ANEMIILE HEMOLITICE

Prof. Dr. Galafteon Oltean

Clinica Medicală 1 – Hematologie
UMF Tg.-Mureş
 An. hemolitice - consideraţii generale

Hemoliza fiziologică

Hemoliza patologică - exagerare a fenomenelor biochimice şi celulare

normale care duc la uzura eritrocitelor normale

- Caracteristică: scurtarea duratei de viaţă a E (<90-120 zile)

Capacitatea MO de a înlocui imediat hematiile distruse (5-7N)

- hemoliză compensată

- hemoliză decompensată = anemie hemolitică

Regenerare medulară mai scăzută poate duce mai repede la AH

Catabolismul hemului
Hemoliza şi anemia hemolitică
 Mecanismele distrucţiei eritrocitare

scăderea raportului suprafaţă/ volum eritrocitar:

Splina

modificări structurale ale membranei eritrocitare:

- scăderea fluidităţii lipidelor
- scăderea elasticităţii proteinelor
- fixarea de Ig şi complement

creşterea vâscozităţii interne:

- agregate hemoglobinice
- precipitări de Hb,
- deshidratare celulară
- distrucţie mecanică a eritrocitelor.
 Tipurile de hemoliză

După sediul După acţiunea După

hemolizei factorului provenienţă
cauzator

intravasculară prin defecte intra- ereditare

corpusculare

extravasculară prin defecte extra- câştigate

corpusculare
 Sediul hemolizei
Hemoliza extravasculară Hemoliza intravasculară

 are loc în splină sau ficat  are loc în circulaţia sistemică în

cazul compromiterii severe a
 similară celei în care este viabilităţii eritrocitare;
interesat eritrocitul senescent;
 Hb este eliberată în plasmă
 sunt eliberaţi: - legată de haptoglobină,
- fierul albumină sau hemopexină
- bilirubina (nivelul lor scade);
- aminoacizii
 apare Hb-uria şi
hemosiderinuria;
 caracterizează hemoliza cronică
 caracterizează hemoliza acută.
Aspect de hemoliză extravasculară
Hemoliza intravasculară

Hgb-emie
 Manifestările clinice ale hemolizei
Manifestarea Aspecte caracteristice

- durată de viaţă scurtată a hematiilor

1. Hemoliza - hiperregenerare medulară echilibrând hemoliza
compensată - lipsa anemiei
- reticulocitoză crescută (marker al hemolizei)

În formele cronice:
- hiperregenerarea MO nu poate echilibra hemoliza crescută
2. Anemie - Bi formată este conjugată în ficat neapărând icterul
hemolitică - creştere moderată a Bi neconjugate în sânge şi a UBG urinar

În formele acute:
- Hb plasmatică produce şoc, insuficienţă renală acută şi
accese
paroxistice de dureri lombare, frison, febră
- Hb-urie

3. Icterul - hemoliză importantă cu imposibilitatea conjugării

hemolitic întregii cantităţi de bilirubină
- Bi neconjugată crescută în ser
- lipsa bilirubinei din urină
- UBG crescut în urină (hipercromie) şi scaun (hipercolorat)
1. EVIDENTIEREA HEMOLIZEI:
A. Direct: Durată de viaţă E scăzută
Dg. AH
B. Indirect:
Distrucţie E excesivă Regenerare medulară crescută

- creşterea Bi serice, a UBG - reticulocitoză crescută

fecal şi urinar, a LDH, Fe, CO
- eritroblaşti în sângele periferic
- scăderea haptoglobinei şi
hemopexinei plasmatice; - hiperplazie eritroblastică
medulară
- Hb liberă plasmatică;
- Hb-urie şi hemosiderinurie.

2. STABILIREA TIPULUI - Modificări de formă eritrocitară (sferocite, ovalocite,

DE HEMOLIZĂ drepanocite, hematii „în ţintă“);
- Incluzii eritrocitare (corpi Heinz)
-Teste de rezistenţă a E (osmotică, mecanică, chimică)
- Testul de autohemoliză
3. STABILIREA - Teste de siclizare
- Electroforeza Hb
DIAGNOSTICULUI - Testul HAM
CAUZAL - Testul cu sucroză
- Determinarea enzimelor eritrocitare (G6-PDH)
- Testul Coombs (direct şi indirect, cu ser antiglobulinic
si ser anticomplement = ser anti-nongama)
- Testul aglutininelor la rece
- Anticorpi bifazici (Donath-Landsteiner)
 Grupele de anemii hemolitice

AH prin defecte intraeritrocitare

AH de cauze extraeritrocitare
A. AH prin defecte
intraeritrocitare
 AH prin defecte intraeritrocitare

prin defecţiuni ale membranei E:
- microsferocitoza ereditară
- ovalocitoza ereditară

prin defecţiuni enzimatice:

- deficit de G6-PD
- deficit de piruvat-kinază (PK);

prin defecţiuni de structură sau sinteză a globinei:

- Hb-patii cantitative (sindroamele talasemice);
- Hb-patii calitative (hemoglobinoza S - siclemia, hemoglobinozele
C, D, E, boala Hb instabile).

Hb poate precipita „în bulgări“ (corpi Heinz), sub formă de

baghete (siclemie), cristale (Hb C) sau poate persista ca
methemoglobină (Hb-patii methemoglobinizante).

Hb-uria paroxistica nocturnă (HPN) - defect dobândit al membranei E

Structura membranei eritrocitare
Structura membranei eritrocitare
 AH prin defecte intraeritrocitare

AH ereditare (cu excepţia HPN)

produse prin mutaţii pe un cromosom somatic

excepţie: deficitului de G6-PD (mutaţia pe cromosom X)

Dintre AH intraeritrocitare, în România sunt mai frecvent

întâlnite:
- microsferocitoza ereditară
- unele sindroame talasemice.
 Simptomatologia generală a AH
intraeritrocitare

afectarea dezvoltării somatice şi psihice, deformări craniene, prognatism
dentar, craniu „în perie“, aspect mongoloid, randament intelectual mai
redus

anemie, paliditate, icter; mai rar cianoză sau poliglobulie (în met-Hb-patii)

splenomegalie şi hepatomegalie

tulburări trofice, cu plăgi atone (ulcere gambiere)

incidenţă crescută a litiazei biliare şi bolii tromboembolice (îndeosebi în

siclemia homozigotă)

modificări hematologice comune oricărei AH la care se adăugă aspecte

particulare pentru fiecare tip etiopatogenetic
Modificări întâlnite în AH
intraeritrocitare ereditare
 Tipurile de crize la bolnavii cu AH

Tipul crizei Anemia Icterul Rt Cauza Observaţii

Hemolitică Severă Intens Crescute Infecţii • Frecvente;

moderate

Aplastică Severă Absent Scăzute Infecţii • Rare; severe

Megaloblastică Severă Intens Scăzute Deficitul • Rare

relativ de
folaţi
1. AH prin defecte
ale membranei
eritrocitare
Sferocitoza ereditară
 Microsferocitoza ereditară
Tipul Mecanism de Aspecte Tratament
AH producere clinice Observaţii

- debut în copilărie, anemie Splenectomie

Deficit de şi icter în crize; (sediul de
Micro- spectrină; condiţionare
sferocitoza - splenomegalie a sfericizării E)
ereditară pronunţată;

deficit de legare - microsferocitoză; susceptibilitatea

a spectrinei de crescută la infecţii
proteina 4.1 - rezistenţă osmotică foarte postsplenectomie
scăzută;

- reticulocitoză crescută;

- test Coombs negativ

Microsferocitoză ereditară
 HPN
Tipul Mecanism de Aspecte Tratament
AH producere clinice Observaţii
- hemoliză cronică cu paloare, - Transfuzii cu
Boală a CSP icter moderat, splenomegalie; E spălate
agravare nocturnă
- Corectarea
anomalie a membranei E - fenomene trombotice, colici deficitului
cu sensibilitate crescută renale şi insuficienţa renală, de Fe
HPN la acţiunea litică crize acute aplastice
a complementului
activat - Hb-urie şi hemosiderinurie - Masă plache-
constante tară

Eliberare crescută - FAL absentă - Anticoagulante

de tromboplastină
(din liza celulară) - Acetil-colinesteraza E este - Androgeni
redusă
- Transplant
- coafectare leucocitară şi de măduvă
plachetară, infecţii frecvente osoasă
şi tromboze venoase

- sideremie scăzută

- măduvă hiploplazică

- dg.: test HAM şi sucroză

HPN
HPN
2. AH prin defecte
ale enzimelor
intraeritrocitare
 Deficit de G6-PDH
Tipul Mecanism de Aspecte Tratament
AH producere clinice Observaţii

Deficitul de G6-PD: - bărbaţi aparent asimptomatici Dispensarizare

- episoade de AH declanşate
scade nivelul de infecţii şi substanţe
NADPH şi glutation oxidante (aspirină,
antimalarice) Rareori transfuzii
oxidarea Hb sânge
Deficit - Femeile heterozigote
Hb precipită beneficiază de protecţie
de intracelular împotriva malariei cauzate de
G6-PD (corpi Heinz) P. falciparum Splenectomie(?)

E vor fi captate Esenţial pentru dg:

de macrofagele
splenice • anemie moderată
• caracter familial şi congenital
• splenomegalie uşoară
10% din populaţia lumii • lipsa sferocitelor
400 milioane • rezistenţă osmotică normală
• reticulocitoză crescută
Modificări E şi corpi Heinz în
deficitul de G6PD
3. AH prin defecte
de structură sau
sinteză a globinei
 Beta-talasemia

Tipul AH Mecanism de Aspecte Tratament

producere clinice Observaţii

Lanţul β al Hb sintetizat - Forma majoră (Cooley): Transfuzii de

în proporţie redusă AH severă din primul an sânge
sau lipseşte de viaţă (atenţie la
hemosideroză)
Beta- - hepatosplenomegalie;
În tipul I (A2) se produce paloare şi icter; modificări
talasemia HbA2 şi HbF osoase; tulburări nervoase Splenectomie

- Formă minoră: adesea

În tipul II (F) se produce silenţioasă („minimă“) Vitamine
HbF sau cu evoluţie blândă
(„intermedia“)

- Anemie severă hipocromă,

microcitară, eritroblaşti,
hematii „în ţintă“, HbF
crescută, rezistenţa osmotică
crescută; sideremie crescută;
Fe medular excesiv
Talasemie majoră beta
Talasemie majoră - hepatosplenomegalie
Talasemie majoră
Siclemia: Aspectul E
Siclemia
 Siclemia

Clinic:

- episoade de ocluzie vasculară acută (crize dureroase)

- infarcte osoase, necroză avasculară, ulcere cutanate,

şoc, retinopatie, priapism

- susceptibilitate crescută la infecţii bacteriene

Tratament:

- transfuzii de sânge - exsanguinotransfuzie

- hidratare
- antialgice
- transplant allogen de celule stem
- Hidroxiuree – la cei cu crize dureroase frecvente
B. AH prin cauze
extraeritrocitare
 AH prin cauze extraeritrocitare
A. Prin agresiune imunologică B. Prin agresiune neimunologică

1. AH izoimună: 1. Agenţi infecţioşi:

- reacţii transfuzionale - paraziţi (malarie, toxoplasmoză)
(incompatibilitate) - virusuri (mononucleoză, pneumonie)
- boala hemolitică a noului născut - bacterii (clostridium, streptococi şi stafilococi
hemolitici, treponema palidum).
2. AH autoimună (AHAI):
- idiopatică 2. Agenţi chimici:
- simptomatică (colagenoze, - solvenţi organici
limfoproliferări maligne, neoplazii, boli virale, - pesticidele şi insecticidele, antimalarice,
tumori ovariene, uremie, ciroză hepatică etc.) sulfonamide, salicilaţi, fenacetină, vitamina K,
penicilină; (cu acţiune oxidantă asupra Hb şi
3. AH imuno-alergică prin consum enzimelor intraeritrocitare).
de droguri:
- tip haptene (penicilină); 3. Agenţi vegetali şi animali:
- reacţie prin complexe imune (chinidină); - ciuperci otrăvitoare;
- prin anticorpi antieritrocitari (tip α -metildopa). - venin de şerpi, de paianjeni.

4. Agenţi fizici:
- arsuri; iradiere; expunere la UV, la hiperoxie;
- factori mecanici (în CID, PTT, cancer, boli
microangiopatice, proteze vasculare, rejecţia
grefei, ateromatoza extinsă) care produc
anemia „microangiopatică“.
Hemoliză intravasculară după
muşcătură de şerpi veninoşi
AH prin înţepături de paianjen

Black widow Brown recluse spider

 AHAI

Peste 90% dintre AH sunt reprezentate de AHAI, care rezultă prin
distrugerea eritrocitelor proprii ca urmare a formării unor anticorpi ce
interacţionează cu antigenele de grup sanguin de pe suprafaţa eritrocitelor
(auto-anticorpi).

După temperatura la care reacţionează autoanticorpii cu eritrocitele, AHAI

se împart în:

1. AHAI cu anticorpi la cald (IgG)

2. AHAI cu anticorpi la rece: - aglutinine la rece (IgM)
- Atc bifazici (IgG) –
Donath-Landsteiner

Sunt recunoscute:
- forme cronice - forme primare (idiopatice)
- forme cu evoluţie acută - forme secundare
Atc în AH
Atc implicaţi în AH imune
Mecanismul hemolizei
extravasculare în AHAI
Testul Coombs
Picătura Coombs
AHAI prin aglutinare
AHAI produsă de medicamente

Test Coombs + IgG

Test Coombs+ C3

Test Coombs + IgG

 Aspecte clinice şi serologice ale AHAI
AHAI cu anticorpi la rece

AHAI cu Atc Boala Hb-uria

la cald aglutininelor paroxistică
la rece la frig
Autoanticorpii IgG (hemolizine
Tipul Ig IgG (IgG1 şi IgG3) IgM „bifazice“)
Specificitate Anti-Rh Anti-I Anti-P
Fixarea complement Nu Da Da
Temperatura optimă 37°C 4°C 4°C (cu liză la 37°C)
Nr. Atc/E 103-105 > 105 >105
Test Coombs direct
Anti-gama (global) +++ +/- +/-
Anti-IgG +++ - -/+
Anti-IgM - - -
Anti-C3 -/+ ++ +++
Aglutinare la rece Nu Da (titru > 1:300) Nu
Eficienţa terapeutică:
Corticoterapia Eficientă Ineficientă Ineficientă
Splenectomia Eficientă Ineficientă Ineficientă
Evitare frig Ineficientă Eficientă Eficientă
 Tabloul clinic al AHAI

Semne comune de anemie

Semne particulare de hemoliză:

- crize hemolitice
- icter moderat
- splenomegalie
- fenomene Raynaud

În formele secundare sunt prezente şi

manifestări clinice ale bolii de bază

Biologic:

- test Coombs direct şi indirect pozitiv

- reticulocitoză peste 30-40%
- hipersideremie
- hiperbilirubinemie neconjugată
- prezenţa crioglobulinelor
Sferocite, schizocite şi reticulocitoză
în AHAI
1. AHAI cu Atc la cald
 AHAI cu Atc la cald

75% din AHAI

Legarea IgG de E captarea E de către macrofagele splenice

pierdere membranară sferocite înlăturare E

Etiologie - forme idiopatice

- secundare: - limfoproliferări maligne (LLC, NHL)
- colagenoze (LES)
- imunodeficienţe (SIDA, altele)
- medicamente (penicilină, chinidină,
metilDopa, cefalosporine)

Clinic: - icter + simptome asociatze anemiei

- asimptomatici (MO compensează hemoliza)
- ex. fizic: - icter, paloare, splenomegalie
- semne ale bolii de bază (febră, adenopatii, peteşii etc)

Tratament: corticoizi, splenectomie, imunosupresive, Danazol, vincristine, Ig iv,

transfuzii de sânge numai în indicaţii vitale
AHAI cu Atc la cald - sferocitoză
2. AHAI cu Atc la rece
 1. Boala aglutininelor la rece

15% din AHAI

Cauzate de AutoAtc tip IgM; 4-180C; Atg I/i;

- legarea C3b; fagocitare macrofage hepatice

Etiologie: - forma cronică: limfoproliferări maligne (LLC, NHL, BW)

- forma acută: infecţii cu M. Pneumoniae (anti-I)
EBV - mononucl infecţ. (anti-i)

Clinic: acrocianoza la frig, anemie, icter, splenomegalie

Laborator: - test Coombs anti-C3+
- testul aglutininelor la rece
- SP: Rt, sferocite, policromatofilie, E aglutinate, LDH

Tratament: - tratamentul bolii cauzatoare

- evitarea expunerii la frig
- rareori corticoizi sau chimioterapie (forme rezistente)
- nu este indicată splenectomia.
- formele infecţioase – rezolvare de la sine după câteva săptămâni
Boala aglutininelor la rece
AHAI – Boala aglutininelor la rece
Boala aglutininelor la rece
Boala aglutininelor la rece
 2. Hb-uria paroxistică a frigore

1% din AHAI

Atc bifazici Donath-Landsteiner tip IgG anti-P policlonali; predispoziţie genetică

- se fixează de E la frig, fixează C3
- C3 lizează E la cald hemoliză intravasculară

Atc sunt un răspuns la Atg microbiene (sifilis congenital sau terţiar) sau virale

Clinic: - debut brusc cu febră, dureri lombareşi în picioare, crampe abdominale

- Hb-urie , insuficienţă renală acută

Laborator: Test Coombs anti-C3; Atc bifazici

Hb-emie, scăderea haptoglobinei
Hb-urie, met-Hb-urie, hemosiderinurie

Tratament: suportiv; evitarea frigului; boală autolimitată în 2-3 săpt

Aspecte clinice şi patogenetice ale AHAI
AHAI cu Atc la rece
AHAI cu Atc Boala Hb-uria
la cald aglutininelor paroxistică
la rece la frig
- idiopatice - primare - idiopatică

- secundare: - secundare: - secundare:

Condiţii infecţii: pneumonie (sifilis; viroze:
etiologice limfoproliferări cu mycoplasma, rujeolă, oreion)
(clasificare) colagenoze LES mononucleoză;
imunodeficienţe
medicamente boli autoimune
(penicilină, chinidină, (LES, PR);
cefalosporine, metil-
Dopa) limfoproliferări maligne

Extravasculară (în ficat

Sediul Extravasculară în formele cronice) De regulă
hemolizei (macrofagele sau intravasculară cu
splenice) intravasculară Hb-urie marcată.
(formele acute)
 Aspecte clinice şi terapeutice ale AHAI
AHAI cu anticorpi AHAI cu anticorpi AHAI cu anticorpi
la cald la rece bitermici
Simptomatologie Variabilă; frecvent Anemie uşoară,
clinică simptomele pasageră; uneori Hemoliză gravă
anemiei; sindrom sindrom hemolitic
hemolitic acut. acut.
Terapie - corticoizi - tratamentul bolii de - tratamentul bolii
- splenectomie bază de bază
- imunosupresive, - evitarea frigului - evitarea frigului
Danazol, vincristine - alkilante în formele
- Ig iv grave - transfuzii de
- transfuzii de sânge - transfuzii de sânge sânge rareori
numai în indicaţii rareori necesare necesare (cu Atg
vitale P negativ)
Prognostic Nefavorabil, cu Bun, mai ales în Bun, de cele mai
mortalitate crescută formele pasagere cu multe ori forme
anemie cronică pasagere
 Modificări morfologice E asociate cu AH

Morfologie Cauza/mecanism Semnificaţia

Sferocite Pierderi membranare Sferocitoză ereditară; AHAI

Celule în ţintă Creştere raport S/V Defecte Hb (talasemie, HbS,

HbC); boli hepatice
Schistocite Disrupţii traumatice Microangiopatie; proteze
membrană E intravsculare; depozite fibrină
intravasc (CID, PTT); meta CC
Sickled cells Polimerizare Hb S Siclemie

Acantocite Raport anormal lipide Hepatopatii grave (spur cell);

membranare aβ-lipoproteinemia
E aglutinate Prezenţa de Atc IgM B. aglutininelor la rece

Bite cells Hb precipitată (c. Heinz) Hb instabile; stres oxidativ

 AH - anamneză

Debut/durată (ereditare vs câştigate)

Fatigabilitate

Icter

Dureri abdominale (litiază – hemoliză cronică)

Medicamente folosite (pot exacerba deficitul enzimatic)

Călătorii (infecţii)

Infecţii

Chirurgie vasculară/cardiacă

Pierderi de sânge sau sechestraţie

Urini hipercrome

Antecedente familiare (icetr, litiază biliară, splenectomie,
an ereditare, alte boli ereditare)
 AH – examen fizic

Paloare

Temperatură crescută

Puls rapid, icter (hemoliză cronică)

Clic la auscultaţia cordului

splenomegalie
 Hemoliză prin fragmentare E
(injurii fizice)

Valve cardiace (proteze mecanice, infecţii)

CID

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

Sindrom hemolitic uremic

Neoplasme (metastaze)

Hemodializă

Arsuri

Hemoglubinuria de marş

Vasculite

HTA malignă

Malformaţii arterio-venoase
Evaluare AH extravasculară
Test Coombs
_ +
Test fragilitate
osmotică AHAI
_
+

Sferocitoză Studiu enzime E

ereditară
_ +
Deficit G6PD
etc

R fals negativă Test pt Hb instabile

pt def G6PD în T denaturare la cald
timpul crizei
+
Hb Koln etc
 De reţinut!

Existenţa unei AHAI impune investigaţii
amănunţite pentru depistarea unei condiţii
etiologice:
- limfoproliferare malignă
- neoplasm
- colagenoză

Limfoproliferări maligne
AHAI
Colagenoză (LES)
Idiopatică Alt neoplasm
Trebuie să fiu
atent!
În spatele
hemolizei
întotdeauna se
ascunde ceva
serios!