Sunteți pe pagina 1din 86

Anemii - generalitati

Dr. Anca Colita

ANEMIE

= scaderea masei de eritrocite circulante


(MEC) sub limita care asigura o eliberare adecvata de
oxigen la nivelul tesuturilor
Evaluari: Numararea Er (1012/L)
Hematocritul (%)
Determinarea hemoglobinei (g/dl)
Studiul NHANES II (National Health and Nutrition
Examination Survey)
1976 1980 11.547 subiecti adulti, de ambele
sexe, selectati dintr-o populatie fara
anomalii ale
VEM, ale PEL, ale saturatiei Tf. si non-purtatori ai unei
Hb-patii ereditare
Limita inferioara a valorilor normale ale Hb
13,2 g/dl
11,7 g/dl
(Dallman P.R. Colab, Am J Clin Nutr, 1984, 39(3), 437)

Valori ale Hb, Ht si MCV functie de


varsta
Vrsta
(ani)

Hb (g/dl)

Ht (%)

MCV (3)

Media

Limita
inferioar

Media

Limita
inferioar

Media

Limita
inferioar

0,5 -1,9

12,5

11

37

33

77

70

2-4

12,5

11

38

34

79

73

5-7

13

11,5

39

35

81

75

8-11

13,5

12

40

36

83

76

12-14
F
M

13,5
14

12
12,5

41
43

36
37

85
84

78
77

15-17
F
M

14
15

12
13

41
46

36
38

87
86

79
78

18-49
F
M

14
16

12
14

42
47

37
40

90
90

80
80

Clasificarea pe baza mecanismului


fiziopatologic

Afeciuni ale produciei de Er n care rata de producie este mai


sczut dect nivelul cerut de gradul anemiei

Insuficien medular

anemie aplastic
Congenital
Dobndit
aplazie eritroid pur
Congenital

sindrom Diamond-Blackfan

sindrom Aase
Dobndit

eritroblastopenia tranzitorie a copilului


infiltraie medular
Maligniti
Osteopetroz
Mielofibroz

boli renale cronice

deficit de vitamina D
sdr Kostmann (insuficien pancreatic + hipoplazie medular)

Afectarea produciei de eritropoietin

boli renale cronice


hipotiroidism, hipopituitarism
boli inflamatorii cronice
malnutriie proteic
Hb mutante cu scderea afinitii pentru oxigen

Clasificarea pe baza mecanismului


fiziopatologic

Afeciuni ale maturrii eritrocitare i eritropoiez


ineficient

Anomalii ale maturrii citoplasmatice

Anomalii ale maturrii nucleului

Deficit de fier
Sindroame talasemice
Anemii sideroblastice
Intoxicaie cu plumb
Deficit de vitamina B12
Deficit de acid folic
Anemia megaloblastic care rspunde la tiamin
Anomalii ereditare n metabolismul folailor
Aciduria orotic

Anemii diseritropoietice primitive


Protoporfiria eritropoietic
Anemia sideroblastic refractar cu vacuolizarea precursorilor
pancreatici i disfuncie pancreatic

Clasificarea pe baza mecanismului


fiziopatologic

Anemii hemolitice

Defecte ale Hb

Mutani structurali
Mutani sintetici (sindroame talasemice)

Defecte de membran eritrocitar


Defecte ale metabolismului eritrocitar
Imune
Injuriu mecanic asupra eritrocitului
Injuriu termic asupra eritrocitului
Injuriu oxidativ asupra eritrocitului
Injuriu infecios asupra eritrocitului
HPN
Anomalii ale membranei eritrocitere induse de
lipidele plasmatice

Clasificarea anemiilor pe baza


dimensiunilor eritrocitului

Anemii microcitare

Anemia feripriv
Intoxicaia cronic cu plumb
Sindroamele talasemice
Anemia sideroblastic
Anemia din bolile inflamatorii cronice
Anumite anemii hemolitice congenitale cu
Hb instabile

Clasificarea anemiilor pe baza


dimensiunilor eritrocitului

Anemii macrocitare

Cu mduv megaloblastic

Deficit de B 12
Deficit de acid folic
Aciduria orotic ereditar
Anemia cu rspunds la tiamin

Fr mduv megaloblastic

Anemia aplastic
Anemia Diamond-Blackfan
Hipotiroidism
Boli hepatice
Infilatrare medular
Anemii diseritropoietice

Clasificarea anemiilor pe baza


dimensiunilor eritrocitului

Anemii normocitare

Anemii hemolitice congenitale


Anemii hemolitice dobndite
Anemii posthemoragice acute
Sechestrare splenic
Boal renal cronic

Hipocromia
Semnal al scaderii sintezei hemoglobinei
Exprimare: eritrocite (Er) hipocrome
- cu centrul palid larg ( anulocite)
- in semn de tras la tinta
HEM < 25 pg
CHEM < 32 g/dl

Asociere frecventa cu microcitoza


( VEM < 80 fl)

Exceptii: A din infectii/inflamatii cronice,


artrita reumatoida

ANEMII HIPOCROME
A.

PRIN TULBURAREA
SINTEZEI HEMULUI

A.1.: SECUNDARA ANOMALIILOR


METABOLISMULUI FIERULUI
- PRIN DEFICIENTA DE FIER
Anemia feripriva
- FARA DEFICIENTA DE FIER
Anemia din bolile cronice
(infectii, inflamatii, cancere)
A.2.: SECUNDARA ANOMALIILOR
SINTEZEI PROTOPORFIRINEI
Anemii sideroblastice

B.

PRIN TULBURAREA
PRODUCTIEI DE
GLOBINA
Sindroame talasemice

Clasificarea actuala a anemiilor


Anemii hiporegenerative
Rt < 50 x 109/l
Anemia aplastica
PRCA
MDS
Deficite nutritionale

Anemii regenerative
Rt > 100 x 109/l
Hemoliza

Congenitala:
membranopatii, SS,
thalasemii, enzimopatii,
Hb instabile
Dobandita: HPN,
medicamente,
microangiopatie,
hipersplenism

Fe
vitamine

Infiltratie MO fiboza
Anemia inflamatorie
Scaderea productiei de
Epo

Imuna
Non-imuna

Hemoragie

Abordarea practica a bolnavului


anemic

Anamneza

Exam fizic

Laborator

Istoric

Paloare,

Leucocite,

familial de anemie

Etnie
Debut
Sangerare
Infectii:

parvovirus, hep, HIV


Flebotomie
Icter, urina hipercroma
Simptome asociate (SNC,
gastrita)
Adenopatii, tumora
Consum de alcool
Dieta
Pica
Medicamente
Transfuzii anterioare

icter
Purpura, petesii
Febra
Adenopatii
Splenomegalie
Tahicardie, hTA

trombocite (AA)
Reticulocite(PRCA)
MCV (AF, Ameg, Thal)
Morfologie ER
-Dubla populatie Er(transfuzie,
anemie sideroblastica, HbF )
-Aglutinare Er (aglutinine la rece)
-Schizocite (microangiopatie)
-Sferocite (hemoliza imuna)
Br, LDH, hapto, Coombs
(hemoliza)
Probe renale (Def de Epo)
Sangerari oculte in scaun
PCR (inflamatie)
Studii de Fe si Vitamine
(sideremie, feritina, CTLF, B12,
folati) in functie de MCV

ANEMII SECUNDARE ANOMALIILOR


METABOLISMULUI FIERULUI
Cele mai frecvente anemii din patologia generala
Anemia feripriva = cea mai raspandita forma de anemie de pe glob
*~ 500-600 106 (DeMayer E & colab., World Health Stat Q, 1985, 38,
302)
*NHANES III (Looker A.C.& colab., JAMA, 1997,277,973)
Hiposideremie
Anemie feripriva
< 50 ani: 1%
~ 1%
> 50 ani: 2-4%
premenopauza: 9-11%
2-5%
postmenopauza: 5-7%
Anemia din boli cronice
= 52% dintre subiectii cu anemie cronica internati succesiv intr-un
serviciu de
medicina interna (au fost exclusi pacientii cu sangerari
active, cu boala hemolitica sau hemopatii maligne) (Cash J.M, Sears
D.A., Am J Med, 1989, 87, 638)
=58% dintre pacientii reumatici
=28% dintre pacientii renali dializati, tratati cu Er.Po
= 21-60% dintre pacientii cu hipotiroidie

Anemia feripriva
Dr. Anca Colita

Anemia feripriva

Definitie: AF este o anemie hipocroma in care deficitul


de sinteza al Hb are drept cauza scaderea cantitatii
totale de Fe din organism.
cea mai frecventa forma de anemie de pe glob si
afecteaza in mod special copii, femeile si persoanele
denutrite.
Deficitul de Fe este comun copiilor in primii 2 ani de viata
si scade in incidenta dupa 5 ani.
= problema de sanatate deoarece afecteza peste
jumatate de miliard de persoane. In cazul adultilor,
pierderea de sange este aproape cauza exclusiva a
anemiei feriprive. Necesitatile crescute de Fe in cursul
perioadei neonatale si a adolescentei pot determina
aparitia AF, dar pierderea de sange ramane cauza
majora si la aceasta grupa de varsta.

Etiologia AF
A.

Aport insuficient de Fe din tractul GI


1.
2.
3.
4.
5.

B.

Biodisponibilitate scazuta
Inhibitori ai absorbtiei Fe
Afectarea integritatii mucoasei GI
Afectarea functiei intestinale
Aport insuficient de Fe la nn si sugar

Pierderi crescute de Fe
1.
2.
3.

Pierderi gastrointestinale
Pierderi genito-urinare
Pierderi pulmonare

biodisponibilitate redusa

Tot Fe din univers este produs in nucleele steleor si de


catre supernove print-un proces denumit nucleosinteza
(Ferris, 1997).
Desi este al 2-lea element ca abundenta in scoarta
terestra, solubilitatea sa foarte redusa face ca achizitia
pentru procesele metabolice sa fie o problema.
Majoritatea Fe din mediu se gaseste sub forma de
saruri insolubile. Aciditatea gastrica transforma aceste
saruri insolubile in saruri solubile, dar eficienta
procesului este limitata.
Multe plante produc chelatori puternici, cum ar fi fitatii
(polifosfati organici) din cereale care reduc mult
absorbtia Fe.

Iron: second most ubiquitous


element in the earths crust ..

Tabel 1. factori care influenteaza absorbtia Fe


Statusul fizic
(biodisponibilitate)

heme > Fe2+> Fe3+

pH gastric crescut

hemigastrectomie, vagotomie, anemia


pernicioasa
histamine H2 receptor blockers, calciumbased antacids

Afectarea integritatii mucoasei Boala Crohn, celiachie (non-tropical


intestinale
sprue)
Inhibitori

fitati, tanninuri, supraicarcarea cu Fe

Competitori

Co, Pb, strontium

Facilitatori

Acid ascorbic, citrat, aminoacizi, deficitul


de Fe

Biodisponibilitate scazuta

Ph gastric crescut reduce solubilitatea formelor anorganice de


Fe si diminueaza absorbtia. Interventiile chirurgicale precum
vagotomia si hemigastrectomia pentru boala ulceroasa au
reprezentat pentru multi ani cauza pricipala a AF secundare
scaderii aciditatii gastice.
Antiacidele pe baza de carbonat de Ca produc AF mai frecvent
decat de pe baza de hidroxid de aluminiu si hidroxid de
magneziu.
Utilizarea dozelor mari de blocanti receptori H2 poate reduce
absorbtia Fe, dar determina rareori AF.
Afectarea functiei celulelor parietale asociata cu anemia
pernicioasa reduce atat productia de FI, dar scade si aciditatea
gastrica, cu modificarea secundara a absorbtiei. De asemenea
enterocitele megaloblastice absorb cu dificultate Fe. Anemia
feripriva poate acompania anemia megaloblastica prin deficit de
vitamina B 12.
Hemina, varianta cea mai absorbabila a Fe, derivata din
proteinele animale, este absorbita independent de ph-ul gastric.
Deficitul de carne din alimentatie este cauza principala a AF
carentiale.

Alimente cu
biodisponibiliate
crescuta

Organe (splina, ficat)


Germenii de grau
Patrunjel

Alimente cu
biodisponibiliate
medie

Carnea
Ou
Cereale
stafide

Alimente cu
biodisponibilitate
redusa

Lapte vaca cauza anemiei


feriprive la sugarii care nu
primesc programe de alimenatie
cu lapte fara supliment de Fe

Prezenta de inhibitori ai absorbtiei


Fe

inhibitori : fitati, taninuri, (ex spanac,


fainoase)
competitori : cobalt, cupru, strontiu.
In mod special intoxicatia cu Pb se
asociaza cu AF

Afectarea integritatii mucoasei


intestinale

boala Cronh poate afecta segmente extinse


de intestin subtire; invazia submucoasei de
celule inflamatorii afecteaza mult absorbtia si
la aceasta se dauga si sangerarea oculta. AF
reultata este complicata si de ACS asociata.
De asemenea afectarea frecventa a ileonului
terminal determina si aparitia defictului de B12.

Boala celiaca determina degenerarea


celulelor epiteliale cu inflamatie cronica si
afectarea absorbtiei Fe. Asociaza ACS si
carenta de Fe secundara malabsorbtiei.

afectarea functiei intestinale

sindromul de intestin scurt secundar rezectiilor


intestinale importante reduce suprafata de absorbtie a
Fe.

Disfunctia sistemului gastrointestinal de absorbtie este


o cauza rara de deficit de Fe.

Prototipul acestei afectiuni a fost demonstrat la soareci mk/mk


care nu absorb si nu incorporeaza Fe legat de transferina la
nivelul normoblastilor medulari.
Cauza acestei anemii feriprive severe este deficitul de sinteza
al unei proteine transportoare de Fe, denumita initial NRAMP2
si ulterior redenumita DMT1. Aceasta afectiune a fost
identificata si la oameni (cel putin o familie) la care s-a
detectat deficitul de sinteza al NRAMP2

Aport insuficient la n.n si sugar

n.n are 80 mg/kgC Fe. Pentru sustinerea


hematopoiezei in primul an, nn la termen
necesita 160 mg de Fe iar prematurul 240 mg
de Fe. Din hemoliza fiziologica din prima
saptamana de viata rezulat 50 mg de Fe,
restul trebuie suplinit de alimentatie.
Aportul insuficient apare in special:

Prematuri rezervele de fier se constituie in


ultimele 2 luni de viata
Gemeni sindromul transfuzat-transfuzor
Copii care provin din mame cu carenta de Fe:
sarcini prea apropiate in timp, lipsa aportului
corespunszator de Fe in cursul sarcinii

sangerare gastrointestinala
1.Meckel
defecte
structurale
diverticul
(persistenta
de duct

omphalomesenteric): dureri abdominale, uneori


obstructie intestinala.
malformatii arteriocolonice in special la
varstnici, sunt foarte greu de diagnosticat,
necesita arteriografie
Teleangiectazia (Osler-Weber-Rendu syndrome)
leziuni specifice pot fi observate la nivelul
mucoasei orofaringiene
Ulcerul duodenal cauza frecventa de
sangerare
Hernie hiatala se poate asocia si cu esofagita
eroziva

2. Alergia la proteinele din laptele


de vaca

Proteinele din laptele de vaca pot irita celulele intestinale in special la


sugari, ducand la mici hemoragii care pot produce anemie feripriva.

Laptele de vaca contine Fe in aceeasi concentratie ca si laptele uman


dar, biodisponibilitatea este mult scazuta

Asocierea pierderii de Fe secundar sangerarilor oculte, cu absorbtia


mai redusa a Fe datorita imaturitatii tractului GI si cu necesarul foarte
mare de Fe la sugari face ca anemia feripriva sa fie o problema de
sanatate frecventa la sugarii alimentati cu lapte de vaca integral.

Procedeele industriale prin care se prepara laptele praf din lapte de


vaca reduc semnificativ riscurile de aparitie a alergiei la proteina LV

Evitarea alimentatiei cu LV integral (American Academy of Pediatrics,


Committee on Nutrition, 1992).

3. Paraziti
-

cauza cea mai frecventa a sangerarilor


intestinale

Cei mai frecventi paraziti incriminati sunt


Necator americanus /Ancylostoma duodenale
infectia este endemica si afecteaza in special
copii si este cel mai adesea asimptomatica .

Trichuris trichiura, - afecteaza in special copii


intre 2 10 ani, poate asocia si retard mental

Pierderea de sange la nivel genitourinar

Este o cauza relativ rara de AF


Boala Berger episoade recurente de hematurie micro
sau macroscopica. Afecteaza in special copii mai mari si
adultii tineri. Depozitele mezangiale de IgA sunt
caracteristice acestei afectiuni
Ocazional, sdr Goodpasture produce pierdere sangvina
importanta. Imunofluprescenta probeleor de biopsie
renala arata specific prezenta atc antimembrana bazala
glomerulara
Pierderea de sange la nivel urinar este cel mai frecvent
asociata cu ITU, dar rareori determina AF.
Pacientii cu siclemie pot prezenta sangerari la nivel renal

Pierderea de sange la nivel


pulmonar
Cauza

rara de sangerare
Hemoptizii repetate
Hemosideroza pulmonara idiopatica

Epidemiologie
<1

an Anemia prin deficit de Fe

1975

- 7.8%
1985 - 2.9%
1987

- Populatia urbana fara supliment de Fe

19.7% -

Fe deficient = ferritina scazuta


8.2% - anemie feripriva = Hgb < 11.0
Formule
1.0%

de lapte cu supliment de Fe

- Fe deficient
0.0% - anemie feripriva

Epidemiologie - 0 - 1 ani
Scaderea

incidentei:

Suplimenatrea

cu Fe a formulelor de lapte si

de cereale
Cresterea consumului de lapte formula
Incurajarea alimentatiei la san
Screeningul pentru anemie feripriva
Educatia mamelor / cresterea ingrijorarii
mamelor ???

Epidemiologie - 1 - 3 ani
Cresterea
Trecerea

incidentei anemiei feriprive :

de la formule sau alimentaie la san la


alimentatia cu lapte de vaca integral
Utilizarea de cereale de tip adult, fara supliment de
Fe
Cresterea consumului de sucuri, apa minerala, popcorn, etc

Screening chestionar
1)

mai putin de 5 mese/saptamana pentru


oricare din urmatoarele: cereale, carne, fructe,
vegetale
2) > 500 ml de lapte pe zi
3) consum crescut de alimente fast-food,
dulciuri, pop-corn
Nu

la toate intrebarile = valoare


predictiva negativa 97% pentru AF

Functiile Fe in organism
Fe are functii vitale
Transporta O2 de la plaman la tesuturi
Transport de electroni intre celule
Co-factor al unor reactii enzimatice
esentiale :
Neurotransmisie
Sinteza de hormoni steroizi
Sinteza de saruri biliare
Detoxificarea hepatica

METABOLISMUL FE

Fe este un element esenial ntr-o varietate de sisteme


moleculare de la mici complexe solubile la proteine
macromoleculare prezente n membrana i organitele celulare.

Proteinele care conin Fe sunt:

proteine care conin gruparea Hem: hemoglobin, mioglobin,


citocromul a, b, c, citocromul P-450, triptofan 1,2 dioxigenaza, catalaze,
mieloperoxidaze
enzime Fe dependente: aldehide oxidaza, NADH dehidrogenaza, tirozin
hidroxilaza, succinat dehidrogenaza, prolil hidroxilaza, triptofan
hidrolaza, xanti oxidaza, ribonucleotide reductaza, aconitaza,
fosfoenolpiruvat carboxikinaza

Utilitatea biologic a Fe este secundar capacitii sale de a


exista n 2 stari de oxidare stabile:
Fe 2+ (Fe feros) --------- Fe3+ (Fe feric).
Aceast proprietate permite Fe s acioneze ca un catalizator
pentru oxigenare i hidroxilare donnd sau acceptnd electroni.

Fe

din organism este foarte bine conservat


Din cele 3 - 4 g de Fe pe care le are un adult,
doar 0.03% (~1 mg) se pierde intr-o zi, in
general prin celule mucoase exfoliate, bila si
celule rosii extravazate.
Pentru mentinerea balantei se absoarbe o
cantitate echivalenta din dieta
Schimburile reduse de Fe dintre organism si
mediu contrasteaza cu schimburile foarte mari
de Fe intre compartimentele organismului.
MO utilizeaza in fiecare zi 24 mg de Fe pentru a
produce peste 200 bilioane de eritrocite. Fe
este reciclat din eritrocitele imbatranite prin
intermediul macrofagelor SRE

utilizare

utilizare
Fe alimentar
1-2 mg/zi

Mioglobina
300 mg

Ficat
1000 mg

Transferina plasmatica
3 mg

Descuamare epiteliala
1-2 mg/zi

MO
300 mg

Eritrocite
1800 mg

Splina
600 mg

COMPARTIMENTELE FUNCTIONALE ALE FIERULUI


RECICLARE

STOCARE

Mcf. (SRE)

Ficat

Hrana

~250 mg

Er.senescente
(~ 20
mg)

15-20 mg/zi

~500mg
(Tf)

Jejun
~ 1 mg/zi

Er.
2500 mg
Ebl.

Eritron

ABSORBTIE

150 mg

Plasma ( Tf = 4 mg)
(Tf)

(~20 mg)

Tesuturi
Enzime cu Fe = 150 mg
Mioglobina = 300 mg

1 ml Er 1 mg Fe

Uzura zilnica a Er.: ~ 1% = ~ 25 ml/ ~ 25 mg Fe


Provenienta Fe de inlocuire:
dieta ~ 5% (~ 1 mg)

EXCRETIE
~1mg/zi Exfolieri

Descuamari
Sudoratie
Menstre
(Leclair S.J., 1997)

Repartitia Fe in organism:

B 50 mg/kgC,
F 40 mg/kgC
nn 80 mg/kgC

Fe functional
Hb
Mg
Enzime
heminice
Enzime nonheminice
Fe circulant
- transferina

F (mg/kgC) =
40
mg/kgC

B (mg/kgC) =
50 mg/kgC

28
4
1

31
5
1

<1

<1

Fe stocat
feritina
4
hemosiderina 2

8
4

1) absorbtia Fe

Absorbtia Fe se realizeaza in special la nivelul epiteliului


mucoasei duodenale. Fe din dieta se gaseste sub 2 forme:
Fe din hem din Hb, Mg din proteine animale: sistemul de absorbtie nu
este pe deplin cunoscut
Fe non-heminic din vegetale : se gaseste sub forma de Fe 3+ (Fe feric),
dar trebuie absorbit ca Fe 2+ (Fe feros). La nivelul marginii in perie se
gaseste o Fe reductaza (Dcyt b) din familia citocromului b 561. Fe 2+
este transportat in enterocit prin intermediul DMT 1 (DCT 1, NRAMP2).
DMT1 (divalent metal transporter) este implicat in transportul mai multor
cationi metalici. La nivelul enterocitului Fe2+ poate fi stocat sub forma de
feritina sau poate fi exportat in circulatie.

La nivelul membranei basolaterale a enterocitului se gasesc


sistemele de export :

Ferroportina (IREG1, MTP1) realizeaza transportul in circulatie.


Este reprezentata si la nivel placentar permitand transportul Fe da la
mama la fat.

Tot la acest nivel se afla si Hephaestina, molecula cu rol de


feroxidaza care transforma Fe 2+ in Fe3+.

CELLULAR IRON METABOLISM

}
}
}

IMPORT
(not including
phagocytosis
and heme absorption)

STORAGE/UTILIZATION

EXPORT

Hentze MW, Cell 2004

ABSORBTIA INTESTINALA A FIERULUI


Proteina

Structura

Localizare

Functie

D cyb

Asemanatoare cu
citocromul b

Marginea in perie a
enterocitelor

Reductaza ferica

DCT1 (DMT1,
N.ramp 2)

GP monocatenara
( 2 izoforma: IRE+
si IRE-)

Enterocite, eritroblasti, alte


tesuturi

Transportor de cationi
bivalenti: Fe++, Cu++, Zn+
+
, Mn++, Co++, Cd++

SFT

GP monocatenara

Enterocite vilozitare

Capteaza Fe
netransferinic

Ferroportin 1

GP monocatenara

Enterocite vilozitare (mb.


bazolaterala); cel Kupffer

Exportul Fe din celule

Hephaestina

Homologie cu
ceruloplasmina

Enterocite vilozitare (m b.
bazolaterala si perinucleara)

Feroxidaza; exportul Fe
din celule

Fe+++
(non heminic)

Feritina
Dcyb

Fe

N.ramp2

++

Fe heminic

Transferina
(Tf 2 Fe)

Fe++

Fe++
Ferroportin 1

(Apical)

Fe+++

Hephaestina

(Bazolateral)

Enterocit matur

Legenda
Dcyb= duodenal cytochrome b
DCT1= divalent cation transporter
SFT= stimulator of Fe transport
N.ramp2= natural resistance-

MODULAREA ABSORBTIEI FIERULUI


Absorbtia Fe
Factori luminali

+/++
pH acid
Chelatori solubili ai Fe
(aminoacizi, glucide,
vitamina C)

/pH alcalin
Complexe insolubile cu
Fe (fitati, tanati din ceai,
tarate)

Factori dietari

Fe hemic
Produse animale

Dieta saraca in produse


animale

Starea
stocurilor
tisulare ale Fe

Stocuri

Stocuri

D cyt b

D cyt b

N.ramp 2

N.ramp 2

Ferroportina 1

Ferroportina 1
Pippard M.J., Hoffbrand A.V., 2002, modificat

2. transportul Fe
a) transferina : principala proteina transportoare, sintetizata de ficat,
leaga Fe3+, dar si alte metale Al, Mn, Cd, Cu (ceea ce explica anemia
feripriva asociata cu diverse intoxicatii cu metale. 1 molecula de
transferina leaga 2 atomi de Fe.
Nivelul seric al transferinei : 250 ng/dl
Transferina :

solubilizeaza Fe 3+
leaga Fe cu mare afinitate impiedicand existenta sa in stare libera, care este
foarte toxica
interactioneaza cu RTfR 1 si 2 si ofera astfel Fe celulelor pentru utilizare.
Fe transportat legat de transferina este esential pentru eritropoieza.

b) exista o cale alternativa de transport, demonstrata la pacientii cu


atransferinemie congenitala, care pot absorbi Fe din intestin si il
incorporeaza la nivel celular, cu exceptia celulelor hematopoietice.

Cantitatea totala de transferina = CTLF = 250 ng/dl


Sideremie = 1/3 din transferina (transferina legata cu Fe) = 80ng/dl
CTLF= sideremie + CLLF (capacitate latenta de legare a Fe- rezerva
functionala pentru preluarea rapida din circulatie a Fe excedentar : de ex
in cazul unei hemolize brutale)
CS (coeficient de saturatie) = sideremie/CTLF = 30%

TRANSFERUL Fe PRIN FLUIDELE BIOLOGICE


Proteina
Transferina
(Tf)

Structura

Localizare

Functii

GP monocatenara cu
2 situsuri de atasare a
Fe+++,cu structura bine
conservata
(2 Tyr, 1 Asp, 1 His)

Ficat

Plasma

Solubilizarea Fe+++
Atasarea Fe+++
Transportul prin plasma
Aprovizionarea
celulelor via R.Tf

Afinitatea pentru Fe: maxima la pHul plasmei


Poate capta Fe si alti atomi (Al, Mg, Cu, Cd)
Captarea Fe = efect detoxifiant (previne formarea radicalilor
liberi)
Cantitatea totala (plasma + fluide extravasculare): 240 mg/kg
Semidurata de viata: 8 zile

capteaza i elibereaza Fe de 100 200 ori


Tf. plasmatica
- determinare indirecta: CTLF (250~ 300 360 g/dl)
- CTLF 0,007 = transferinemia (g/L)
Saturatia Tf. (%) = sideremia 100/ CTLF ( ~ 20 50%)

3) utilizarea
celulara a Fe
Ciclul transferinei
1. transferina legata de Fe (Fe2+-Tf) se
cupleaza cu TfR pe suprefata cel Er
precursoare. Aceste complexe
formeaza o vezicula (endosom) care
intra in citoplasma

2. o pompa protonica scade pH in


endosom, si permite modificari
structurale care duc la eliberarea Fe din
complex. Transportorul de Fe - DMT1transporta Fe prin membrana
endosomului in citoplasma.

3. Complexul transferin (Apo-Tf) si TfR


receptor sunt reciclate suprafata celulei
unde vor fi folosite pentru alte cicluri.
In celulele eritrode Fe intra in
mitocondrii si este incorporat in
protoporfirina pentru sinteza hem
In celulele nonertroide, Fe este
depozitat ca feritina sau hemosiderina.

Complexul trasferina - Fe2+ se leaga de receptorii celulari cu o


mare afinitate.

TfR1 proteina membranara exprimata pe toate celulele cu exceptia


eritrocitului matur.

Gena codanta este localizata pe Cz 3.


Receptorul este reprezentat in cantitati mari pe celulele cu rata mare de
diviziune, pe hepatocite si pe celulele placentare. La nivelul Rt se
gasesc 300.000/celula.
Complexul transferina diferica TfR1 este internalizat sub forma unei
vezicule, in interiorul careia se gaseste un pH acid (mentinut cu ajutorul
unei pompe de protoni) si care permite disocierea Fe de transferina.
Complexul apo-transferina (transferina fara Fe)- receptor este
transportat la exteriorul celulei unde la pH neutru apotransferina este
eliberata si devine disponibila pentru un nou ciclu.
TfR1 este asociat cu o proteina denumita HFE care poate scadea
transferul intracelular al Fe prin scaderea legarii transferinei de TfR.
HFE apartine proteinelor HLA clasa I si formeaza un heterodimer cu 2
microglobulina; nu se leaga de Fe si nu transporta Fe, dar poate
determina scaderea absorbtiei intestinale de Fe.
Pacientii cu hemocromatoza ereditara au mutatii la nivelul genei care
codifica HFE.

TfR2 codificat pe cz 7, exprimat doar pe hepatocite si celule eritroide.

TfR3

sTfR receptor seric

Lactoferina

este o alta molecula capabila sa lege


cu mare afinitate Fe, dar rolul sau principal in
metabolismul Fe nu consta in transportul Fe, ci in
sechestrarea sa la anumite compartimente.
Lactoferina are multe roluri biologice : absorbtia si
transportul
Fe,
antioxidant,
antimicrobian,
antiviral, antiinflamator, antitumoral.
Afinitatea pentru Fe a lactoferinei este de 250 de
ori mai mare decat a transferinei si are o
stabilitate mult mai mare in mediu acid.
Lactoferina se gaseste in concentartie mare in
laptele uman (1-2mg/dl) si in special in colostru
(>7mg/dl), spre deosebire de laptele de vaca
unde conc. este 0.1 mg/ml. Aceasta explica
frecventa mai redusa a anemiei feriprive la sugarii
alimentati natural.

CAPTAREA Fe DE CATRE CELULE


Proteina

Structura

Localizare

R1Tf

GP dimerica
transmembranara cu 2 situri
pt legarea Tf; ARNm/IRE+

Toate celulele
nucleate

R2Tf

Asemanatoare; ARNm/IRE-

Predomina in Ebl
si hepatocite

R3Tf

Tubii renale
proximali

Functie
Mediaza endocitoza
complexului Fe/Tf

Catabolismul intracelular al Tf

Ciclul Tf. in Ebl (3 5)

Tf.Fe

Endozom
N.Ramp 2
Fe
Apo.Tf
Feritina

*sR.Tf = monomer trunchiat al R.Tf membranar


Sursa principala: Ebl

Mitocondrie (hem)

(dupa Vulpe C, Gitschier J., Nat Genet,


1997,16,319)

Fig. 2. The IRE/IRP regulatory sistem

4. stocarea Fe
Feritina

este o proteina cu structura similara la


bacterii, plante, animale, om. Are o dipozitie
sferica, formata din 24 de subunitati care
inconjura o cavitate centarla care poate stoca
peste 4500 mol Fe3+.
Sinteza de feritina este stimulata de factori
inflamatori, de aceea determinarea feritinei
releva fidel rezervele de Fe ale oragnismului, cu
exceptia situatiilor in care se asociaza boli
inflamatorii acute sau cronice.

STOCAREA SI DETOXIFIEREA Fe
Proteina

Structura

Feritina
(Fer.)

Sfera ( 12 nm) cu cavitate Toate


centrala in care pot fi celulele
gazduiti 4500 atomi de Fe+++.
Organizare: 24 subunitati
compuse din 12 dimeri H + L

Localizare

Functie
Stocare reversibila a Fe.
Monomerii H:oxidarea Fe
Monomerii L: organizarea
miezului de Fe
Regleaza sinteza
globinei

Sinteza reglata in functie de stocurile celulare ale Fe


Mobilizarea Fe+++ 1. reducere (Fe++) + difuziune in citosol
2. exportul Fe din celula
2.1: oxidarea Fe: * in membrana externa (hephaestin)
* in plasma (ceruloplasmina)
2.2: atasarea pe Tf. in plasma
Catabolism hemosiderina
digestie + eliberarea Fe reutilizare

Secretia Fer. proportionala cu cantitatea totala de Fer. tisulara reflecta


starea depozitelor de Fe
Nivele plasmatice: 20 250 g/dl; 10 120 g/dl

1 g Fer. plasmatica reprezinta ~ 8 mg Fe tisular

5. Homeostazia Fe

Hepcidina, este probabil cel mai important reglator al


homeostaziei Fe. Hepcidina functioneaza ca un inhibitor
al absorbtiei Fe si al eliberarii Fe din macrofage
Sinteza de hepcidina este crescuta in incarcarea cu Fe si
in starile inflamtorii si este scazuta in cazul deficitului de
Fe.
Totusi in cazul deficitului de Fe, mecanisme
compensatorii foarte puternice ( cresterea activitatii
proteinelor de transport si inhibitorii hepcidinei) sunt
activate in incercarea de a restabili balanta Fe.
Aceste mecanisme sunt doar partial eficiente, iar anemia
feripriva ramane cea mai frecventa problema
hematologica in practica medicala.

Hepcidin- Peptid antimicrobial urinar sintetizat


in ficat
Park CH, J Biol Chem 2001; 276:7806-10

HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial)

IRON FLOWS ARE REGULATED BY THE


HEPCIDIN/FERROPORTIN INTERACTION

FERROPORTINA
singura molecula exportatoare de Fe la
vertebrate
duoden, hepatocite, macrofage, placenta

Liu X, Blood Cell Mol Dis 2005

HEPCIDINA se leaga de FERROPORTINA

the binding blocks iron export


from the cells
FP = Hepcidin receptor

The effect of the hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export

Hematology 2006;2006:505-516
Copyright 2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

REGULATION OF HEPCIDIN PRODUCTION

INFLAMMATION

ANEMIA
HYPOXIA

IRON

hepcidin

Fe++

N.ramp2

Fe++

Dcyt b

HFE/2m
Semnale

Fe

de
reglare

Endozom

R.Tf/ Tf
Absorbtie

Hepcidina
Mcf.
Anemie
Hipoxie
Fe
Inflamatie

Fe

Mobilizare
(dupa Beaumont C & colab, Hmatologie, 2003, 9, 27, modificat)

HEPCIDIN REGULATION
INFLAMMATION

IRON SIGNAL
ERYHTROPOIETIC SIGNAL

Consecintele deficitului de Fe
anemia - cel mai frecvent asociata
Disfunctii cognitive la copii mici

Anemia
Scaderea

productiei de hemoglobina:
1. Deficit latent de Fe :rezervele sunt scazute
dar fara modificari in Ht sau nivel seric de Fe
Ca raspuns la balanta negativa a Fe, se
mobilizeaza Fe din depozite.
hemosiderina medulara scazuta
feritina serica scazuta
sideremie normala
Acest stadiu al deficitului de Fe este rar depistat

2. stadiu de eritropoieza Fe
deficienta
sideremie

scazuta (fct de val laboratorului)


CTLF crescut >350 ng/dl
Hb, Ht normal
CS scazut < 16%
Fara modificari pe frotiu
Depistare ocazionala, prin determinarea
saturatiei transferinei

3. Anemie feripriva
Microcitoza,

hipocromie
anemie Hb, Ht, nr Er, MCV scazute
CHEM scazut
RDW crescut
Rt usor crescuta sau N
poichilocitoza

Deficitul
Deficitul de
de Fe
Fe
normal

functional

absolut

eritrocite

Depozite Fe

Ser ferritina
(ng/ml)
Tf sat
%

> 100

> 100

< 100

> 20

< 20

< 20

Alterarea

eliberarii de O2 la nivel celular:


slabiciune, fatigabilitate, palpitatii, cefalee
= sindrom anemic

Retard de crestere si dezvoltare


deficitul de Fe cu sau fara anemie feripiva
afecteza cresterea si dezvoltarea
Mecanismul nu este complet cunoscut; multe
enzime implicate in maturarea neuronala
necesita Fe.
Reversibilitea acestui proces ?

Modificari epiteliale
Tract

gastrointestinal reflecta capacitatea


proliferativa intensa
Stomatita

angulara, glosita, atrofie linguala


F. rar - Plummer-Vinson ( postcrycoid oesophageal
web)
koilonichia
Unghiile

sunt foarte subtiri si presiunea exercitata in


cursul unor activitati obisnuite scrisul determina
deformare concava . Aspectul de lingurita este
extrem de rar, koilonichia este in general mult mai
discreta cel mai frecvent se observa doar una sau
mai multe depresiuni transverse pe unghie.

Aspecte clinice particulare ale AF

Cheilita angulara

Sdr. Plummer Vinson:


Oesophageal Web

Pica

trombocitoza ( 500,000 - 700,000 /mmc).

Diagnosticul de laborator al AF
Scade

nr Er circulante
Microcite (< 80 fl), hipocrome
Transferina crescuta cu 50 -100% fata de
nivelul bazal
Sideremie scazuta (cu aprox 90%)
Saturatia transferinei < 10 %
Feritina scazuta sub 10% din nivelul bazal

Frotiu: anulocite, :
AF
tinte, incluzii
bazofilice :
thalasemie

Algoritm de investigare a anemiilor


hiporegenerative, microcitare
Rt < 50 x 109/l, MCV
RBC

RBC N/

CRP

CRP N

Ferr < 20

Ferr N

Electroforeza
Hb

Ferr < 50

Anemie feripriva

Ferr 50 - 150

A2 sau F

Beta talasemie
sTR/Ferr >1,55

Ferr N

N
Exam MO
sideroblasti inelari

sTR/Ferr < 1,55


Studii familiale, del 16,
Alfa talasemie

Anemie sideroblastica
Ferr >150

ACS

Tratamentul AF
a) tratament profilactic
trebuie

inceput prin administrarea corecta a Fe


la gravide cu Hb < 12g/dl; se administreaza 50100 mg Fe elemental/zi
ligatura CO la nn se face dupa incetarea
pulsatiilor, microprfuzie de 60-70 ml
la sugarii alimentati artificial utilizare de
preparate de lapte cu supliment de Fe, eventual
diversificare precoce
prematuri, dismaturi, nn din mame cu carenta,
nn cu hemoragii la nastere se administreaza
profilactic 0,5-1mg/kgc/zi, de la varsta de 2 l
pana la 1 an.

b) Tratament curativ
Identificarea

cauzei AF
Terapia martiala

Administrarea orala
Doza 5-6 mg/kgc/zi, timp de 2 luni,
dupa care tratament cu doza profilactica
minim 4 luni pentru umplerea rezervelor
de Fe
La 5 7 zile de la inceperea tratamentului
criza reticulocitara (Rt 20%).

Poor Response to Oral Iron


Non Compliance
On-going Blood Loss
Insufficient Duration of Therapy
High Gastric pH
antacids
histamine H-2 blockers
vagotomy
Inhibitors of Iron Absorption/Utilization
lead
aluminum intoxication (hemodialysis patients)
chronic inflamation
neoplasia
Incorrect Diagnosis
thalssemia
sideroblastic anemia

ferrous sulphate
(Tardyferon, Ferrumgradumet)
Toleranta relativ scazuta

Ferrous

gluconate (TotHema)
Mai bine suportat - preferabil ca tratament
initial
acid ascorbic creste absorbtia

Fumarat

feros (Ferrum Hausmann)


solutie si picaturi este foarte folosit in
practica pediatrica

Polysaccharide-iron
Toleranta

excelenta

complex (Maltofer)

Iv Fe
FE dextran sau FE saccharide (ferric
polymaltose) .
Fe dextran toleranta scazuta
Indicatii

i) toleranta orala scazuta,


ii) corectare rapida impusa
iii) absorbtie gastrointestinala scazuta