TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ

(Trombocitoza hemoragică, trombocitoza primară sau trombocitoza

idiopatică)

Boală mieloproliferativă Ph negativă (neoplazie mieloproliferativă-

WHO):
1. Trombocitoză persistentă şi susţinută, în absenţa unei cauze de
trombocitoză reactivă
2. Hiperplazie megakariocitară
3. Tromboze şi hemoragii
 TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ

 Incidenţa:0,59-2,53:100000; F:B : 2:1

 Vârsta: 18-96 ani (media 55)

Contradicţii şi paradoxuri

 Boală malignă – speranţă de viaţă populaţia generală

 Morbiditate ridicată – mortalitate scăzută

 Tromboze - hemoragii la acelaşi pacient

 Date clinice

▲ 2/3 asimptomatice 13 – 37% tulburari hemoragice  dupa detectarea

22 – 84% accidente trombotice trombocitozei
▲ Simptomele: A. potential fatale: hemoragii, tromboze, transformare leucemica sau
MMM
B. simptome microcirculatorii
B. Crizele vasoocluzive microcirculatorii: ischemia microcirculatiei indusa de
trombocite si microtrombozele din arteriole
 Eritromelalgia = senzatia de arsura dureroasa si eritroza in extremitati
- precedata de parestezii, asimetrica in general, puls normal intotdeauna
- cedeaza la aspirina
- acrocianoza  gangrena
- trombocitoza extrema (> 1 milion)
- biopsia cutanata: leziuni arteriolare, ingustare lumen, trombi trombocitari
 Manifestari vasoocluzive cerebrale si oculare:
- cefalee
- parestezii
- AIT in circulatia cerebrala anterioara, posterioara
- tulburari vizuale
- manifestari epileptiforme
- dureri de tip migrenos
- disfonie, dizartrie
- scotoame
- amauroza fugace
- vertij, sincopa
- instabilitate posturala
Tromboze: - Arteriale: - cerebrale
- cardiace (IMA, angina instabila) – pacienti cu coronorografii
normale
- distale
- endocardita non bacteriana trombotica (embol arterial
periferic)
- Venoase: - au risc  pentru tromboza vaselor mari abdominale (10% din
pacienti)
- flebite superficiale, iliofemurale profunde
- splenice
- mezenterice
- sinusuri venoase cerebrale
- placentare (moartea fatului)
- renale
 TE predispune la avort spontan (infarct prin tromboza placentara ,intarzierea
dezvoltarii fetale, moartea fatului) – 43% din gravidele cu TE fata de 15% populatia
generala)
 Hemoragii: - cutanate
- mucoase
- postoperatorii
- gastro intestinale (40% tromboza arcadei duodenale, mimeaza ulcerul
duodenal)
- oculare, tract urinar
 Priaprismul: rar, “sludge” trombocitar la nivelul corpilor cavernosi
 Varsta > 60 ani: risc  trombotic
 Simptome nespecifice 20%: - subfebrilitati
- transpiratii
- prurit
- scadere in greutate
Obiectiv- splenomegalie discreta 40%, cresterea in timp neobisnuita

 - hepatomegalie 20%
▲Infarct splenic extins  atrofie splenica  hiposplenism castigat (corpi
Howell Jolly hematii “in semn de tras la tinta”)
 Date de laborator

 Trombocitele: - > 450.000/μl (crt. WHO)

- durata de viata normala, usor diminuata
- FS: anizotrombocitoza
- functiile plachetare alterate

 Leucocitele: - moderat crescute (44%: 8000 – 12000

22%: 12000 – 20000
8%: 20000 – 29000)
- FS: MC, MMC, bazofilie, eozinofilie
 Eritrocitele: - anemie moderata normocitara, normocroma
- dacriocite: evolutie spre MMM
- hematii “in semn de tras la tinta”, corpi Howell-Jolly: atrofia splenica
 Anomalii morfologice si functionale ale trombocitelor

1. modificari de marime: micro, macrotrombocite, gigante

2. agregabilitate spontana crescuta a trombocitelor intre ele

3. agregabilitate crescuta cu leucocitele

4. scaderea receptorilor adrenergici si a expresiei GP IIb/IIIa; Ib

5. boala “rezervorului de stocare” dobandita

granulele : deficit de stocare al β tromboglobulinei

granulele dense (): deficit de stocare al ADP, ATP, serotonina

6. scaderea raspunsului la epinefrina, colagen ADP (datorita  R adrenergici

pentru epinefrina
 FAL: N sau 

 Medulograma: - hiperplazie mgk si granulocitara

- mgk mari cu nuclei multilobulati

- nu exista maduva hipercelulara

 BOM: - hiperplazie megacariocitara, mgk de dimensiuni mari cu

nuclei multilobulati, dispuse in cuiburi de-a lungul sinusoidelor

- fibroza reticulinica: foarte rara la diagnostic:

 TS:  (20-30%)
 Agregabilitate - prelungita la ADP, colagen
- normala: ristocetina, acid arahidonic

 Sindrom von Willebrand dobandit (TR > 1 milion/μl): - TS

- conc normale F VIII si AgFW
- scaderea cofactor ristocetina
 Bioumoral: -  acid uric
-  nivel seric al vitaminei B12
 Cariotipul: - normal
- 5% din pacienti la diagnostic: trisomie 8, 9, del brat lung 5; 7, 13, 17, 20
 Prot. C, S↓  risc crescut de tromboza
Microscopia electronica: -  granulelor 
- dilatarea sistemului canalicular deschis
- abundenta anormala a membranelor de demarcatie

Microscopia optica (cu utilizarea mepacrinului care vizualizeaza granulele dense)

confirma raritatea granulelor dense
 producere de tr usoare, concentratie  de ADP
Studii pe culturi de celule progenitoare: ½ au colonii eritroide endogene
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
● Grupul de studiu al PV

● Criterii OMS
1. Trombocitoza persistenta > 450x109/l
2. Prezenta unui marker de clonalitate (Jak2, MPL)
3. Excluderea altor boli mieloide cu trombocitoza: LGC,
PV, MMM celular, SMD
4. Excluderea cauzelor de trombocitoza reactiva si
prezenta rezervelor N de fier
5. BOM: HPL MGK voluminoase cu nuclei hiperlobulati
Fibroza reticulinica usoara (sub 2)
 Etiologie incerta
3.10% diverse 1.10%
post splenectomie
BMPC
1.60%
inclasificabila 0.4% boli renale1.8% cauze multiple 1.9%
leziune tisulara boli inflamatorii
36.7% cronice 8.9%

TE 5.5%
LGC 3.3%
PV 2.5
MMM 0.6%

malignitate 11.6%

infectie 21%
 TRATAMENT

„Primum non nocere”

● Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor

 CLASIFICAREA CATEGORIILOR DE RISC ÎN TE

▲ Risc crescut ▼Risc scăzut

● Vârsta ≥ 60 ani ● Vârsta ≤ 60 ani
● Istoric trombotic ● Absenţa trombozelor în istoric
În practică: tr≥ 1500 x
109 /L se consideră
risc crescut
 Algoritm de tratament

Grupa de risc V < 60 ≥ 60 Sarcina

Scazut Aspirina* 40-100 mg Aspirina*
Intermediar ** Aspirina* Aspirina*
Crescut HXU + aspirina HXU+aspirina ITF+aspirina

*: in absenta contraindicatiilor
**: citoreductie: trombocitoza > 1 milion/µl + diateza hemoragica/lipsa de raspuns la
aspirina

 Tratamentul factorilor de risc reversibili (fumat, HTA, hiperlipidemie, obezitate)

 ▲ Hydroxyuree

 Inhibitor de ribonucleotid-reductază
 Mielosupresie de scurtă durată
 Doza 15 - 20 mg/kg/zi (2x500 mg/zi)
 Controlul trombocitozei după 2-6 săptămâni de tratament
 Efecte secundare cutanate: ulcer, keratoză solară
 Efect leucemogen redus
 Se recomandă la pacienţii peste 60 ani.
 ▲ Interferon

Agent antiproliferativ, fara efect mutagen

Antagonizeaza proliferarea fibroblastilor indusa de PDGF
Indicatie: tineri cu intoleranta la HXU si sarcina risc crescut
 Eficienţă 90%
 Doza 3 M U/zi
 Nu traversează bariera feto-placentară
Efecte secundare cunoscute: sdr pseudo-gripal, anorexie,
fatigabilitate, scadere in greutate, depresie, tiroidita autoimuna
▲ Anagrelid
 Derivat imidazo-quinazolină, iniţial descoperit ca antiagregant plachetar.
 Metabolitul activ: inhibitor de fosfodiesterază ciclică.
 Acţionează selectiv în faza postmitotică. Inhibă maturarea
megacariocitară, reduce proliferarea de megacariocite.
 Efect vasodilatator şi inotrop pozitiv
 Răspuns pozitiv 73-93%.
 10% din pacienţi complet refractari (incapabili să genereze metabolitul
activ).
 Doza de 0.5 mg/12h timp de 7 zile.
Se creşte cu 0.5mg/zi în fiecare săptămînă până la răspuns.
Instalarea raspunsului dupa 2,5-4 saptamani
 Efecte secundare
- Cefalee
- palpitaţii
- retenţie de fluide
- scăderea Hb
- creşte riscul trombotic arterial, aritmii, cardiomiopatie
- risc hemoragic în asociere cu aspirina
- risc de fibroză medulară
▲ Pipobroman

 Agent alchilant
 1 mg/kg/corp
 Greata, dureri abdominale, mielosupresie
 Nu este aprobat in SUA

▲ INHIBITORI DE JAK2: In studiu:

- TG101209
- G06976
- erlotinib
- MK0457
- CEP701
Efect patogenetic si curativ?
 Trombocitafereza

 În caz de complicaţii acute tromboembolice sau hemoragice amenintatoare

de viata:  TR > 1 milion/μl
 Ischemie cerebrovasculară
 Infarct miocardic

 Hemoragii ce pun viaţa bolnavului în pericol. (TE + sindrom von Willebrand

dobandit)
 METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOFIBROZĂ
(MMM)
▲ Definitie: Boala mieloproliferativa cronica caracterizata prin mielofibroza,
hematopoieza extramedulara (metaplazie mieloida) si tablou leuco-eritroblastic

▲ Epidemiologie
• Rara
• Incidenta maxima la 60 ani

▲ Etiologia – Necunoscuta, Rx, benzen

▲ Patogenie
Boală clonală a celulei stem hematopoietice pluripotente
 proliferarea: granulo şi megacariocitară. Nr. crescut de celule stem in SP (din maduva
si focarele de hematopoieza extramedulara). Sensibilitatea progenitorilor eritroizi la
EPO si a celor megacariocitari la IL3
 fibroză medulară: reactivă;
1. Citokine elaborate de megacariocitul displazic:
– TGF-b
– PDGF-b
– IL1
– FGFβ
– F IV P
  - trombomodulin
Citogenetica
13q- transformare blastica precoce
20q-
8 + prognostic defavorabil
Incidenta mai redusa la tineri
Aberatiile genomice mai frecvente decat anomaliile cromozomiale
9p+ cel mai frecvent – rol posibil in patogeneza
In transformarea leucemica 5-/5q-, 7-/7q-
Studii moleculare
Mutatia JAK2 (V 617 F) 49%
Cazurile JAK2+
- L , neutrofile 
- mai putine necesitati de transfuzii
- supravietuire mai scurta
La 8% din cazurile JAK2 negative: mutatie in domeniul transmembranar al receptorului
trombopoetinei: (CMPL)  MPL W 515 L sau MPL W 515 K
Mutatia JAK2 V617F favorizeaza eritrocitoza
Mutatia MPL favorizeaza trombocitoza
Megacariocitele din MMM prezinta o rezistenta la apoptoza datorita unui factor antiapoptotic: Mgk
Bcl XL
50% din cazurile JAK2 si MPL negative prezinta hematopoieza clonala
 MMM
• SEMNE
• SIMPTOME – Paloare, subicter
– 1/3 asimptomatici – Petesii, echimoze
– Astenie – Splenomegalie
– Hepatomegalie
– Subfebrilitati, transpiratii
– Adenopatii
– Dureri osoase – Alte focare de hematopoieza
– Simptome de anemie extramedulara (tumori
fibrohematopoietice):
– Balonari
– Compresiune medulara
– Infarct splenic – Exoftalmie
– Simptome date de focarele – HT intracraniana
de hematopoieza – Pleurezie
extramedulara (diabet – Ascita
insipid) – Tumori renale
– Artrita
 MMM
▲ Date de laborator
• Hemograma
• Anemie plurifactoriala:
- Productie 
- Displazie
- Sechestrare
- Hemoliza
• Leucocitoza (75%) <40.000
• Leucopenie sau numar normal (25%)
• Trombocitoza (30-50%)
• Trombocitopenie (30%)
• Pancitopenie (10%)
 Tabloul sanguin
- Anizocitoza, poichilocitoza, hematii
in lacrima, eritroblasti
- Deviere la stinga a formulei
leucocitare
- Bazofilie
- Megalotrombocitoza, nuclei de
megacariociti, megacariociti
- Anomalii morfologice granulocitare,
trombocitare
 BOM
- Hiperplazie megacariocitara, fibroza
- Modificari displazice
- Sinusuri dilatate, hematopoieza intrasinusala
 Anomalii functionale
- Granulocite
- Trombocite

 Maduva osoasa
- Punctia alba
- BOM: Fibroza, hiperplazie Mgk cu
megacariociti displazici mijlocii/mari
cu nucleu hipolobulat, bulbos
 MMM
Anomalii imunologice Anomalii bioumorale
▲ Autoanticorpi • Acidul uric 
• Antieritrocitari • Histamina 
• Antitrombocitari • LDH 
• Antinucleari • FAS 
• Antifosfolipide (anticoagulanti • Colesterol, albumina 
lupici)
▲ Amiloidoza
▲ Gamapatie monoclonala
▲ Complexe imune circulante
 MMM
▲ Criterii de diagnostic

 Majore
1. Proliferare MGK de dimensiuni variate mici si mari. Raport nucleo-citoplasmatic
aberant si fibroza reticulinica si/sau colagenica sau cresterea celularitatii medulare
cu proliferare granulocitara in absenta fibrozei reticulinice, modificarile MGK
descrise mai sus, frecvent reducerea eritropoezei
2. Absenta criteriilor OMS de diagnostic: LGC, PV, SMD, sau alte neoplasme
mieloide
3. Marker de clonalitate: JAK2, MPL sau absenta cauzelor de fibroza reactiva

 Minore
1. Tablou leuco-eritroblastic
2. LDH 
3. Anemie
4. Splenomegalie palpabila

Dg: MMM = 3 majore + 2 minore

 Cauze de mielofibroza

Boli hematologice Nehematologice

Mieloide Limfoide CC metastatic
MF autoimuna
MMM HCL LES
LGC BH TBC
SMD LNH B Paget
LMMoC MM HIV
Leucemia cu eozinofile Rahitism
Mastocitoza sistemica Osteodistrofie renala
LAM7 Hiperparatiroidism
Alte LAM Boala granulelor 
Histocitoza maligna Boala Gaucher
 MMM
▲ Stadii clinice

C1. Stadii precoce

Hb = N sau anemie moderata (Hb > 12 g%)
 Splenomegalie discreta / moderata (C5, ECO)
 Trombocitoza > 450.000
C2. Stadiu Intermediar
Hb > 10 g%
 Tablou leucoeritroblastic si/sau hematii in “lacrima”
 Splenomegalie
C3. Stadiu avansat
Hb < 10 g%
 Splenomegalie
 Trombocitopenie, leucopenie, leucocitoza
 MMM

▲ Tratament
Nu prelungeste SV, amelioreaza doar simptomele
Factori de prognostic negativ:
1. Hb < 10g%
2. Semne generale: febra, transpiratii nocturne, slabire in greutate
3. Blasti periferici ≥ 1%
4. L > 30.000 sau < 4000
5. Anomalii citogenetice (altele decat 13q- sau 20q-
Supravietuirea mediana
0 factori > 10 ani
1 factor 5 – 10 ani
≥ 2 factori < 5 ani
 ▲ Tratament
 Citostatice
 HyU - remite semnele generale
- reduce splina
- scade Tr
- creste Hb
- reduce fibroza
 BUS – risc de citopenii prelungite
 Clordezoxyadenozin – controlul trombocitozei, leucocitozei si a hepatomegaliei post
splenectomie
 Androgenii – amelioreaza anemia la 40% din pacienti in cazuri cu:
- absenta splenomegaliei
- cariotip normal
 Danazol – acelasi efect + ameliorarea trombocitopeniei si la unii reducerea splenomegaliei
Durata tratamentului - minimum 6 luni
  Ifn
In caz de splenomegalie dureroasa amelioreaza durerea
Reduce vol. splinei si trombocitoza
 Talidomida
Amelioreaza anemia, trombocitopenia, splenomegalia in unele cazuri
In asoc cu prednison rata de rasp de 50%
 Chirurgia si radioterapia

Splenectomia. Indicatii:
- Cazuri selectate de hemoliza si/sau trombocitopenie refractara
- Splenomegalie simptomatica
- Infarct splenic masiv
- HTP severa
Complicatii
- Morbiditate 31%, mortalitate 9%
- Complicatii: - hemoragie
- tromboembolism
- trombembolism pulmonar
- metaplazie hepatica compensatorie
- cresterea ratei de transformare in leucemia acuta
- trombocitoza postsplenectomie cu risc trombotic
Radioterapia
- Alternativa la pacientii care nu beneficiaza de splenectomie
- Reducerea splenomegaliei cu durata de 6 luni
- Complicatii: citopenii severe cu mortalitate de 13%
- Iradierea focarelor de hematopoieza extramedulara indicatie de electie
 Transplant de celule stem
 Allo – SCT standard
SV 5 ani 47%
Mortalitate 27%
Prognostic defavorabil: - varsta inaintata
- Hb < 10g%
- osteoscleroza
- anomalii citogenetice
 “Minitransplant”
Allo-SCT cu conditionare minima
- SV la 1 an 54-90%
- SV globala la 3 ani 84%
 Auto SCT
Optiune paleativa la pacienti in varsta sau fara donor compatibil
SV actuala la 2 ani 61%

 Mecanismul raspunsului

 Restaurarea hematopoiezei intramedulare prin reducerea fibrozei

 Reducerea sechestrarii splenice
 Restaurarea hematopoiezei normale secundara reducerii celulelor maligne
 Tratament experimental

 Etanercept
Inhibitor de TNF mediatorul febrei, casexiei si a altor simptome generale
Dupa un studiu din 2002
- 20% reducerea splenomegaliei si a citopeniilor
- 60% reducerea in severitate a simptomelor generale
 Glivec
Inhiba PDGFR si KIT
Eficacitate limitata
 Inhibitori de farnesyl transferaza
Amelioreaza anemia si splenomegalia
 Inhibitorul tirozinkinazei VEGF are eficienta minima in MMM
 Bortezomib: inhiba fibroza, blocheaza TGFB si inhiba osteoporoza prin inhibitia
osteoprotegerinei.
Reduce leucocitoza si trombocitoza, dar nu influenteaza anemia.
 Inhibitorii de JAK2: dau multe efecte secundare: insuficienta medulara, imunodepresie
 Curativ

Transplant
allogenic

Cresterea supravietuirii
Transplant allogenic
ib

Incetinirea progresiei
inh

Autotransplant
k2
Ja

Simptomatic
Prurit Organomegalii
Anemie mielosupresoare
(androgeni, steroizi, HXU, ITF, alchilanti
epo, talid, lena) ARA-C
Splenectomie
iradiere
Prevenirea evenimentelor vasculare

Flebotomii in PV Trat. Mielosupresiv

Trat. antiplachetar (HXU, ITF, alkilatin)
(aspirina, clopidogrel) Trombocitoreductor