarea CA 72-4:

1. Indicaţii absolute:
- marker de prima linie în monitorizarea tratamentului şi evoluţiei bolii în cancerul gastric
+ CEA / CA 19-9 ca markeri secundari
2. Indicaţii relative:
- marker secundar pentru tumorile ovariene mucinoase

- valori de referinţă = < 6,9 U/ml (în funcţie de metoda de determinare)

- creşteri ale CA 72 – 4 pot fi întânite şi în afecţiuni beningne mamare / hepatice şi în sarcină.
 ANTIGENUL TUMORILOR MAMARE (CA 15-3)

- este o glicoproteină transmembranară de tip mucinos, cu GM 300 – 400 kD

- prezentă în celulele epiteliale secretorii şi în secreţii
- este codificată de gena MUC 1.
- valori de referinţă = 0 – 25 U/ml prin ECLIA.
- limite - NU se recomandă determinarea CA 15-3 pentru screening, diagnosticul,stadializarea
cancerului mamar pentru că:
 tumorile mamare localizate rareori sunt însoţite de creşterea CA 15-3
 CA 15-3 creşte şi în alte afecţiuni :
- tumori maligne nonmamare (adenocarcinom pancreatic, pulmonar, ovarian, hepatic)
- afecţiuni benigne - mamare (fibroadenom, mastopatie)
- hepatice (hepatită, ciroză)
- indicaţii ale determinării CA 15-3 - monitorizarea th şi a evoluţiei cancerului mamar, astfel:
 pt depistarea precoce a recidivei tumorale la pacienţi trataţi anterior pentru carcinom
mamar stadiile II şi III, fără semne clinice de activitate a bolii
↑ CA 15 – 3 la un pacient cu neoplasm mamar = foarte probabil prezenţa metastazelor
 - ↓ valorilor serice de CA 15-3 = un indicator de răspuns terapeutic
- ↑ persistenta = se asociază cu progresia bolii şi răspunsul nefavorabil la tratament
 determinarea - CA 15-3 + CEA = poate prezice depistarea recidivei tumorale
- seriate = ajuta în depistarea precoce a metastazelor osoase şi hepatice

ANTIGENUL TUMORAL OVARIAN (CA 12-5)

- este o glicoproteină cu GM 220 kD.

- prezent în epiteliul unor organe - ovar, pancreas, vezică biliară, stomac, bronhii, rinichi,
- colon, conjunctivă, cornee, urechea medie, trahee.
- se găseşte în cantităţi ↑ în lichidul amniotic, laptele şi serul femeilor însărcinate
- indicaţii pentru determinarea CA 12-5:
1. Indicaţii absolute
- diagnosticul, tratamentul şi aprecierea prognosticului în cancerul ovarian
 prezenţa unei formaţiuni tumorale pelvine CA 12-5 poate face diferenţa între o tumoră
benignă şi o tumoră malignă.
 la pacientele cu antecedente heredo-colaterale de cancer ovarian sau mamar se
recomandă det. CA 12-5 la fiecare 6 luni + ecografia transvaginală anuală pentru
depistarea precoce a cancerului ovarian

2. Indicaţii relative
- suspiciune de adenocarcinom pancreatic (al doilea marker după CA 19-9).
 În cazul pacientelor cu cancer ovarian nivelurile de CA 12-5 sunt progresiv crescânde
(în tumorile benigne nivelurile de CA 12-5 sunt constante chiar dacă sunt crescute).
- valori de referinţă < 35 U/ml prin ECLIA.
- limite - CA 12-5 NU poate fi folosit pentru screening-ul cancerului ovarian în populaţia
generală, datorită lipsei sale de sensibilitate pentru stadiul precoce al bolii.

- ↑ uşoare - menstruaţie
- primul trimestru de sarcină
- afecţiuni benigne genitale (endometrioză, fibromatoză, boli inflamatorii pelvine)
- alte afecţiuni benigne nonginecologice
(pancreatita acută / cronică, hepatită, ciroză, insuficienţă renală, boli autoimune)
 ANTIGENUL CARCINOMULUI CU CELULE SCUAMOASE (SCC)

- un grup de glicoproteine ce aparţin familiei inhibitorilor de serin/ cistein proteaze.

- limite - antigenul SCC fiind prezent în epiteliile scuamoase normale poate înregistra
 ↑ în afecţiuni cutanate asociate cu hiperkeratinizare (psoriazis, eczemă)
 concentraţii ↑ mai pot să apară în afecţiuni - inflamatorii pulmonare
- insuficienţă hepatică sau renală
- NU trebuie utilizat in screening-ul cancerului la pacienţii asimptomatici.
- indicaţii - SCC este un marker serologic pentru carcinoamele cu celule scuamoase
localizate la nivelul colului uterin, vulvei, plămânului, esofagului şi zonei cap-gât.
- utilitatea markerului în funcţie de localizarea carcinomului cu celule scuamoase:

1. Cancerul de col uterin

- sensibilitatea clinică SCC = 45-85% în cancerul primar
66-84% în cancerul recurrent
- concentraţia serică de SCC se corelează cu gradul de extindere a bolii - manifestări clinice
- afectare ganglionară
- nivelul pretratament = un indicator precoce al prognosticului
- concentraţia serică de SCC se normalizează de obicei în 2-7 zile dupa - th chirurgical radical
- radioterapie
- persistenţa nivelurilor anormale după 2-6 săpt. de la th = corelat cu o rată înaltă de recidive
- reapariţia nivelurilor crescute, după o normalizare iniţială, se asociază cu recidiva bolii,
chiar în absenţa manifestărilor clinice, marker-ul fiind astfel util în detectarea precoce a
recurenţelor tumorale.
- dpdv sensibilitate clinica CEA este inferior Ag SCC în cancer de col uterin cu cel. scuamose

2. Cancerul pulmonar
În cancerul pulmonar cu celule scuamoase
- prevalenţa concentraţiilor crescute de SCC variază 39 -78%.
- nivelurile de SCC sunt crescute în directă corelaţie cu stadiul bolii şi clasificarea TNM.
- după 2 zile de la rezecţia tumorii valorile SCC trebuie să se normalizeze; în cazul tumorilor
reziduale declinul valorilor se produce mai greu
- dacă după 4-5 luni nivelul SCC va creşte semnificativ, aceasta indică recidivă tumorală.
- după unele studii, determinarea combinată de SCC şi CEA creşte sensibilitatea clinică
pentru acest tip de cancer de la 35 la 50-82%.

3.  Carcinoamele din zona cap-gât

- sensibilitatea clinică a SCC variază 34 -78% este dependentă de - stadiul bolii
- clasificarea TNM
- rata de detecţie în diverse tumori este - 49% în leziunile sinusului maxilar
- 34% în leziunile cavităţii bucale
- 23% în leziunile limbii
- 19% în leziunile laringelui
- 11-33% în leziunile faringelui
- in ce priveşte detectarea recidivelor tumorale, se descrie o sensibilitate clinică de 60-75%
 4. Cancerul esofagian
- sensibilitatea clinică medie a SCC este de 30-39%, aceasta fiind dependentă de stadiul bolii
- după o intervenţie chirurgicală reuşită nivelurile de SCC se normalizează.
- persistenţa nivelurilor crescute se asociază cu prezenţa tumorilor reziduale
- creşterea valorilor, după o normalizare iniţială → recidivă tumorală

5. Alte tumori genito-urinare

- in tumorile ginecologice (altele decât cancerul de col uterin) s-au descris sensibilităţi clinice
variate ale SCC - 8-30% în cancerul de endometru
- 4-20% în cancerul ovarian
- 19-42% în cancerul vulvar
- 17% în cancerul vaginal.
- valori crescute de SCC se înregistrează şi la pacienţii având carcinom metastatic cu celule
scuamoase de penis şi uretră în aproximativ 45% din cazuri.
- valori de referinţă: < 2,7 ng/ml prin ECLIA .
- este obligatorie folosirea barierelor protectoare (mănuşi, mască) în timpul testului pentru a
evita contaminarea serului (Ag SCC prezent în piele, sudoare, salivă şi poate fi distribuit în
aerosoli datorită strănutului) şi astfel valorile fals pozitive.

ANTIGENUL SPECIFIC PROSTATIC (PSA)

- este o glicoproteină cu GM 30-33 kD

- este sintetizat în celulele acinare şi în epiteliul ductal al prostatei
- apoi este secretat în sistemul ductal
- are rol în liza coagulului seminal, fiind implicat în fertilitatea masculină
- OBISNUIT → PSA este prezent în ser în concentraţii reduse.
- in cazurile în care se produce alterarea structurii microscopice a prostatei
(cancer, hipertrofie prostatică benignă, prostatită acută, biopsie prostatică) PSA va difuza în
stromă, de unde va ajunge în circulaţia generală, pe calea sistemului limfatic şi capilar.
- in ser PSA formează complexe stabile cu - α1-antichimotripsină (ACT)
- α2-macroglobulină. 86% din PSA circulant este
reprezentat de complexul PSA-ACT; o mică porţiune de PSA este legată de
α2- macroglobulină, iar restul constituie PSA nelegat (free-PSA).
- Ag specific prostatei - este cel mai important marker în evaluarea cancerului de prostată
- are utilitate în depistarea şi în monitorizarea acestei afecţiuni.
- ESTE APROAPE ÎN EXCLUSIVITATE ASOCIAT CU AFECŢIUNILE PROSTATEI
- NU ESTE SPECIFIC PENTRU CANCERUL DE PROSTATĂ
- ↑ ŞI ÎN ALTE CONDIŢII (adenoma de prostata,prostatita acuta/cronica)
- recomandările internaţionale despre depistarea precoce a cancerului de prostată includ
testare annual PSA + examen prostate (tuseu rectal) la bărbaţii de peste 50 ani cu risc moderat
- screening-ul la o vârstă mai tânără (40-45 ani) = indicat doar în acele cazuri cu antecedente
familiale de cancer de prostată (rude de gradul I)
- PSA = reprezintă cel mai bun test de laborator pentru detecţia cancerului de prostată,
rezultatul obţinut trebuie să fie interpretat întotdeauna împreună cu datele clinice furnizate de
tușeul rectal
- interpretarea izolată a valorii PSA poate crea confuzii
- mai nou ghidurile internaţionale recomandă ca pacientul să fie informat de către clinician
despre beneficiile, limitele şi riscurile pe care le presupune această testare şi să îşi dea acordul
privind efectuarea PSA, înainte de a se prezenta la laborator
- medicul NU trebuie să supraestimeze posibilele beneficii ale depistării precoce şi nici să
subestimeze riscurile asociate cu intervenţia precoce
- la pacienţii cu - valori ale PSA între 4 şi 10 ng/mL
- tuseu rectal negativ det. markerului free-PSA din acelaşi ser
- s-a dovedit că efectuarea suplimentară a acestui test reduce numărul de biopsii nenecesare
- PSA deţine un rol important şi în monitorizarea cancerului de prostată în diverse etape ale
acestuia - supraveghere
- stabilirea opţiunii terapeutice
- estimarea prognosticului
- evaluarea eficienţei th (chirurgical, hormonal)
- după prostatectomia radicală PSA trebuie să scadă până la niveluri nedetectabile
- valori persistent crescute de PSA indică prezenţa bolii reziduale
- creşterea nivelului PSA după intervenţia chirurgicală radicală = un indicator de recidivă a
bolii care poate precede alte semne clinice
- Free-PSA - NU oferă informaţii clinice relevante în monitorizarea cancerului de prostată
- NU se recomandă utilizarea testului în acest scop.
- valori de referinţă
 PSA total - valorile sunt dependente de vârstă:
                  < 40 ani:    ≤ 1.4 ng/mL
                  40-50 ani: ≤  2.0 ng/mL
                  50-60 ani: ≤  3.1 ng/mL
                  60-70 ani: ≤ 4.1 ng/mL
                  >70 ani:    ≤  4.4 ng/mL
 Free-PSA - se exprimă procentual raportul dintre - PSA liber detectat de analizor
- PSA total
(obligatoriu cele 2 teste se efectuează din acelaşi ser !).

hipertrofie prostatică benigna - free-PSA = >19%

- se poate afrma cu o sensibilitate şi o specificitate de 82%
hipertrofie prostatică benigna - free-PSA = >23%
- se poate afirma cu o - sensibilitate de 90%
- specificitate de 63%

Lipsa de specificitate cât şi inabilitatea acestui marker de a determina agresivitatea tumorii

reprezintă cele mai semnificative limitări ale testului PSA în detecţia cancerului de prostată.

Aprox - 25% din pacienţii cu neoplasm de prostată au valori în limita intervalului de referinţă
- 50% din bărbaţii cu hipertrofie benignă de prostată prezintă niveluri crescute de PSA.

Câteva studii mari au concluzionat faptul că valoarea prag de 4 ng/mL pentru PSA este
adecvată pentru detecţia cancerului de prostată.
De asemenea în 4 studii care au avut drept stop screening-ul cancerului de prostată s-a
constatat că valoarea prag de 4 ng/mL are o - sensibilitate de 75%-92.3%
- specificitate de 63.1%-87%
- valoare predictivă pozitivă de 17%-27.9%.
În Europa această valoare prag este utilizată frecvent în studiile clinice şi în practica medicală.
Analiza datelor studiului PCPT a evidenţiat că riscul cancerului de prostată la bărbaţii cu
valori PSA ≤ 4 ng/mL este mai mare decât cel estimat anterior.
Mai mult, alte studii recente au indicat o incidenţă de 22-25% a cancerului de prostată în lotul
de bărbaţi cu valori PSA între 2.5-4 ng/mL, iar aceste neoplazii au fost clinic semnificative.
Pe baza acestor date şi a altor constatări provenite din studii s-a sugerat reducerea valorii prag
a PSA pt detectarea cancerului de prostată; astfel în SUA a fost adoptată valoarea 2.5 ng/mL
pentru efectuarea biopsiei.
Deşi reducerea valorii prag poate îmbunătăţi screening-ul cancerului de prostată, trebuie luat
în considerare şi impactul generării unui număr mai mare de rezultate fals-pozitive şi, în
consecinţă, de biopsii nenecesare.
În ceea ce priveşte free-PSA, un procent de 10% este în mod curent utilizat ca valoare prag
pentru biopsie conform ghidurilor NCCN din SUA.
NU există o valoare prag optimă pentru PSA; în unele ţări valoarea prag a fost redusă la 2.5
ng/mL; cel mai important însă, rezultatele obţinute trebuie interpretate întotdeauna de către
medicul urolog în contextul examenului clinic şi a altor investigaţii.
Alte afecţiuni benigne ale prostatei care pot fi însoţite de creşteri ale PSA sunt
- prostatita acută sau cronică
- infarctul prostatic
- retenţia de urină

Efectul manevrelor urologice asupra nivelului de PSA:

 Tușeul rectal - poate determina creşteri minore, rareori clinic semnificative.
 Masaj prostatic - poate determina creşteri minore la unii pacienţi.
 Rezecţie transuretrală - det.↑ semnificative (recoltarea se va face după cel puţin 6 săpt)
 Biopsie  prostatică - det. ↑ semnificative (recoltarea se va face după cel puţin 6 săpt)
 Echografie - poate determina creşteri la un număr mic de pacienţi
 Cistoscopie - aparent folosirea cistoscopului flexibil nu modifică nivelul PSA
 Cistoscopului rigid - poate determina apariţia unor niveluri crescute
 Ejacularea - determina creşteri tranzitorii ale PSA.

După tratamentul hormonal PSA NU reflectă întotdeauna comportamentul tumorii.

Medicaţia antiandrogenică poate genera valori scăzute de PSA, în prezenţa bolii reziduale.
Medicamentie - inhibitorii de 5-alfa reductază (Finasterida, Dutasterida) - utilizaţi în th
hipertrofiei de prostată, det. reducerea nivelului de PSA cu aproximativ 50% după 6 luni.
Din acest motiv, pentru a interpreta o valoare izolată a PSA la o persoană tratată cu inhibitori
de 5-alfa reductază timp de 6 luni sau mai mult, valorile PSA ar trebui să fie dublate pentru a
le compara cu valorile PSA-ului pacienţilor la care nu se administrează tratamentul.
Această ajustare păstreaza sensibilitatea şi specificitatea testului PSA şi îi menţine capacitatea
de a depista cancerul de prostată.
Concentraţiile plasmatice totale a PSA revin la valoarea iniţială în 6 luni de la intreruperea th.
Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa inhibitorilor de 5-alfa reductază.

CEL MAI SENSIBIL MARKER ÎN DEPISTAREA CANCERULUI DE PROSTATĂ

RĂMÂNE FOSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ.
 CYFRA 21-1 (CITOKERATIN 19 FRAGMENT)
- este o subunitate acidă provenită din citokeratina 19.
- citokeratinele = o componentă specific celulelor epiteliale
- sunt proteine de susţinere care împreună cu filamentele de actină şi
microtubulii formează citoscheletul cellular
- există în cantităţi mari în carcinoamele pulmonare, astfel că cyfra 21-1 este cel mai sensibil
marker pentru - cancerul pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
- carcinomul celular scuamos (SCC) şi adenocarcinomul.
- indicaţii pentru determinarea CYFRA 21-1:
 suspicine de cancer pulmonar NSCLC
 diagnosticul diferenţial al formaţiunilor pulmonare de origine necunoscută
 controlul terapeutic şi monitorizarea evoluţiei bolii în cancerul pulmonar NSCLC;
determinările seriate sunt utile în evaluarea eficienţei rezecţiei tumorale şi astfel
preconizează recidiva tumorală.
 monitorizarea evoluţiei bolii la pacienţii cu cancer de vezică urinară
- valori de referinţă = < 3,3 ng/ml prin ECLIA.
- limite; cyfra 21-1 NU va fi utilizat în screening-ul cancerului pulmonar la pacienţi
asimptomatici sau la cei cu risc crescut (mari fumători)
- NU are specificitate de organ, valori crescute pot fi întâlnite în toate tumorile solide

ANTIGENUL TUMORAL AL VEZICII URINARE

(BTA = BLADDER TUMOR ANTIGEN)
- se găseşte - în urina pacienţilor cu cancer la vezica urinară
- în afecţiuni nonmaligne – litiaza renală
- in infecţiile de tract urinar.
- testul este calitativ (rezultat pozitiv = BTA prezent sau negativ = BTA absent).
- se poate folosi coroborat / asociat cu NMP 22 pentru a diagnostica recurenţa unui cancer
vezical
- valoarea dg şi prognostică a BTA în cancerul vezicii urinare este inferioară cistoscopiei

PROTEINA 22 A MATRIXULUI NUCLEAR

(NMP 22, NUCLEAR MATRIX PROTEIN 22)
- este o proteină localizată în nucleul celulelor.
- indicaţiile determinării NMP 22
 în scop diagnostic la pacienţii cu simptome sau factori de risc pentru carcinom cu
celule tranziţionale al vezicii urinare în asociere cu metodele standard de diagnostic
 în monitorizarea pacienţilor cu tumori vezicale postchirurgical cu scopul depistării
tumorilor oculte sau rapid recidivante.
- valori de referinţă = < 7,5 U/ml şi < 10 U/ml (monitorizare).
- limite - NU recomandă dozarea NMP 22 pt - detecţia primară a cancerului de vezică urinară
- monitorizarea de rutină a pacienţilor după th
- poate fi folosit alături de cistoscopie pt identificarea pacienţilor cu boală reziduală sau care
prezintă recidive la scurt timp după operaţie.
- ↑ ale NMP 22 apar - în afecţiuni non-maligne /
- imediat după chimioterapie recent
 ANTIGENUL POLIPEPTIDIC TISULAR (TPA)
- este un antigen universal asociat tumorilor, deoarece prezintă valori crescute indiferent de
localizarea acestora.
- este un polipeptid, cu GM 180 kD, fiind defapt un amestec de citokeratine 19, 18 şi 8
- prezent în ţesuturile fetale, placentă, epiteliul organelor cavitare
- sintetizat de membrana celulelor canceroase umane este secretat activ în fluidele biologice.
- indică - activitatea actuală a tumorii, de aceea este numit şi “antigen de proliferare”
- mai rapid şi mai precis schimbările survenite în procesul malign
- este util în monitorizarea terapiei cât şi în depistarea recedivelor.
- este identificat în urină, salivă, lichid de lavaj bronho-alveolar sau de ascită, ser.
- valori de referinţă: 0-10 U/l prin RIA.
- ↑ în inflamaţii, infecţii respiratorii, diabet, ciroză hepatica, pancreatită, insuficienţă renală.

II. ENZIME ŞI IZOENZIME CA MARKERI TUMORALI

1. FOSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ (PAP)
- PAP este o enzimă secretată de prostată.
- NU se recomandă în scop de screening-ul cancerului de prostată, pt ca NU creşte în stadiul
precoce al bolii
- valori de referinţă = 0-3,5 U/l
- condiţii clinice care duc la ↑ - tuşeul rectal, masajul prostatei, biopsia prostatică,
- rezecţia transuretrală a prostatei şi cateterismul vezical
- acid para-aminosalicilic, androgeni (la femei)

2. ENOLAZA NEURON SPECIFICĂ (NSE)

- este o enzimă glicolitică citoplasmatică cu rol în metabolizarea intracelulară a glucozei
(care catalizează transformarea 2-fosfogliceratului în fosfoenolpiruvat).
- indicaţii pentru det. NSE: - monitorizarea th şi a evoluţiei bolii la pacienţii cu tumori neuro-
endocrine, în special cancerul pulmonar cu celule mici şi neuroblastomul.
- indică foarte precis eficacitatea chimioterapiei: dacă după 48 h de th NU se obţine o creştere
semnificativă a NSE, atunci tumora este rezistentă la tratament
1. Indicaţii absolute - cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer)
- neuroblastomul.
2. Indicaţii relative - carcinomul tiroidian medular.
- este un marker de prognostic important.
- valori de referinţă = < 16,3 ng/ml prin ECLIA.
- NU trebuie utilizat în screening-ul cancerului la pacienţii asimptomatici
- hemoliza interferă cu testul deoarece hematiile conţin NSE.
- ↑ apar în - unele tumori cerebrale (gliom, meningiom), carcinom renal
- afecţiuni beningne cerebrale sau pulmonare

3. TIMIDIN KINAZA (TK)

- este o enzimă citosolică, are rol cheie - în diviziunea celulară prin sinteza de ADN
- în sinteza acizilor nucleici
- este considerată un marker important de proliferare, în special în celulele tumorale.
- valori de referinţă = 2-7,5 U/l.
- ↑ în infecţii virale cu virus herpetic, citomegalic, HIV.
- indicaţii pentru det. TK - marker prognostic şi în monitorizarea leucemiei limfatice cronice,
- limfomului non – Hodgkin, leucemiilor, diferenţierea bolnavilor cu
mielom multiplu de cei cu gamapatii monoclonale de cauză nedeterminată;
- posibil marker prognostic în cancerul de sân şi alte tumori solide
 III. PROTEINE SERICE SPECIALE

1.FERITINA
- fierul intracelular este depozitat în 2 compuşi
1. feritină (feritină se stochează 25% din cantitatea totală de fier a organismului
în ficat, splină, măduvă osoasă şi celule reticuloendoteliale
2. hemosiderină
- feritina = glicoproteină care stochează şi eliberează fierul în mod controlat
- feritina necombinată cu fier se numeşte apoferitină
- fierul - intră în molecula apoferitinei sub formă de Fe2+
- oxidat sub acţiunea apoferitinei la ion feric (Fe 3+).
- există în plasmă în cantităţi mici
- este direct proporţională cu depozitul de fier al organismului
- concentraţia se corelează cu depozitele de fier
(la nevoie apoferitina eliberează fierul care apoi se leagă de o proteină transportoare numită
transferină fiind necesar în procesul de eritropoieză).
- indicaţii pentru determinarea feritinei:
 concentrația feritinei serice ↑ - 40% din cazuri de cancer de sân
- 70% din cazuri recidivante / metastazate cancer de sân
 diagnosticul diferenţial al anemiilor
 evaluarea anemiei feriprive şi monitorizarea tratamentului de substituţie cu fier
(scopul final este umplerea depozitelor de fier) şi a complianţei la th
 monitorizarea grupelor de pacienţi cu risc de deficit de fier
(detectarea deficitului de fier latent) - femei însărcinate
- donatori de sânge
- copii mici
- bolnavi hemodializaţi
 monitorizarea fierului la pacienţi cu boli renale cronice, dializaţi sau nedializaţi
 dg şi monitorizarea th de depleţie în sindroamele de supraîncărcare cu fier
- feritina crescută în hemocromatoza ereditară
- transfuzii
- eritropoieză ineficientă
- hemodializaţi
- limite: feritina are valori crescute:
 mai mari la bărbaţi decât la femei
 în alimentaţia bogată în carnea roşie (decât la vegetarieni)
 hemoliza intensă a probei de sânge (eliberarea feritinei intraeritrocitare)
 administararea de preparate de fier intravenos (creşterea disproporţionată a feritinei
faţă de depozitele de fier; se normalizează după 2-4 săptămâni de la terminarea
tratamentului).
- valorile de referinţă = dependete de vârstă şi sex

2.ALTE PROTEINE
 PROTEINA S = 100 în melanomul malign şi monitorizarea pacienţilor cu AVC
 PROTEINA TA = 90 în melanoame.
3. TIREOGLOBULINA (TG)
- glicoproteină dimerică - produsă de celulele foliculare ale tiroidei
- folosită pt sinteza hormonilor tiroidieni (tiroxina şi triiodotironina)
- in serul persoanelor sănătoase sunt detectate concentraţii mici de tireoglobulină, indicând
prezenţa ţesutului tiroidian. Leziunile foliculilor tiroidieni se însoţesc de eliberarea în sânge a
unei cantităţi mari de TG
- absenţa TG din serul nou-născuţilor indica → atireoza congenitală.
- TG are valori crescute în 3 tipuri de afecţiuni tiroidiene
1) gușă cu hiperfuncţie tiroidiană
2) inflamaţia / leziunea traumatică a tiroidei
3) cancerul tiroidian diferenţiat.
- prin proteoliza tireoglobulinei (etapa finală în biosinteza hormonilor tiroidieni) stimulată de
TSH se eliberează în sânge hormonii T3 şi T4.
- indicaţii pentru determinarea tireoglobulinei:
 marker tumoral util în evaluarea prezenţei carcinomului papilar – folicular tiroidian
rezidual după rezecţia chirurgicală şi sau iradiere (TG este nedetectabilă la pacienţii cu
cancer tiroidian, fără ţesut tiroidian restant postoperator sau postiradiere)
 diagnosticul diferenţial între tiroidita subacută şi tirotoxicoza artificială
 hipotiroidism congenital.
- valori de referinţă = 3-60 ng/ ml
- valori < 500 ng/ml sunt observate în metastaze osoase sau pulmonare.
- NU este recomandată în screening si in dg cancerului tiroidian diferenţiat, doar în
monitorizarea acestuia din urmă
- la pacienţii cu tumori tiroidiene mici apar valori normale ale TG

4. BETA 2- MICROGLOBULINA (B2M)

- este o proteină ce constituie lanţul uşor al Ag complex major de histocompatibilitate
(HLA clasa I)
- este prezentă în membrana tuturor celulelor nucleatecu excepţia hematiilor
- principala sursă de sinteză este limfocitul şi calea esenţială de eliminare este prin rinichi
- se înregistrează valori mari in bolile caracterizate prin proliferare limfocitară -infecţii virale,
boli imune, mielom multiplu, leucemia limfocitară cronică, limfom Hodgkin şi non Hodgkin
şi afecţiuni asociate cu activarea exagerată a răspunsului imun celular – bolile autoimune,
mononucleoza infecţioasă, rejetul de transplant
- concentraţia plasmatică poate creşte în infecţiile acute sau reactivate cu citomegalovirus, ca
urmare a activării limfocitelor T supresoare sau citotoxice
- pacienţii cu SIDA, în special cei cu infecţii oportuniste, au o valoare ridicată a β2-M în ser
- nivelul plasmatic al  β2-M este un marker util pentru monitorizarea terapiei cu  medicamente
antiretrovirale, deoarece concentraţia sa plasmatică ↓ ca răspuns la th cu azitromicină (AZT)
- utilizarea măsurători + numărătoarea limfocitelor CD4 = modalitate eficientă de a calcula
probabilitatea ca o persoană infectată cu HIV să dezvolte SIDA în următorii 3 ani
- unele studii indică un nivel ↑ al β2-M în LCR la pacienţii HIV + cu afectare neurologică,
acest lucru nu oferă informaţii ce ar putea fi utile în stabilirea unui tratament adecvat.
- există o corelaţie directă între activitatea limfocitelor şi concentraţia serică a proteinei B2M,
în monitorizarea evoluţiei bolii şi în evaluarea rezultatelor th
- indicaţii pt det. B2M: monitorizarea evoluţiei şi evaluarea tratamentului în – infecţii virale,
boli imune, mielom multiplu, leucemia limfocitară cronică, limfom Hodgkin şi non Hodgkin;
monitorizarea progresiei infecţiei cu HIV; detectarea infecţiei incipiente cu CMV; detectarea
rejetului după un transplant de măduvă osoasă; monitorizarea funcţiei renale după transplant.
- valori de referinţe = < 2 mg/ l
 IV. PRODUŞI HORMONALI AI SISTEMULUI ENDOCRIN DIFUZ

1.GONADOTROPINA CORIONICĂ UMANA (HCG)

- este un hormon de natură glicoproteică produs în mod normal de placentă
- are rol în menţinerea secreţiei de progesteron de către corpul luteal în timpul sarcinii
- patologic este secretată de unele tumori cu celule germinale
- are o structură și activitate biologică identică cu hormonul luteinizant (LH), când
subunitățile alfa identice structural în timp ce subunitățile beta sunt diferite, această diferență
reprezentând baza diagnosticului imunoenzimatic.
- cu ajutorul acestui test se poate confirma prezenţa unei sarcini la numai 6-10 zile de la
implantarea ovulului fecundat.
- indicaţii:
 marker de sarcină - diagnostic precoce de sarcină, estimarea vârstei gestaţionale,
- depistarea sarcinilor ectopice şi a iminenţei de avort
 marker tumoral - detectarea şi monitorizarea tumorilor HCG secretante de origine
placentară, ovariană sau testiculară
- valorile HCG, ca şi cele ale LH, cresc în perioada de menopauză (hipofiza secretă hormonul)
- valori de referinţă - dependente de sex, iar la femei în funcţie de - premenopauză,
- postmenopauză
- vârsta gestaţională
2.CALCITONINA
- este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare C din glanda tiroidă, având ca rol
principal fiziologic reglarea nivelului de calciu al organismului
- constituie un marker tumoral specific şi sensibil pentru diagnosticul şi monitorizarea
carcinomului tiroidian medular.
- indicații pentru determinarea calcitoninei:

A. Diagnosticarea carcinomului tiroidian medular clinic manifest la pacienţii cu: 

 noduli tiroidieni care au aspect “rece” pe scintigrama tiroidiană, sunt hipoecogeni la
ecografie şi cu examen citologic dubios
(această formă de neoplazie reprezintă 10% din cancerele tiroidiene)
 diaree refractară la th (10-20% din pacienţii cu carcinom tiroidian medular avansat
suferă de acest tip de diaree)
 cancer tiroidian caracterizat prin lipsa iodocaptării şi cu histologie neconcludentă:
ex. cancer tiroidian anaplazic cu o perioadă de supravieţuire îndelungată

B. Screening-ul familial în cazurile de carcinom tiroidian medular ereditar:

 rudele pacienţilor cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple ereditare tip 2 (MEN2)
Se măsoară calcitonina după stimularea cu pentagastrină. În 25% din cazuri
carcinomul tiroidian medular face parte din sindromul MEN tip 2 cu transmitere
autozomal dominant
 pacienţii cu feocromocitom bilateral/unilateral şi/sau familial. 50% din pacienţii cu
MEN2 vor dezvolta feocromocitom care poate preceda manifestările clinice de
carcinom tiroidian medular

C. Monitorizarea postoperatorie a carcinomului tiroidian medular.

Concentraţia calcitoninei se corelează cu masa tumorală.
Dublarea concentraţiei se asociază cu recidiva tumorală.
D. Indicaţii relative:
Tumori neuroendocrine: carcinom, insulinom, VIP-om, carcinomul pulmonar cu celule mici.
Acestea se pot asocia cu secreţie paraneoplazică de calcitonină, situaţie în care determinările
de calcitonină pot servi în monitorizare.
- valori de referinţă - Bărbaţi: < 14.3 pg/Ml.
- Femei: < 9.82 pg/mL. 
- nivelurile de calcitonină sunt crescute în mod normal în sarcina la termen şi la nn.
- peptidul este adesea crescut în sindroamele leucemice şi mieloproliferative
- calcitonina poate fi produsă ectopic de către tumori mamare sau pulmonare.
- ↑ calcitoninei mai pot fi în - hiperparatiroidism, hipergastrinemie,
- insuficienţă renală şi boli inflamatorii cronice

Marker tumoral – Indicaţii

AFP - suspiciune de - cancer hepatocelular
- tumori cu celule germinale(testiculare, ovariene, tumori extragonadale)
- monitorizarea pacienţilor cu - aceste tipuri de neoplazii
- ciroză hepatică pt depistarea precoce a cancer hepatic
- de tumori  cu celule germinale
CA 19-9 - diagnosticul şi monitorizarea - adenocarcinomului pancreatic
- altor tumori maligne: biliare, ovariene, colorectale.
CA 125 - diagnosticul, monitorizarea th şi aprecierea prognosticului în cancerul ovarian
- in prezenţa unei mase tumorale pelvine poate face distincţia între - proces benign
- boală malignă
- nivelul seric ↑ şi în alte tumori maligne: pancreatice, endometru şi trompe uterine
CA 72-4 - marker de primă linie în monitorizarea th şi evoluţie bolii în cancer gastric
(TAG-72) - marker secundar pentru tumorile ovariene mucinoase
CA 15-3 - monitorizarea th şi evoluţiei bolii in cancerul mamar.
Calcitonina - screening-ul familial al cancerului tiroidian medular
- diagnosticul diferenţial al unui nodul tiroidian „rece”
- monitorizarea postoperatorie a pacienţilor cu carcinom tiroidian medular.
CEA - monitorizare pacienţi (răspuns la th, posibil indicator al recurenţei tumorale şi al
prognosticului) cu diverse neoplazii (colorectal, mamar,pulmonar,gastric,pancreatic,ovarian)
CYFRA 21-1 - confirmarea diagnosticului de cancer pulmonar
- diagnosticul  diferenţial al formaţiunilor pulmonare de origine necunoscută
- controlul terapeutic şi monitorizarea evoluţiei bolii în cancerul pulmonar altul
decât cel cu celule mici (NSCLC)
- monitorizarea evoluţiei bolii la pacienţii cu cancer de vezică urinară.
HCG total - diagnosticul şi monitorizarea th în boala trofoblastică gestatională
(mola hidatiformă, coriocarcinomul) şi în tumori germinale (testiculare şi extragonadale)
- monitorizarea pacienţilor cu risc de tumori cu celule germinale.
NSE (Neuron specific enolase.) - monitorizarea th şi evoluţiei bolii în cancerul pulmonar cu
celule mici (small cell lung cancer-SCLC) în neuroblastom şi în cancerul tiroidian medular
PSA/free PSA - screening-ul adenocarcinomului de prostată + tuşeul rectal.
- free PSA este recomandată pt diferenţierea adenocarcinomului de prostată,
de hiperplazia benignă de prostată, la pacienţii cu valori ale PSA total aflate în intervalul
4-10ng/ml şi cu tuşeu rectal negativ
- monitorizarea th în adenocarcinomul de prostată.
S 100 - monitorizarea th şi a progresiei bolii în melanomul malign
Tiroglobulina TG/anticorpii antitiroglobulină - monitorizarea recurenţei după
tireidectomie în cancerul tiroidian diferenţiat
SCC - evaluarea prognosticului, monitorizarea tratamentului şi depistarea precoce a
recidivelor tumorale în cancerul de col uterin
- monitorizarea th şi depistarea recidivelor tumorale în alte carcinoame cu celule
scuamoase localizate pulmonar, esofagian, zona cap-gât, endometrial, ovarian, vaginal, vulvar

Exemple:
Profil melanom malign - Proteina S100

Profil monitorizare neoplasm testicular - AF

- Beta-HCG
Profil neoplasm căi biliare - CA 19-9

Profil neoplasm colorectal - CEA

- CA 19-9

Profil neoplasm col uterin - SCC

- CEA

Profil neoplasm esofagian - CEA

- SCC

Profil neoplasm gastric - CA72-4

- CEA
- CA19-9

Profil neoplasm hepatic - AFP

Profil neoplasm ovarian - CA125

- CA15-3
- CA19-9

Profil neoplasm pancreatic - CA19-9

- CEA

Profil neoplasm prostatic - PSA

- Free PSA

Profil neoplasm pulmonar - CEA

- NSE
- CYFRA 21-1

Profil neoplasm sân - CA15-3

- CEA

Profil neuroblastom - NSE

Profil oncologic tiroidă - Calcitonina

- CEA
- Tiroglobulina TG