Anemii hemolitice I

Sef Lucrari Dr. Cristina Ciufu

 Hemoliza fiziologica

▪ Proces de distructie a globulelor rosii

▪ Inlatura din circulatie hematiile imbatranite

▪ Locul de desfasurare a hemolizei:

 Splina ~ 90% din eritocitele senescente = hemoliza extravasculara
 Circulatia generala ~ 10 % din precusorii eritroizi distrusi = hemoliza intravasculara (proces in
care Hb este deversata in plasma si apoi prelucrata in ficat si rinichi )

▪ Eritrocitul: senescent dupa ~ 120 zile → isi epuizeaza progresiv sistemele enzimatice care ii
mentin functiile → membrana rigida
→ apar Ag de suprafata
 Hemoliza fiziologica
1.000.000.000 - 3 miliarde cel/kg

1% din masa eritrocitara (3 x 10^9 celule/kg) este distrusa zilnic si inlocuita de reticulocite

• Durata de viața: controlata de interactiunea eritrocite (RBC)- macrofage mediata de

expunerea fosfatidilserinei la suprafata RBC (semnal “eat me”) , care ↑ cu senescenta si
stresul oxidativ

• Interactiunea CD47 de pe RBC cu o proteina de pe macrofage → inhiba eritrofagocitoza

(semnal “don’t eat me”); EPO regleaza expresia CD47 si modifica pragul de fagocitoza
 Metabolismul Hb

▪ Hb degradata → se descompune in 3 elemente:

▪ globina (structura proteica)
▪ Fe
▪ nucleu protoporfirinic

▪ Fe - legat de transferina - reutilizat in metabolismul fierului (eritropoieza).

▪ Nucleul tetrapirolic al protoporfirinei se degradeaza la bilirubina neconjugata (BI) si CO:

▪ CO → eliminare pe cale respiratorie
▪ BI → convertita la BD → sange → saruri biliare → circuitul entero-hepatic →
stercobilinogen (fecal)
 Hemoliza extravasculara

Hemoliza extravasculara - reproduce circuitul fiziologic al hemolizei intrasplenice, se caracterizeaza

prin: ICTER HEMOLITIC

 BI  > BD 

 BT 

 LDH 

 Urobilinogen  (urina hipercroma)

 Stercobilinogen  (scaun hipercrom)

 Sideremie 
Hemoliza extravasculara
 Degradarea hemului si producerea
bilirubinei
• Hemoxigenaza-1 (enzima macrofagica) degradeaza hem → Fe2+, CO, biliverdina

• NADPH-citocrom P450 reductaza furnizeaza O2 si electroni

• Biliverdina → Bilirubina neconjugata (indirecta) sub actiunea biliverdin-

reductazei
 Degradarea hemului si producerea
bilirubinei

• Circulatie: bilirubina neconjugata transportata de catre albumina in ficat →

conjugare cu glucuronat mediata de uridin-difosfat (UDP) bilirubin glucuronil
transferaza (UGT) → bilirubina conjugata (bilirubin mono- și diglucuronid, BMG,
BDG) → excretie biliara → ileon terminal si colon → deconjugarea bilirubinei
de catre enzimele bacteriene → urobilinogen

• Urobilinogen
- 80% transformat in stercobilina → excreție prin fecale
- 20% reabsorbit via circulația enterohepatică → ficat →
cea mai mare parte este reciclat pentru productia bilei si o
mica parte (2%) excretat ca urobilina in urina
Degradarea hemului
 Hemoliza intravasculara

Hematiile nu mai sunt distruse in SRE, ci INTRAVASCULAR = patologic → Hb libera in circulatie

Hb e initial preluata de HAPTOGLOBINA → formare de complexe Hb-Haptoglobina preluate

ulterior de Ficat.

Capacitatea haptoglobinei de a prelua Hb va fi rapid depasita → nivelul haptoglobinei scade  →

alt indicator de hemoliza. intravasculara

1. Hb ramasa libera are 2 alternative:

A. Filtrata la nivel renal → HEMOGLOBINURIE → urina “neagra”
B. Methemoglobina → prin degradarea Fe (feric → feros) → hem + globina
 Hemoliza intravasculara

2. Hem → preluat de HEMOPEXINA → complexe hem-hemopexina preluate de ficat

▪ Cand capacitatea hemopexinei e si ea depasita, hemul se va lega de albumina =
METHEMALBUMINA (plasma maronie) → ficat.

✓ Haptoglobina 
✓ Hemopexina 
✓ Albumina 
✓ Aparitia MetHb

▪ Hb libera trece in urina = HEMOGLOBINURIE → filtrata glomerular → risc de precipitare in tubulii

renali (anurie) .
▪ Fe este eliberat din moleculele de hem si este stocat sub forma de HEMOSIDERINA in celulele
tubulare RENALE, iar prin descuamarea lor rezulta HEMOSIDERINURIA – indicatorul cel mai fin al
hemolizei intravasculare cronice.
Mecanismele indepartarii Hb libere din circulatie
 Hemoliza si maduva hematogena
MO compenseaza hemoliza fiziologica, mentinand constant nr de eritrocite. Raport G/E ~ 3/1.

Cand se intensifica hemoliza, eritropoieza poate creste de 5 – 10 ori, pana la inversarea raportului
G/E.

Cand capacitatea medulara e depasita → rezulta anemie.

Hemoliza accentueaza eritropoieza → marker - Reticulocite crescute 

Eritrocitul (7,2 µ) isi petrece cea mai mare parte din viata in capilarul sanguin (microcirculatie)
 este deformabil, elastic, cu o anatomie perfecta, Hb normala, compartiment enzimatic
normal.
 Consecintele hemolizei patologice

O crestere a hemolizei intretine urmatoarele :

1) Eliberare de hemoglobina - care va fi captata de o alfa 2- globulina (haptoglobina) : complexul

format este rapid catabolizat de ficat → diminuarea nivelului seric de haptoglobina

2) Eliberare de fier in ser

3) Cresterea sintezei de eritropoietina

- stimularea eritropoiezei si cresterea nivelului de reticulocite ( ce poate atinge de cca 8 x val
normala).
 Riscurile hemolizei

1) In acele situatii de hemoliza brutala, instalarea rapida a anemiei poate intretine semne
de intoleranta grava : ischemie miocardica, cerebrala etc

2) Cand cauza hemolizei este incurabila si cand exista o anemie cronica

• se poate instala hemocromatoza, datorata acumularii in tesuturi a fierului liber din
hematii
• supraincarcarea cu fier risca sa fie net accentuata daca sunt necesare transfuzii repetate
• aceasta explica de ce hemocromatoza este cauza de deces in anumite etiologii ale
hemolizei ( talasemia, anumite anemii auto-imune)
 Anemii hemolitice - definitie

Distrugere prematura a eritrocitelor prin diferite mecanisme, urmata de o crestere a productiei de

eritrocite (raspuns medular compensator)
 Anemii hemolitice - clasificare

• Corpusculare vs extracorpusculare (de cauza intrinseca a hematiilor vs de cauza extrinseca)

• Extravasculare vs intravasculare ( in functie de locul hemolizei)

• Imune vs non-imune

• Ereditare vs dobandite

• Cronic vs acut
 Anemii hemolitice corpusculare – majoritatea sunt
congenitale

1. Membranopatii: - sferocitoza ereditara

- eliptocitoza etc
- HPN hemoglobinuria paroxistica nocturna
2. Enzimopatii: - deficit de G6PDH,
- deficit de piruvat kinaza etc
3. Anomalii ale sintezei de Hb:
a) hemoglobinopatii:
- drepanocitoza (hemoglobinopatia S)
- Hb cu afinitate crescuta pentru oxigen
- Hb instabile
b) thalassemii  si 
 Anemii hemolitice extracorpusculare – majoritatea
sunt dobandite
1. AH Imune
- mecanism autoimun
- mecanism alloimun: hemolize transfuzionale prin alloAc, boala hemolitica a nou-nascutului
- hemoliza indusa de medicamente

2. AH Mecanice (traumatice): anomalii cantitative trombocitare- purpura trombotica trombocitopenica

- AH microangiopatice: CID, PTT, HTA maligna – eclampsie
- proteze valvulare metalice – trauma macrovasculara
- placi de aterom
- hemoliza de mars
- hemolize ortostatice

3. AH in context Infectios:
- malarie
- sepsis cu Gram negativi, Stafilococ etc
4. Hipersplenism – hiperactivitatea sistemului reticulo-endothelial
 Anemii hemolitice intravasculare
1. AH Posttransfuzionala – prin incompatibilitate de grup:
- urgenta medicala !!!
- hemoliza brutala cu scaderea masiva a Hb
- febra, frison
- evolueaza cu hipotensiune, soc, IRA rapida
- necesita dializa, sustinerea functiei renale

2. AH prin deficit de G6PDH

3. Hemoglobinuria paroxistica nocturna

4. Hemoglobinuria paroxistica la frig

5. AH microangiopatice (PTT)
 In functie de caracterul anemiei

1. Anemii Hemolitice Acute

- Incompatibilitatea de grup sangvin
- Crizele hemolitice prin deficitul de G6PDH (hemoliza i.v)
- Criza de “sechestrare splenica” – hemoliza extravasculara - tipica in sferocitoza ereditara
(durere importanta abdominala predominant in hipocondrul stg)

2. Anemii Hemolitice Cronice

- Sferocitoza ereditara
- Thalassemii
- AHAI
 Ereditar vs dobandit

1. Anemii hemolitice dobandite (debut acut, adulti)

• Imune : autoimune ( cu Ac IgG la cald, IgM la rece), medicamentoase, alloimune
sd hemolitic-uremic
• Traumatice : defecte macrovasculare –proteze, microvasculare (CID, PTT, HUS), muscatura de
animal sau paianjen

2. Anemii hemolitice congenitale (istoric de anemie in copilarie, alti membri din familie, litiaza
veziculara, icter, splenomegalie)
• Defecte enzimatice (deficit de Piruvat kinaza ,deficit de G6PDH)
• Hemoglobinopatii (siclemie, talasemii)
• Anomalii membranare (sferocitoza ereditara)
 Sindromul hemolitic
• Caracteristici clinice:
– anemie, paloare, icter,+/- hepatomegalie ,+/-splenomegalie, ↑ urobilinogen, hemoglobinurie
• Teste confirmatorii pentru hemoliza:
– Hb, Ht↓ sferocite - eritrocite cu diametru redus, grosimea crescuta fata de normal si cu
lipsa zonei palide centrale, obisnuita la hematiile normale
– Frotiu sg periferic- policromatofile, sferocite (sferocitoza ereditara, hemoliza extravasculara), Er
fragmentate –schizocite (hemoliza intravasculara), Er in tinta (talasemii)
– ↑ nr. reticulocite
– ↑bilirubina (neconjugata), ↑ LDH, haptoglobina ↓/absenta (leaga Hb libera), hemosiderina urinara
(hemoliza intravasculara cronica),hemoglobinurie (hemoliza acuta intravasculara)
• Diagnostic diferential:
– Teste Coombs (direct +indirect), aglutinine la rece (hemoliza imuna),
- electroforeza Hb (talasemie+ hemoglobinopatii), teste de fragilitate osmotica (sferocitoza ereditara),
dozare G6PDH.
 Anemii extracorpusculare – anemii hemolitice cu
mecanism imun
1. AH autoimuna (autoanticorpi prezenti)

2. AH imune postmedicamentoase

3. AH cu alloanticorpi:

1. AH posttransfuzionala
2. Boala hemolitica a nou nascutului
 Anemii hemolitice autoimune (AHAI)

• Afectiuni heterogene caracterizate prin ↓ duratei de viată a RBC ca urmare a

distructiei prin autoAc anti-eritrocitari

• Tinta Ag principala: proteina bandă 3 – transportor anion din membrana

eritrocitului, implicat in senescenta acestuia
Anemii hemolitice autoimune (AHAI)
 Anemii hemolitice autoimmune – tipuri de anticorpi

1. De tip IgG – IgG1 si IgG3 – cu specificitate anti epitop Rh, care actioneaza la 37 gr. C – anticorpi la
cald.
- IgG determina liza hematiilor prin mecanism ADCC ( antibody dependent cell mediated
cytotoxicity) si activeaza cascada complementului
- macrofagele activate exprima receptorul Fc – fagociteaza eritrocitele opsonizate de autoAc si C in
splina si partial in organele limfoide
2. De tip IgM - Ac pentamerici care fixeaza complementul, initiaza activarea pe calea clasica
→complexul de atac al membranei → hemoliza intravasculara >extravasculara, mediate de C3d
- T optima de actiune – 4 gr. C – Ac la rece
- amplitudinea termica – caracteristica cea mai importanta a acestor Ac, care pot actiona la T 0-34
gr. C. Cei care au amplitudine termica crescuta – forme foarte severe de hemoliza intravasculara.
 AHAI - clasificare

Criteriu: temperatura la care autoAc sunt activi

• AHAI cu autoAc la cald: activitate maxima la 37°C, tipic autoAc de tip IgG asociati cu hemoliza
extravasculara

• AHAI cu autoAc la rece: nu prezinta activitate la temperatura corpului; afinitatea fata de RBC ↑
la temperaturi <30°C; tipic autoAc de tip IgM asociati predominant cu hemoliza intravasculara

• AHAI cu autoAc la cald si la rece: provocare pentru dg si terapie!

 Hemoliza IgG - mediata
AutoAc anti-RBC de tip IgG - activatori ineficienti de complement!
RBC sensibilizate → macrofagele splenice ce au receptori pentru Fc
a. fagocitoza completa
b. fagocitoza incompleta → pierderi de membrana RBC → sferocite → sechestrare in
pulpa rosie a splinei
Clearance-ul hepatic este mai putin eficient decat cel splenic; devine important in
prezenta unui nivel ↑ de autoAc IgG
 Hemoliza IgM-mediata
AutoAc anti-RBC de tip IgM – activatori eficienti de complement
RBC sensibilizate sunt distruse fie prin citoliza directa (activarea complexului
membranar de atac) , fie indirect prin interactiunea fragmentelor C3b cu
receptori de pe macrofagele hepatice
Daca se produce conversia C3b → C3d RBC nu mai sunt distruse!
 AHAI – tablou de laborator

1. Hemograma si frotiu de sange periferic

2. Teste biochimice – bilirubină indirecta, LDH, haptoglobina, hemoglobinemie, hemoglobinurie,

hemosiderinurie

3. Teste serologice specifice

Test Coombs direct – evidentiaza autoAc legati de membrana RBC

Test Coombs direct
Testul Coombs direct
 Testul Coombs direct
• Demonstrarea prezentei de Ig sau a complementului pe suprafata hematiilor sustine dg
de distructie eritrocitara mediata imun

• Exista doua clase majore de anticorpi care reactioneaza cu eritrocitele.

• Anticorpii completi sau salini aglutineaza eritrocitele suspendate in solutie salina;
sunt de obicei de tip IgM (ex. de aglutinare salină la T camerei = grupajul ABO). In
vivo Ac IgM fixeaza C si produc hemoliza imediata intravasculara.
• Aglutinine incomplete sunt anticorpii care nu reactioneaza vizibil in mediu salin si
produc reactii de aglutinare numai prin utilizarea de tehnici speciale. Sunt de obicei
de tip IgG (ex. Ac anti-Rh - daca sunt prezenti in serul primitorului de sange
incompatibil, produc o reactie hemolitica transfuzionala intarziata, extravasculara).
 Testul Coombs direct

• Pentru a certifica faptul ca hematiile unui pacient sunt invelite (sensibilizate) cu Ig, C sau ambele,
se adauga la o suspensie de eritrocite provenite de la pacient, antiser cu reactivitate fata de
moleculele de Ig si/sau C umane, care va determina aglutinarea acestora.

• Initial testarea se face cu antiseruri polispecifice, care contin anti-IgG, anti-C3d si ocazional si
activitate anti-lanţ uşor.

• Antiserurile monospecifice diferentiază in continuare intre IgG, C3d, existand si seruri

monospecifice pentru C3b, C4b, C4d si lanţul greu al IgG.

• Antiseruri specifice pentru IgM sau IgA sunt rar utilizate (IgM nu mai sunt gasite atasate pe
suprafata celulara, iar IgA sunt foarte rar intalnite pe suprafata eritrocitelor).
Test Coombs indirect
Testul Coombs indirect Coomb direct detecteaza IgG sau
fractii ale complementului legate
de eritrocitele pacientului in vivo

• Testul Coombs indirect detecteaza

anticorpii circulanti antieritrocitari

• Testul Coombs indirect este pozitiv in:

• izoimunizare - determinarea
specificitatii izoanticorpilor in
incompatibilitatea transfuzionala
• anemia hemolitica autoimuna
• boala hemolitica a nou nascutului
• cercetarea unor antigene eritrocitare
cu ajutorul unor seruri monospecifice ????
 AHAI cu autoAc la cald
• Cea mai frecventa AHAI (70% din cazuri)

• Mediata prin Ac IgG cu specificitate pt Ag proteice RBC (panaglutinine) , care nu

fixeaza complementul sau il fixeaza pana la C3

• Distrug RBC prin hemoliza extravasculară (splina); receptorii Fc/C3b sunt

recunoscuti de macrofage

• Poate fi primara (idiopatica) sau secundara unor afecțiuni:

- limfoproliferari cronice: LLC, limfoame non-hodgkin
- boli autoimune: LES, artrita reumatoida, colita ulceroasa
- neoplazii non-limfoide: chisturi dermoide, teratoame, carcinoame ovariene
- sindroame de imunodeficienta primara
- afectiuni virale ale copilului
 AHAI cu autoAc la cald – tablou clinic

• Hemoliza are debut acut; mai frecventa la femei in jur de 40 ani

• Paloare, icter, splenomegalie, hepatomegalie, adenopatii, urini hipercrome

• Factori precipitanti: infectii, traumatisme, interventii chirurgicale, sarcina, stres psiho-

emoțional

• Poate asocia trombocitopenie autoimună (sindrom Evans)

• Complicatii: tromboembolism venos (prin asocierea anticorpilor antifosfolipidici)

 AHAI cu autoAc la cald – tablou de
laborator
• Anemie de severitate variabila + reticulocitoza

• MCV ↑ (din cauza reticulocitelor si/sau deficientei de folati)

• Frotiu de sange periferic: macrocite policromatofile, sferocite, eritroblasti

• Medulograma: hiperplazia seriei eritroide

• Test Coombs direct pozitiv in >95% din cazuri

1. ~ 67% + pentru IgG și C3d
2. ~ 20% + pentru IgG
3. ~ 3% + numai pentru C3d

• Interferente: cu determinarea Rh, rezultat biologic fals + pt sifilis

la cele cu autoac. la rece interferentele sunt cu determinarea AB0
 Tratamentul AHAI
1. Tratament etiologic (eliminarea cauzei, tratarea afectiunii subiacente)

2. Corectia factorilor favorizanti sau supraadaugati (suplimentare acid folic, vit B12, Fe, tratamentul infectiilor)

3. Tratament etiopatogenic: reducerea productiei de autoAc prin:

- corticoterapie
- Splenectomie
- Imunosupresie

4. Transfuzie MER masa eritrocitara

5. Urmarire - episod izolat; pusee repetate

- poate ascunde o patologie subiacenta

ATENTIE: Anemiile la varstnic sunt prost tolerate !

(insuficienta cardiaca, tulburari de ritm etc)
 Tratamentul etiopatogenic AHAI
1. Corticoterapia
▪ Tratament de baza (initial)
▪ AHAI cu Ac la cald raspund mai bine decat cele cu Ac la rece
▪ Atac: pulsterapie - Metilprednisolon 500mg - 1g x 3 zile
- Dexametazona 8 -16 - 40 mg x 3 zile
*Medrol - se adm sub
▪ Intretinere: - Prednison 1-2 mg/kgc/zi sau Medrol (metilprednisolon) forma de comprimat
Solumedrol - inj im
- ½ doza 6 - 8 saptamani
▪ Raspunsul la tratament:
▪ 20-30% raspund bine, fara recadere la reducerea dozelor
▪ 50-70% raman dependenti de corticosteroizi
▪ 15-20% rezistenta la tratament
▪ Dezavantaje: - absenta raspunsului la tratament
- efecte secundare: D.Z, ulcer GD, hipercorticism, infectii frecvente
- eficienta pe termen lung ?!
 Linia I linia II

Pacientii care necesita o doza de 0,1mg Prednison/kgc/zi sau mai putin, pot
urma corticoterapie low dose pe termen lung

Indicatie pentru tratamentul de linia II

AHAI refractare la corticoterapie sau care necesita o doza de intretinere de

peste 15mg/zi Prednison
 Tratamentul etiopatogenic AHAI
2. Splenectomia
▪ De electie in urmatoarele situatii:
▪ AHAI rezistente la corticoterapie
▪ AHAI ce necesita corticoterapie in doze mari
▪ Contraindicatii pentru sau reactii adverse la corticoterapia de intretinere
▪ Criza de eritroblastopenie !!! epuizare de eritroblasti

▪ Eficienta 50-70%

▪ Raspunsul poate fi incomplet (Nu exista factori predictivi pentru eficacitatea splenectomiei)

▪ Riscuri: - sepsis
- accidente trombo-embolice

* Iradiere splenica ?!
 Tratamentul etiopatogenic AHAI
3. Imunosupresia
ac la cald - raspund mai bine la corticoterapie
ac la rece - raspund mai bine la imunosupresie
▪ AHAI cu Ac la rece raspund mai bine decat AHAI cu Ac la cald

▪ Variante:
▪ Ciclofosfamida - DAR potential mutagen pe termen lung
▪ in pulsterapie i.v. (50mg/kgc/zi x 4 zile)
▪ intretinere p.o. 100-150mg/zi

▪ Azatioprina / Imuran 125 mg/zi

▪ dezavantaj – interactiuni medicamentoase

▪ Vincristin

▪ Ciclosporina
 Tratamentul etiopatogenic AHAI
4. Alternative terapeutice
▪ Imunoglobuline i.v. in doze mari (0.4g/kg/zi x 5 zile)

▪ Plasmafereza

▪ Interferon  : AHAI asociate cu leucemie mieloida cronica, leucemie limfatica cronica, mielom multiplu,
limfoame

▪ Tehnici combinate: - plasmafereza + imunosupresoare

- imunosupresoare + splenectomie

▪ Danazol (60—77% rata de raspuns / 400 – 600mg/zi)

▪ Ac monoclonali anti CD20+ : Rituximab (Mabthera) = AHAI + sindrom limfoproliferativ cronic

▪ Alemtuzumab – in cazuri selectionate, dar toxicitate ridicata!

 Recomandari terapeutice actuale

• Linia I – corticoterapia

• Linia II
• Splenectomie
• Rituximab
• Ig high-dose
• Danazol

• Refractari la splenectomie corticoterapie sau Rituximab

• Refractari la Rituximab splenectomie

 Rituximab in tratamentul AHAI
• Indicatie off-label pentru AHAI

• Indicata in cazurile refractare si la cei care nu sunt candidati pentru splectomie

• Regim standard 375mg/mp Z 1, 8, 15, 22 x 4 doze

• Se poate asocia corticoterapie

• Rata de raspuns 82%

• Cea mai severa complicatie – leucoencefalopatia multifocala progresiva (PML)

• Trebuie repetata administrarea la un interval de 1 - 3 ani

• Nu se cunoaste daca pacientii devin refractari dupa administrari multiple, repetate → studii suplimentare
 Tratamentul etiologic AHAI

• AHAI asociat leucemiei limfatice cronice

• LLC netratata anterior corticoterapie + Chlorambucil
• Secundara Fludarabinei corticoterapie
• Second line aplicatii R + CFS + dexa, R-CVP

• AHAI asociat limfoamelor maligne non-Hodgkiniene polichimioterapie +/- R

 Tratamentul substitutiv in AHAI

✓ Hemolizele severe, prost tolerate

hemodinamic (pot precipita decompensari
cardiace, crize anginoase etc)
TRANSFUZIA MER

INDICATII !!!
✓ Hemolizele severe rapid instalate, cu colaps
circulator

✓ Hemolizele severe progresive

 AHAI cu autoAc la rece

• Aprox. 20% dintre AHAI

• Cuprinde 2 sindroame clinice: boala aglutininelor la rece si hemoglobinuria paroxistica la rece

• Boala aglutininelor la rece

- Mediata prin IgM fată de Ag RBC I (90%) sau i (10%), active la 28 - 31°C si fixatori de complement
- Distructie RBC prin hemoliza intravasculara
- Afecteaza predominant persoanele varstnice
- 90% asociata cu alte afectiuni:
⸰ infectii cu Mycoplasma pneumoniae sau EBV (forma acuta, tranzitorie la tineri)
⸰ limfoproliferari cronice(B. Waldenström, limfoame cu celula B)
⸰ tumori solide: carcinom pulmonar cu celule suamoase, adenocarcionom de colon metastatic
 Boala aglutininelor la rece – tablou clinic

• Anemie hemolitica cronica cu exacerbari iarna

• Sindrom Raynaud, acrocianoza

• Hemoglobinurie in anotimpul rece

• Severitatea depinde de titrul Ac, amplitudinea termica, temperatura ambientala

• Postinfectii: autolimitanta (remisiuni spontane in 2-3 saptamani)

 Boala aglutininelor la rece – tablou de
laborator
• Hemograma automata: RBC fals ↓, MCV fals ↑, MCHC fals ↑ → corectie dupa
VEM - volum Mean corpuscular hemoglobin concentration
incubare la 37°C eritrocitar mediu CHEM - concentratia eritrocitara medie in Hb

• Reticulocite ușor ↑

• Frotiu de sange periferic: aglutinare RBC

• Bilirubina indirecta ușor ↑, LDH ↑, haptoglobina ↓,

complement ↓

• Test Coombs direct + numai pentru C3d

• Interferente: cu determinarea grupului sangvin ABO

La cele cu autoac la cald, interferentele sunt cu determinarea Rh-ului; si test fals pozitiv pt sifilis
Frotiu de sange periferic in AHAI cu
autoAc la cald

Aglutinate RBC
 Boala aglutininelor la rece - tratament

Majoritatea cazurilor: fara terapie specifica, evitarea temperaturilor joase, tratamentul afectiunii de baza

Anemie severa
- Rituximab (375 mg/m2/sapt timp de 4 saptamani) +/- fludarabina (rata ↑ de raspuns, insa cu remisiuni
de durata ↓)
- Agenti alchilanti: clorambucil, ciclofosfamida (raspuns slab)
- Corticoterapia - ineficienta
- Plasmafereza – efect tranzitoriu
- Splenectomie ineficienta
- Nu se recomanda administrarea de transfuzii
• cand transfuzia nu poate fi evitata, trebuie transfuzat cel mai puțin incompatibil sange
• pt transfuzie – sistem de încălzire a sangelui (in line blood warmer)
 Hemoglobinuria paroxistica la rece
• Episoade intermitente de durere, febra si hemoglobinurie dupa expunerea la frig (hemoliza
intravasculara acuta)
!!!Autoac sunt de tip IgG nu IgM
• AutoAc IgG anti-P cu acțiune bifazica: leaga RBC si fixeaza complementul la temperaturi ↓ si
lizeaza RBC la temperaturi ↑

• 3 forme clinice
- forma acuta tranzitorie (copii < 5 ani)
- forma cronica asociata cu sifilisul in stadii terminale sau sifilisul congenital (istoric)
- forma cronica idiopatica

• Frotiu de sange periferic: neutrofile cu eritrofagocitoza

• Diagnostic: test Donath-Landstiener

 Frotiu de sange periferic in
hemoglobinuria paroxistica la rece

Sferocite, schizocite, neutrofile cu eritrofagocitoza

 Anemii hemolitice alloimune

1. Hemoliza posttransfuzionala

2. Boala hemolitica a nou-nascutului

 1. Hemoliza posttransfuzionala
Alloanticorpii

▪ interactioneaza cu Ag eritrocitare “de grup sangvin”, cel mai frecvent sistemul AB0, Rh.

▪ apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al organismului cu Ag respectiv.

▪ in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin determinanti antigenici comuni cu ai

eritrocitelor din sistemul AB0 → imunizare “naturala” a organismului
▪ grup A → Ac anti B
▪ grup B → Ac anti A
▪ grup 0 → Ac anti AB
▪ grup AB → -
 1. Hemoliza posttransfuzionala
▪ In sistemul Rh, Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod normal nu exista Ac anti antigene ale
sistemului Rh.
▪ Incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul contact al organismului cu Ag
respectiv.
▪ Incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare anti Rh, apare la a doua expunere a
organismului la Ag respectiv.
▪ Incompatibilitatea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de alloAc tip IgM  evenimente
intravasculare severe: Rh - IgG
▪ Aglutinare AB0- IgM

▪ Hemoliza
▪ CID  aglutinare activata de C’
▪ Debut brusc - cu stare de anxietate extrema, lombalgii, hemoglobinurie,  TA, febra, afectare renala
(anurie), soc
▪ Reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie / febra, frisoane.
▪ Ac de tip IgG → hemoliza la nivelul macrofagelor splenice.
2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a nou-
nascutului (BHNN)
• Eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la tata, care lipsesc din repertoriul antigenic al
mamei.

• Trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele mamei  inducerea sintezei de Ac izoimuni la
mama

• Procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in timpul travaliului (mai ales in timpul
manevrelor obstetricale).

• Cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3 din cazuri) si Rh (in special D care este foarte
imunogen), dar si in alte sisteme ( Kell, Kidd, Duffy)

• Imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de grup 0

 2. Boala hemolitica a nou-nascutului
(BHNN)
▪ Imunizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv
▪ Primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
▪ Dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv, mama se imunizeaza tot mai intens, iar urmatorii copii fac boala
hemolitica din ce in ce mai grava.
▪ Formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de anasarca (hidrops fetal)
▪ La nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare icterul foarte intens (hemoliza + deficienta fiziologica a
glicuronoconjugarii bilirubinei in ficat)
▪ Insuficienta cardiaca
▪ Encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a nucleilor cerebrali – tipat continuu, convulsii, opistotonus
▪ Tulburari respiratorii
 sechele neurologice permanente
▪ Diagnostic – testul Coombs
 3.Boala hemolitica a nou-nascutului (BHNN) - tratament :

- Exsangvinotransfuzie cu sange Rh negativ

- Albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi

- Profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative – Ig umana anti Rh dupa prima nastere

- Nastere prin cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare

 Anemii hemolitice induse de
medicamente

• In trecut: alfa-metildopa, penicilina in doze mari

• 80% din cazurile actuale: cefalosporine de generația a 3-a (ceftriaxona)

• Alte antibiotice: inhibitori de beta-lactamaze (clavulanat, sulbactam, tazobactam) + beta-lactamine

(ampicilina, ticarcilina, piperacilina)

• Incidenta in crestere: fludarabina, cladribina

 Anemii hemolitice induse de
medicamente

• Ac dependenti de medicament
- mecanism de adsorbtie a medicamentului: Ac împotriva medicamentului legat de membrana RBC →
hemoliza predominant extravasculara
Peniciline, cefalosporine, tetraciclina
- mecanismul complexului imun sau al neoantigenului: Ac fata de neoantigenul medicament-membrana
RBC → hemoliza predominant intravasculara
Ceftriaxona

• Ac independenti de medicament
- medicamentul induce productia de autoAc anti-RBC - manifestari similare AHAI cu autoAc la cald
Alfa-metildopa, fludarabina, cladribina, L-dopa
Mecanismele anemiilor hemolitice
induse de medicamente
 Anemii hemolitice mecanice

Cauze de fragmentare a eritrocitelor

- Anomalii cardiace si ale vaselor mari: proteze valvulare, stenoza aortica severa, coarctatie de aorta
- Anomalii ale vaselor mici → anemie hemolitica microangiopatica
Microangiopatii trombotice – tromboze in vasele mici + trombocitopenie de consum:
purpura trombotica trombocitopenica (PTT),
sindrom hemolitic-uremic (HUS) si conditii similare in asociere cu sarcina,
neoplazii diseminate,
colagenoze,
transplant,
chimioterapie,
HTA maligna (necroza fibrinoida a arteriolelor),
CID (lezare RBC în rețeaua de fibrină)
Vasculite sistemice
Hemangioame gigante (sd Kasabach–Merritt)
 Anemia hemolitica microangiopatica

• Anemie de severitate variabila, reticulocitoza

• Frotiu de sange periferic: schizocite (nr. corelat cu severitatea hemolizei!)

• Bilirubina indirecta ↑, LDH ↑, haptoglobina ↓, hemoglobinemie, hemoglobinurie,

hemosiderinurie

• Test Coombs negativ

Frotiu de sange periferic cu schizocite
Va multumesc !