Curs 5

Leucemia mieloidă cronică

și bolile mieloproliferative cronice bcr-abl negative

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 1

• Bolile mieloproliferative cronice
• Leucemia mieloidă cronică – bcr-abl pozitivă

• Policitemia vera
• Trombocitemia esențială bcr-abl negative
• Mielofibroza primară

• Mastocitoza

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 2

• Bolile mieloproliferative cronice Neoplasmele mieloproliferative (MPN)

• Leucemia granulocitară cronică Leucemia mieloidă cronică (LMC)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 3

• Leucemia mieloidă cronică BCR-ABL1 pozitivă

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 4

• Leucemia mieloidă cronică
• Boală a adultului de 40-60 ani
• 14% dintre toate leucemiile (1-2/100 000 locuitori)
• Prezența cz Philadelphia în 95% din cazuri – t(9;22)
• Evoluție lent progresivă – fază cronică, accelerată, blastică
• Faza blastică – mieloidă 75%, limfoblastică 25%
• Mielofibroză?
• LMC – o boală mieloproliferativă clonală, neoplazică, cu originea
într-o celulă stem pluripotentă anormală
• Leucocitoză cu neutrofilie
• Etiologie
• Iradiere
• Fără predispoziție genetică ereditară

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 6

Neutrofile în diferite stadii de maturație

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 7

• Efectul oncogenic este produs de fuziunea genei BCR (breakpoint
cluster region) cu gena ABL1 (Abelson tyrosine protein kinase 1)
• Oncogena BCR-ABL1 de pe cromozomul Ph codifică tirozin kinaza Bcr-
Abl sau proteina p210BCR/ABL.

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 8

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 10
• Proliferare de celule în (faza cronică)
• Sângele periferic
• Măduva osoasă
• Splină
• În faza blastică
• O infiltrare mai generalizată a tuturor țesuturilor

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 11

• În era tratamentului cu inhibitori de tirozin kinază, pacienții (nou
diagnosticați) au o durată de viață aproape normală. Este necesară o
monitorizare regulată, iar dozarea cantitativă a BCR-ABL1, cu
urmărirea evoluției genetice sau a rezistenței la tratamentul cu ITK
sunt esențiale pentru detectarea progresiei de boală  

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 12

• Tablou clinic
• Fază cronică – 90% dintre pacienți
• Asimptomatică
• Simptome
• Anemie – dispnee
• Disconfort abdominal – splenomegalie; plenitudine, sațietate precoce
• Scădere ponderală, febră, transpirații nocturne, astenie
• Cefalee, priapism, echimoze
• Semne
• Paloare
• Splenomegalie
• “Cloroame”, adenopatii în criza blastică
• Hemoragii retiniene
• Investigații paraclinice:
• Hemoleucograma
• Leucocitoză
• Hb – normală sau scăzută
• Tr – N sau scăzute sau crescute
• Frotiul de sânge periferic
• Deviere la stânga
• Eo și Ba crescute
• 1-2% blaști
Frotiul de aspirat medular
-pentru examen citogenetic
-suspiciune de fază blastică
-pentru aprecierea/excluderea
mielofibrozei
Examen citogenetic
FISH
RT-PCR
• Alte teste
• Biochimie – acid uric acid,
• LDH – turnover celular crescut – hiperuricemie,
• nefropatie urică, insuficiență renală,
• dar și ulcer, prurit și urticarie la frig

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 15

• Laborator
• WBC 100-300x109 (VN 4-10x109)
• Anemie moderată, trombocitoză moderată
• Blaști 1-2% în SP și ˂ 5% în MO; > 10% egal progresie
• Bazofilia și eozinofilia sunt întotdeauna prezente
• Trombocitele – normale sau crescute
• Măduva osoasă
• Fibroză?
• Material pentru examen citogenetic
• Diagnosticul fazei blastice

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 16

 Diagnostic
• Cromozom Ph sau bcr-abl la pacienți cu:
• Leucocitoză
• Deviere la stânga a formulei leucocitare
• Bazofilie
• Splenomegalie
• BCR-ABL
• b2a2 – 70% din cazuri
• b3a2 – 30% din cazuri, fază cronică mai scurtă, trombocitoză, supraviețuire
mai scurtă
• (BCR-ABL negativ – boală mai agresivă, bărbați tineri)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 17

 Diagnostic diferențial
1. Neoplasme mieloproliferative
1. Mielofibroză primară
2. Trombocitemie esențială – lipsește devierea la stânga
3. Policitemia vera – lipsește devierea la stânga
2. Leucocitoze reactive
1. Infecții bacteriene (FAL crescută, frotiu periferic cu neutrofilie)
2. Tuberculoză
3. Intoxicații
4. După hemoragii severe
5. Tumori solide
3. LAM/LAL – în fază blastică (5% din LAM și 30% din LAL sunt Ph+)
4. LMMoC – monocitoză, trăsături de mielodisplazie
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 18
 Scor prognostic
• Scor Sokal (hydroxyurea) – 1984: 3 grupe de risc
• vârsta, mărimea splinei, nr. de trombocite și % de mieloblaști
• ˂ 0.8 - CCyR 91%, 0.8-1.2 – CCyR 84%, > 1.2 – CCyR 69% (supraestimează lotul cu risc crescut)
• Scor Hasford (IFN-alfa) – 1998: 3 grupe de risc
• % basofile, % eosinofile, vârsta, mărimea splinei, nr. de trombocite, % mieloblaști
• Scor EUTOS (imatinib) – 2011: 2 grupe de risc
• EUTOS = Probability of the patient NOT to be in CCgR after 18 months of Imatinib therapy.
• EUTOS Score: 7 x Basophils + 4 x Spleen size, > 87 => high risk, <= 87 => low risk
• Scor ELTS - EUTOS long-term survival (imatinib) – 2016: 3 grupuri de risc (61% risc scăzut de
deces, 27% risc intermediar; 12% risc crescut)

• Cel mai important indicator prognostic este răspunsul la tratamentul cu ITK la intervalele
recomandate

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 19

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 20
 LMC fază accelerată
• Faza accelerată este mult mai rară la pacienții tratați cu ITK
• Nu există criterii unanim acceptate
• Criteriile OMS (hematologice, morfologice, citogenetice, evoluție
genetică și răspunsul la ITK) 

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 21

 Faza blastică
• Diagnosticul fazei blastice necesită demonstrarea prezenței a cel puțin
20% blaști în sânge sau măduva osoasă sau prezența bolii
extramedulare
• Detectarea de limfoblaști în sângele periferic sau MO va ridica imediat
suspiciunea de faza blastică cu limfoblaști

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 22

• Examen fizic – faza cronică:
• Splenomegalie
• Rar – hepatomegalie, paloare
• AP/BP
• Anemie
• Trombocitopenie – nelegată de tratament
• Creștere marcată a splinei

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 23

• Tratament
• Linia 1 de tratament – TKI – imatinib; dasatinib, nilotinib, bosutinib; ponatinib
• Obiective, monitorizare, ghid ELN
• RC aprox 70%, RM 35-50%
• Linia 2 de tratament
• Răspuns suboptimal, rezistență, intoleranță – ES: greață, cefalee, cutanate, citopenie
• Analiza mutației, complianța
• TFR
• Mutația T315I - ponatinib
• allo-transplant
• Tratamentul fazei blastice – TKI+chimioterapie
• Răspuns hematologic complet:

• WBC <10 × 109/L;

• Trombocite <450 × 109/L,
• Fără granulocite imature în formula leucocitară din sângele periferic
• Splina nepalpabilă

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 25

 Tratament
• Obiective
• Reducerea nr. de leucocite, a splenomegaliei
• Controlul simptomelor
• Întârzierea/amânarea progresiei bolii/transformării
• Vindecarea operațională – suprimarea clonei Ph+
• Remisiune
• Hematologică – WBC, Hb, T normale, fără deviere la stânga, simptome sau
splenomegalie
• Citogenetică – cromozom Ph absent
• Moleculară – bcr-abl nedetectabil (MMR)
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 26
• Tratament suportiv
• Hydroxiuree pentru leucocitoză, când Tr sunt mult crescute, la pacienți
simptomatici (atenție la bazofile, care au T1/2 mai lung)
• Allopurinol – hiperuricemie
• Afereză – citafereză (în sarcină)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 27

• busulfan, hidroxiurea
• 4 ani supraviețuirea medie
• Progresia spre BP ușor întârziată
• Interferon-alfa
• 6 ani supraviețuirea medie
• Progresia este semnificativ întârziată
• Allo-transplant
• Rezultatul depinde de faza de boală, vârsta pacientului și tipul de donor
(familial)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 28

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 29
 ITK
• Imatinib
• 400mg/zi în faza cronică – oral, cu mâncare, cu un pahar mare cu apă
• 600mg/zi în faza accelerată/blastică
• 600mg/zi în LAL Ph+
• 400mg în MDS/MPN asociat cu PDGFR
• 100mg în HES/EL asociat cu FIP1L1/PDGFRA/B
• 400mg în GIST cu kit+ (CD117)
• Rezistență la imatinib – 25% dintre pacienți
• Mutații ale domeniului ABL

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 30

• Ajustări de doză
• neutropenie˂1x109
• trombocitopenie˂50x109
• Efecte adverse
• Citopenie
• Retenție de lichide
• Crampe musculare
• Creșteri ale transaminazelor
• Rash (intoleranță)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 31

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 32
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 33
• Dasatinib
• 100mg/zi în faza cronică
• 140mg/zi în faza accelerată sau blastică și în LAL Ph+
• Linia 1 sau linia 2 – după imatinib sau nilotinib
• Efecte adverse
• Pleurezie, trombocitopenie
• Hipertensiune pulmonară

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 34

• Nilotinib
• 2x300mg/zi – linia 1 în LMC fază cronică
• 2x400mg/zi – linia 2 în LMC fază cronică sau fază accelerată (după imatinib)
• Efecte adverse
• Citopenie
• Diaree
• Alungirea intervalului QT pe ECG
• Hiperglicemie
• Pancreatită acută
• Evenimente vasculare !!!!

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 35

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 36
Criteriile ELN pentru TFR în LMC

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 37

• ITK de generația a 2-a – dasatinib, nilotinib, bosutinib
• Mai potente
• Răspuns mai profund, mai rapid
• Mai active, eficiente pentru a împiedica progresia de boală
• Rată mai mare de CCyR și MMR

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 38

 Tratamentul fazei accelerate
• Tratamentul fazei accelerate
• Imatinib 600mg/zi
• Dasatinib 140mg/zi
• Ponatinib 45mg/zi
• Faza blastică
• Tratamentul LA (LAM sau LAL)
• Dasatinib
• Ponatinib

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 39

Only for internal use UMFST Targu Mures 40
• Policitemia vera – boală a celulei stem; neoplasm mieloproliferativ
• Se poate transforma în leucemie acută, mielofibroză
• JAK2 – V617F: rol diagnostic, terapeutic
 Policitemia vera
• Este o boală clonală, dar este și un neoplasm? (biologic da, clinic nu)
• O boală a celulei stem
• Neoplasm mieloproliferativ BCR-ABL negativ
• Simptome deces
• Tromboză, hemoragii 80%
• Progresie spre LAM/SMD 2-3% (netratată)-10%(cu tratament) 20%
• Producere de eritrocite independent de mecanismele care reglează
eritropoieza normală
• Mutația somatică JAK2 V617F câștig de funcție (gain of function)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 42

1. Faza prodromală, pre-policitemică, caracterizată prin eritrocitoză la
limită sau ușoară
2. Faza de policitemie francă, cu masă de eritrocite semnificativ
crescută
3. Faza post-policitemică sau de “consum”
• Trebuie excluse
• Eritrocitoza secundară
• Poliglobulia/policitemia secundară
• Alte MPN
• Policitemia falsă
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 43
• Incidența 0.7-2.6/100 000 locuitori – cea mai frecventă dintre MPN
• Etiologia – necunoscută, mutație dobândită
• Organe afectate
• Sângele
• Măduva osoasă
• Splina, ficatul – hematopoieză extramedulară în faza de consum
• Producție de RBC morfologic normale
• Eritrocitoza deosebește PV de tot restul MPN
• Nu există un marker clonal specific până în prezent
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 44
• Tablou clinic – pacienți peste 60 de ani mai frecvent
• Simptome
• Cefalee
• Oboseală
• Prurit – aquagenic, la căldură
• Vertij
• Tulburări de vedere
• Debut cu complicații trombotice (IMA, AVC) sau hemoragice
• Htc crescut la analize periodice
• Complicații – guta, ulcer, HTA
• Semne – facies pletoric, splenomegalie, hepatomegalie
 Caracteristici clinice
• 20% din pacienți au o tromboză venoasă sau arterială acută
• TVP, IMA, AVC
• Tromboze cu localizare neobișnuită (testare pentru JAK2 în toate
cazurile)
• Mesenterică, portală (bărbați), tromboză a venei splenice
• Tromboză de vene suprahepatice (sindrom Budd-Chiari) (femei)
• Cefalee, amețeli, tulburări de vedere, parestezii
• Prurit, eritromelalgie, gută
• Pletora, splenomegalie (70%), hepatomegalie (40%) în faza de stare

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 46

• Analize pentru diagnostic
• Hemoleucograma: Htc, L, Tr crescute (+splenomegalie); SO2 > 92%
• BOM±, măsurarea masei de eritrocite± (mai ales la femei)
• Feritina, acidul uric, fosfataza alcalină leucocitară, vitamina B12
 Criteriile OMS 2016 pentru PV
Criterii majore
1. Hb>16.5g/dL la bărbați, Hb>16.0g/dLla femei, sau
Htc>49%la bărbați, Htc >48%la femei, sau
masă eritrocitară crescută
2. Biopsie de măduvă osoasă caracteristică pentru PV*
3. Prezența mutației JAK2
Criteriu minor
• Nivel scăzut de Epo serică
*Biopsia de măduvă osoasă nu este necesară în cazurile cu mutația JAK2V617F și cu
eritrocitoză absolută susținută (Hb>18.5g/dL, Htc>55.5 la bărbați, Hb>16.5g/dL,
Htc>49.5% la femei sau masă eritrocitară crescută)
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 48
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 49
• Biopsia de măduvă osoasă – specifică pentru PV chiar și în faza incipientă
• Faza pre-policitemică/latentă (Hb 16.5-18.5 la bărbați, 16-16.5 la femei)
• Cazurile JAK2 negative
• Dg. dif. cu ET – trombocitoza și MF JAK2+
• (TE – 15% PV incipientă, 10% MF incipientă)
• Dg. dif. Cu eritrocitoza reactivă
• Celularitatea MO – 80%
• Panmieloză – granulopoieza este crescută
• Megacariocitele au nucleu hiperlobat chiar și în faza incipientă, formează
mănunchiuri laxe, sunt localizate în apropierea trabeculelor osoase, au un
grad mare de pleomorfism și mărimi diferite
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 50
• Biopsia de măduvă osoasă
• Lipsește fierul la colorația Perls
• JAK+ în ≥ 95% din PV
• Exonul 12 al genei JAK2 – 2-4% din PV (exclusiv)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 51

• Masă crescută de eritrocite* + mutația JAK2 = PV

• *măsurată prin metoda izotopică (Cr51)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 52

 Stratificarea riscului
• Risc scăzut – flebotomii și tratament antiagregant doar, fără
citoreducție
• ˂ 60 ani
• Fără tromboze în antecedente
• IFN la unii pacienți (cei cu flebotomii frecvente)
• Risc crescut – tratament antiagregant+citoreductiv (HyU nu acționează
pe celula stem)
• ≥ 60 ani și/sau
• Istoric de tromboze și/sau
• Factori de risc cardiovascular (obezitate, fumatul, HTA, diabetul,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, stilul de viață)
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 53
• Tratament - obiective
• Termen scurt – reducerea Htc sub 45%
• Termen lung – inducerea unui deficit de fier
• 1. flebotomii – săptămânal 400-500 mL
• 2. chimioterapia – Hydrea, Interferon, ruxolitinib
• Trombocitoză, splenomegalie simptomatică, tromboză, vârsta peste 60 de ani
• 3. tratament antiagregant – acid acetilsalicilic 75-100mg de 1-2x/zi sau
clopidogrel
• Tratament simptomatic – allopurinol, hidroxizin pentru prurit
(antihistaminice)
• Complicații – trombotice
• Evoluție
• 12-21% mielofibroză
• 5% LAM
• Complicații
• Tromboze – 2/3 arteriale, 1/3 venoase
• Cauza principală de morbiditate și mortalitate
• cerebral>coronarian>periferic
• La diagnostic – în MPN – 25% au tromboze
• La diagnostic – în PV – 40% au tromboze arteriale sau venoase
• Sângerare – trombocitoză extremă – pacienți cu boală vWD dobândită (aPTT
alungit, izolat, tratament cu corticoizi)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 56

• Scopul tratamentului
• Normalizarea parametrilor sanguini
• Remiterea simptomelor și îmbunătățirea QoL
• Prevenirea complicațiilor trombembolice
• Prevenirea progresiei (mielofibroză, leucemie acută)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 57

 Tratament
• Flebotomie până la Htc țintă
• 42% la femei
• 45% la bărbați
• Obiective
• Imediat – reducerea vâscozității sângelui și a riscului de tromboză
• Pe termen lung – inducerea unui deficit de fier (va inhiba eritrocitoza?)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 58

 Tratament
• Tratament antiagregant – toți pacienții pe toată durata vieții
• Aspirina (acidul acetil salicilic) 75-100mg/zi sau
• Clopidogrel 75mg/zi
• sau așa cum este indicat pentru evenimentul trombotic
• Tratamentul citoreductiv la pacienții cu risc crescut/? Unii cu risc scăzut
• Hydroxyuree (±), busulfan
• Interferon-alfa
• Peg-IFN
• Ruxolitinib – pentru simptome și prurit, controlează Htc
• Tratamentul activ al factorilor de risc cardiovasculari

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 59

 Tratament linia 1
• Tratament citoreductiv

• Hydroxyuree – 500-2000mg/zi RHC 19%

• doar > 60 ani
• Interferon – rată crescută de întrerupere a tratamentului
• r-IFNα-2a (Pegasys) 45µg/săptămână CHR 36%
• r-IFNα-2b (PegIntron) 35µg/săptămână
• Ropeginterferon
• Activ pe prurit (prurit aquagenic)

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 60

 Tratament de linia 2
• IFN
• Busulfan
• Ruxolitinib 2x10mg/zi

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 61

• Efecte adverse
• HyU
• Citopenie
• Leucemie
• Ulcere de gambă
• IFN
• Simptome pseudo-gripale
• Modificări ale dispoziției
• Citopenie

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 62

• Trombocitemia esențială – mieloproliferare cronică (dar dg dif cu
trombocitozele reactive – cancer pulmonar, mamar, colon)
• Dg. – trombocitoză persistentă peste 450.000/mmc
 Trombocitemia esențială
• O MPN clonală care afectează în primul rând linia megacariocitară

• Tr ≥ 450 000
• Număr crescut de megacariocite mari, mature
• Tromboze și hemoragii

• Incidența 0.6-2.5/100 000 persoane/an

• Fără predilecție de sex (2 vârfuri, la 30 de ani la femei și unul tardiv la
50-60 ani la ambele sexe)
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 64
• Tablou clinic
• Tromboze
• Hemoragii
• Eritromelalgie – cedează prompt la aspirina

• Asimptomatici – hemogramă (analize) pentru alte boli

• Investigații:
• Hemoleucograma: Tr > 450.000
• JAK2, CALR, MPL
• BOM dg dif cu mielofibroza în stadiu prefibrotic
• Măduva osoasă
• Celularitate normală sau doar ușor crescută
• Dacă există panmieloză ușoară spre moderată – suspiciune de PV
incipientă decât de TE
• Nu există deviere la stânga a granulopoiezei
• Megacariocitele – crescute numeric, dar împrăștiate, cu foarte puține
agregate, și acelea laxe, lipsesc aglomerările de megacariocite

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 67

• JAK2+ în 60% din TE (genetic sunt boli diferite)
• CALR+ în 20-25% din TE – exon 9 CALR (exon 10)
• MPL+ în 3-5% din TE
• 10-15% sunt triplu negative

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 68

Criteriile OMS pentru diagnosticul TE
Criterii majore
 1. Număr de trombocite ≥450 × 109/L 

 2. Biopsia osteo-medulară care arată proliferare mai ales a seriei megacariocitare, cu număr crescut de
megacariocite crescute în dimensiuni, dar cu aspect matur, cu nucleu hiperlobulat. Nu există deviere la
stânga a granulopoiezei neutrofilelor iar granulopoieza și eritropoieza nu sunt semnificativ crescute. Foarte
rar sunt crescute fibrele de reticulină (fibroză gradul 1). 

 3. Fără criterii OMS pentru LMC BCR-ABL1+ , PV, PMF, sindroame mielodisplazice sau alte neoplasme
mieloide 

 4. Prezența mutației JAK2, CALR, sau MPL

Criteriu minor

 Prezența unui marker clonal sau absența unei cauze de trombocitoză reactivă 

Diagnosticul de TE necesită toate cele 4 criterii majore sau primele 3 criterii majore și criteriul minor 

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 69

• Diagnosticul diferențial
• Mieloproliferările cronice – PV, MF, LMC
• Alte neoplazii hematologice – mielodisplazia cu del5q, ARSI-T, LMMoC, LMC
atipică (cz Ph, bcr-abl negativ)
• Reactive – infecții, inflamații, neoplazii, intervenții chirurgicale, hemoragii
• Hemoliza
• Hiposplenism – chirurgical sau funcțional
• Deficitul de fier (sângerare cronică)
• Medicamente – corticoterapie, TPOa, revenire după chimioterapie
 Diagnosticul diferențial
• Alte MPN
• PV incipientă, PV cu trombocitoză
• MF incipientă
• Trombocitozele reactive (doar la pacienții fără mutații ?)
• SMD – ARSI (SMD-SI cu trombocitoză)
• LMC – BCR-ABL+

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 71

• Stratificarea riscului
• Vârsta > 60 ani
• Istoric de tromboze

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 72

• Tratament
• Tratament antiagregant – toți pacienții
• Tratament citoreductiv – Hydrea, anagrelide, interferon
• Peste 60 de ani
• Antecedente trombotice
• Trombocite peste 1 500 000/mmc

• Evoluție – mielofibroză sau leucemie acută

 Tratament
• Trombocitoză
• > 1 000 000 – precauție la administrarea aspirinei
• > 1 500 000 – citoreducția este indicată

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 74

Only for internal use UMFST Targu Mures 75
 Tratament
• Risc foarte scăzut – JAK2-
• Corectarea stilului de viață și a factorilor de risc cardiovascular, aspirina se
administrează individual, nu de rutină
• Risc scăzut – JAK2+ sau factori de risc cardiovasculari
• Corectarea stilului de viață și a factorilor de risc cv și aspirină doză mică
• Risc crescut – vârsta > 60 ani și/sau tromboze
• +citoreducție
• HyU
• Anagrelide – linia 2 la pacienți R/I la HyU
• IFN – linia 2, (gravide, tineri)
• Busulfan – linia 2

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 76

 Mielofibroza primară
• MPN clonală
• Incidența – 0.5-1.5/100 000
• Ambele sexe sunt egal afectate

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 77

• Mielofibroza primară
• Proliferare clonală de celule stem (seria granulocitară, eritroidă,
megacariocite)
• Proliferare policlonală de fibroblaști
• Proliferare în MO, splină, ficat
• Primară
• Secundară – post-PV, post-TE
• Tablou clinic
• Rar asimptomatic
• Astenie, fatigabilitate, slăbiciune, scădere ponderală
• Plenitudine datorită splenomegaliei masive
• Hiperuricemie, durere splenică (perisplenită, infarct splenic), dureri osoase
• Echimoze sau sângerări
• Caracteristici clinice
• 30% sunt asimptomatici dar cu splenomegalie sau cu hemograma
modificată
• Simptome constituționale – astenie, fatigabilitate, dispnee, scădere
ponderală, transpirații nocturne, subfebrilitate, sângerare
• Gută, litiază renală datorată hiperuricemiei
• Splenomegalie – 90% din cazuri
• Hepatomegalie – 50% din cazuri

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 80

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 81
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 82
• Analize
• Hemoleucograma – anemie, L – N sau crescute, Tr – N sau scăzute
• Frotiu periferic – eritrocite în picătură, tablou leuco-eritroblastic
• BOM – fibroza reticulinică, colagenică
• Analiza moleculară
• Bcr-abl – negativ
• JAK2 – pozitiv în 50%
• CALR – pozitiv în 25%
• MPL – pozitiv în 5-6 %
• Măduva osoasă
• În faza inițială este hipercelulară
• Proliferare predominantă a granulocitelor și megacariocitelor, cu
reducerea precursorilor eritrocitari
• Fibroza reticulinică = gradul 1
• Megacariocite în mănunchiuri laxe dar și mai compacte, cu multe
atipii, mai multe decât în oricare altă MPN
• MF-post PV și post TE
• Fibroză cu fibre de reticulină și colagen și hipocelularitate
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 84
• JAK2+ - 60% din PMF
• CALR tip 1, tip 2
• MPL (W515L, W515K, W515A) – 5-8% din PMF

• Cauze de deces
• Progresie spre LA (20% din cazuri)
• Evenimente cadiovasculare
• Pancitopenia – infecții și hemoragii

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 85

Criteriile OMS pentru MF faza pre-fibrotică
Criterii majore
 1. Proliferare de megacariocite cu atipii, fără fibroză reticulinică mai mare de gradul 1, acompaniată de
celularitate crescută a MO ajustată pentru vârstă, proliferare a granulocitelor și deseori reducerea
eritropoiezei 
 2. Fără criterii OMS pentru LMC BCR-ABL1+, PV, TE, sindoame mielodisplazice sau alte neoplasme
mieloide 
 3. Prezența mutației JAK2, CALR, sau MPL sau în absența acestor mutații, prezența unui alt marker
clonal sau absența fibrozei reticulinice minore reactive a MO (infecții, boli autoimune, bolii inflamatorii,
HCL, metastaze, toxice)
Criterii minore

Prezența a cel puțin unul din următoarele, confirmate la 2 determinări consecutive: 

 a. Anemie fără altă cauză 

 b. Leucocitoză ≥11 × 109/L 
 c. Splenomegalie palpabilă

 d. LDH crescută peste limita superioară a normalului 

Diagnosticul de prePMF necesită toate 3 criteriile majore și cel puțin un criteriu minor 

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 86

Criteriile OMS pentru MFP constituită
Criterii majore
 1. Prezența de proliferare de megacariocite cu atipii, acompaniate fie de fibroză reticulinică sau/și colagenică
de gradul 2 sau 3 

 2. Fără criterii OMS pentru TE, PV, LMC BCR-ABL1+, sindroame mielodisplazice sau alte neoplasme mieloide 

 3. Prezența mutațiilor JAK2, CALR, sau MPL sau în absența acestor mutații, prezența unui alt marker clonal sau
absența mielofibrozei reactive 

Criterii minore

Prezența cel puțin a unuia dintre următoarele, confirmat la 2 determinări consecutive: 

 a. Anemie care nu poate fi atribuită altei cauze

 b. Leucocitoză ≥11 × 109/L 
 c. Splenomegalie palpabilă

 d. LDH crescută 

 e. Tablou leucoeritroblastic 

Diagnosticul de MFP constituită necesită toate cele 3 criterii majore și cel puțin un criteriu minor 

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 87

• IPSS-MF
• Risc scăzut
• Int-1
• Int-2
• Risc crescut

• Supraviețuirea medie – 4-5 ani – în formele cu risc crescut

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 88

• Tratament
• IPSS, IPSS-R, D-IPSS
• LR, INT-1 – măsuri suportive
• Anemia – transfuzie, Epo, Danazol, inhibitori JAK2
• Allopurinol, analgezice, antihistaminice (prurit)
• INT-2, HR, simptomatici, cu splenomegalie:
• Hidroxiuree, radioterapie, splenectomie
• Ruxolitinib – nu modifică biologia bolii, fedratinib
• Allo-transplant – sub 60-70 de ani
 Tratament
• Simptomatic
• Simptomele
• Anemia
• Splenomegalia
• Curativ - Allo-transplant la pacienți cu risc Int-2 sau crescut

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 90

• Anemia
• ESA – rEpo – răspund 23-60% din pacienți
• Androgeni – ameliorează anemia la 30-60% din pacienți (nandrolon,
fluoxymesteron, methandrostenolon, oxymetholon)
• Danazol
• IMDs – thalidomida, lenalidomida
• Corticosteroizi
• Splenectomia
• Transfuzie

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 91

• Tratamentul splenomegaliei
• JAKi
• ruxolitinib 2x15mg/zi
• fedratinib 400mg/zi
• pacritinib și FLT3 inhibitor (neînregistrat)
• HyU
• Splenectomie
• Iradierea splinei

Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 92

• Ruxolitinib
• Int-2 și risc crescut
• La pacienți cu JAK2+ și –
• Efecte adverse – trombocitopenie, anemie, infecții (tbc)
• Activ pe reducerea splinei și a simptomelor
• Sindrom de întrerupere (bruscă) a tratamentului datorită eliberării de
citokine anterior inhibate (de ruxolitinib)
• Crește OS
• Puține dovezi că ar modifica evoluția bolii (disease-modifying effect)
Numai pentru uz intern UMFST Targu Mures 93
• Evoluție
• Supraviețuire medie 3-4 ani
• Factori de prognostic prost:
• Citopenia
• Blaști în sângele periferic
• Simptome constituționale
• Mutațiile ASXL1, EZH2
• Deces prin:
• Leucemie acută – 10-20% din cazuri
• Progresia de boală cu insuficiență medulară
• Infecțiile