Hemocromatoza

Definitie. Istoric
Hemocromatoza (HC) - boala metabolica cu determinism frecvent genetic, caracterizata prin
tendinta de acumulare in exces a fierului, in tesuturi si organe, unde exercita efecte patogene.
Manifestari - ciroza hepatica, diabet zaharat, melanodermie (hiperpigmentare cutanata),
cardiomiopatie, artropatie, hipogonadism si alte endocrinopatii + ↑riscul de aparitie a
hepatocarcinomului.
Diagnostic - dupa elucidarea defectului genetic si a mecanismelor ce stau la baza producerii
bolii, poate fi precizat precoce, in perioada asimptomatica sau frusta, iar tratamentul amelioreaza
net prognosticul.
-Asocierea diabetul zaharat + hiperpigmentare tegumentara prin supraincarcarea organismului cu
fier) - 1865, - Trousseau- ,,diabet bronzat".
-Afectarea hepatica din hemocromatoza - prima oara - Hanotsi Chauffard (1882) - ciroza
hipertrofica pigmentara.
-Legatura de cauzalitate dintre aceasta si supraincarcarea cu fier a organismului - pe autopsii
seriate - Recklinghausen (1889), - a dat denumirea actuala a bolii.
-Sheldon (1935) a observat caracterul ereditar al HC primare, legatura dintre excesul de fier din
organism si insuficienta organelor afectate de toxicitatea acestuia precum si triada clinica clasica
hepatomegalie – diabet zaharat - hiperpigmentare tegumentara.
-In anii '70, Simon adescris transmiterea de tip autozomal recesiv, legata de bratul scurt al
cromozomului 6, iar echipa de cercetatori condusa de Feder (1996) a identificat gena HFE, ale
carei mutatii sunt responsabile de cea mai raspandita forma de HC primara.
-actual, cercetari despre rolul hepcidinei in homeostazia martiala si la legatura dintre aceasta
proteina si boala de supraincarcare cu fier.

Clasificarea sindroamelor de supraincarcare/tezaurizare cu fier

- HC - cea mai frecventa forma a sindromului de tezaurizare cu fier a organismului → Tabelul 1.

-HC primara (ereditara) este cauzata de anomalii innascute ale proteinelor cu rol in homeostazia
fierului, → absorbtia lui excesiva din intestin. In ultimii ani au fost identificate mai multe gene
implicate in producerea bolii, dintre care unele induc particularitati clinico-evolutive specifice.
-HC secundara apare in unele anemii, in alcoolism etc.
-cantitate de fier alimentar absorbita: o persoana sanatoasa aprox 10% vs HC aprox 30%→ in
timp, stocarea unor cantitati de 5-20 de ori › necesarul fiziologic. In absenta unor mecanisme
naturale de eliminare a excesului de fier → inmagazinare in unele organe → imbolnavirea, de
diverse severitati →insuficienta hepatica/cardiaca/pancreatica.
1.
Etiopatogenia hemocromatozei

1.1. Circuitul normal al fierului in organism si fiziopatologia HC

Normal, pierderile de fier din organismul uman adult sunt atat de mici ↔ compensate de
absorbtia 1-2 mg Fe/zi vs necesarul zilnic, pentru eritropoieza, este de 20 mg, iar capitalul feric
total al adultului este de 3.000-4.000 mg.

1.1.1. Surse de fier

Exclusiv prin alimentatie → mentinerea cantitatii totale din corp = controlul absorbtiei intestinale
(din portiunea proximala a duodenului → marginea in perie, de la polul luminal al
enterocitelor).
-majoritar, fierul non-hem din dieta = ion feric (Fe3+) → pentru absorbtie, trebuie redus la forma
feroasa (Fe2+), prin mecanism chimic/sub actiunea unor feroreductaze, din zona marginii in
perie: citocromul B duodenal (CYBRD1 sau DCYTB) + cofactor: acidul ascorbic. Transportul
intraenterocitar Fe2+ via DMTJ (divalent metal transporter 1), prin cotransport, alaturi de
protonii furnizati de secretia acida gastricii.
-fierului din hem – circuit mai putin cunoscut: majoritatea ionilor de fier sunt eliberati din
protoporfirina, sub actiunea hemoxigenazei →acelasi circuit cu fierul non-hem din dieta.
Apoi, la nivel intraenterocitar,
-o parte din fier ramane aici → nu este niciodata absorbit ↔ stocat/utilizat numai pentru
necesitatile locale → eliminat odata cu imbatranirea enterocitului & desprinderea lui in lumenul
intestinal.
- restul: exportat prin membrana bazolaterala a celulelor epiteliale intestinale via transportor
feroportina (sau JREGI, MTPI, SLC39AJ, SLC40Al), identificatati in macrofagele splenice, care
distrug eritrocitele imbatranite si care recicleaza fierul din hemoglobina acestora.

Tabelul 1. Sindromul de supraincarcare cu fier a organismului

Entitate Gena mutanta

 I. HC ereditara 1.1. Tipuri OMIM
- Tipul 1 - gena HFE
- altele
-Tipul 2 A - gena HN
- Tipul 2 B (hemojuvelina)
- Tipul 3 - gena hepcidinei
- Tipul 4 - gena TRF(transferina)
- gena feroportinei
1.2. Altele
- Sindromul de cataracta congenitala -
hiperferitinemie familiala
- Deficitul de hem-oxigenaza
- Supraincarcarea neonatala cu fier
-Aceruloplasminemia
-Atransferinemia si hipotransferinemia
congenitala
- Mutatii ale genei DMTl
2.Supraincarcare 2.1. Anemiile asociate cu
a secundara cu supraincarcare cu fier
fier • Eritropoieza ineficienta
- Talasemiile
- Anemia sideroblastica
- Sindroamele mielodi splazice
- Diseritropoieza congenitala
• Eritropoieza accelerata
-Anemia hemolitica cronica
2.2. Suprainciircarea parenterala cu fier
(inclusiv la pacientii politransfuzati)
3. Altele • Sindromul metabolic
• Boli hepatice cronice
- hepatite virale
- ficat alcoolic
- steatohepatita nonalcoolica (NASH)
- porfiria cutanea tarda
• Sindromul de supraincarcare cu fier
(din Africa subsahariana)
*HC = hemocromatoza, OMIM = Online Mendelian Inheritance in Men
Transportul Fe2+ via feroportina → facilitat de feroxidazele cuprice, precum ceruloplasmina
serica sau omologul intestinal al acesteia, hephaestina. Sub actiunea feroxidazelor, se produce
reactia inversa, de oxidare a Fe2+ la Fe3+, care e incarcat pe moleculele de transferina.
!In plus, ceruloplasmina este necesara pentru a mentine localizarea membranara a feroportinei.

1.1.2. Transferina
=Proteina de transport plasmatic al fierului → secretata activ de catre hepatocite.
- O molecula → doi lobi cu structura identica, capabili, fiecare, sa lege cate un atom de
fier.
- pastreaza fierul sub o forma non-reactiva, pe parcursul circuitului prin plasma si prin
fluidul extravascular → cedandu-l celulelor care exprima receptori specifici pentru transferina
(TFR) → forma clasica a acestor receptori, TFR1 (transferrin receptor 1), este prezenta in
cantitati mari pe celulele cu diviziune rapida (limfocite activate, precursorii eritroizi).
- TFR1 leaga selectiv transferina dimerica si o internalizeaza, prin endocitoza receptor
mediata, denumita ,,ciclul transferinei"→endozomii→ initial, o familie de feroreductaze,
denumite STEAP, reduc, iarasi, fierul la forma sa bivalenta (Fe2+) → preluat de catre DMTI, ce
efectueaza transferul
Fe2+ din endozomi in citoplasma.
-In celulele eritroide, fierul este apoi transportat activ, in interiorul mitocondriilor, cu ajutorul
unei alte proteine transportoare, mitoferina, pentru a intra in circuitul de sinteza a moleculelor de
hem.

1.1.3. Feritina
-heteropolimer, format din 24 de unitati, cu rol de inmagazinare Fe – pana la 4.500 de atomi de
Fe.
-majoritar, utilizata pentru depozitarea intracelulara a fierului, cu exceptia unei mici cantitati, ce
sufera un proces de glicozilare si este secretata in plasma.
-Nivelul circulant → indicator al depozitelor de fier, dar semnificatia fiziologica a feritinei
plasmatice nu este bine cunoscuta.
- productia ↓ cand ↓ capitalul de fier al organismului ↔ fierul intracelular nu mai e inmagazinat,
ci este dirijat catre functiile celulare active.
Vs ↑ cantitatea totala de fier → ↑ productia ↔ face fata nevoilor sporite de stocare.
- e precursorul hemosiderinei =agregat macromolecular heterogen, ce contine fier, compusi
lizozomali si alti produsi de digestie intracelulara.
!Homeostazia fierului ← controlul: absorbtiei intestinale, utilizarii in eritropoieza, al reciclarii
splenice (din eritrocitele senescente) si al stocarii in hepatocite si in macrofage. → eficienta
folosirii fierului in eritropoieza e direct proportionala cu randamentul procesului de preluare
intracelulara a lui, in cadrul ciclului transferinei.
Celelalte procese sunt coordonate de hepcidina.

1.1.4. Hepcidina
-polipeptid cu 25 de aminoacizi, descoperit in urma cu aproximativ 10 ani
-denumirea provine de la sediul hepatic al sintezei (hep-) si de la proprietatile antibacteriene
(-cidin), cele ce au fost, initial, evidentiate in vitro.
-produsa in ficat, prin scindarea unui precursor de 84 de aminoacizi. → secretata in circulatie si,
datorita dimensiunilor mici, este filtrata de rinichi, la primul pasaj renal.
-Forma activa (cea cu 25 de aminoacizi) sufera procese de scindare amino-terminala → inca 2
polipeptide, de 22 de aminoacizi (cu activitate biologica mult mai ↓) si, respectiv, de 20 de
aminoacizi (fara activitate biologica).
- actual, se dozeaza hepcidina urinara (formele de 22 si 20 de aminoacizi) si, cu o dificultate ceva
mai mare, pe cea plasmatica.
- Rol initial in apararea imuna a organismulu→ apoi, hormonul care guvemeaza homeostazia
fierului, care actioneaza prin intermediul feroportinei: legarea de aceasta proteina transportoare
→ activarea unei reactii de tirozinfosforilare → intemalizarea feroportinei si de degradarea ei
lizozomala ↔ indepartarea feroportinei de la suprafata celulei ↔ hepcidina inhiba exportul
celular de fier → in duoden, retentia fierului in epiteliul intestinal, fara absorbtia in circulatie
-In macrofagele sistemului reticulo-endotelial → fierul, recuperat din eritrocitele imbatranite,
este stocat si nu este recirculat in restul organismului, iar in hepatocite este retinut tot fierul care
provine din dieta si soseste la ficat, pe calea venei porte.
→Toate aceste procese au aceeasi consecinta: reducerea nivelului seric al fierului.
- excretia renala a hepcidinei este atat de rapida → reglarea nivelurilor ei serice are loc, in primul
rand, in etapa de productie hepatica, iar veriga de control = modificarea transcriptiei genice a
moleculei: ARNm al hepcidinei 1) ↑, secundar supraincarcarii cu fier sau administrarii de
lipopolizaharide microbiene, procese inflamatorii de alte etiologii 2)↓,in deficit martial, precum
si in hipoxie, anemia si eritropoieza ineficienta

3.2. Mecanisme patogenice

3.2.1. Mecanismul general
-alti factori implicati in transcriptia hepcidinei → partial descifrat rolul genelor HFE, TFR2,
HFE2 → in caz de mutatii ale acestor gene → se dezvolta una sau alta dintre formele de HC
ereditara ↔ productie endogena de hepcidinii inadecvat de ↓ vs capitalul feric al organismului →
absorbtia intestinalii de fier si eliberarea acestuia din macrofage si hepatocite nu mai sunt
limitate corespunzator → i) supraincarcarea treptata cu fier a organelor si tesuturilor, ii) cresterea
sideremiei iii) suprasaturarea moleculelor de transferina, cu depunerea fierului in ficat, cord si
tesuturile endocrine. Initial, depozitele hepatice sunt mai pronuntate in zona 1 (periportala) si
descresc spre zona 3 (pericentrala) vs in stadii tardive, fierul poate fi prezent si in celulele
Kupffer, ca si in peretii ductelor biliare.
Fierul in exces
1) potential toxic pentru tesuturi: Fe2+ catalizeaza formarea de radicali hidroxil (OH-) inalt
reactivi din (H2O2) via reactie Fenton → efect distructiv marcat asupra structurii membranelor
celulare, proteinelor si ADN-ului.
2) incarcarea cu fier → progresiv fibroza, cu remodelarea organelor tinta; in cazurile in care nu
coexista si o alta boala. !leziunile inflamatorii sunt, de obicei, absente.
Protectia organismului → sechestrarea fierului de catre numeroase proteine scavenger, dintre
care cele mai importante: transferina, feritina, hemosiderina.

3.2.2. Forme de HC ereditara

Astazi se cunosc cinci gene asociate cu un rise crescut de aparitie a bolii, atunci cand minimum
una dintre ele prezinta mutatii.
Baza de date OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) clasifica HC ereditara in patru tipuri
majore, in functie de gena afectata (clasificarea aceasta nu este insa universal acceptata).
3.2.2.1. HC ereditara asociata cu mutafii ale genei HFE (tipul 1 OMIM)
- cauzata de un defect al genei HFE, care moduleaza cantitatea de fier absorbita din alimente,
prin intermediul actiunii sale reglatoare, asupra expresiei hepcidinei.
-gena HFE implicata in detectia, de catre hepatocitele producatoare de hepcidina, a nivelului de
incarcare cu fier a organismului, dar modul in care este transmis semnalul respectiv nu este inca
stiut. Exista doua mutatii cunoscute ale genei HFE: C282Y (cea mai frecventa) si H63D, ambele
transmise autozomal recesiv.
-homozigotii pentru C282Y ar prezenta o absorbtie intestinala exagerata de fier si ar dezvolta HC
→ testare genetica: majoritatea homozigotilor C282Y nu au nici un semn de boala, ci doar indici
anormali de incarcare cu fier→ mutatia respectiva are o penetranta incompleta.
-heterozigotii → simpli purtatori, dar, daca asociaza si alti factori favorizanti pentru afectarea
hepatica (consum de alcool, hepatite virale, coexistenta altor mutatii genetice cauzatoare de HC)
au un risc ↑ de imbolnavire ← unei absorbtii exagerate de fier din intestin →↑ saturatiei
transferinei si a concentratiei serice a feritinei.
- mutatia C282Y+ H63D (heterozigoti compusi) ↔ rise ↑ de aparitie a bolii de supraincarcare cu
fier dar, de obicei, intr-o forma mai usoara decat homozigotii C282Y.
Nu se stie, inca, daca prezenta izolata a mutatiei H63D, in forma homozigota conduce la un risc
crescut de afectare de organ prin supraincarcare cu fier.
3.2.2.2. HC juvenila (tipul 2 OMIM)
-prezinta manifestari comune cu ale HC ereditare tip 1 instalate insa mult mai precoce via rata
foarte mare a absorbtiei intestinale de fier →acumulare in organism
- afectati adolescentii si adulti tineri, cu varste cuprinse intre 15 si 30 de ani. M:F=1:1
-mutatia genei hemojuvelinei (HJV sau HFE2) → HC juvenila tip 2A OMIM. Gena HJV este
bine exprimata in muschiul striat si in cel cardiac si, intr-o mai mica masura, in ficat. Pacientii
au niveluri mici (pana la nemasurabile) de hepcidina →legatura, inca neprecizata, intre cele doua
proteine.
-Gena hepcidinei ( HAMP - hepcidin antimicrobial peptide). Mutatiile homozigote → HC cu
debut juvenil, grupate in cadrul tipului 2B OMIM.

3.2.2.3. HC ereditara asociata cu mutafii ale genei TFR2 (tipul 3 OMIM)

Mutatiile genei TFR2 (transferin receptor 2) - foarte rare si relativ limitate, la cateva familii de
origine sud-europeana (Italia si Portugalia) si japoneza → se asociaza cu concentratii reduse de
hepcidina si sunt responsabile de aparitia HC ereditare tip 3 OMIM.
- clinic si ca raspuns terapeutic → asemanatoare cu HC indusa de mutatii1e genei HFE, dar
intereseaza, de obicei, varste mai tinere. Pacientii heterozigoti compusi pentru mutatiile genelor
HFE si TFR2 → expresie fenotipica mai severa a bolii. TFR2 este o proteina foarte asemanatoare
cu receptorul clasic al transferinei (TFRl) – insa, avand expresie predominanta in ficat si in
precursorii eritroizi - care leaga transferina diferica, cu o afinitate de aproximativ 30 de ori mai
mica. Se crede ca TFR2 ar putea avea rol de senzor pentru saturatia transferinei, in cadrul
mecanismelor de control ce dirijeaza sinteza hepcidinei.
Prezenta mutatiilor uneia din genele HJV, HAMP sau TFR2 chiar in forma heterozigota,
agraveaza manifestarile clinice, la pacientii care sunt si homozigoti pentru mutatia C282Y a
genei HFE, sau heterozigoti compusi, pentru genotipul C282Y/H63D.

3.2.2.4. Boala feroportinei

Gena feroportinei (SLC40A l [solute carrier family 40 (iron-regulated transporter). member I].
-Mutatiite se transmit autozomal dominant si sunt legate de o forma aparte a bolii de
supraincarcare cu fier →tipul 4 OMIM.
-variantele genetice i) hipofunctie vs ii) hiperfunctie a genei SLC40Al.
i) hipofunctie - retinerea feroportinei in interiorul celulei, iar a fierului in celulele care genereaza
cele mai mari fluxuri ionice (macrofagele implicate in reciclarea fierului eritrocitelor
imbatranite)→concentratii ↑de feritina, cu saturatia transferinei ↓. Eritropoieza in conditii de
deficit de fier si favorizeaza aparitia anemiei feriprive (mai ales daca se efectueaza flebotomii in
exces, fara o monitorizare atenta). Manifestarile clinice, tipice pentru HC, apar rar la aceste
persoane, pentru ca fierul sechestrat in interiorul macrofagelor are, de obicei, o toxicitate
sistemica ↓.
ii) hiperfunctia mutatiilor genei SLC40A1 → rezistenta moleculei anormale de feroportina, fata
de actiunea reglatoare a hepcidinei→ celulele expun, la suprafata membranei, numeroase
molecule de feroportina mutanta→ eflux ↑de fier (din enterocite si macrofage)→ acumuleaza in
hepatocite→ manifestari clinice similare HC clasice.
-doua dintre mutatiile identificate pana in prezent, Y64N si C326S → pierderea completa a
sensibilitatii feroportinei fata de hepcidina → fenotip mai sever, cu supraincarcare martiala
predominant hepatica.
- mutatiile N144D si N144H: feroportina isi pastreaza, partial, raspunsul la hepcidina, iar fierul
se acumuleaza, deopotriva, in hepatocite si in macrofage→ concentratii de hepcidina ↑ (ca
valoare absoluta)/ aparent N, dar prea ↓, totusi, in raport cu gradul supraincarcarii cu fier a
organismului.
- mutatii SLC40Al hiperfunctionale au o toleranta mai buna la flebotomii.
Boala feroportinei este relativ greu de diagnosticat ← hiperferitinemie izolata ↔ diagnostic
diferential extins. Ea trebuie suspectata la toate cazurile care prezinta hiperferitinemie familiala,
dar si la cele izolate, ce nu asociaza alte cauze de hiperferitinemie (infectii, malignitati,
inflamatie, sindrom metabolic).
Stabilirea diagnosticului presupune, de asemenea, excluderea sindromului de hiperferitinemie
familiala - cataracta congenitala, precum si a aceruloplasminemiei.
Identificarea corecta a acestei forme de HC permite modularea strategiilor terapeutice, pentru a
evita instalarea anemiei feriprive, cu limitarea flebotomiilor, sau cu utilizarea, in locul lor, a
chelatorilor de fier.

3.2.3. HC secundara
- Supraincarcarea organismului cu fier secundar - anemii insotite de o activitate eritroida ↑ si/sau
de eritropoieza ineficienta, cum este cazul talasemiilor, anemiei sideroblastice, anemiei
diseritropoietice congenitale si al unor afectiuni mielodisplazice. Organismul are nevoie de o
cantitate mai mare de fier, pentru formarea continua a unor noi molecule de hemoglobina, ceea
ce declanseaza modificarea circuitelor de reglare→ absorbtie ↑ de fier alimentar. Daca pacientii
respectivi au nevoie si de transfuzii (pentru corectia anemiei), fierul care intra in organism pe
aceasta cale nonfiziologica se adauga la excesul de fier absorbit → agravarea supraincarcare.
- se caracterizeaza prin depunerea fierului in special in celulele Kupffer si in cele
reticuloendoteliale, printr-o incarcare mai redusa a hepatocitelor si prin absenta gradientului
periportal-pericentral, descris in cazul bolii de cauza genetica.
2. Tablou clinic
-HC ereditara afecteaza, de obicei, descendentii nord-europenilor >>> alte rase.
-Boala apare, atat la ♂, cat si la ♀, cu o distributie intre sexe variabila, in functie de tipul HC;
-♂ diagnosticati la o varsta mai tanara (intre 30 si 50 de ani) vs ♀ La o varsta medie ≥ 50 de ani.
-in USA, 0,5% din populatia caucaziana este homozigota pentru mutatia C282Y a genei HFE, iar
1 din 8-12 indivizi este purtator heterozigot al acesteia. Genotipul homozigot C282Y este intalnit
frecvent si in Europa nordica (1:300-1:400 persoane), in timp ce in zonele sudeuropene se
observa o incidenta mai redusa.
Anamneza, examenul clinic si datele de laborator sunt necesare pentru diagnosticul pozitiv si
diferential al bolii.

2.1. Anamneza
-informatii valoroase despre AHC - alti membri ai familiei, bolnavi de HC, sau care au avut
artrita sau boala hepatica de etiologie neprecizata.
-simptomele initiale ale supraincarcarii cu fier apar, de regula, la varsta adulta si adesea sunt
variate, minore si nespecifice, astfel incat diagnosticul poate intarzia.
-Durerile abdominale=cea mai frecventa acuza la pacientii cu HC
→ localizate epigastric in hipocondrul drept sau stang, periombilical sau ,,in bara";
→ intensitate mica, insa sunt persistente, nu raspund la medicatia uzuala si se asociaza, adesea
cu anorexie sau cu diaree; mai rar, durerile abdominale pot fi violente si insotite de varsaturi.
-Alte simptome frecvente: astenia fizica, fatigabilitatea, artralgiile, crampele musculare, scaderea
libidoului si acuzele cardiace: dispnee. Vs complet asimptomatici, in momentul diagnosticului.

2.2. Manifestari clinice

Daca diagnosticul si tratamentul nu survin precoce, depozitarea fierului in organele inteme poate
determina o serie de semne si sindroame.
i) Hiperpigmentare tegumentara (melanodermie)
Tegumentele au o coloratie inchisa, par a fi ,,bronzate"→ Modificarea este generalizata, dar mai
evidenta pe partile descoperite (fata, ceafa, partea dorsala a mainilor) si pe cicatrici.
- produsa de acumularea tegumentara combinata, de hemosiderina si melanina →piele cu o
nuanta gri-metalica, similara cu ardezia. Tegumentele sunt uscate, se descuameaza usor si au
tendinta la atrofie.
ii) Diabet zaharat
- prezent la 30-50% dintre pacientii cu semne clinice de boala constituita.
-Clinic- instalare insidioasa, dar poate evolua spre forme ce necesita tratament insulinic; unii
pacienti prezinta insulinorezistenta marcata.
iii) Afectare hepatica
• hepatomegalie, cu caracterul ficatului cirotic (duritate marita);
• semne de insuficienfa hepaticii: icter, stelute vasculare, eritem palmar, ginecomastie;
• semne de hipertensiune portala: splenomegalie, varice esofagiene si ascita (sunt mai rare
si apar mai ales in perioada terminala).
-Evolutia interesarii hepatice - o lunga perioada de latenta→declin rapid →insuficienta hepatica.
Aproximativ 30% dintre acesti pacienti au rise crescut de hepatocarcinom, chiar daca a fost
initiat tratamentul de evacuare a fierului din organism.
iv) Interesare cardiaca
Impregnarea miocardului cu fier → cardiomiopatii tip restrictiv→ decompensare cardiaca
globala severa greu reversibila sub tratament.
Prezenta fierului la nivelul nodulilor sino-atrial si atrioventricular precum si al cailor de
conducere explica incidenta mare a tulburarilor de ritm si de conducere.
v) Artropatie
Poate constitui primul semn clinic, la 20-35% dintre pacienti, i se poate manifesta prin accese
pseudogutoase sau prin artralgii cronice. Substratul morfologic este constituit de: leziuni
subcondrale, condrocalcinoza cu microchisturi, care afecteaza preponderent articulatiile meta
carpofalangiene 2-3; demineralizarea articulatiilor metacarpofalangiene sau a articulatiilor mari
(genunchi); uneori osteoporoza.
vi) Interesare gonadica - hipogonadism (cu involutia caracterelor sexuale primare si secundare,
mai usor de remarcat la sexul masculin: infantilism disproportionat fata de varsta, aspect
feminizant, ↓ spermatogenezei). Mai sunt prezente: ↓libidoului, tulburari de dinamica sexuala,
menopauza precoce etc.
vii) Alte manifestari:
• afecfiuni tiroidiene si/sau suprarenaliene;
• risc ↑de infectii - VHB si VHC sau cu bacterii atipice, ca Vibrio vulnificus, Yersinia
enterocolitis, Yersinia pseudotuberculosis sau Listeria monocytogenes.

3. Investigatii de laborator
O lunga perioada de timp, diagnosticul HC a fost posibil numai dupa aparitia semnelor clinice.
Pentru confirmarea bolii se folosesc
i) Sideremia (V.N.: 10-15 µmol/1, la barbati, 6-40 µmol/1, la femei) - ↑ (>200 µmol/1); !valori
intre150-200 µmol/1 sunt discutabile, pretandu-se la diferentierea de o gama larga de situatii
patologice, inclusiv de alcoolismul cronic.
ii) Capacitatea totala de legare a fierului (CTLF sau TIBC - total iron binding capacity; V.N.:
50-75 µmol/1) – N/↓.
iii) Saturafia transferinei (ST= sideremia/ CTLF x 100%; V.N.: 24-45%) - ↑ (245%).
iv) Feritinemia (V.N.: 10-200 ng/ml) poate ↑ foarte mult (900-6.000 ng/ml); !>1.000 ng/ml se
coreleaza cu un risc ↑ de fibroza hepatica si cardiaca.
v) Punctia biopsie hepatica (PBH) - ,,etalonul de aur" pentru diagnosticul HC (fiindca prezenta
depozitelor de fier, evidentiate prin coloratie Perls, confirma existenta bolii, chiar in absenta
oricarui semn clinic, iar absenta acestora infirma diagnosticul); dar in prezent, metoda si-a
pierdut rolul central - in scop de prognostic (la persoanele cu boala hepatica deja constituita sau
la persoane cu pattern genetic atipic).
-Pe baza ei, se pot calcula indici, precum: a) concentratia hepatica a fierului (V.N.: <1.800 µg/g
sau 36 µrnol/g tesut hepatic uscat; b) indicele hepatic al fierului (raportul intre concentratia
hepatica a fierului si varsta; V.N. <1), sugestiv pentru o forma hornozigota, in cazul ca e >2.
vi) Investigatii pentru evaluarea organelor tinta (teste functionale hepatice, ecografie
abdominala, ecocardiografie, bilantul diabetului zaharat, dozari hormonale etc.).
Astazi, cand substratul genetic al bolii este cunoscut, se incearca depistarea pacientilor cu
hemocrornatoza, inainte de aparitia patologiei induse de toxicitatea fierului, deoarece instituirea
precoce a tratamentului permite ca aceste persoane sa duca o viata normala, ca durata si calitate.
4. Teste genetice
- valori crescute ale indicilor serici de incarcare cu fier, se folosesc:
• teste genetice de identificare a mutatiilor genei HFE si, in cazul absentei acestora, sau a
unei expresii fenotipice neuzuale, a mutatiilor non-HFE;
• masurarea concentrafiilor serice si urinare ale hepcidinei;
• raportul hepcidina urinara/feritina serica, ce evalueaza raspunsul hepcidinei la incarcarea
cu fier a organismului; el este scazut, de exemplu, in HC tip 3 OMIM si in unele forme
secundare, cauzate de o eritropoieza ineficienta (talasemie sau diseritropoieza congenitala tip 1);
• determinarea concentrafiei hepatice de fier, prin rezonanta magnetica nucleara: se poate
utiliza la pacientii cu hiperferitinemie si/sau ST crescuta, pentru a evalua incarcarea cu fier a
ficatului, printr-o metoda noninvaziva;
• screening familial, prin indici serici de incarcare cu fier si prin testari genetice, la rudele
pacientilor cu genotip de risc.
Diagnostic si screening
4.1. Diagnostic – bazat pe
• anamneza (rnai ales, caracterul familial al unor manifestari clinice);
• examen fizic: triada melanodermie + ciroza hepatica + diabet zaharat - extrem de sugestiva;
• explorari paraclinice.

4.2. Screening - nu este clar definit in protocoalele medicale de rutina. Se discuta despre
urmatoarele masuri:
• testarea genetica a descendentilor directi ai pacientilor cu HC, pentru identificarea statusului
heterozigot (purtator) sau homozigot (potential de dezvoltare a bolii);
• examene de laborator, in cazul rudelor apropiate ale pacientilor cu HC;
• examene specifice de laborator, la pacientii care prezinta ≥1 semne clinice sugestive.

5. Prognostic
Initierea precoce a flebotomiilor, anterior interesarii organelor interne, poate preveni instalarea
artritei, a diabetului zaharat, a bolii hepatice si a cardiomiopatiei, astfel incat speranta de viata a
persoanei respective se mentine normala.
In general, bolile de organ, deja constituite in momentul diagnosticarii HC, nu se vindeca, dar
evolutia lor este ameliorata, sub tratament.
Pe de alta parte, daca s-a instalat ciroza hepatica, riscul de aparitie a hepatocarcinomului creste,
chiar daca utilizarea flebotomiilor duce la normalizarea depozitelor de fier.
Nici afectarea articulara nu se amelioreaza dupa indepartarea terapeutica a excesului de fier din
organism.

6. Tratament
i) Flebotomia repetata - metoda simpla, ieftina si eficienta, cu indicatii:
- toti pacientii homozigoti pentru mutatia C282Y, cu feritina serica >1.000 ng/ml;
- pacientii cu valori situate intre 200 - 1.000 ng/ml; decizia de initiere a flebotomiilor in functie
de caz
→ initial se extrage o cantitate de 350-500 ml de sange (care elimina aproximativ 250 mg fier
din organism), 1-2/saptamana, pana cand nivelul feritinei serice scade <50 ng/ml.
Ulterior, frecventa flebotomiilor se reduce (1 la 2-4 luni), mentinandu-se la acest ritm tot restul
vietii, in functie de parametrii biologici. Tintele terapeutice sunt: un hematocrit mai mic cu 5-
10% decat cel N; feritina serica intre 50-100 ng/ml (sau <50 ng/ml, dupa alti autori) si ST<45%.
ii) Chelatorii de fier - la pacientii cu anemie (boala feroportinei si unele forme de HC
secundara), la care flebotomiile sunt contraindicate.
- Dintre chelatori, desferoxamina (Desferal) se utilizeaza in doza de 750-2000 mg/zi pe cale
intravenoasa sau subcutanata.
Alte indicatii ale chelatorilor de fier sunt existenta complicatiilor cardiace ale hemocromatozei
(in asociere cu flebotomiile) si coexistenta insuficientei renale cronice avansate.

iii) Dieta: evitarea alimentelor cu continut bogat de fier (inclusiv cele preparate cu faina fortifiata
cu fier) a consumului de bauturi alcoolice a suplimentelor de fier sau de vitamina C.