TROMBOCITOPENII

Dr. Ana Manuela Crian

Clinica de Hematologie si Transplant Medular
Institutul Clinic Fundeni

Megacariopoieza

Trombopoietina (TPO)
-TPO este implicata in productia de trombocite
-rol major in toate etapele de diferentiere si maturare megacariocitara

-atunci cind masa trombocitara scade, cantitatea de TPO din sange este mai mare
(este mai putin eliminata), stimulind megacariopoieza.
-atunci cind masa trombocitara creste, cantitatea de TPO scade prin eliminare
crescuta, inhibind megacariopoieza.

Definitie si mecanisme
-decelarea unui numar de T< 100000/mmc la 2 numaratori consecutive
-cea mai frecventa cauza de sdr. hemoragipar
Mecanisme :
1.
Pseudotrombocitopenie
2.
Deficitul de productie
3.
Anomalii de distributie (sechestrare)
4.
Accentuarea distructiei

Trombocitopenia-Manifestari clinice
1. conditii/stari asociate cu singerare (PTI, indusa de medicamente)

2. conditii/ stari asociate cu tromboze:

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)
Coagularea intravasculara diseminata (CID)
Trombocitopenia indusa de Heparina ( HIT)
Ariile de sangerare in trombocitopenie:
cutanate si mucoase: petesii, echimoze, vezicule hemoragice, gingivoragii si
epistaxis
menoragia
sangerare gastrointestinala
sangerare intracraniana
sangerarile in articulatii si tesuturi moi sunt mai frecvent manifestari ale
deficitului de factori de coagulare

Niveluri de stratificare ale trombocitopeniei

-principalul motiv pentru stratificarea trombocitopeniei este de a evalua

riscul de sangerare si a depista cauza subiacenta (PTT, HIT)
-< 20.000/mm3 : risc crescut de sangerare
-20- 50.000/mm3: rareori risc crescut de sangerare spontana dar risc
crescut in timpul interventiilor chirurgicale
-50- 100.000/mm3: fara risc crescut de sangerare spontana sau
procedurala

Corelarea riscului de sngerare si nr de trombocite

-timpul de sangerare creste liniar la un numr de trombocite sub 100.000/mm3

-la copii cu leucemie acuta, sngerrile majore apar la un nr de T<10.000/mm3
-Slichter si colab., au marcat RBC si au observat ca pierderea de snge in
fecale:
10.000/mm3 - 5 cc/zi
5-10.000/mm3- 10 cc/zi
< 5.000/mm3 - 50 cc/zi

Evaluarea pacientului trombocitopenic

Istoric
-pacientul sangereaza activ ?
-ariile de sangerare sugereaza defecte ale functiilor trombocitelor?
-durata: trombocitopenia acuta sau cronica?
-exista istoric de consum de medicamente, alcool sau transfuzii recente (purpura posttransfuzionala)?
-exista semne de boala subiacenta ? (neoplasm, infectie, boala autoimuna)
-exista istoric familial de trombocitopenie ?
-expunerea la Heparina recenta sau cu 3 luni anterior (HIT)?
-exista factori de risc pentru infectia HIV?
-istoric de boala hepatica?

Evaluarea numarului de trombocite

-hemograma si frotiul de sange periferic :
agregate? schizocite? eritroblasti? Semne de deficite nutrionale (neutrofile hipersegmentate), SMD (neutrofile hiposegmentate),
mielofibroza (celule in lacrima)?
Trombocitopenie izolata sau alte linii celulare afectate?

Teste de laborator
-PT si aPTT
-screening autoimun
-testare HIV
-testele functionale hepatice
-dozari biocatalizatori (B12, folat)

Aspecte practice in managementul trombocitopeniei

Care este numarul de trombocite adecvat pentru interventiile

chirurgicale minore sau majore ?
Triggerul pentru transfuzii de masa trombocitara
evaluare stomatologica de rutina >10.000/mm3
extractie dentara >30.000/mm3
interventie chirurgicala minora >50.000/mm3
interventie chirurgicala majora>80.000/mm3
anestezie epidurala la un pacient cu PTI = 50.000/mm3

-nr de T- tinta la un pacient care sangereaza activ >50.000/mm3

-administrarea profilactica de MT < 10.000/mm3

Administrarea profilactica versus terapeutica de masa trombocitara

administarea de MT in sangerarea activa este mai frecventa in sectiile

de chirurgie si cardiologie

transfuziile profilactice de MT mai frecvente in sectiile de

Hem/Oncologie la 10.000/mm3

Pseudotrombocitopenia
=trombocite scazute la numaratoarea automata in absenta sdr
hemoragipar datorat agregarii in vitro a plachetelor
-determinata de anticorpi care leaga T numai in prezenta agentului
chelator (EDTA)
Criterii de diagnostic:
-fluctuatii ale nr T fara cauza aparenta
-trombocitopenie disproporionata fata de simptome
-agregate de T la examinarea frotiului de snge
-"satelitism trombocitar" - T lipite de leucocite
-nr de T variaz cu anticoagulanti diferii

PSEUDOTROMBOCITOPENIA

Agregarea T la EDTA

Lipsa agregrii T la Heparina

PSEUDOTROMBOCITOPENIA

satelitism trombocitar
Blood 2012;119:4100

Deficitul de productie
I. Insuficienta medulara (pancitopenia): anemia aplastica, chimioterapia, toxine
II. Deficitul de B12, folat si (rareori) fier
III. Infeciile virale
IV. Medicamente care reduc selectiv productia de trombocite: alcool, estrogeni, tiazide,
Clorpropamida si Interferon
V. Trombocitopenia amegacariocitica mielodisplazia (stare preleucemica) sau imun?
(asociata cu anemia aplastica)
VI. Trombocitopenia ciclica (rara)
VII. Trombocitopenia motenita

Anomalii de distributie
-hipersplenismul
-posttransfuzii masive de MER (trombocitopenia dilutionala)
Cauza: cresterea sechestrarii splenice a > 2/3 din pool-ul T

Cresterea distructiei
distructia imuna:
1.autoimun (PTI)
2. indusa de medicamente:
-Heparina
-Quinina
3.formarea de complex imun (infectii)
4. alloimuna:
-purpura posttransfuzionala
- purpura neonatala
coagularea intravasculara (CID sau localizata)
microangiopatii
leziuni produse de enzimele bacteriene

Purpura trombocitopenica autoimuna ( PTI)

Clasificare:
1. PTI acut
2. PTI cronic

Patogeneza PTI

-accelerarea distructiei trombocitare determinata de atc anti-T

atc impotriva atg mb T precum GPIIb/IIIa trombocitele
acoperite cu complexe imune se leaga de portiunea Fc a
macrofagelor din splina, fiind indepartate.
-lipsa raspunsului compensator al megacariocitelor datorat
efectului supresiv atc anti-T
-astfel, asociere de distructie T accelerata + megacariopoieza
ineficienta.

acute ITP

chronic ITP

Diagnosticul PTI
Evaluarea de baza

Istoricul pacientului
Istoricul familial
Examenul obiectiv
Hemoleucograma
completa si reticulocite
Sange periferic
Nivelul de
imunoglobuline
Examinarea maduvei
osoase
Grup sanguin (RH)
DAT

De utilitate potentiala

Ac specifici GP
Ac anti-fosfolipidici
Ac anti-tiroida
Test de sarcina
ANA
PCR viral pentru detectarea
parvovirus si CMV

Cu beneficiu incert

TPO
Trombocite reticulate
PAIgG
Durata de viata a plachetelor
Timpul de sangerare
Complement seric

PTI este un diagnostic

de excludere

Helicobacter
pylori
DAT=Direct
Antiglobulin
Test ANA = anti nuclear antibody test
HIV PCR= polymerase chain reaction CMV=citomegalovirus
TPO=thrombopoetin
HCV

Clasificarea PTI
<< Acut >> 0 la 6 luni
Diagnosticc

3 3 luniluni

PTI Nou
diagnosticat

12 luni

PTI persistent

PTI cronic

Rodeghiero F, et al.Blood 2009; 113(11): 2386-2393

PTI ACUT
-copii cu varsta de 2-6 ani
-afecteaza egal ambele sexe
-precedata de episod infectios ( viral), la ~ 2-3 saptamini
-debut brutal cu sdr.hemoragipar cutaneo-mucos sever
-T< 20000/mmc
-frecvent autolimitata, remisiuni spontane
-atc cu reactivitate incrucisata
-raspuns bun la corticoterapie/ Ig iv
-durata ~2-6 saptamini

PTI CRONIC
-adulti cu usoara prepoderenta sexului feminin
-varsta: 20-40 ani
-debut insidios, istoric de singerari
-sdr.hemoragipar poate fi discret sau chiar absent in absenta traumelor
-trombocitopenie cu durata >6 luni
-T ~ 20000- 80000/mmc
-evolutie ondulanta, remisiuni spontane rare
~20% in continuarea unui prim episod acut

Aspecte clinice in PTI cronic

-singerari in istoric ( menstre abundente, echimoze la traume minore sau
cu ocazia interventiilor chirurgicale/dentare)

Purpura uscata ( limitata la tegumente) : T ~ 30000 80000/mmc

Purpura umeda ( singerari mucoase - HDS, menoragii, hematurie,

subconjunctivala)) = marker de gravitate ( T < 20000 10000/mmc)

risc major de hemoragie intracraniana ( 1% cazuri)

Date de laborator
-frotiu de sange periferic : T, anizocitare, macrotrombocite ( MPV>12
fl)
-anemie feripriva daca singerarile au fost indelungate, masive +/Reticulocitoza
-nr L = N, ( singerare activa), limfocitoza ( infectie virala)
-asocierea cu o hemoliza autoimuna (T. Coombs+) = sdr. Evans
-TS alungit,
-atc antitrombocitari prin metoda capture.
-Medulograma: Mgk prezente, forme tinere, bazofile, granulare.

Criterii de diagnostic in PTI cronic

-trombocitopenie persistenta cel putin 6 /12 luni
-macrotrombocite pe frotiu
-absenta splenomegaliei
-absenta cauzelor de Tpenie secundara (colagenoze)
-prezenta autoatc anti- T
-MO cu prezenta MGK tinere in numar normal sau uneori chiar crescut
-sindrom hemoragipar clinic manifest
Diagnostic de excludere (LA, LMNH, hipersplenism, cauze
secundare)!

Evaluarea initiala in PTI

ASH:

hemoleucograma, frotiul de sange, PBO(>65

ani), cauze secundare

Infectii:

HIV, HCV, HBV, H. pylori ( test?)

Autoimune: ANA, ANCA,

Secundar:
Maduva

celule lupice, FR

Test Coombs, reticulocite, ex CT T/A/P

hematogena: reticulina, aspectul MGK

Indicatii terapeutice
-prezenta sindromului hemoragipar
-se trateaza pacientul si Nu numarul de trombocite
-NU daca:
- 50 000/mmc,
fara sangerari,
fara alte anomalii pe hemostaza ,
fara necesar de medicatie anticoagulanta,
fara perspective de interventii chirurgicale majore,
cu comorbiditati ,
stil de viata sedentar.
Tratamentul individualizat

Terapiile de prima linie in PTI cronic

Tratament

Rata de
raspuns

Timpul pina la
raspuns

Corticosteroizi

Prednison:
0.5-2 mg/kg
x 2-4 sapt

70-80%
raspund initial

Citeva zile-sapt nesigura

Me-Pred:
30 mg/kg/zi
7 zile

95% raspund
initial

Citeva zile

23% au > 50x109/L la

39 luni

1-2 zile

3-4 sapt

1-5 zile
(dependenta
de doza)

34 sapt

Globulin IVIg:
80% raspund
e imune 0.4g/kg/zi x
initial
5 zile sau
1g/kg/d x 1-2
zile
Anti-D:
5075 g/kg

50-80%
(dependenta
de doza)

Durata raspunsului

Terapia in urgenta
-combinatii corticosteroizi & Ig Iv,
-transfuzii MT,
- alcaloizi de vinca
-splenectomie in urgenta
-antifibrinolitice
-controlul TA
-identificarea cauzelor precipitante, medicatie concomitenta cu potential
de accentuare a sangerarilor
-plasmafereza: neindicata

Optiuni terapeutice in PTI cronic

1. watch & wait ( T~ 30000/mmc, fara sdr.hemoragipar)
2. se trateaza orice trombocitopenie, indiferent de valoare daca exista
sdr.hemoragipar!
Mijloace terapeutice:
1. Corticoterapia: p.o (Prednison 1-2 mg/kg/zi , 3-4 sapt. cu scadere
lenta cind T ajung la normal, mentine cea mai mica doza care
controleaza nr.T)/ , iv ( puls-terapie cu Metilprednisolon 1 g/kg/zi,
1-2 zile sau Dexametazona 40 mg/zi 4 -5 zile consecutiv/ lunar , 4-6
luni)
-raspunsul favorabil apare de obicei in 2-3 saptamini.
-recadere la scaderea dozei sau oprirea terapiei.

Mecanismele de actiune ale corticoterapiei

1.imunosupresor ( productiei de autoAc, inhiba fagocitoza in Mf splenice)
2.ameliorarea singerarilor prin efect asupra endoteliului vascular
3.productia de T la nivel medular
4.down-regularea FcR la nivelul Mf splenice

Reactii adverse:
-Cushing iatrogen,
-osteoporoza,
-DZ,
-HTA,
-hirsutism,
-retentie hidrosalina,
-favorizeaza aparitia infectiilor

Splenectomia
-Trombocitopenie severa non-responsiva la corticoterapie,
corticodependenta sau care recad la oprirea tratamentului.
-dupa ~ 3 luni de corticoterapie ineficienta
-impune vaccinare antipneumococica
Raspunsul la splenectomie
1. complet
2. partial
3. non-responderi : PTI refractar

Imunoglobuline iv
Doza: 500 mg/kg/zi 4 zile sau 1 g/kg/zi 2 zile
Scump
Folosit in urgenta, la gravide, HIV +
Recaderi frcvente

Alte optiuni terapeutice

Imunosupresie puternica (Ciclofosfamida, CiclosporinaA,

Azatioprina)
Alcaloizi de Vinca ( Vinblastina, vincristina )
Rituximab 375 mg/mp/sapt, 4 sapt : RC/RP cu durata de 6-12 luni;
preferat in sdr. Evans, scump
Danazol (splenectomia chimica scaderea RcFc de pe Mf splenice)
Masa trombocitara
Agonistii de Rc de trombopoietina ( Eltrombopag, Romiplostin): PTI
si VHB,VHC

Fiziopatologia PTI Arii de interventie

PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (PTT)

= caracterizata prin anemie hemolitica microangiopatica si agregare
intravasculara trombocitara
Etiologie incerta
Patogeneza : anomalii ereditare sau dobindite ale enzimei
ADAMTS13, proteaza care cliveaza factorul von Willebrand
Incapacitatea sa functionala sau absenta ei se coreleaza cu decelarea
in circulatie a unor multimeri cu GM mare de FvW, care induc
agregare T si aderarea T la endotelii
Mecanism autoimun (atc tip IgG care blocheaza activitatea enzimei)

Moake J. N Engl J Med 2002;347:589-600

Clasificare etiopatogenica
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

PTT dobandit idiopatic

PTT secundar infectiei HIV
PTT familial, recurenta, AR
Sarcina poate declansa PTT dobandit si ereditar
PTT indus de medicamente:Ticlopidine, Clopidogrel
PTT indus de neoplazii: adenocarcinom mamar, tract GI si prostata
Angiopatii trombotice care mimeaza PTT:
-Ciclosporina, Tacrolimus, Quinina
-Chimioterapie, Gemcitabina, TBI
-Transplant medular sau organ solid

ASPECTE CLINICE

Febra
Icter
Paloare
Sindrom hemoragipar
Tulburari neurologice fluctuante
Afectare renala

Date de laborator

Anemie hemolitica angiopatica

Reticulocitoza
Schizocite, eritrocite fragmentate pe frotiu
Trombocitopenie severa
LDH
creatinina

Evolutie si tratament

1.
2.
3.
4.

Deces rapid fara tratament

Complicatii frecvente : HDS, SNC,IRA
Tratament :
Plasmafereza plasma-exchange (30 ml/kg/zi) zilnic pina la
normalizarea T, apoi 2-3 /sapt pina la normalizarea Ret si LDH
Corticoterapia ( adjuvant)
Hemodializa daca apare IRA
Alcaloizi de Vinca, CFA.

SINDROMUL HEMOLITIC-UREMIC

Copii < 6 ani

Anemie hemolitica microangiopatica
Insuficienta renala
Lipsesc febra si tulburarile neurologice
Afectarea renala este pe primul plan (hematurie, proteinurie)
Trombocitopenie moderata
Tratament : plasma-exchange.