Leucemia acuta

limfoblastica la copil
 Epidemiologie
 Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15
ani dintre care 80% LAL
 Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani
 Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie :
 -SD Down
 - Neurofibromatoza tip 1
 -SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi)
 -Histiocitoza cu cel Langerhans
 Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia
bolii
 Originea prenatala a LAL
 Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologic
 Boala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero
 Clasificare
Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor
hematopoietici
Leucemie cronica :expansiunea celulelor
hematopoietice mature
Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata
 Clasificarea morfologica si citochimica
Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar
in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare,
invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza )
Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright
Giemsa )
Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara
granule
LAL granulara : varianta rara 3-4%
Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer
eozinofilici
Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii
 Clasificarea morfologica FAB
L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli
indistinct
L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli
proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili
cu M1
L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma
bazofila vacuolizata
 Coloratii citochimice
LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff
( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie
negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide )
Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza)
prezenta in nucleul limfoblastilor T si B
 Clasificare imunofenotip
-celula B precursoare
-celula B matura
-celula T
 LAL cu celula B precursoare( 80-85%)
-antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%)
-90% rearanjamente geneIG predominant IGH
-totusi frecvent apar rearanjamente ale genei TCR pe linia
B si IGH pe linia T
Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice
LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in
LAL la sugar cu anomalii 11q23
LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGc negativ, CD10 pozitiv
LALpreB : IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1;
19)
LALcu celula B matura( 1-2%)
-IG suprafata in special IGM
-expresia Ag linie B si HLA DR
-morfologic L3
-exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de rupture
oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene
IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )
 LAL cu celula T( 10-15%)
-virsta mai mare
-hiperleucocitoza
-mase mediastinale anterioare
-leucemia SNC
-prognostic
 Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)
-celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata
limfoide si mieloide
-ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de
diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari
genice aberante ( infidelitate lineala )
-asociere mai frecventa cu LAL sugar cu
rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)
 Citogenetica si
genetica moleculara
 LAL T
 T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR,
Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care
fuzioneaza cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei
factor transctriptional
 T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe
cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16
Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza
maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru
inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch
in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei
supresoare tumorale PTEN
 Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva
 T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil
 Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor
 Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine
supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D
dependente
 Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la
tratament
 LAL B precursor
Tranlocatii banda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia )
Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar si
coexprima frecvent antigene mieloide(CD15)
Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleaza
transcriptia
In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) cea mai
frecventa
Prognostic nefavorabil, asociaza marcata hiperleucocitoza
hepatosplenomegalie, infitratie SNC
Mutatii FLT3, receptor tirosin kinaza asociaza supraexpresia
moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuirea cel leucemice = in
LAL la sugar prognostic prost
 T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice ,
25% in LAL preB IGc+prognostic prost
 T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL
Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate
 T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25%
din LALCD10+
 Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ;
asociaza prognostic favorabil
 T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional
ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+
TdT+ si prognostic favorabil
 T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica
 T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost
 Anomalii numerice
 Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind
asociaza trisomii +4 +10 +18(30%)
 Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%)
LAL B matura
 T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80%
 T(2;8) fusiune IGK MYC 5%
 T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%
 Manifestari clinice
 LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa
orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice
 Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic
 In momentul diagnosticului in 50% apare
hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom
hemoragic(petesii),dureri osoase
 Singe periferic
 Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie
in valoare absoluta)sau rar hemograma normal
 Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3
 20% peste 50000/mm3
 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3
antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie
cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament :
hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie
 Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul
definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii
infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze
tumorale si chiar LAL
 Maduva : aspiratie sau biopsie
Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e
arbirara 25%infiltratie limfoblastica
Maduva hipercelulara cu populatie omogena
Leucemia Extramedulara
 Manifestari SNC
Peste 20% au blasti leucemici in LCR( meningita
leucemica) asimtomatic
Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezenta
eritrocitelor
Formele simtomatice sunt rare
-HtIC, convulsii,paralizii de nervi cranieni
-infiltratia hipotalamusului diabet insipid
-mielinoza pontina centrala
-infiltrat leukemic epidural cu compresia maduvei spinarii
 Mase anterioare mediastinale
-infiltrarea timusului in 10% asociata cu LALT
-compresie traheobrosica sau cardiovasculara(urgent a
terapeutica)
Manifestari tract genitourinar
Tumefactie testiculara in 1-2% nu are semnificatie prognostica
In 20% infiltratie testiculara oculta( nu se recomanda biopsia
testiculara )
Infiltratie ovariana in 30% la autopsie
Infiltratie renala Largirea rinichiului vizibila echografic poate fi
legata si de hiperuricemie, hemoragie sau pielonefrita
 Manifestari osteoarticulare
In 40% dureri osoase : infiltrate leukemice periostale ,
infarctizare osoasa
In 25% modificari caracteristice radiologice in special in ariile
de crestere rapida ;benzi radiotranparente transverse metafizare,
leziuni osteolitice
Manifestari gastrointestinale
-hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatie diseminata
IV, toxicitatea tratamentului
-infiltrat leukemic in fazele terminale
-disfunctie hepatica severa prin infiltrate leukemic la diagnostic
 Manifestari oculare : 30%
-hemoragie retiniana( cea mai frecventa)
-edem papilar in leukemia meningeala
-afectarea acuitatii vizuale prin infiltrat al nervului optic
-infiltrat al camerei anterioare cu hipopion
Manifestari pulmonare
-infiltrat pulmonary leukemic in formele inalt leucocitare
-leucostaza pulmonara mai frecventa in LAM
Manifestari dermatologice : leucemide in LA congenital
 Diagnostic diferential
PTAI
Anemia aplastica,Mielodisplazia,Boli mieloproliferative
(pancitopenie periferica)
Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are
semnificatie prognostica
Artrita reumatoida juvenila-febra,paloare,anemie,splenomegalie
pacienti cu LAL pot avea ANA+
Mononucleoza infectioasa si alte infectii virale
-limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfocite atipice
Neuroblastoma
 Factori de prognostic
Virsta
sever sub un an ;favorabil : 1an-10ani; nefavorabil >10 ani
Hiperleucocitoza> 50000/mm3
Imunofenotip
Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabil dar cu tratament
adaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor
Coexpresia antigenelor mieloide(15-30%)
-asociata cu anomalii genice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale
genei MLL,rearanjament BCR/ABL
-nu se asociaza cu hiperdiploidia
-nu este un factor prognostic independent
Anomalii cromosomiale
 Infiltratie SNC la diagnostic
 -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T
 Statusul SNC e clasificat:
 -CNS1=fara blasti in LCR
 -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de
recadere)
 -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv
cranian( Leucemia SNC)
 Raspunsul la Chemoterapia de inductie
Raspunsul morphologic
-raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie
>1000/mm3 factor independent de prognostic prost
-persistenta leucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupa debutul trat
citostatic prognostic prost
-neobtinerea RC la sfirsitul inductiei
Boala reziduala minima (multiparameter flow cytometry or
PCR)
Identificarea cel leucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000
Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitul
inductiei
 Farmacogenomica
Paternal individual de metabolizare a unor agenti
citotoxici
Polimorfismul genelor implicate in caile de metabolizare
a drogurilor e asociat cu risc de recadere
Prognostic favorabil pentru pacientii cu fenotip mutant al
tiopurinmetiltranferazei implicata in metabolizarea
tioguaninelor Acesti pacienti dezvolta insa o toxicitate
mare hematologica si hepatica
Gene ca glutationS tranferaza sau metilen tetrahidrofolat
reductaza
 Tratament
 Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80%
supravietuire pe termen lung
 Terapia adaptata la risc
 Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia,
rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la
diagnostic
raspuns slab la tratament
 Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia
leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare
( intretinere)
 Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine
necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani
 Tratamentul formelor speciale
LAL cu t9;22
-cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65%
imatinib mesylate inhibitor selectiv al bcr/abl
LAL sugar(2-4% din cazuri )Protocol intensiv Interfant Trial
Group :EFSla 4 ani 47%
Sindrom Down
au risc crescut atit de LAL cit si AML
50-75% sunt LAL
au un risc mai mare de a dezvolta complicatii legate de tratament
in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresie si deci o
mortalitate mai mare
 Complicatii ale tratamentului
 Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele
hiperleucocitare
 Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si
rar, hipocalcemia Tratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol
( inhibitor de xantin oxidase)
 Anemia si Trombopenia : tranfuzii
 Anomalii de coagulare
 -coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19)
 -coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice
incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen
 Infectia
 Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie
 Candidoza, aspergiloza
 Virale : varicela
 Pneumocystis carinii

Tiflita
 Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal
varsaturi, sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei
intensive Uzual chirurgia nu e indicate
Toxicitatea acuta neurologica
 -IT chemoterapie , Mtx doze mari
 -neuropatie periferica la VCR

Alte toxicitati acute

 Pancreatita la asparaginaza
 Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie
  
 Efecte pe termen lung
 Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala
de mielinizanta
 Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline
 Cataracta :iradiere craniana corticoterapie
 A doua malignitate