HEMATO - CURS 4

Anemia aplastica
- se caracterizeaza prin pancitopenie cu maduva cu diferite grade de hipocelularitate
- este o afectiune rara, cu o incidenta anuala de 2-3/1 mil. Locuitori.

Etiologie
A. Constitutionala:
- Anemia Fanconi: autosomal recesiva, incidenta AA de 50-95%
- Sindromul Schwachman-Diamond: AR, incidenta AA 25%
- Trombocitopenia amegacariocitara: legata de cromozomul X si AR, incidenta AA 50%.
B. Dobandita - majoritatea cazurilor sunt idiopatice.

Cele secundare sunt cauzate de :

a. Substante chimice:
1. Medicamente mielosupresive (efectul aplaziant este dependent de doza):
- agenti alchilanti
- antimetabolite
- antibiotic citostatice
2. Medicamente ocazional mielotoxice:
- cloramfenicolul determina inhibitia competitive a mARN. Poate produce 2 forme de anemie
aplastica:
- anemia aplastica dependenta de doza-este o forma mai usoara care dispare la
intreruperea tratamentului.
- anemia aplastica idiosincrazica este independent de doza, avand un prognostic sever.
- sarurile de aur
- sulfamidele
- antiinflamatoarele nesteroidiene
- atebrina
3. Toxice industrial:
- benzen si alti solvent organici
- insecticide
! Faptul ca insuficienta medulara apare la o fractiune infima din totalul celor expusi la aceste
noxe, se explica prin: depletia severa anterioara a celulelor stem, prezenta de cellule stem
genetic anormale si inhibitia imuna a celulelor stem.
b. Infectii:
1. virale - hepatita acuta virala, de obicei non-A, non-B este infectia cel mai frecvent asociata cu
AA, apare in special la barbati, la 2-6 luni dupa infectia hepatitica, avand o evolutie deosebit de
severa.
- mononucleoza infectioasa
- Rubeola
- infectii cu parvovirusuri - infectia cu HIV sau virus Denga
2. bacteriene - TBC
c. Radiatii ionizante
- bolnavii cu spondilita anchilopoietica tratati prin iradiere au riscul de a face AA de 4 x mai mare
decat populatia normal.
- la medicii radiologi (neprotejati) riscul aparitiei AA este de 20 X mai mare
d. Sarcina
e. Boli clonale nemaligne: 25% din bolnavii cu hemoglobinurie paroxistica nocturna fac AA

1
f. Afectiuni maligne:
- leucemia cu cellule paroase
- leucemia acuta limfoblastica
g. Discrazii imune
1. Boala grefa contra gazda
2. Timomul poate produce
- anemie izolata prin eritroblastopenie pura
- mai rar, anemie aplastica.
h. Boli congenitale.

Patogeneza
Exista numeroase ipoteze patogenice
A. Anomalii extrinseci ale celulei stem
1. Anomalii cantitative
2. Anomalii calitative
- capacitatea redusa de autoreinnoire
- perturbarea echilibrului intre autoreinnoire/diferentiere
B. Anomalii ale micromediului hematopoietic
C. Deficit cantitativ sau calitativ a factorilor de crestere hematopoietici.
Rezultatele transplantului medular allogeneic sugereaza un deficit de celula stem iar rezultatele
tratamentului imunosupresor sugereaza supresia imuna a celulei stem.
D. Supresia imuna a celulei stem
- umorala - mediata de anticorpi
- celulara prin limfocite T supresoare
- mediata de citokine

Date clinice
- Simptomatologia este centrata de pancitopenie
- sindrom anemic- astenie, palpitatii, angina pectorala
- neutropenie - infectii
- trombocitopenie - hemoragii
- Examenul obiectiv
- paloare
- manifesteri hemoragice cutaneo- mucoase: purpura, echimoze, gingivoragii, epistaxis
- hepatomegalia nu este caracteristica, poate apare in cazurile posthepatita virala
- adenopatile, splenomegalia nu sunt caracteristice
- Intensitatea manifestarilor se coreleaza cu gradul pancitopeniei

Paraclinic
- Anemie normocroma, normocitara rar macro sau microcitara; procentul de reticulocyte si numarul
absolut de reticulocyte sunt scazute, correlate cu severitatea depletiei precursorilor eritrocitari.
- Leucopenie cu granulocitopenie, deseori monocitopenie
- Trombocitopenie
- Punctia medulara - maduva saraca aspect vizibil chiar si macroscopic – reducerea sau absenta
precursorilor mieloizi sau infiltratia maduvei cu : limfocite, plasmocite, mastocyte.

2
- BOM arata
- hipocelularitate, hiperplazie de tesut grasos
- prezenta insulelor restante de hematopoieza
- in interstitiu: exudat fibrinos, usoara ingrosare a fibrelor de reticulina
- infiltrate cu limfocite, plasmocite, mastocyte
- Cresterea uneori a hemoglobinei fetale
- cresterea sideremiei se constata la bolnavii politransfuzati
- RMN - zone de maduva celulara, unele din aceste cazuri transformandu-se in SMD sau LA
- Numarul si functia limfocitelor sunt normale sau usor modificate.
- Anomalii cromozomiale
- rupturi cromozomiale, goluri cromozomiale - in anemie Fanconi
- aneuploidie- risc de transformare in LA

EVALUARE INITIALA
1. Numar de elemente figurate+formula leucocitara+reticulociti
2. Punctia si BOM
3. Cariotip: la bolnavii sub 30 ani, pentru a pune in evidenta o eventuala anemie Fanconi, in
acest caz, cariotipul evidentiaza situsuri cromozomiale fragile
4. Testul HAM si flowcitometria pentru CD 55 si CD 59 pentru a pune in evidenta o eventuala HPN
5. Dozarea enzimelor hepatice si investigatii virusologice pentru a evidentia o eventuala hepatita acuta
virala.
6. Tipizarea HLA in vederea transplantului de maduva.

Diagnostic
- Evidentierea pancitopeniei in prezenta unei maduve sarace, in absenta unei infiltratii medulare
neoplazice, infectioase, etc
Diagnosticul diferential al AA dobandite se face cu:
1. Anemia congenitala Fanconi, pt. aceasta pledand - cariotipul, varsta tanara, prezenta malformatiilor
somatice
2. HPN pt. care pledeaza hemoliza intravasculara, testul HAM +, flowcitometria
3. Leucemiile acute limfoblastice
4. Mielofibroza pentru care pledeaza : punctia medulara alba, BOM- mielofibroza
5. SMD hipoplazic pt care pledeaza : anomaliile morfologice ale elementelor figurate, cariotip

Tratament
- se orienteaza dupa
- varsta pacientului
- severitatea AA
- disponibilitatea donatorului HLA identic inrudit
Grade de severitate :
AAS
- sange
- granulocite < 500/mmc
- trombocite < 20000/mmc
- reticulocite < 1%
- maduva - hipocelularitate severa sau hipocelularitate moderata cu < 30% cellule
hematopoietice reziduale
AAFS - idem AAS + granulocite < 200/mmc

3
AA moderata
- granulocite < 1000/mmc
- Hb < 10g/dl
- trombocite < 50000/mmc

Tratament imunosupresiv (TIS)

- Candidati - toti pacientii cu AAS si AAFS care nu indeplinesc criteriile pt BMT precum si pacientii cu AA
moderata
- Imbunatatirea rezultatelor:
- adaosul de ciclosporina
- adaosul de G-CSF
- imbunatatirea tratamentului de sustinere
- nu exista limite de varsta pentru TIS
- la pacientii in varsta TIS se orienteaza in functie de statusul de performanta
- rata de raspuns identica la tineri si varstnici
Criterii de raspuns la TIS:
- Raspuns Complet (RC): Hb > 11 g%, Gr > 2000, Tr > 100.000/mmc
- Raspuns Partial (RP): Gr > 500/mmc, Tr > 20.000, Hb > 8 g%
Globulina antitimocitara: limfoglobulina (CAL) 15-40 mg/kg/zi sau tymoglobulina (IEPURE) 3,5 mg/kg/zi

Atitudinea in caz de lipsa de raspuns la TIS:

1. Lipsa de raspuns la cura 1 TIS:
- Pac < 50 ani, donator HLA identic inrudit: BMT
- Pac < 40 ani, donator HLA partial identic inrudit: BMT
- Pac > 40 ani sau lipsa donator: cura 2 TIS (40% raspuns)
2. Lipsa de raspuns la cura 2 TIS:
- Pac < 20 ani, donator HLA identic neinrudit sau HLA partial identic familial: BMT
- Pac > 20 ani sau lipsa donator: trialuri cu agenti noi imunosupresori
3. Recadere
- Repetarea TIS (cu GAT identica sau diferita) - rata raspuns 70%
- Splenectomia. Indicatie: pacienti cu problem de support trombocitar dupa TIS.
- Factorii de crestere hematopoietici: nu sunt indicate inafara tratamentului imunosupresor

Tratamentul de sustinere:
A. Masuri generale:
1. Pac cu Gr < 500 - izolare
- profilaxia infectiilor
2. Sapunuri antiseptic
3. Aparate de ras electrice
4. Perie de dinti cu peri moi
5. Evitarea constipatiei
6. Evitarea injectiilor i.m.
7. Anticonceptionale pentru prevenirea hemoragiilor menstruale
B. Tratament substitutiv:
- Transfuzie ME : Hb < 8 g%
- Transfuzie MTr: Tr < 10.000/mmc
- Transfuzie MG: Gr < 500/mmc: Infectie documentata, lipsa de raspuns la tratament antibiotic
tintit.

4
Evolutia clonala:
Pacientii tratati cu imunosupresoare pot prezenta boli clonale tardive.
- incidenta
- hemoglobinuriei paroxistice nocturne este de 10-57%
- sindromului mielodisplazic < 9,6%
- leucemiei acute mieloblastice 6,6%

Transplantul allogenic de cellule stem:

- imbunatatirea rezultatelor transplantului se datoreaza urmatoarelor:
- utilizarea judicioasa a transfuziilor de elemente figurate pretransplant
- utilizarea produselor deleucocizate
- transplant precoce
- reducerea incidentei GVHD (profilaxie cu MTX, ciclosporina).