ANEMII HEMOLITICE

S.L. Dr. Adriana DIACONU

Definitie:

Anemie datorita hemolizei ( distrugere anormala

a hematiilor)
 HEMOLIZA FIZIOLOGICA

• Distrugere a aprox.1% din E.circulante

• Distrugerea E. imbatranite

• Locul major de distrugere: sinusoidele splenice

• Soarta produselor rezultate din distrugerea E.:

 lipidele si proteinele sunt catabolizate local; aminoacizii reutilizati in
sinteza proteinelor
 Fe reutilizat in sinteza Hb
 hemul catabolizat la bilirubina

• Distrugerea fiziologica este compensata de productia de E.in MO si

eliberarea lor din compartimentul medular de rezerva
 HEMOLIZA PATOLOGICA

• Distrugere in exces a E.(scurtarea T/2)

• Sediile distructiei:
• A. HEMOLIZA EXTRAVASCULARA (sinusoidele splenice)
• B.HEMOLIZA INTRAVASCULARA

• Compensare prin activitatea eritropoietica crescuta a MO(7-10x N)

• Inlocuirea MO”grase”cu tesut hematoformator si expansiunea zonelor de

eritropoieza la nivelul sediilor normale

• Hematopoieza extramedulara-in ficat,splina,ggl limfatici

 HEMOLIZA PATOLOGICA
SEMNE CLINICE SI DE LABORATOR
SEMNE DIRECTE: SEMNE INDIRECTE
• Anemia • Reticulocite ↑
• T/2 a E scurtat • Eritroblastoza periferica
• Semne de catabolism crescut al • Hiperplazia eritroida a MO
Hb:hiperbilirubinemie ne- • Expansiunea MO hemato
conjugata /icter,sideremia↑ formatoare
• feritina serica ↑,depozite • Semne de deficit secundar de
medulare de Fe ↑ ,urobilinogen acid folic(macrocitoza)
urinar ↑ • Focare de hematopoieza
• Hepato-splenomegalie extramedulara
• LDH ↑ • F.S.P.: punctatii bazofile,
• Haptoglobina ↓ micfrosferocite, schizocite
• Test Coombs +: proces imun
• Hemosiderina urinara: hemoliza
cronica intravasculara
 CLASIFICARE Anemii hemolitice

I. LOCALIZARE:
1. Intravasculare
2. Extravasculare

II. TRANSMITERE:
1. Congenitale
2. Dobandite
 CLASIFICARE Anemii hemolitice

III. ETIOPATOGENICA

1. Cauze intrinseci (legate de H):

a. Defecte membranare (microsferocitoza, eliptocitoza)

b. Defecte ale Hb (talasemie, siclemie, anemie

diseritropoetica congenitala)

c. Defecte enzimatice (G6PD, PK)

d. HPN
 CLASIFICARE Anemii hemolitice

2. Cauze extrinseci (nelegate de H):

- atac imun
- angiopatii microvasculare

A. Imune:
a. izoimune: A.H. nou-nascut
b. alloimune: incompatibilitate transfuzionala
c. autoimune:
i.- idiopatice: - Ac la cald
- Ac la rece
- Ac rece-cald (Ac Donath-Landsteiner)
 CLASIFICARE Anemii hemolitice

ii.- secundare:
 infectii: virale (EBV, CMV, v.hepatice, HSV, varicela, influenza A, coxsackie B,
HIV), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Mycoplasma pneumoniae)

 toxic-medicamentoase: quinine, quinidine, ceftriaxona, penicilina,

tetraciclina, rifampicina, sulfonamide, clorpromazina etc

 boli hematologice: leucemii, limfoame, sd.limfoproliferative, HPN

 boli imunologice: LES, PAN, sclerodermie, dermatomiozita, AR, colita

ulcerativa, agamaglobulinemie, deficit IgA, afectiuni tiroidiene, sd.Evans,
sd.limfoproliferativ autoimun

 tumori: timom, carcinom etc

 CLASIFICARE Anemii hemolitice
B. Non-imune:
a. idiopatice

b. secundare:

 infectii: virale (EBV, v.hepatice), bacteriene (streptococ, sepsis cu E.Coli, Clostridium

perfringens, Bartonella baciliformis), parazitare (malarie, histoplasmoza)

 toxic-medicamentoase: fenilhidrazine, vitamina K, benzeni, nitrobenzeni etc

 boli hematologice: leucemii, anemie aplastica, anemie megaloblastica, hipersplenism

 anemie hemolitica microangiopatica: purpura trombocitopenica trombotica,

sd.hemolitic-uremic, arsuri, status post chirurgie cardiaca etc

 altele: boala Wilson, osteopetroza, porfirie eritropoetica, hipersplenism

 PRINCIPII TERAPEUTICE

1. Tratament simptomatic: transfuzie (anemie severa)

2. Tratament cortizonic: A.H. imune severe

3. Splenectomie: A.H. extravasculare (sediu splenic)

 ANEMIA SFEROCITARA(MICROSFEROCITOZA)
EREDITARA (1)
• Boala ereditara(75%-AD cu penetranta variabila, 25%-AR/mutatii “de
novo”)
• 1/5000 persoane in populatiile nordice
• Anomalii ale proteinelor membranei E,(ankirina,spectrina,proteina 3 etc)

*Defect de cuplare al celor 2 straturi lipidice ale membranei

*Microveziculare si pierdere ale unor portiuni de membrana-
microsferocite
• Deformabilitate scazuta a E.,sechestrare splenica crescuta
• Cresterea permeabilitatii membranei pt.Na si H2O,fragilizare crescuta la
stress-ul osmotic
• Suprasolicitarea metabolismului energeticsusceptibilitate la stress
oxidativ/autohemoliza
• Distrugere crescuta/prematura a E.
 MICROSFEROCITOZA (2)

CLINICA

• Cauza de boala hemolitica neonatala (anemie ,icter nn)

• Severitate variabila la sugar si copil;unele cazuri a/oligo-simptomatice

• Anemie hemolitica cronica, dependenta transfuzional (paloare, anemie,

subicter/icter, afectarea cresterii staturo-ponderale, splenomegalie
progresiva, manifestari scheletice)

• Litiaza biliara pigmentara cu debut la 4-5 ani, 50% copii nesplenectomizati

• Accentuarea anemiei - CRIZE APLASTICE (PARVOVIRUS B 19) / CRIZE

HEMOLITICE
 MICROSFEROCITOZA (3)

• Anemie usoara/moderata-f.compensate (6-10 g/dL), severa (2-3 g/dL)-criza

a-/hipoplastica)

• Reticulocitoza(10-20%)

• MCV – ↓

• HEM ↑ (36-38 g/dL), RDW ↑

• Frotiu: anizocitoza, microsferocite (>15-20%) dubla populatie eritrocitara

• Semne de catabolism crescut al Hb

• MO: hiperplazie eritroida

• Rg schelet: manifestari scheletice similare cu talasemia,dar mai putin

intense
• Ecografie abdominala: splenomegalie,litiaza biliara
 SFEROCITOZA (4)
DIAGNOSTIC
POZITIV:
• Istoricul familial
• Tabloul clinic
• Frotiul SP, MO
• Testul de fragilitate osmotica +
• Testul de autohemoliza +
• Analiza proteinelor membranei eritrocitare
• Biologia moleculara

DIFERENTIAL:
• Sferocitoza E.sec.hemolizelor imune
• Septicemia cu Clostridium
• Boala Wilson
 MICROSFEROCITOZA (5)
TRATAMENT
• Tratamentul transfuzional

• Administrarea suplimentara de acid folic-1 mg/zi

• SPLENECTOMIA

 indicata in hemolizele severe necompensate/crize aplastice/crize

hemolitice
 varsta de electie 5-6 ani
 vaccinare preoperatorie antipneumococcica,antimeningococica,anti-HIB
 administrare postoperatorie profilactica de penicilina oral,minimum 1-2
ani
 rezolva hemoliza,normalizeaza Hb
 trombocitoza postoperatorie,risc de tromboze
 TALASEMIA

Definiţie: grup heterogen de afecţiuni ereditare

producţia ↓ de Hb

deficit de sinteză de lanţuri globinice

defecte genice
 Hb umană

Lanţuri globinice ζ2ε2 ζ2γ2 α 2ε 2 α2γ2 α2β2 α 2 δ2

Tipul de Hb Hb Gower 1 Hb Portland Hb Gower 2 HbF HbA HbA2

Embrion Fetus Adult

• HbA este alcatuită din câte 2 lanţuri globinice α şi

β,reprezentând majoritatea Hb adulte (>96,5%)
• Talasemia se clasifică în funcţie de tipul şi numărul
genelor afectate (severitatea clinică)
• Cele mai importante tipuri sunt : α- şi β-talasemia
1
Weatherall DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704–712
 Fiziopatologia β talasemiei
Genele globinice
Cromozomul 16 ( gene α ) Cromozomul 11 ( gene β )
ζ ψζ ψα2 ψα1 α2 α1 θ1 ε Gγ Aγ Ψβ δ β

În funcţie de numărul genelor β afectate, apar următoarele tipuri de

β talasemie:
• Purtător silenţios, β talasemie minoră (heterozigot): 1 genă β
globinică defectă
• β talasemie majoră (homozigot sau bolnav de β talasemie): ambele
gene β sunt defecte, cu sinteză mult redusă a lanţurilor β globinice
• β talasemie intermedia: defect mai blând al ambelor gene β faţă de
forma majoră, este mai puţin sau mai mult severă, diagnosticul fiind
confirmat prin biologie moleculară.
1
Weatherall DJ & Clegg JP. Bull World Health Organ 2001;79:704–712
 Fiziopatologia β-talasemiei majore
Exces lanţuri
Produşi de degradare
libere α
Degradare

Eritropoeză Legare mb de
Hemoliză ineficientă IgG si C3 Înlaturarea
hematiilor
distruse

↑ sinteza
eritropoetinei ↓ oxigenării Anemia Splenomegalie
tisulare

↑ absorbtiei
Deformări scheletale
Expansiune tisulare a Fe Supraîncărcare Fe
osteopenie
eritroidă medulară
Olivieri N. N Engl J Med 1999;341:99–109
 Clasificarea β-talasemiei

● Afectare homozigotă
● Dezechilibru sever al balanţei lanţurilor globinice α/β
● Debut timpuriu cu anemie severă β-talasemia majoră
● Tratament transfuzional cronic toată viaţa
● Netratată, evoluţia este fatală în prima decadă a vieţii

Severitatea bolii
● Diverse defecte genice
● Dezechilibru moderat al balanţei lanţurilor globinice α/β
β-talasemia
● Debut tardiv cu anemie moderată
intermedia
● Tratament transuzional inconstant

● Afectare heterozigotă
β-talasemia minoră
● Clinic asimptomatic, cu anemie uşoară
● Necesită sfat genetic
 Diagnostic talasemie
• HLG:
- Hb: - usor ↓/N (minora)
- ↓↓ (majora)
- MVC ↓
- MCH ↓
- RDW ↑
- RBC ↓ (majora), ↑/N (minora)

• Frotiu sange periferic

• Sideremie , LDH, BRB indirecta: ↑ (majora)
• Electroforeza hemoglobinei
• Test genetic

-
 Principii terapeutice

TERAPIA SUPORTIVĂ

• Transfuzia TRATAMENT CURATIV

– CEDL
– Testată viral •Transplantul de celule stem hematopoetice
• – Măduva osoasă
Terapia chelatoare de Fe
– CSP
– Deferoxamina
– Cordon ombilical
– Deferiprona
– Deferasirox
• Endocrinologică
– Tratament hormonal
substitutiv
• Tratamentul osteoporozei
TERAPII DE VIITOR
• Splenectomia
Agenţi modulatori ai Hb F
 Terapia genică
 Tratamentul substitutiv:
• Produse speciale: CEDL izogr izoRh fenotipate
(sistem C,E,D,Kell)
• Administrare: 10-15 mL/kg (5 mL/kg/h) la 3-5 săptămâni

• Minimalizarea RA (febrile, hemolitice, imune)

• ↓ riscului de transmitere a infecţiilor virale

(↑ calităţii controlului sângelui )

• Hb pretransfuzional: 9-10 g/Dl

• Hb posttransfuzional: max 14 g/dL
 HEMOCROMATOZA

Definiţie = supra-încărcarea cu Fe a organismului

- tratamentului transfuzional cronic

- ↑ absorbţiei intestinale a Fe
 Complicaţiile hemocromatozei
Expansiune osoasă

Hipopitiuitarism

Hiperpigmentare cutanată

Hipotiroidism / Hipoparatiroidism
HTP
Cardiomiopatie
Osteoporoza
Hemosideroza / ciroza hepatica
Eritropoeza extramedulară
Splenomegalie
Diabet zaharat

Hipotrofie staturală
Pubertate întârziată
Insuficienţa ovariană / testiculară

Rund D & Rachmilewitz E. N Engl J Med 2005;353:1135–1146

 Evaluarea hemocromatozei

Gradul hemocromatozei

Parametru Normal Uşoară Moderată Severă

LIC, mg Fe/g ţesut hep <1.2 3–7 >7 >15

Feritinemia, ng/mL <300 >1000 to <2500 >2500

Transferina, % 20–50 >50

Miocard T2*, ms >20 8–20 <8

Alanin <250 >250

aminotransferasa, U/L

Fe liber plasmatic, μM 0–0.4 >0.4

↑ riscului de complicaţii / afectare cardiacă

Ghidul TIF (Thalassaemia International Federation)
recomandă iniţierea terapiei chelatoare de Fe când:

1. nivelul feritinei serice > 1000 ng/mL

2. vârsta > 2 ani
 Tratamentul chelator

Proprietăţi Deferoxamina Deferiprona Deferasirox

Doza 20–60 mg/kg/zi 75–100 mg/kg/zi 10–30 mg/kg/zi

Administrare s.c., i.v. Oral Oral

8–12 h, 5 zile/săpt X 3 / zi Priză unică / zi
T 1/2 20–30 min 2–3 h 8–16 h

Excreţie Urinar, fecal Urinar Fecal

R.A. -Locale -neutropenie , -Erupţie cutanată

-Toxicitate oculară agranulocitoză -Toxicitate hepatică
-Toxicitate auditivă -artropatie -Toxicitate renală
-manif.neurologice
Vârsta > 2 ani > 10 ani > 6 ani / > 2 ani
Deferasirox Summary of Product Characteristics.
Deferiprone Summary of Product Characteristics.
Please refer to prescribing information in your country of practice. Deferoxamine Summary of Product Characteristics.
 Splenectomia (1)
• Indicaţii:
- Necesar transfuzional > 200-250 mL/kg/an
- Hipersplenism (L-penie, Tr-penie)
- Splenomegalie importantă
- Vârsta > 5 ani

• Complicaţii:
- Infecţioase
- Trombocitoză
 DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (1)

• Boala genetica,familiala,transmisie ereditara X-linkata

• Anomaliile genei G6PD (metab.glucidic)  absenta/reducerea sintezei

/sinteza unei enzime nefunctionale

• G6PD este implicata in metabolismul eritrocitar: functionalitatea unor

substante primitoare de electroni (NADP/ NADPH,GSH/GSSG)

• In conditii de stress oxidativ,se produce lezarea fosfolipidelor membranei

eritrocitare,cu hemoliza intravasculara

• Oxidarea Hb produce metHb care precipita in eritrocit,determinand

hemoliza intrasplenica crescuta
 DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (2)

SINDROAME CLINICE

1.Hemoliza indusa medicamentos/toxic

2. Favism (fasole)

3. Anemia hemolitica neonatala si icter nuclear grav neonatal

4. Anemia hemolitica cronica nesferocitara

 DEFICITUL ERDITAR DE G6PD ERITROCITARA (3)

SUBSTANTE CARE INDUC HEMOLIZA:

• Sulfamide, TMP/SMZ, acidul nalidixic, Nitrofurantoinul, Cloramfenicolul

• Antimalaricele de sinteza

• Alte medicamente: analogi ai vitaminei K, albastru de metil, acid acetil

salicilic etc
• Substante chimice:naftalina,benzen etc

• NB: hemoliza poate fi indusa si de infectii,acidoza metabolica etc

 DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (4)
CLINIC:

• Hemoliza intravasculara severa, anemie severa, icter, hemoglobinurie

• Dureri abdominale

• Soc

• Tubulopatie prin precipitarea Hb insuficienta renala acuta (favism)

• Coma,convulsii,posibila evolutie spre deces

• HEMOLIZA ESTE AUTOLIMITATA!

• PARACLINIC:
• Semne de hemoliza intravasculara, corpi Heinz, reticulocitoza marcata
 DEFICITUL EREDITAR DE G6PD ERITROCITARA (5)
DIAGNOSTICUL POZITIV:
• Teste screening
• Masurarea directa a activitatii enzimei eritrocitare (<10% N)
• Detectarea prin EF a variantelor anormale ale enzimei

TRATAMENTUL:
• Terapie suportiva (soc,insuficienta renala acuta, convulsii)
• Terapie transfuzionala

PROFILAXIA:
• Evitarea contactului cu agentii declansatori ai crizelor de hemoliza