Boala LAM LAL LMC LLC

etiol Factori genetici si constitutionali: anomalii cromozomiale, anemie Virus htlv-1,Epstein-barr,virusuri Boli maligne sanguine la rude de grad I Descendenti de gradul I al bolnavilor cu
fanconi, sindrom ataxie-telangiectazie, deficite immune hepatice,virus citomegalic radioterapie in antecendente pt un alt LLC/alte boli limfoproliferative
Agenti fizici(radiatii ionizante si electromagnetice :raze x,raze tip de neoplasm Expunere la radiatii ionizante ,agenti alkilanti
gamma, neutron, izotopi radioactivi) sau chimici (citostatice , Radiatii ionizante ,substante chimice industriale
cloramfenicol, paracetamol, fenilbutazona) Expunere la benzen
Expunere la solvent oraganici –benzen,toluene- sau la ierbicide si Istoric de fumator
pesticide, la coloranti si vopsele, la fumat Infectie cu virusuri
Dupa expunere la agenti alkilanti si o faza de latent de 3-5 ani
Secundara unui sindrom mielodisplazic, boli cornice
mieloproliferative(policitemia vera, LMC)
clinic 1. Modificari date de insuficienta medulara: Insuficienta medulara: a.Descrierea modificarilor patologice • Debut insidious cu astenie, fatigabilitate,
- Sindrom anemic- astenie, palpitatii, dispnee de efort, anemie,sindrom infectios de tip decelate la examen clinic: inapetenta, scadere in greutate, transpiratii
paloare septic,febra, transpiratii; sindrom Senzatie de jena/greutate in hipocondrul profuze nocturne,infectii intermitente repetate
- Sindrom infectios-pe fondul neutropeniei ,febra tip hemoragipar- stang ( bronsite, zona zoster, TBC)
septic,angina ulceronectrotica , ulceratii bucale, amigdalita acuta purpura,echimoze,epistaxis,gingivorag Transpiratii profuze • Adenopatie siemtrica generalizata cu
supurata,infectii respiratorii(pneumonie),infectii cutanate ii,metroragii Subfebrilitati ganglioni mobili , neaderenti, nedurerosi
- Sindrom hemoragipar-trombocitopenie severa si Dureri osoase sau articulare Astenie • Splenomegalie moderata+hepatomegalie
progresiva –epistaxis,metroragii,hemoptizii, hemoragie digestive, Sindrom de leucostaza- Fatigabilitate • Leziuni leucemice cutanate (dermatita
cerebrala,meningiene,retiniene si retroorbitare. In LAM hipoxie,confuzie,insuficienta Poate debuta brusc cu : infarct splenic, pruriginoasa )
promielocitara –sindrom de coagulare intravasculara diseminata respiratorie crize de guta, colica renala, priaprism, • Paloare, icter,vasculite,tiroidite
2. Manifestari date de infiltrare leucemica in organe Adenopatii hemoragii retiniene, tromboze, sindrom
- Afectare osteo-articulara cu infiltratia cavitatii osoase si Hepatosplenomegalie usoara sau de leucostaza, manifestari
periostului- dureri osoase sau articulare cu tumefactie inflamatorie moderata neurologice(diploplie,AVC,vertij)
- Manifestari cutanate si mucoase-hipertrofie gingivala sau Orhita leucemica Splenomegalie pana la dimensiuni
infiltrari leucemice cutanate Afectare SNC-paralizii de nervi cranieni gigante
- Semne de leucostaza-hipoxie,confuzie, hemoragii Tulburari sensitive Hepatomegalie
retiniene, opacitati pulmonare Sindrom meningeal Paloare tegumentara
Uneori dureri la compresiunea sternului
parac 1. Hemoleucograma : 1. Hemoleucograma- 1) Hemoleucograma 1. Hemoleucograma
linic -anemie, leucocitoza, trombocitopenie progresiva anemie,trombocitopenie,leucocitoza - Hiperleucocitoza - Anemie normocroma normocitara
2. Frotiu de sange periferic: prezenta de celule tinere atipice 2. Frotiu de sange periferic- - Anemie(moderata, - Leucocitoza cu limfocitoza absoluta
(blasti) cu nucleu nematurat si nucleoli numerosi ;granulatii limfoblasti normocroma normocitara) - Trombocitopenie
azurofile(bastonasi auer) lipsesc celulele de varsta intermediara 3. Examen maduva osoasa - Trombocitoza 2. Frotiu de sange periferic- 60-
(“hiatus leukemic”) (aspirat+/-biopsie) limfoblasti >20%, 2) Frotiu de sange periferic 90%limfocite cu “umbre nucleare”
3. Medulograma (aspirat medular)confirma diagnosticul –cel maduca hipercelulara - Prezenta tuturor stadiilor de 3. Aspirat medular si biopsie de maduva
putin 20%blasti ca infiltratie leucemica si diminuarea populatiei 4. Imunofenotipare-markeri de maturatie granulocitara, de la osoasa- infiltratie leucemica >30%din totalul
medulare normale limfocit B SAU T mieloblasti,mielocite celulelor medulare
4. Punctie –biopsie medulara pentru LAM promielocitare 5. Analiza citogenetica si ,metamielocite(deviere la stanga); 4. Status mutant- CD38+, ZAP-70+
5. Examen citochimic analiza moleculara t(9;22)- - Bazofilie constanta 5. Citogenetic –deletia bratului 17p
6. Imunofenotipare (flow-citometrie din sange periferic sau cromozomul Philadelphia cu 3) Fosfataza alcalina 6. Imunofenotipare –
maduva osoasa )-evidentiere antigene de suprafata transcriptul bcr-abl scade/absenta/creste la faza de CD5+,CD23+,CD19+,CD20+
7. Examinari genetice –translocatii si deletii cu rol prognostic 6. Examen LCR (punctie transformare blastica 7. Biochimie
8. Examinari moleculare medulare- in caz de LAM lombara)-afectare snc---examen fund 4) Mielograma- MO hipercelulara 8. Coagulare
promielocitara-gena PML/RARα de ochi si ct inainte cu predominanta granulocitelor cu 9. CT de 4 regiuni
9. Timp de protrombina crescut 7. Timp de protrombina, prezenta tuturor stadiilor de maturatie si
10. CID in LAM promielocitara- fibrinogen scazut, prezenta APTT,fibrinogen,produsi de degradare devierea la stanga a formulei leucocitare.
produsilor de degradare ai fibrinei ai fibrinei
 11. Hiperuricemie 8. Biochimie - Evidentierea cromozomului
12. Creste LDH 9. Rx thoracic, CT philadelphia
13. Rx toracice 10. EKG 5) Investigatii citogenetice si
14. Culturi din sange sau tesuturi 11. Culturi sau hemoculturi moleculare
15. Teste HLA sau tipizare ADN- pt candidatii pt transplant - Cromozom Philadelphia
allogen (citogenetic) –t(9,22);
16. Biochimie - Gena BCR-ABL(molecular) –
17. Evaluarea functiei miocardice –eco, ekg b2a2RNA(70%) si b3a2RNA(30%)
18. Ct,rmn pt afectare snc 6) Modificari biochimice
- Hiperuricemie
- Creste LDH
- Histaminemia crescuta
- B12seric crescut
Susti Examen morfologic al maduvei osoase – cel putin 20%blasti atipici, Cele 3 sindroame Hiperleucocitoza Manifestari clinice
nere examen sange periferic (20%blasti), imunofenotipare si examen :anemic+infectios+hemoragipar Devierea la stanga a formulei (adenopatii,splenomegalie)+hemoleucograma(l
diagn citogenetic molecular >20%limfoblasti in maduva osoasa +/- granulocitare eucocitoza cu limfocitoza) , frotiu (umbre
+ Clasificarea morfologica FAB sange periferic Bazofilie nucleare,limfocitoza)+aspirat medular –
M0= LA nediferentiata Imunofenotipare si genetic doar Splenomegalie marcata infiltratie limfocitara
M1=LA mieloblastica fara maturatie pentru sustinere d+ Confirmare diagn= cromozom ph1 + Sistemul RAI:
M2=LAM cu maturatie Clasificare morfologica FAB : transcript BCR-abl Stadiu 0 =limfocitoza in sange si MO , fara
M3=LA promielocitara LAL1-forma microlimfoblastica 1.Faza Cronica adenopatii si hepatosplenomegalie
M4=LAmielomonoblastica LAL2-forma macrolimfoblastica 2.Faza Accelerata-rezistenta la Stadiu 1=limfocitoza cu adenopatii
M5=LA monoblastica; a=fara diferentiere, b=cu diferentiere LAL3- forma cu celule Burkitt-like tratament, splenomegalie, cresc blastii, Stadiul 2=limfocitoza cu spleno sau
M6=eritroleucemie acuta Clasificare imunofenotipica OMS: bazofilie, trombocitopenie persistenta, hepatomegalie
M7=LA megacarioblastica LAL de linie B- pro-b, forma comuna, creste fosfataza alcalina, cresc Stadiul 3=limfocitoza cu anemie (Hb<11g%)
pre-b, cu limfocite b mature leucocitele Stadiul 4=limfocitoza cu trombocitopenie
LAL de linie T-pre-t , limfocit t matur 3.Faza Acuta-blasti>20%, hemoragii, CRITERIILE LUI BINET:
infectii, dureri osoase, rezistenta la A=Limfocitoza + <3 arii ganglionare afectate
tratament B=limfocitoza +>3arii ganglionare afectate
+hepato,splenomegalie
C=limfocitoza cu anemie /trombocitopenie
dd • Leucemie acuta limfocitara- imunofenotipare Leucemie acuta mieloida 1. Mielofibroza idiopatica –leucocitoza 1. Limfocitoze secundare infectiilor :
• Sindrom mielodisplazic-semne de mielodisplazie si Anemie aplastica nu depaseste 40-50.000/mm3 asociat cu mononucleoza infectioasa, toxoplasmoza
<20%blasti Limfoame cu descarcare de celule splenomegalie voluminoasa , 2. Limfoame non-hodgkin cu descarcare
• Sindrom de transformare blastica a unei leucemii mieloide maligne in sangele periferic -hematopoieza leucemica: examen histopatologic si
cronice-splenomegalie voluminoasa,absenta hiatusului Mononucleoza infectioasa scazuta in MO prin proliferare imunofenotipare
leucemic,evolutia in mai multi ani fibroblastica semne de hematopoieza 3. Leucemie mieloida cronica-lipsesc
• Anemie aplastica-anemie, extramedulara ( eritrocite in picatura, adenopatiile ,frotiu diferit , ph1+
trombocitopenie,leucopenie,maduva osoasa hipocelulara inlocuita eritroblasti, fragmente de megacariocite
cu tesut gras, nu exista blasti , ph1 negativ
• Reactii leucemice- stari infectioase, 2. Reactii leucemoide- infectii
septice,paraneoplazice:hiperleucocitoza, absenta bacteriene, intoxicatii, hemoragii marii ,
anemiei,trombocitopeniei si mieloblastilor tumori solide
-leucocitoza
moderata,usoara deviere la stanga a
formulei leucocitare, FAL normal sau
crescut,
 - evidentierea cauzei
+disparitia reactiei la tratarea cauzei
3. LLA,LMA- lipsa splenomegaliei,
debut acut , evolutie de scurta durata,
absenta hiatusului leucemic, lipsa Ph1
trat a. Tatamentul necesar a fi efectuat pacientului la momentul .Tratament suportiv+urgenta idem lam 1.tratament suportiv Stadii BINET:
examinarii 2.Terapie de inductie a remisiunii - in caz de leucocite>300.000 – A+B –watchful waiting (se incepe tratamentul
1.Tratament De Urgenta: 3+7 Hydroxiuree, leucafereza cand boala progreseaza)
-leucostaza, hiperleucocitoza- leucofereza 3 zile antraciclina- doxorubicina -combaterea trombocitozei – C- se adm RFC
-hidratare intensa 7zile ara-c=citozinarabinoza Hydroxiuree, Anagrelid, afereza R=rituximab =anticorp monoclonal anti
-alcalinizarea urinii pentru a preveni sindromul de liza tumorala 3.Consolidarea remisiunii -prevenirea sindromului de liza CD20 iv/sc
2. Tratament Suportiv Ciclofosfamida+metotrexat+ara-c tumorala- Allopurinol +hidratare F= Fludarabina (analog purinic ) oral /iv max
-anemie-masa eritrocitara 4.Terapie intratecala Anagrelid=agent de reducere a 6 cicluri de 5 zile la 28de zile
-trombocitopenie-masa trombocitara,crioprecipitat,plasma Profilaxia afectarii snc si a meningitei trombocitelor C=Ciclofosfamida (imunosupresor) iv la 28 de
proaspata congelata leucemice Hydroxiuree=antimetabolit,antineoplazic zile
-antibioterapie profilactic =fluoroquinolone Metotrexat+ara-c 2.tratament de linia I= INHIBITORI DE In caz ca avem CD52+ administram Ibrutinib
(ciprofloxacin,levofloxacin) +antifungic (fluconazole, posaconazol) 5.Tratament de intretinere TIROZIN-KINAZA Tratamentul complicatilor aparute :
-neutropenie febrile- cefalosporine generatie 2-3 Pancitopenie – leucopenie –
+aminoglicozide +antifungic Vincristin+prednison+metotrexat+mer GENERATIA I Imatinib 400mg/zi antibiotic(biseptol), antifungic(fluconazol),
-allopurinol sau rasburicase pentru prevenirea captopurina GENERATIA II-Dasatinib 100mg/zi si antiviral(aciclovir);
hiperuricemiei nilotinib 2x300mg/zi -anemie- transfuzii,
3. Chimioterapie –se urmareste remisiunea complete hematologica GENERATIA III- Ponatinib eritropoetina,fe
A. Tratament de inductie a remisiunii -se urmareste disparitia transcriptului -trombocitopenie –
-3+7 BCR-ABL si negativarea cromozomului hemostatic,crioprecipitat
3 zile antraciclina – epirubicin sau idarubicin perfuzie iv 15- ph1-> remisiune hematologica, Sindrom de liza tumorala-allopurinol +
30min citogenetica si moleculara hidratare
7 zile citozinarabinoza (ara-c) perfuzie continua iv In caz de pancitopenie indusa de ITK: Sindrom de hipevascozitate –leucafereza
Nu avem remisiune? Inca 1-2 cure la 21 de zile - Leucopenie – antibiotic Hipogammaglobulinemie –imunoglobuline
LAM promielocitara: acid all-trans-retinoic(ATRA) +antraciclina profilactic (biseptol ), antifungic 10-20g iv la20-21zile
(idarubicina) profilactic (fluconazol) , antiviral
B. Tratament de consolidare profilactic (aciclovir)
Doze mari de ara-c sau doze standard ara-c+mitoxantrona,3-4 - Anemie –transfuzii /
cure la 21 de zile Fe/eritropoietina
LAM promielocitara: antraciclina (idarubicin) - Trompocitopenie- hemostatic
C. Tratament De Mentinere – doar in LAM promielocitara (crioprecipitat,masa trombocitara)
ATRA intermitent+metotrexat
Alte transplant allogen de celule stem+infuzie de limfocite de la donator • recadere sau rezistenta la tratament de linia II: splenectomie
terap pentru prevenirea recaderii post transplant-- la pacienti mai tineri, tratament= ara- -hydroxiuree radioterapie
ii petru recaderi, boala refractara la tratament c+idarubicina+corticoterapie+antimet -alfa-interferon allotransplant
transplant autolog abolite(6-mercaptopurina) -transplant allogen de
in caz de recadere sau cazuri refractare –schema • transplant allogenic de celule stem –inainte se face o
MEC=mitomicin+etoposide+Ara-C celule stem hematopoietice la chimioterapie pt a induce aplazie
obtinerea remisiunii medulara
• transplant autolog
com a. Ale afectiunii hematologice a. Ale afectiunii hematologice a. Ale afectiunii hematologice a. Ale afectiunii hematologice
plic Complicatii hemoragice Infectii, hemoragii 1. In faza cronica 1. Anemie hemolitica
Complicatii infectioase –bacteriene, fungice, mai rar virale b. Ale terapiei specific - Infarcte splenice 2. Sindrom richter =limfom cu celule
Complicatii metabolice- nefropatia urica, sindrom de liza tumorala - Hipersplenism mari
 Enterita neutropenica Chimioterapie –anemie, pancitopenie, - Amenoree 3. A doua neoplazie (limfom Hodgkin,
b. Ale terapiei specific alopecie,greata,varsaturi, - Tromboze limfom non Hodgkin ,alte cancere)
Chimioterapie –anemie, pancitopenie, alopecie,greata,varsaturi, septicemie,sepsis 2. In faza acuta 4. Splenomegalie cu hipersplenism
septicemie,sepsis Transplant allogen-reject de greja - Complicatii hemoragice 5. Infectii
Transplant allogen-reject de greja - Complicatii infectioase 6. Casexie
b. Ale terapiei specific b. Ale terapiei specific
Pancitopenie, anorexie, insomnia, Rituximab -poate activa un virus hepatic
dispnee, greturi, tuse , varsaturi , edem Fludarabina –predispune la infectia cu germeni
palpebral oportunisti ,citopenie autoimuna
Ciclofosfamida-
mielosupresie,gastrita,diaree,alopece
Ibrutinib - Pancitopenie, anorexie, insomnia,
dispnee, greturi, tuse , varsaturi , edem
palpebral
prog Factori de prognostic nefavorabil Prognostic nefavorabil: Status mutant-prognostic mai bun decat Prognostic rezervat.
n 1. Leucocitoza peste 50.000/mm3 la debut 1. Varsta>60ani cel nemutant Evolutie buna in status mutant al genei cu lipsa
2. Trombocitopenie 2. Leucocitoza>30.000/mm3 in BCR-ABL b2a2RNA –prognostic mai bun markerului ZAP70,nefasta in status nemutant.
3. Sindrom CID lal-b si >100.000/mm3 in lal-t decat BCR-ABL b3a2RNA
4. Atingere meningeana initiala 3. Afectare snc Prognostic rezervat
5. Hipertrofie gingivala 4. Imunofenotip pro-b,pro-
6. Absenta raspunsului initial la terapie t,pre-b
7. Varsta inaintata Prognostic favorabil:
8. La secundare 1. Varsta<30 de ani
9. Subtipurile M0,M5,M6,M7 2. Lipsa modificarilor
citogenetice
3. Leucocite<30.000/mm3
4. Obtinerea de remisiuni
complete in mai putin de 4 sapt