SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

DEFINITIE

Boli clonale ale celulei stem pluri-sau multipotente hematopoietice caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor linii celulare mieloide. SMPC = PV LGC TE MMM

2001 OMS include in SMPC

- leucemia cronica cu eozinofile - leucemia cronica cu neutrofile

Caracteristici comune:

- boli genetice - proces de maturare si diferentiere cvasinormala - la inceputul evolutiei proliferare multilineara si metaplazie mieloida (ficat,splina).

- la sfarsitul evolutiei mielofibroza, evolutie spre LA

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA (LGC ) Definitie Boala a celulei stem hematopoietice a seriei granulocitare, caracterizata prin cresterea masei granulocitare totale si a masei granulocitare circulante.

In 90% din cazuri anomalie citogenetica T 9/22 implicata in etiopatogenia bolii.

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA (LGC )

Epidemiologie incidenta 1 /100 000 frecv. maxima 30-50ani, sex masculin Etiologie (necunoscuta) radiatii ionizante (in vitro radiatii X ) chimici( solventi organici ,insecticide ) predispozitie genetica

PATOGENIE
ABL BCR

9q /22q
TK(tirozinkinaza) gena hibrida BCR-ABL
TK, proteine, enzime

Cr Ph+

Antiapoptoza, accelereaza diviziunea celulara, instabilitate genomica (criza blastica)

PATOGENIE
Cr Ph+ avantaj de crestere autonomie (nu raspunde la mec. reglatoare) aderenta scazuta la matricea stromala Prezent si la indivizii sanatosi confera un teren pe care o alta modificare duce la aparitia si dezvoltarea clonei leucemice.

TABLOU CLINIC
Simptome de ordin general:astenie,anorexie,transp. Simptome legate de splenomegalie Rar debut acut (infarct splenic,artrita gutoasa) Simptomatologie boli asociate -UD Examen obiectiv: splenomegalie hepatomegalie moderata paloare

TABLOU PARACLINIC
Sange periferic leucocitoza >50 000/mmc. deviere la stanga a formulei leucocitare(Mb) bazofilie, eozinofilie anemie moderata hematii in lacrima trombocitoza MO hiperplazica,raport G/E(granulo-eritroblastic)=1030/1

LGC

Tub centrifugat in LGC

MO asp in LGC

TABLOU PARACLINIC
FAL(indicele fosfataza alcalina leucocitara) = O Cr Ph + identificat prin teste citogenetice, fluoresceina
hibridizare in situ, PCR pentru gena BCR-ABL

Anomalii biochimice hiperuricemie nivel seric al vit.B12 cerscut LDH cerscut histamina crescuta

DIAGNO0STIC POZITIV

- Splenomegalie - Leucocitoza - Formula leucocitara deviata la stanga

- FAL = O - Anomalii genetice: Cr. Ph pozitiv

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Alte boli mieloproliferative cronice: - mieloproliferarea cronica nediferentaita (CrPh-) - PV, TE, MMM LAL si LAM Reactiile leucemoide - leucocitoza cu deviere la stanga, fara bazofilie, fara eozinofilie - FAL crescut - absenta splenomegaliei

EVOLUTIE
FAZA CRONICA( 2-10 ani) FAZA ACCELERATA

FAZA ACUTA LAM LAL

FAZA ACCELERATA
Febra,scadere ponderala,transpiratii Dureri osoase Infectii Anemie Sindrom hemoragipar cutaneo-mucos Splenomegalie progresiva sub tratament Leucocitoza necontrolata de tratament Blasti > 10 %, bazofilie (>20%) FAL creste, anomalii cromozomiale aditionale Pl <100 000 sau >1 000 000 si necontrolate de terapie

PUSEU BLASTIC

Tablou clinic asemanator LA

Paraclinic anemie severa trombocitopenie blastoza periferica (leucostaza) blastoza medulara (> 30 %LAM; >20 % LAL )

ELEMENTE DE PROGNOSTIC NEGATIV

Varsta > de 60 ani Splina > 10 cm. sub rebord Blasti > 3 % in SP sau MO bazofilie > 7 % Trombocitoza > 700 000/mmc. Anomalii cromozomiale aditionale Cr Ph dublu trisomia 8

TRATAMENT Inhibitori ai activitatii TK - Generatia I:

Imatinib mesilat (GLIVEC) d - Generatia IIa: Dasatinib prima linie de terapie Nolitinib prima linie de terapie din 2010

- Generatia III: ponatinib

Permit supravietuire aproape cu cea normala
Omacetaxine in formele rezistente la imatinib Transplant de celule steem la pacientii cu mutatie T315I, ce sunt rezistenti la inhibit TK

TRATAMENT anterior inhibitorilor TK CHIMIOTERAPIE

Antimetaboliti
Hidroxiuree 1g/zi ,tratament continuu hidratare inhibitori de xantinoxidaza (milurit) alcalinizare Cytarabina

Alkilanti
Busulfan aplazie medulara, fibroza pulmonara, pigmentatie cutanata
NU INDUCE REMISIUNI COMPLETE

TRATAMENT anterior inhibitorilor TK Interferon alfa

- indicat inainte de introducerea ITK in LGC fara donor HLA compatibil pentru transplant medular - incetineste ritmul de progresie in faza cronica - poate fi asociat la cytarabina

TRATAMENT Tratamentul - sindromului de hipervascozitate, leucafereza

Transplant de MO sanse de sub 45 ani, indicat dupa chimioterapia ineficienta Tratamentul puseului blastic

POLICITEMIA VERA
Def. = boala a celulei stem hematopoietice caracterizata prin proliferarea predominanta a celulelor eritroide, granulocitare si megacariocitare. Patogenie PV
- 95% cazuri mutatie somatica neereditara (V616F) a genei JAK2, cu mecanism neprecizat in inducerea bolii - anomalii cromozomiale: deletii pe brat lung al Cr 5 sau 20, trisomia 8 sau 9 - policitemia familiala (congenitala) benigna, apare prin mutatia autosomal dominanta a genei receptorului eritropietinei

POLICITEMIA VERA
Patogenie colonii eritroide cu sensibilitate crescuta la eritropoietina, hipervascozitate, accidente tromboembolice, hipoxie tisulara. hiperplachetoza (acc. tromboembolice, S. hemoragipar) hiperplazia mastocitelor tegumentare eliberare anormala de metaboliti ai acidului arahidonic fibroza medulara, megacariocite displazice

TABLOU CLINIC - Etapa asimptomatica - Etapa simptomatica: debut insidios

SNC cefalee,ameteli ,acufene,insomnii confuzie,tulburari vizuale CV angina pectorala,claudicatie intermitenta sindrom Raynaud, eritromelalgie HTA de debit, tromboze aa,vv Cut-muc: facies pletoric, prurit (40%), urticarie, sindr hemoragipar (1%) Digestiv: UD, HDS, splenomegalie Respirator dispnee, scaderea capacitatii de dif.O2 alterarea V/P

PV

PV

TABLOU PARACLINIC

Poliglobulie Hb 18-24g% Ht >/= 47 % F (52 B ), hematii normocrome, normocitare Volumul masei eritrocitare crescut (determianre Cr radioactiv) Leucocitoza moderata cu bazofilie, fara devierea la stg a formulei eritrocitare Trombocitoza > 400 000/mmc cu anomalii morfologie (macrotrombocite) si de
functie plachetara (agregare )

FAL normal/crescut MO hiperplazica pe toate seriile, predominent eritroida, fibroza reticulinica nu este absolut necesara diagnosticului Vit. B12 crescuta (cresterea transciancobalaminei III - no crescut de leucocite) hiperuricemie mutatie JAK2 V617F

PV cu def. de fier

DIAGNOSTIC POZITIV

Criterii majore 1. Volumul ME >32/ml/kgc la F (36 la B) 2. Saturatia in O2 a sangelui arterial >/= 92% 3. Splenomegalia Criterii minore 1.NT.>400 000/mmc 2. NL>30 000/mmc 3. FAL >100 4.Nivelul seric al vit. B12 >900pg/ml

DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv 3 criterii majore 2 criterii majore + 2 criterii minore Diagnostic diferential 1. policitemia primara 2. false poliglobulii
- poliglobulia de stress (S. Geisbock):

- HTA si psudopolicitemie (vol plasmatic

scazut)

- stari de deshidratare, pierderi de plasma

3. poliglobulii secundare

Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

A1. Cresterea masei eritrocitare (>25% peste valoarea prezisa, sau Ht>0,60(0,56 F)

A2. Absenta altor cauze de eritrocitoza secundara(Sat.O2 normala si eritropoietina N)

A3. Splenomegalie palpabila A4. Prezenta mutatiei JAK2V617F (90%) sau a altor anomalii citogenetice (excluzand bcr-abl)

Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

Criterii B B Trombocitoza (T>400x109/l) B Neutrofilie (N>10x109/L,>12x109/L la fumatori) B FAL > 100/l B vit B12 > 600pg/mL

A1+A2 + A 3 sau A4 si doua criterii B sunt necesare pentru diagnosticul PV

TRATAMENT
Obiectiv: reducerea masei eritrocitare 1) Flebotomii emisii 300ml la doua zile pentru Ht = 45-47% emisii masive - reinfuzie de plasma sau inlocuitori de plasma administrare de fier nu influenteaza trombocitoza, pruritul

TRATAMENT

2) Agenti alchilanti A doua optiune la varstnici Fosfor radioactiv Hidroxiuree la > 40 ani
3) Alfa interferon - la tineri (< 40 ani) - scade pruritul

Recomandari pentru tratamentul PV

1. Emisia de sanga pentru a mentine Ht < 45% - la pacientii cu trombocite > si evenimente trombotice risc de recurenta trombotica 2. Doze mici de aspirina (cand nu e contraindicata) 3. Controlul factorilor de risc trombotici reversibili (fumat, HTA, Obezitate)

Recomandari pentru tratamentul PV

4. Citoreductie daca: - pacientul nu tolereaza emisiile de sange - trombocitoza creste - splenomegalia este simptomatica sau progresiva 5. Alegerea terapiei de citoreductie: < 40ani - interferon-

> 40ani hidroxiuree risc de anomalii Cr si LA

6. ruxolitinib

2011

- JAK1/JAK2 inhibitor, disponibil din

POLIGLOBULII SECUNDARE
a) Descresterea saturatiei in oxigen a Hb altitudine boli pulmonare cronice Hb-patii cu afinitate crescuta pentru oxigen cresterea carboxihemoglobinei b) Cresterea productiei de Epo(eirtropoetina) tumori(renale,hepatice,fibrom uterin) stimulare cu androgeni hipoxie localizata a tesutului renal

EVOLUTIE / PROGNOSTIC

Durata de supravietuire sub tratament 10-15 ani Prognostic negativ: varsta hepatomegalia leucocitoza anomalii citogenetice aditionale

COMPLICATII Tromboembolii Hemoragii MM (evolutie naturala) LAM SMD LAM Alte neoplazii

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA ( MMM )

Definitie: boala a celulei stem caracterizata prin 1) mieloproliferare clonala cu pancitoza 2) proces de mataplazie mieloida (F,S) responsabil de aparitia in periferie a precursorilor serici E,G si a fragmentelor de Meg. 3) proces de mielofibroza reactiva datorat prezentei megacariocitelor displazice Metaplazie cu pancitoza insuf. med. cu pancitopenie

TABLOU CLINIC
Simptomatologie (std. avansate )
astenie, fatigabilitate
transpiratii, scadere ponderala disconfort abdominal dureri osoase (osteoscleroza)

Obiectiv
splenomegalie hepatomegalie, hipertensiune portala paloare, subicter sindrom hemoragipar

TABLOU PARACLINIC
Hb - anemie normocroma,normocitara
- insuf medulara, AHAI - leucocitoza moderata, leucopenie - trombocitoza, trombocitopenie

FP anizocitoza, poikilocitoza
dacriocite (hematii in picatura), eritroblasti deviere la stanga a formulei leucocitare bazofilie trombocite gigante, fragmente de megacariocite

MMM

TABLOU PARACLINIC . FAL crescuta Cr Ph PS alba BMO - fibroza, hiperplazia seriei G si Meg cu semne de displazie

Rx. osoase -osteoscleroza

Biochimie: a uric, histamina, LDH

Anomalii citogenetice:+8, 20 qLA

DIAGNOSTIC POZITIV

Clinic paloare, splenomegalie

Paraclinic anemie tablou leuco-eritroblastic dacriocite fibroza medulara

PROGNOSTIC
Coreleazacu severitatea anemiei,tronbocitopeniei si hepatomegaliei AHAI semnificatie prognostica defavorabila

COMPLICATII Infectii severe, hemoragii AHAI, LA(25%), IRA

TRATAMENT
Pacientii asimptomatici pot prezenta o boala stabila ani de zile,fara tratament Androgenii amelioreaza partial anemia(Danazol) Corticoizi in AHAI Transfuzii de ME, MT Rx pe splina -infarcte,S masive,AHAI refractare Chimioterapia - controlul L, T, ruxolitinib

TROMBOCITEMIA HEMORAGICA

Def.- boala mieloproliferativa cronica caracterizata printr-o proliferare mieloidaglobala , in principal pe seria trombocitara (T>600 000/mmc)
Nu exista semne clinice si de laborator specifice,diagnosticul stabilindu-se prin excluderea celorlalte boli mieloproliferative cronice si a altor afectiuni cauzatoare de hiperplachetoza

TABLOU CLINIC

Manifestari hemoragice la varstnici Manifestari vasoocluzive circulatorii Accidente trombotice arteriale venoase (asplenism )

TE

TABLOU PARACLINIC

T trombocitoza >600 000/mmc(1-4mil) anizotrombocitoza forme bizare functii plachetare alterate (agg. spontana,agg scazuta la ADP,A) L leucocitoza (de obicei pana la 40 000/mmc) deviere la stanga putin importanta +/- bazofilie,eozinofilie E variabile

TABLOU PARACLINIC MO hiperplazie megacariocitara cu megacariocite mari, polilobate Modificari biochimice a uric crescut hiperpotasemie histamina vit. B12

DIAGNOSTIC POZITIV Trombocite > 1mil/mmc Hiperplazie megacariocitara Absenta cromozomului Ph Absenta unei afectiuni cu tombocitoza reactiva

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Trombocitoze reactive boli inflamatorii cronice(colag,b Crohn,tbc,CH) boli inflamatorii acute(boli infectioase) hemoragii acute,hemolize boli maligne(carcinoame,BH) splenectomie rebound dupa trombocitopenie(oprirea consumului de alcool ,a Biermer)

Criterii de diagnostic ET
A1.Trombocitoza >500 x109/l in ultimele 2 luni
A2.Mutatie JAK2 castigata B1.Excluderea unei trombocitoze secundare(teste inflamatorii normale) B2.Excluderea unei deficiente de fier(hemosiderina,VEM normale)

B3 Excluderea PV(Ht< mijlocul valorii normale,ME ,hemosiderina normale)

B4.Excluderea LMC(absenta cromozomului Ph,mutatiei bcr-abl) B5.Excluderea mielofibrozei: absenta fibrozei colagenice

fibroza reticulinica grd.< 2(scala 0-4)

B6.Excluderea sindromu;lui mielodisplazic(displazie semnif,a.citogenetice) A1+A2+B3-B6(V617Fpozitiva ET) sau A1+B1-B6(V617F negativa ET)

Recomandari pentru tratamentul ET

1.Toti pacientii-tratamentul agresiv al factorilor de risc cardiovascular

(fumat,HTA,hipercolesterolemie,obezitate)
2.Pacienti cu risc inalt(tromboza,varsta>60 ani,T>1500x109/l) - doze mici de aspirina plus hidroxiuree - anagrelid9 inhib fofodiesteraza 3) sau interferon ca a doua linie 3. Risc intermediar(40-60 ani,absenta factorilor de risc)

- doze reduse de aspirina(citoreductie cand exista factori de risccv)

4.Risc scazut(<40 ani,absenta factorilor de risc inalt) - doze reduse de aspirina

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL PV - doar in caz de hemoragii repetate sau hemoragie masiva LGC leucocitoza moderata, splenomegalie putin importanta, abs Cr Ph MMM- splenomegalie giganta, tablou leucoeritroblastic, fibroza medulara

TROMBOCITOZA REACTIVA Megacariocite putine

Nr. T Durata < 1mil tranzitorie

ESENTIALA f numeroase
frecvent>1mil constant

Splenomegalie
TS Morfologie L

absenta
normal normala normal

80%
adesea cresc. anormala 90% cresc.

Trombocitemie esentiala
Risc scazut Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au tromboza precedenta sau hemoragie hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l trombofilie familiala/boala cardiovasculara Risc intermediar Pacienti cu varsta 40-60 ani cu urmatoarele urmatoarele NU tromboza NU hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l SAU Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala cardiovasculara

Policitemia Vera
Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au tromboza precedenta sau hemoragie ICC,HTA,DZ trombofilie familiala/boala cardiovasculara splenomegalie simptomatica sau prog.

Pacienti cu varsta 40-60 ani cu NU tromboza NU ICC,hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l splenomegalie simptomatica sau progresiva SAU

Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala cardiovasculara

RiRsc inalt urmatoarele

Pacient > 60 ani cu oricare din urmatoarele episod trombotic sau hemoragic T> 1000-1500x10 Hipertensiune DZ necesitand tratament
9

Pacient > 60 ani cu oricare din episod trombotic sau hemoragic T> 1000-1500x10 9 /l Hipertensiune DZ insuficienta cardiaca congestiva

/l

TRATAMENT
Majoritatea pacientilor nu necesita tratament Indicatia inceperii tratamentului trombocitoza >1000 000/mmc. manifestari hemoragice,vasoocluzive Agenti alchilanti Melphalan,Busulfan intermitent! P radioactiv LA! Trombocitafereza

TRATAMENT
Trombocitafereza interventii chirurgicale hemoragii accidente tromboembolice Heparina, anticoagulante cumarinice Aspirina Anagrelid Splenectomia - contraindicata !