LEUCEMIA MIELOIDA

CRONICA
 BOALA DE
CELULA
STEM

APLAZIA NEOPLASME
MEDULARA MIELOIDE
 Neoplazii mieloide

• Neoplasme mieloproliferative cronice

• Leucemiile acute mieloblastice
• Sindroame mielodisplazice
• Sindroame mieloproliferative/mielodisplazice
– Leucemia mielomonocitara cronica LMMC
– Leucemia mielomonocitara juvenila
– Anemia refractara cu sideroblasti inelari si
trombocitoza
Grup heterogen de afectiuni hematologice MALIGNE, provenind din
transformarea unei celule stem multipotente
hematopoieza clonala

proliferare multiliniara
Trasaturi comune
cresterea valorilor elementelor figurate
care deriva din linia (liniile) mieloide transformate

maturare si diferentiere cvasinormala

evolutie cronica

potential de evolutie clonala

 Clasificare neoplazii mieloproliferative
WHO 2001/2008
I. Neoplazii mieloproliferative bcr-abl +
II. Neoplazii mieloproliferative bcr/abl –
- Policitemia vera (PV)
- Trombocitemia esenţială (TE)
- Metaplazia mieloida cu mielofibroza sau mielofibroza
primara (MMM)
- Leucemia neutrofilică cronică
- Leucemia eozinolifică cronică
- Sindromul hipereozinofilic
- Mastocitoza sistemică
- Neoplazii mieloproliferative neclasificabile
LMC – primul neoplasm caracterizat d.p.d.v
genetic
LMC/LGC boală clonală a celulei stem
hematopoietice, ce se manifestă în primul
rând prin expansiunea compartimentului
mieloid.
LMC apare la nivelul unei celule stem ce a
dobâdit o anomalie citogenetica specifică –
cromosomul Philadelphia (cr Ph1) – care îi
conferă un avantaj de proliferare în raport cu
celulele stem normale
 Leucemia mieloida cronica - generalitati
• 1800 – leucocitoza + splenomegalie
• 1960 – cromozomul Ph (Nowell si Hungerford)
• 1980 – cr Ph = t(9;22)(q34;q11) (Rowley) gena de
fuziune bcr-abl tirozinkinaza

• LMC – prima boala asociata cu o anomalie

citogenetica specifica cromozom Philadelphia – bcr-
abl.
LMC – una dintre primele boli vindecate prin
alloTMO

• Boala incurabila 1970

• Curabila prin alloTMO la cazuri selectate
• ITK – cresc semnificativ supravietuirea (paleativ)
 LMC – 15-20% leucemii
• Cel mai frecvent neoplasm mieloproliferativ
• Incidenta 1-1,5 cazuri/100 000locuitori/an
• Varsta medie la diagnostic – 50-60 ani
• B > F , nu exista agregare familiala
• Radiatiile pot juca un rol in unele cazuri – risc crescut
– Expunerea la doze cumulative mari de radiatii (radiologi, spondilita)
– Supravietuitorii bombardamentelor atomice
– Expunerea in vitro la doze mari de radiatii a celulelor mieloide induce
expresia transcriptului bcr-abl similar celui ce caracterizeaza LMC.
– Gena bcr-abl – detectata la niveluri foarte scazute la o parte dintre
indivizii sanatosi detectata prin PCR
– Aceasta sugereaza ca fuziunea bcr-abl este relativ frecventa in
celulele hematopoietice dar numai rareori progreseaza catre
leucemie
– Mecanismul declansator al formarii cromozomului Ph este
necunoscut + necunoscut timpul necesar progresiei catre boala clinic
manifesta
• Studiul molecular – detectia bcr-abl
– Baza terapiei tintite – inhibarea activitatii
exagerate tirozinkinazice a proteinei p210
– Detectarea bolii reziduale
• Celulele precursoare LMC CD34+ bcr-abl + :
– Proliferare crescuta
– Reducerea apoptozei
– Alterarea adeziunii celulare
– Tulburari de migrare
Proliferare crescuta Bcr-abl/p210 Inhiba apoptoza
(activarea ras)

Activitate Capacitate crescuta

tirozinkinazica de autofosforilare

Proteina p210 în citoplasmă, fosforileaza substrate proteice, activând

cascade de semnale intracelulare care influenţează procesul de
creştere, diferenţiere si supravietuire celulara
1. Proliferare si expansiune clonala anormala
a celulelor precursoare Ph1+
2. Eliberarea prematura in circulatie si invazia
CELULE LEUCEMICE extramedulara
3. Afectarea triliniara, predominat a liniei granulocitare
4. Tendinta de a acumula noi anomalii cromozomiale
 Faza cronica – 70-90%
Asimptomatic Semne si simptome Rareori
nespecifice (luni)

– Astenie fizica – Infarct splenic

– Scadere ponderala – Priapism
– Disconfort abdominal – Criza de guta
– Satietate precoce – Colica renala
– Constipatie – leucostaza
– Transpiratii

SPLENOMEGALIA
 hemoleucograma
• Anemie moderata
• Leucocitoza
• FL deviata la stanga
• Mbl < 5%
• Mc+Mtc, S+NS
• Eozinofile
• Bazofilie
• Trombocite normale/
trombocitoza
 Medulograma

• Hipercelularitate (75-90%)
• G/E = 10/1 – 30/1
• Eozinofilie
• Bazofilie
• Blasti<5%
• Mk mici, nuclei hipolobati
• Colagen tip III crescut
• Fibroza reticulinica 30-50%
pacienti (Mk)
 Paraclinic
• Hiperuricemie
• Hiperhistaminemie (bazofiliei)
• FAL scazuta sau absenta (creste in sarcina, criza de
guta, infectii, puseu blastic)
• Vitamina B12 serica crescuta in medie de 10 ori - TC I
crescuta (neutrofile)
• Lizozim seric si urinar crescut (monocitoza)
• LDH seric crescut
• Alterarea testelor coagularii
TS alungit
tulburari de aderare si agregare plachetara
 Criterii de diagnostic LGC in faza cronica

1. Splenomegalie grd III, IV

2. Leucocitoza importanta, deviere la stanga a
FL pana la MBL, MBL<5% in sangele periferic,
MC+Mtc, S+NS, eozinofilie si bazofilie < 15%
3. Examen citogenetic – Ph1+ (95%)
4. Examen molecular – bcr-abl detectie
cantitativa prin RQ-PCR
 Faza accelerata
Criterii Kantarjian
1. Mbl>15% SP sau MO
2. Mbl+Pr>30% SP sau MO
3. Ba>20% SP
4. T<100.000/mm3
5. Anemie
6. Leucocitoza si
splenomegalie progresiva
nonresponsiva la tratament
7. Anomalii citogenetice
aditionale: dublu cr Ph1+,
izo17q, trisomie 8, trisomie
19
Criterii WHO
1. Blasti 10-19% SP/MO
2. Ba>20%
3. T<100 000/mm3 neindusa de
tratament/ trombocitoza > 1
000 000/mm3 nonresponsiva
la tratament
4. Leucocitoza si splenomegalie
progresive, nonresponsive la
tratament
5. Evolutie clonala citogenetica
(anomalii noi neevidentiate in
momentul diagnosticarii fazei
cronice)
 Faza blastica – LAM/LAL
clinic
• Sindrom anemic
• Sindrom infectios
• Sindrom hemoragipar
• Splenomegalie
• Determinari extramedulare
– Cutanate
– SNC
– Osoase
– Ganglionare
– Altele, oriunde, mai rar
paraclinic
WHO
• Blasti>20% MO
• Prezenta unor infiltrate
blastice extramedulare
Kartanjian
• Mbl+Pr > 50% SP sau MO
• Evolutie clonala
 Diagnostic diferential

• Reactii leucemoide
– Infectii si inflamatii severe
– neoplazii
• Leucemii acute (LAL Ph+)
• LMMC – monocitoza, MO, Ph-
• Celelalte entitati ale mieloproliferarilor cronice
 Clinic PV
• Accidente vasculare ischemice
• HTA secundara
• Prurit
• Eritroza generalizata
• Splenomegalie
 Criterii de diagnostic in policitemia vera
CRITERII MAJORE
1. Hb > 18,5 g/dl la barbati, 16,5 g/dl femei sau Hb > 17 g/dl la
barbat si Hb > 15 g/dl la femei, daca cresterea cu > 2 g/dl nu
poate fi atribuita deficitului de fier si/sau cresterea cu 25% a
masei eritroide fata de valoarea medie normala
2. JAK2V617F sau o mutatie similara
CRITERII MINORE
1. Mieloproliferare triliniara
2. Epo serica scazuta
3. Formarea de colonii eritroide endogene spontan

2 criterii majore + 1 minor

1 criteriu major + 2 minore
 Principii de tratament
• Risc scazut: pac < 60 de ani, fara complicatii si
fara factori de risc (obezitate, diabet, boli
cardiovasculare, dislipidemii) – venesectii+/-
Aspirina max 100 mg/zi
• Risc intermediar: pac < 60 de ani, fara complicatii
dar cu factori de risc prezenti – venesectii +
Aspenter +/- medicatie antiproliferativa
• Risc crescut - >60 ani cu accidente trombotice in
antecedente – terapie antiproliferativa. IFN/HyU
 Clinic TE
TE – proliferare autonoma non reactiva
• Parestezii la nivelul extremitatilor
• AIT
• Accidente trombotice sau hemoragice
• Eritromelalgie – acroparestezii, durere, arsura,
declansate de expunerea la caldura
acrocianoza
gangrena

splenomegalie
 CRITERIILE WHO 2008 DE DIAGNOSTIC AL
TROMBOCITEMIEI ESENTIALE
Excluderea trombocitoze reactive:
deficitul de fier, splenectomie, infecţii, inflamaţii, boli de ţesut conjunctiv, cancere şi boli
limfoproliferative, sângerări.

1. TROMBOCITOZA persistentă > 450 000/mm3

2. PBO: proliferarea megacariocitelor mari şi mature. Absenţa sau uşoara proliferare
granulocitară sau eritroidă
3. ABSENŢA criteriilor WHO de dg. al
1. LMC (absenta transcriptului bcr-abl)
2. PV (
3. MMM (Absenţa fibrozei reticulinice sau colagene relevante, a MO
hipercelulare, asociată cu morfologia Mgk tipică MCI (Mgk dispuse în
clustere, cu dimensiuni mici şi mari, cu raport nucleo-citoplasmatic aberant,
cu nuclei hipercromatici şi bulbosi sau neregulat conturaţi) sau a
leucoeritroblastozei din sângele periferic
4. SMD (Absenţa diseritropoiezei şi a disgranulocitopoiezei)
4. DEMONSTRAREA prezenţei mutaţiei Jak2V617F sau a altor markeri clonali
 MMM
• Prognosticul cel mai nefavorabil dintre neoplaziile mieloproliferative Ph1
negative
• Afectiune cu caracter clonal proliferarea este excesiva pe linia MK si mai
putin pe seria granulocitara, creste angiogeneza la nivelul MO ceea ce
determina o proliferare fibroblastica importanta, fibroza si osteoscleroza a
MO. Proliferarea clonala a celulelor stem hematopoetice genereaza MK
anormale care la randul lor determina prin interactiunea cu micromediul
medular la proliferare reactiva – deci fibroza medulara si osteoscleroza
sunt secundare. Spatiul medular este redus datorita fibrozei, cel CD34 se
revarsa in SP si migreaza catre splina si ficat ca devin sedii ale
hematopoezei extramedulare

Clinic
• Paloare tegumentara
• Splenomegalie giganta
 Criterii de diagnostic in MMM
CRITERII MAJORE
1. Proliferare megakariocitară atipică acompaniată fie de fibroză reticulinică
sau / şi colagenică sau în absenţa fibrozei reticulinice schimbările mgk
trebuie să fie acompaniate de creşterea celularităţii medulare,
proliferare granulocitară şi adesea scăderea eritropoiezei (ex. stadiul
prefibrotic al MMM)
2. Absenţa criteriilor WHO ptr. LMC, PV, SMD sau a altor neoplazii mieloide
3. Prezenţa JAK 2V617F sau a altui marker clonal sau absenţa fibrozei
medulare reactive
CRITERII MINORE
1. Tablou leucoeritroblastic
2. Creşterea LDH seric
3. Anemie
4. Splenomegalie
3 criterii majore + 2 minore
LGC

TE
LA

PV

MMM
 Factori prognostici

• Varsta > 70 de ani • Trombocitopenia

• Sexul masculin • % crescut de blasti
• Splenomegalia • Bazofilia importanta
• Anomalii
cromozomiale
suplimentare
• LDH crescut
• Densificarea retelei de
reticulina in MO
 Complicatii
• Legate de splenomegalie
• Legate de citopenii
• Legate de numarul mare de leucocite
• Neurologic : leucostaza cerebrala, infiltrate subarahnoidiene
blastice, hemoragii, amauroza unilaterala
• Hiperuricemie
- Litiaza urinara
- IRA

• Legate de tratament – citopenii (neutropenia/trombocitopenia)

- Aplazie medulara, fibroza pulmonara, melanodermie – Busulfan
- Retentie hidrica, rush cutanat, greata, dureri osoase – Glivec
- Epansamente pleurale – Dasatinib
- Tulburari cardiace alungirea QT moarte subita - Nilotinib
 Tratament - scop

SIMPTOMATIC SPECIFIC - terapia de fond

• Hiperuricemia • CT clasica
• Priapismul – Busulfan (Myleran)
• Antialgic (infarct splenic) – Hydreea
• Trombocitoza - Anagrelid • Interferonul
• ITK
• Anemia
• Trombocitopenia AlloTMO
• Granulocitopenia
 Analiza moleculara – RT-PCR
• Evidentiaza raportul intre gena Abl care este normala in
celula stem sanatoasa si gena de fuziune bcr/abl
prezenta in clona maligna
• MR3 – raspuns molecular major – detectarea bolii la un
nivel < 0,1% si corespunde la o reducere de 3 log – 101 2
– 109 celule maligne
• MR4 - < 0,01% reducere cu 4 log, 108 celule. Test
suficient de sensibil incat poate detecta prezenta unui
trascripr bcr-abl la 10 000 de gene abl
• MR 4,5 < 0,0032 reducere cu 4,5 log sau test suficient
de sensibil pentru a detecta un trascript la 32 000 gene
abl
 RASPUNS RASPUNS RASPUNS MOLECULAR
HEMATOLOGIC CITOGENETIC
RHC RCC – Ph1 – RMM – bcr-abl < 0,1%
- Splina RCP – Ph1 + 1-35% RMC
nepalpabila RCminor - Ph1 + 35- RMM4 – BCR-ABL1 < 0.01%
- Hb > 11 g/dl 65% RMM4,5– BCR-ABL1
- L < 10 000/mm3 RCminim – Ph1 + 65- <0.0032%
- T < 450 95% RMM5– BCR-ABL1
000/mm3 faraRC – Ph1 > 95% <0,001%
 TKI – terapia standard de linia I – blocheaza situsul
pentru ATP al tirozinkinazei, rezulta blocarea
activitatii enzimatice si a efectului pe care il are
activarea in exces a tirozinkinazei in biologia
moleculara a clonei maligne

• Glivec – gen I
• Dasatinib – gen a IIa
• Nilotinib – gen a IIa
• Bosutinib – gen a IIIa
• Ponatinib – gen a IIIa
 2013 Raspuns Atentionare Esec
ELN optimal
3 luni Bcr-abl < 10% Bcr-abl > 10% si/sau Fara RH si/sau Ph
si/sau Ph + < Ph + 35% - 65% > 95%
35%
6 luni Bcr-abl < 1% Bcr-abl 1 - 10% Bcr-abl >10%
si/sau Ph + si/sau Ph + 1 - 35% si/sau Ph + > 35%
absent

12 luni Bcr-abl < 0,1% Bcr-abl 0,1 - 1% Bcr-abl >1%

si/sau
Ph + > 0

Dupa 12 Bcr-abl < 0,1% Anomalii Pierderea RHC,

luni si citogenetice RCyC, RMM
oricand suplimentare
clonale