SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

DEFINITIE Boli clonale ale celulei stem pluri-sau multipotente hematopoietice caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor linii celulare mieloide. SMPC = PV LGC TE MMM

Caracteristici comune: Proces de maturare si diferentiere cvasinormal La inceputul evolutiei proliferare multilineara si metaplazie mieloida(ficat,splina). La sfarsitul evolutiei mielofibroza,evolutie spre LA Tratamentul nu are scop curativ

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA (LGC ) Definitie Boala a celulei stem hematopoietice a seriei granulocitare ,caracterizata prin cresterea masei granulocitare totale si a masei granulocitare circulante. In 90% din cazuri anomalie citogenetica T 9 / 22 implicata in etiopatogenia bolii.

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA (LGC ) Epidemiologie incidenta 1 /100 000 frecv. maxima 30-50ani,sex masculin Etiologie (necunoscuta) radiatii ionizante (in vitro radiatii X ) chimici( solventi organici ,insecticide ) predispozitie genetica

PATOGENIE

abl
TK

9q+/22q -

sis
PDGF

gena hibrida bcr-abl act.TK antiapoptotica Cr Ph+ ( PCR )

PATOGENIE Cr Ph+ avantaj de crestere aderenta scazuta la matricea stromala autonomie (nu raspunde la mec. reglatoare Prezent si la indivizii sanatosi confera un teren pe care o alta modificare duce la aparitia si dezvoltarea clonei leucemice. Rol patogenic al splinei

TABLOU CLINIC Simptome de ordin general:astenie,anorexie,transp. Simptome legate de splenomegalie Rar debut acut (infarct splenic,artrita gutoasa) Simptomatologie boli asociate -UD Examen obiectiv: splenomegalie hepatomegalie moderata paloare

TABLOU PARACLINIC Sange periferic leucocitoza >50 000/mmc. deviere la stanga a formulei leucocitare(Mb) bazofilie,eozinofilie anemie moderata trombocitoza hematii in lacrima MO hiperplazica,raport G/E=10-30/1 histiocite albastre ca marea

Tub centrifugat in LGC

LGC

MO asp in LGC

BMO HE in LGC

BMO -col. Giemsa in LGC

TABLOU PARACLINIC FAL = O Cr Ph + Anomalii biochimice hiperuricemie nivel seric al vit.B12 LDH histamina

(TC I si TC II )

FAL neg. In LGC

DIAGNO0STIC POZITIV

Splenomegalie Leucocitoza Formula leucocitara deviata la stanga FAL = O Cr. Ph pozitiv Anomalii genetice

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Alte boli mieloproliferative cronice LAL si LAM Reactiile leucemoide leucocitoza cu deviere la stanga FAL crescut absenta splenomegaliei

EVOLUTIE FAZA CRONICA( 2-10 ani) FAZA ACCELERATA

FAZA ACUTA LAM LAL

FAZA ACCELERATA Febra,scadere ponderala,transpiratii Dureri osoase Infectii Anemie Sindrom hemoragipar cutaneo-mucos Splenomegalie progresiva sub tratament Leucocitoza necontrolata de tratament FAL creste,anomalii cromozomiale aditionale Blasti > 10 %,Bazofilie

PUSEU BLASTIC Tablou clinic asemanator LA Paraclinic anemie severa trombocitopenie blastoza periferica (leucostaza) blastoza medulara(> 30 %LAM; >20 % LAL )

ELEMENTE DE PROGNOSTIC NEGATIV

Varsta > de 60 ani Splina > 10 cm. sub rebord Blasti > 3 % in SP sau MO bazofilie > 7 % Trombocitoza > 700 000/mmc. Anomalii cromozomiale aditionale Cr Ph dublu trisomia 8

TRATAMENT CHIMIOTERAPIE Hidroxiuree antimetabolit (ribonucleotid reductaza ) 1g/zi ,tratament continuu hidratare inhibitori de xantinoxidaza alcalinizare Busulfan aplazie medulara,fibroza pulmonara, pigmentatie cutanata NU SE OBTIN REMISIUNI COMPLETE

TRATAMENT ALFA-INTERFERON Remisiuni hematologice +/- remisiuni citogenetice +/- hidroxiuree sau citozin-arabinozid ALLO TMO sanse de sub 45 ani Splenectomie,terapie genica Tratamentul sindromului de hipervascozitate hidroxiuree,leucafereza Tratamentul puseului blastic

TRATAMENT IMATINIB MESILAT(GLIVEC) inhibitor de protein TK inhiba bcr-abl TK celulara d inhibitor puternic al TK-receptoare din PDGF al factorului din celulele stem

Tratamentul LMC in criza blastica mieloida faza accelerata faza cronica fara raspuns/in IF

POLICITEMIA VERA Def. = boala a celulei stem hematopoietice caracterizata prin proliferarea celulelor eritroide,granulocitare si megacariocitare. Patogenie colonii eritroide cu sensibilitate crescuta la eritropoietina,hipervascozitate,accidente tromboembolice,hipoxie tisulara. hiperplachetoza(acc. tromboembolice,hemor.) hiperplazia mastocitelor tegumentare eliberare anormala de metaboliti ai acidului arahid fibroza medulara meg displazice

TABLOU CLINIC Debut insidios SNC cefalee,ameteli ,acufene,insomnii confuzie,tulburari vizuale CV angina pectorala,claudicatie intermitenta sindrom Raynaud,eritromelalgie HTA de debit,tromboze aa,vv Cut.-muc. Facies pletoric,prurit,urticarie,sdr. hemoragipar Digestiv UD,HDS,splenomegalie Respirator dispnee,scaderea capacitatii de dif.O2 alterarea V/P

PV

PV

TABLOU PARACLINIC Poliglobulie Hb 18-24g% Ht >/= 47 % F (52 B ) Volumul masei eritrocitare crescut Leucocitoza moderata cu bazofilie,fara devierea la stg. a formulei eritrocitare Trombocitoza > 400 000/mmc cu anomalii morf/f FAL normal/crescut MO hiperplazica pe toate seriile,predominent eritroida,fibroza reticulinica Vit. B12 cresc.,hiperuricemie,+8,+9,20q_

PV cu def. de fier

DIAGNOSTIC POZITIV Criterii majore 1. Volumul ME >32/ml/kgc la F (36 la B) 2.Saturatia in O2 a sangelui arterial >/= 92% 3. Splenomegalia Criterii minore 1.NT.>400 000/mmc 2. NL>30 000/mmc 3. FAL >100 4.Nivelul seric al vit. B12 >900pg/ml

Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

A1.Cresterea masei eritrocitare (>25%pesyte valoarea prezisa,sau Ht>0,60(0,56 F) A2.Absenta altor cauze de eritrocitoza secundara(Sat.O2 normala si eritropoietina N) A3. B1. B2. B3. B4. A1+A2 + Alt A Splenomegalie palpabila Trombocitoza(T>400x109/l) Neutrofilie(N>10x109/L,>12x109/L la fumatori) Splenomegalie radiologica Colonii eritroide sau valori crescute ale eritropoietinei serice Doua criterii B sunt necesare pentru diagnosticul PV A4.Prezenta mutatiei JAK2V617F sau a altor anomalii citogenetice(excluzand bcr-abl

Recomandari pentru tratamentul PV

1.Emisia de sanga pentru a mentine Ht<0,45 2.Doze mici de aspirina (cand nu sunt contraindicate) 3.Controlul agresiv al factorilor de risc trombotici reversibili(fumat,HTA,Obezitate,C) 4.Citoreductie daca: -pacientul nu tolereaza emisiile de sange -trombocitoza creste -splenomegalia este simptomatica sau progresiva 5.Alegerea terapiei de citoreductie: <40ani --interferon- >40ani --hidroxiuree

DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv 3 criterii majore 2 criterii majore + 2 criterii minore Diagnostic diferential 1.policitemia primara 2.false poliglobulii poliglobulia de stress(s Geisbock) stari de deshidratare pierderi de plasma 3.poliglobulii secundare

POLIGLOBULII SECUNDARE a)Descresterea saturatiei in oxigen a Hb altitudine boli pulmonare cronice Hb-patii cuafinitate crescuta pentru oxigen cresterea carboxihemoglobinei b) Cresterea productiei de Epo tumori(renale,hepatice,fibrom uterin) stimulare cu androgeni hipoxie localizata a tesutului renal

EVOLUTIE , PROGNOSTIC

Durata de supravietuire sub tratament 10-15 ani Prognostic negativ: varsta hepatomegalia leucocitoza anomalii citogenetice aditionale

COMPLICATII Tromboembolii Hemoragii MM(evolutie naturala) LAM SMD LAM Alte neoplazii

TRATAMENT Obiectiv: reducerea masei eritrocitare 1) Flebotomii emisii 300ml la doua zile Ht =45-47% in manifestari clinice severe,inter.chir.emisii masive cu reinfuzie de plasma sau inlocuitori de plasma administrare de fier nu influenteaza trombocitoza,pruritul,HSM

TRATAMENT

2) Agenti alchilanti A doua optiune la varstnici Fosfor radioactiv Hidroxiuree la tineri 3)alfa interferon - scade pruritul,CoTE

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA ( MMM ) Definitie: boala a celulei stem caracterizata prin 1)mieloproliferare clonala cu pancitoza 2)proces de mataplazie mieloida (F,S) responsabil de aparitia in periferie a precursorilor serici E,G si a fragmentelor de Meg. 3) proces de mielofibroza reactiva datorat prezentei megacariocitelor displazice Metaplazie cu pancitoza insuf. med. cu pancitopenie

TABLOU CLINIC Simptomatologie(std. avansate ) astenie,fatigabilitate transpiratii,scadere ponderala disconfort abdominal Obiectiv splenomegalie hepatomegalie,HTP paloare,subicter sindrom hemoragipar

MMM

TABLOU PARACLINIC Hlg anemie normocroma,normocitara leucocitoza moderata,leucopenie trombocitoza,trombocitopenie FP anizocitoza,poikilocitoza dacriocite,eritroblasti deviere la stanga a formulei leucocitare bazofilie trombocite gigante,nuclei

MMM

TABLOU PARACLINIC . FAL crescuta Cr Ph PS alba BMOfibroza,hiperplazia seriei G si Meg cu semne de displazie Rdg. osoase -osteoscleroza Biochimie: a uric,histamina,LDH Anomalii citogenetice:+8,20 qLA

DIAGNOSTIC POZITIV

Clinic paloare,splenomegalie Paraclinic anemie tablou leucoeritroblastic dacriocite fibroza medulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL SMPC-PV,LGC LAM 7 HCL SMD(maduva hiperplazica) carcinomul metastatic EVOLUTIE Supravietuire 1------15 ani doua stadii

PROGNOSTIC Coreleazacu severitatea anemiei,tronbocitopeniei si hepatomegaliei AHAI semnificatie prognostica defavorabila

COMPLICATII Infectii severe,hemoragii(NT,HTP) AHAI,LA(25%),IRA

TRATAMENT Pacientii asimptomatici pot prezenta o boala stabila ani de zile,fara tratament Androgenii amelioreaza partial anemia(Danazol) Corticoizi in AHAI Transfuzii de ME,MT Rx pe splina -infarcte,S masive,AHAI refractare Chimioterapia-controlul L,T,HSM Splenectomie

TROMBOCITEMIA HEMORAGICA

Def.-boala mieloproliferativa cronica caracterizata printr-o proliferaremieloidaglobala ,dar inprincipal pe seria trombocitara (T>600 000/mmc) Nu exista semne clinice si de laborator specifice,diagnosticul stabilindu-seprin excluderea celorlalte boli mieloproliferative cronice si a altor afectiuni cauzatoare de hiperplachetoza

TABLOU CLINIC

Manifestari hemoragice la varstnici Manifestari vasoocluzive circulatorii Accidente trombotice arteriale venoase (asplenism )

TE

TABLOU PARACLINIC T trombocitoza >600 000/mmc(1-4mil) anizotrombocitoza forme bizare functii plachetare alterate(agg. spontana,agg scazuta la ADP,A) L leucocitoza(de obicei pana la40 000/mmc) deviere la stanga putin importanta +/- bazofilie,eozinofilie E variabile

TE

MO asp in TE

TABLOU PARACLINIC MO hiperplazie megacariocitaracu megacariocite mari,polilobate Modificari biochimice a uric hiperpotasemie histamina vit. B12

DIAGNOSTIC POZITIV Trombocite > 1mil/mmc Hiperplazie megacariocitara Absenta cromozomului Ph Absenta cresterii ME Absenta unei afectiuni cu tombocitoza reactiva

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Trombocitoze reactive boli inflamatorii cronice(colag,b Crohn,tbc,CH) boli inflamatorii acute(boli infectioase) hemoragii acute,hemolize boli maligne(carcinoame,BH) splenectomie rebound dupa trombocitopenie(oprirea consumului de alcool ,a Biermer)

Criterii de diagnostic ET
A1.Trombocitoza >500 x109/l in ultimele 2 luni A2.Mutatie JAK2 castigata B1.Excluderea unei trombocitoze secundare(teste inflamatorii normale) B2.Excluderea unei deficiente de fier(hemosiderina,VEM normale) B3 Excluderea PV(Ht< mijlocul valorii normale,ME ,hemosiderina normale) B4.Excluderea LMC(absenta cromozomului Ph,mutatiei bcr-abl) B5.Excluderea mielofibrozei: absenta fibrozei colagenice fibroza reticulinica grd.< 2(scala 0-4) B6.Excluderea sindromu;lui mielodisplazic(displazie semnif,a.citogenetice) A1+A2+B3-B6(V617Fpozitiva ET) sau A1+B1-B6(V617F negativa ET)

Recomandari pentru tratamentul ET

1.Toti pacientii-tratamentul agresiv al factorilor de risc cardiovascular (fumat,HTA,hipercolesterolemie,obezitate) 2.Pacienti cu risc inalt(tromboza,varsta>60 ani,T>1500x109/l) -doze mici de aspirina plus hidroxiuree -anagrelid sau interferon ca a doua linie 3. Risc intermediar(40-60 ani,absenta factorilor de risc) -doze reduse de aspirina(citoreductie cand exista factori de risccv) 4.Risc scazut(<40 ani,absenta factorilor de risc inalt) -doze reduse de aspirina

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL PV-doar in caz de hemoragii repetate sau hemoragie masiva LGC leucocitoza moderata,splenomegalie putin importanta,abs Cr Ph MMM-splenomegalie giganta,tablou leucoeritroblastic,fibroza medulara

TROMBOCITOZA REACTIVA Megacariocite putine Nr. T Durata Splenomegalie TS Morfologie L < 1mil tranzitorie absenta normal normala normal

ESENTIALA f numeroase frecvent>1mil constant 80% adesea cresc. anormala 90% cresc.

Trombocitemie esentiala
Risc scazut Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au tromboza precedenta sau hemoragie hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l trombofilie familiala/boala cardiovasculara Risc intermediar Pacienti cu varsta 40-60 ani cu urmatoarele urmatoarele NU tromboza NU hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l SAU Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala cardiovasculara RiRsc inalt urmatoarele Pacient > 60 ani cu oricare din urmatoarele episod trombotic sau hemoragic T> 1000-1500x10 Hipertensiune DZ necesitand tratament
9

Policitemia Vera
Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au tromboza precedenta sau hemoragie ICC,HTA,DZ trombofilie familiala/boala cardiovasculara splenomegalie simptomatica sau prog.

Pacienti cu varsta 40-60 ani cu NU tromboza NU ICC,hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l splenomegalie simptomatica sau progresiva SAU

Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala cardiovasculara Pacient > 60 ani cu oricare din episod trombotic sau hemoragic T> 1000-1500x10 9 /l Hipertensiune DZ insuficienta cardiaca congestiva splenomegalie simptomatica sau progresiva

/l

TRATAMENT Majoritatea pacientilor nu necesita tratament Indicatia inceperii tratamentului trombocitoza >1000 000/mmc. manifestari hemoragice,vasoocluzive Agenti alchilanti Melphalan,Busulfan intermitent! P radioactiv LA! Trombocitafereza

TRATAMENT Trombocitafereza interventii chirurgicale hemoragii accidente tromboembolice Heparina,anticoagulante cumarinice Aspirina Anagrelid Splenectomia-contraindicata !