TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ

(Trombocitoza hemoragică, trombocitoza primară sau trombocitoza

idiopatică)

Boală mieloproliferativă Ph negativă (neoplazie mieloproliferativă-

WHO):
1. Trombocitoză persistentă şi susţinută, în absenţa unei cauze de
trombocitoză reactivă
2. Hiperplazie megakariocitară
3. Tromboze şi hemoragii
 TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ

 Incidenţa:0,59-2,53:100000; F:B : 2:1

 Vârsta: 18-96 ani (media 55)

Contradicţii şi paradoxuri

 Boală malignă – speranţă de viaţă populaţia generală

 Morbiditate ridicată – mortalitate scăzută

 Tromboze - hemoragii la acelaşi pacient

 Date clinice

▲ 2/3 asimptomatice 13 – 37% tulburari hemoragice  dupa detectarea

22 – 84% accidente trombotice trombocitozei
▲ Simptomele: A. potential fatale: hemoragii, tromboze, transformare leucemica sau
MMM
B. simptome microcirculatorii
B. Crizele vasoocluzive microcirculatorii: ischemia microcirculatiei indusa de
trombocite si microtrombozele din arteriole
 Eritromelalgia = senzatia de arsura dureroasa si eritroza in extremitati
- precedata de parestezii, asimetrica in general, puls normal intotdeauna
- cedeaza la aspirina
- acrocianoza  gangrena
- trombocitoza extrema (> 1 milion)
- biopsia cutanata: leziuni arteriolare, ingustare lumen, trombi
trombocitari
 Manifestari vasoocluzive cerebrale si oculare:
- cefalee
- parestezii
- AIT in circulatia cerebrala anterioara, posterioara
- tulburari vizuale
- manifestari epileptiforme
- dureri de tip migrenos
- disfonie, dizartrie
- scotoame
- amauroza fugace
- vertij, sincopa
- instabilitate posturala
A. Tromboze: - Arteriale: - cerebrale
- cardiace (IMA, angina instabila) – pacienti cu coronorografii
normale
- distale
- endocardita non bacteriana trombotica (embol arterial
periferic)
- Venoase: - au risc  pentru tromboza vaselor mari abdominale (10% din
pacienti)
- flebite superficiale, iliofemurale profunde
- splenice
- mezenterice
- sinusuri venoase cerebrale
- placentare (moartea fatului)
- renale
 TE predispune la avort spontan (infarct prin tromboza placentara intarzierea
dezvoltarii fetale, moartea fatului) – 43% din gravidele cu TE fata de 15% populatia
generala)
 Hemoragii: - cutanate
- mucoase
- postoperatorii
- gastro intestinale (40% tromboza arcadei duodenale, mimeaza ulcerul
duodenal)
- oculare, tract urinar
 Priaprismul: rar, “sludge” trombocitar la nivelul corpilor cavernosi
 Varsta > 60 ani: risc  trombotic
 Simptome nespecifice 20%: - subfebrilitati
- transpiratii
- prurit
- scadere in greutate
 Obiectiv- splenomegalie discreta 40%, cresterea in timp neobisnuita
 - hepatomegalie 20%
▲Infarct splenic extins  atrofie splenica  hiposplenism castigat (corpi
Howell Jolly hematii “in semn de tras la tinta”)
 Date de laborator

 Trombocitele: - > 450.000/μl (crt. WHO)

- durata de viata normala, usor diminuata
- FS: anizotrombocitoza
- functiile plachetare alterate

 Leucocitele: - moderat crescute (44%: 8000 – 12000

22%: 12000 – 20000
8%: 20000 – 29000)
- FS: MC, MMC, bazofilie, eozinofilie
 Eritrocitele: - anemie moderata normocitara, normocroma
- dacriocite: evolutie spre MMM
- hematii “in semn de tras la tinta”, corpi Howell-Jolly: atrofia splenica
 Anomalii morfologice si functionale ale trombocitelor

1. modificari de marime: micro, macrotrombocite, gigante

2. agregabilitate spontana crescuta a trombocitelor intre ele

3. agregabilitate crescuta cu leucocitele

4. scaderea receptorilor adrenergici si a expresiei GP IIb/IIIa; Ib

5. boala “rezervorului de stocare” dobandita

granulele : deficit de stocare al β tromboglobulinei

granulele dense (): deficit de stocare al ADP, ATP, serotonina

6. scaderea raspunsului la epinefrina, colagen ADP (datorita  R adrenergici

pentru epinefrina
 FAL: N sau 

 Medulograma: - hiperplazie mgk si granulocitara

- mgk mari cu nuclei multilobulati

- nu exista maduva hipercelulara

 BOM: - hiperplazie megacariocitara, mgk de dimensiuni mari cu

nuclei multilobulati, dispuse in cuiburi de-a lungul sinusoidelor

- fibroza reticulinica: foarte rara la diagnostic:

 TS:  (20-30%)
 Agregabilitate - prelungita la ADP, colagen
- normala: ristocetina, acid arahidonic

 Sindrom von Willebrand dobandit (TR > 1 milion/μl): - TS

- conc normale F VIII si AgFW
- scaderea cofactor ristocetina
 Bioumoral: -  acid uric
-  nivel seric al vitaminei B12
 Cariotipul: - normal
- 5% din pacienti la diagnostic: trisomie 8, 9, del brat lung 5; 7, 13, 17, 20
 Prot. C, S↓  risc crescut de tromboza
Microscopia electronica: -  granulelor 
- dilatarea sistemului canalicular deschis
- abundenta anormala a membranelor de demarcatie

Microscopia optica (cu utilizarea mepacrinului care vizualizeaza granulele dense)

confirma raritatea granulelor dense
 producere de tr usoare, concentratie  de ADP
Studii pe culturi de celule progenitoare: ½ au colonii eritroide endogene
 CRITERII DE DIAGNOSTIC
● Grupul de studiu al PV
● Criterii OMS (2001,2008).
1. Trombocitoza persistenta > 450x109/l
2. Prezenta unui marker de clonalitate (Jak2, MPL)
3. Excluderea altor boli mieloide cu trombocitoza: LGC,
PV, MMM celular, SMD
4. Excluderea cauzelor de trombocitoza reactiva si
prezenta rezervelor N de fier
5. BOM: HPL MGK voluminoase cu nuclei hiperlobulati
Fibroza reticulinica usoara (sub 2)
 Etiologie incerta
3.10% diverse 1.10%
post splenectomie
BMPC
1.60%
inclasificabila 0.4% boli renale1.8% cauze multiple 1.9%
leziune tisulara boli inflamatorii
36.7% cronice 8.9%

TE 5.5%
LGC 3.3%
PV 2.5
MMM 0.6%

malignitate 11.6%

infectie 21%
 TRATAMENT

„Primum non nocere”

● Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor

 CLASIFICAREA CATEGORIILOR DE RISC ÎN TE

▲ Risc crescut ▼Risc scăzut

● Vârsta ≥ 60 ani ● Vârsta ≤ 60 ani
● Istoric trombotic ● Absenţa trombozelor în istoric
În practică: tr≥ 1500 x
109 /L se consideră
risc crescut
 Algoritm de tratament

Grupa de risc V < 60 ≥ 60 Sarcina

Scazut Aspirina* 40-100 mg Aspirina*
Intermediar ** Aspirina* Aspirina*
Crescut HXU + aspirina HXU+aspirina ITF+aspirina

*: in absenta contraindicatiilor
**: citoreductie: trombocitoza > 1 milion/µl + diateza hemoragica/lipsa de raspuns la
aspirina

 Tratamentul factorilor de risc reversibili (fumat, HTA, hiperlipidemie, obezitate)

▲ Hydroxyuree

 Inhibitor de ribonucleotid-reductază
 Mielosupresie de scurtă durată
 Doza 15 - 20 mg/kg/zi (2x500 mg/zi)
 Controlul trombocitozei după 2-6 săptămâni de tratament
 Efecte secundare cutanate: ulcer, keratoză solară
 Efect leucemogen redus
 Se recomandă la pacienţii peste 60 ani.
 ▲ Interferon

Agent antiproliferativ, fara efect mutagen

Antagonizeaza proliferarea fibroblastilor indusa de PDGF
Indicatie: tineri cu intoleranta la HXU si sarcina risc crescut
 Eficienţă 90%
 Doza 3 M U/zi
 Nu traversează bariera feto-placentară
Efecte secundare cunoscute: sdr pseudo-gripal, anorexie,
fatigabilitate, scadere in greutate, depresie, tiroidita autoimuna
▲ Anagrelid
 Derivat imidazo-quinazolină, iniţial descoperit ca antiagregant plachetar.
 Metabolitul activ: inhibitor de fosfodiesterază ciclică.
 Acţionează selectiv în faza postmitotică. Inhibă maturarea megacariocitară,
reduce proliferarea de megacariocite.
 Efect vasodilatator şi inotrop pozitiv
 Răspuns pozitiv 73-93%.
 10% din pacienţi complet refractari (incapabili să genereze metabolitul
activ).
 Doza de 0.5 mg/12h timp de 7 zile.
Se creşte cu 0.5mg/zi în fiecare săptămînă până la răspuns.
Instalarea raspunsului dupa 2,5-4 saptamani
 Efecte secundare
- Cefalee
- palpitaţii
- retenţie de fluide
- scăderea Hb
- creşte riscul trombotic arterial, aritmii, cardiomiopatie
- risc hemoragic în asociere cu aspirina
- risc de fibroză medulară
▲ Pipobroman

 Agent alchilant
 1 mg/kg/corp
 Greata, dureri abdominale, mielosupresie
 Nu este aprobat in SUA

▲ INHIBITORI DE JAK2: In studiu:

- TG101209
- G06976
- erlotinib
- MK0457
- CEP701
Efect patogenetic si curativ?
 Trombocitafereza

 În caz de complicaţii acute tromboembolice sau hemoragice amenintatoare de

viata:  TR > 1 milion/μl
 Ischemie cerebrovasculară
 Infarct miocardic

 Hemoragii ce pun viaţa bolnavului în pericol. (TE + sindrom von Willebrand

dobandit)
 METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOFIBROZĂ
(MMM)
▲ Definitie: Boala mieloproliferativa cronica caracterizata prin mielofibroza,
hematopoieza extramedulara (metaplazie mieloida) si tablou leuco-eritroblastic

▲ Epidemiologie
• Rara
• Incidenta maxima la 60 ani

▲ Etiologia – Necunoscuta, Rx, benzen

▲ Patogenie
Boală clonală a celulei stem hematopoietice pluripotente
 proliferarea: granulo şi megacariocitară. Nr. crescut de celule stem in SP (din
maduva si focarele de hematopoieza extramedulara). Sensibilitatea progenitorilor
eritroizi la EPO si a celor megacariocitari la IL3
 fibroză medulară: reactivă;
1. Citokine elaborate de megacariocitul displazic:
– TGF-b
– PDGF-b
– IL1
– FGFβ
– F IV P
–  - trombomodulin
Citogenetica
13q- transformare blastica precoce
20q-
8 + prognostic defavorabil
Incidenta mai redusa la tineri
Aberatiile genomice mai frecvente decat anomaliile cromozomiale
9p+ cel mai frecvent – rol posibil in patogeneza
In transformarea leucemica 5-/5q-, 7-/7q-
Studii moleculare
Mutatia JAK2 (V 617 F) 49%
Cazurile JAK2+
- L , neutrofile 
- mai putine necesitati de transfuzii
- supravietuire mai scurta
La 8% din cazurile JAK2 negative: mutatie in domeniul transmembranar al receptorului
trombopoetinei: (CMPL)  MPL W 515 L sau MPL W 515 K
Mutatia JAK2 V617F favorizeaza eritrocitoza
Mutatia MPL favorizeaza trombocitoza
Megacariocitele din MMM prezinta o rezistenta la apoptoza datorita unui factor antiapoptotic: Mgk
Bcl XL
50% din cazurile JAK2 si MPL negative prezinta hematopoieza clonala
 MMM
• SEMNE
• SIMPTOME – Paloare, subicter
– 1/3 asimptomatici – Petesii, echimoze
– Astenie – Splenomegalie
– Subfebrilitati, transpiratii – Hepatomegalie
– Dureri osoase – Adenopatii
– Simptome de anemie – Alte focare de hematopoieza
extramedulara (tumori
– Balonari fibrohematopoietice):
– Infarct splenic – Compresiune medulara
– Simptome date de focarele – Exoftalmie
de hematopoieza – HT intracraniana
extramedulara (diabet – Pleurezie
insipid) – Ascita
– Tumori renale
– Artrita
 MMM
▲ Date de laborator
• Hemograma
• Anemie plurifactoriala:
- Productie 
- Displazie
- Sechestrare
- Hemoliza
• Leucocitoza (75%) <40.000
• Leucopenie sau numar normal (25%)
• Trombocitoza (30-50%)
• Trombocitopenie (30%)
• Pancitopenie (10%)
Tabloul sanguin
- Anizocitoza, poichilocitoza, hematii
in lacrima, eritroblasti
- Deviere la stinga a formulei
leucocitare
- Bazofilie
- Megalotrombocitoza, nuclei de
megacariociti, megacariociti
- Anomalii morfologice granulocitare,
trombocitare
BOM
- Hiperplazie megacariocitara, fibroza
- Modificari displazice
- Sinusuri dilatate, hematopoieza intrasinusala
Anomalii functionale
- Granulocite
- Trombocite

Maduva osoasa
- Punctia alba
- BOM: Fibroza, hiperplazie Mgk cu
megacariociti displazici mijlocii/mari
cu nucleu hipolobulat, bulbos
 MMM
Anomalii imunologice Anomalii bioumorale
▲ Autoanticorpi • Acidul uric 
• Antieritrocitari • Histamina 
• Antitrombocitari • LDH 
• Antinucleari • FAS 
• Antifosfolipide (anticoagulanti • Colesterol, albumina 
lupici)
▲ Amiloidoza
▲ Gamapatie monoclonala
▲ Complexe imune circulante
 MMM
▲ Criterii de diagnostic

 Majore
1. Proliferare MGK de dimensiuni variate mici si mari. Raport nucleo-citoplasmatic
aberant si fibroza reticulinica si/sau colagenica sau cresterea celularitatii medulare
cu proliferare granulocitara in absenta fibrozei reticulinice, modificarile MGK
descrise mai sus, frecvent reducerea eritropoezei
2. Absenta criteriilor OMS de diagnostic: LGC, PV, SMD, sau alte neoplasme
mieloide
3. Marker de clonalitate: JAK2, MPL sau absenta cauzelor de fibroza reactiva

 Minore
1. Tablou leuco-eritroblastic
2. LDH 
3. Anemie
4. Splenomegalie palpabila

Dg: MMM = 3 majore + 2 minore

 Cauze de mielofibroza

Boli hematologice Nehematologice

Mieloide Limfoide CC metastatic
MF autoimuna
MMM HCL LES
LGC BH TBC
SMD LNH B Paget
LMMoC MM HIV
Leucemia cu eozinofile Rahitism
Mastocitoza sistemica Osteodistrofie renala
LAM7 Hiperparatiroidism
Alte LAM Boala granulelor 
Histocitoza maligna Boala Gaucher
 MMM
▲ Stadii clinice

C1. Stadii precoce

Hb = N sau anemie moderata (Hb > 12 g%)
 Splenomegalie discreta / moderata (C5, ECO)
 Trombocitoza > 400.000
C2. Stadiu Intermediar
Hb > 10 g%
 Tablou leucoeritroblastic si/sau hematii in “lacrima”
 Splenomegalie
C3. Stadiu avansat
Hb < 10 g%
 Splenomegalie
 Trombocitopenie, leucopenie, leucocitoza
 MMM

▲ Tratament
Nu prelungeste SV, amelioreaza doar simptomele
Factori de prognostic negativ:
1. Hb < 10g%
2. Semne generale: febra, transpiratii nocturne, slabire in greutate
3. Blasti periferici ≥ 1%
4. L > 30.000 sau < 4000
5. Anomalii citogenetice (altele decat 13q- sau 20q-
Supravietuirea mediana
0 factori > 10 ani
1 factor 5 – 10 ani
≥ 2 factori < 5 ani
 ▲ Tratament
 Citostatice
 HyU - remite semnele generale
- reduce splina
- scade Tr
- creste Hb
- reduce fibroza
 BUS – risc de citopenii prelungite
 Clordezoxyadenozin – controlul trombocitozei, leucocitozei si a hepatomegaliei post
splenectomie
 Androgenii – amelioreaza anemia la 40% din pacienti in cazuri cu:
- absenta splenomegaliei
- cariotip normal
 Danazol – acelasi efect + ameliorarea trombocitopeniei si la unii reducerea splenomegaliei
Durata tratamentului - minimum 6 luni
  Ifn
In caz de splenomegalie dureroasa amelioreaza durerea
Reduce vol. splinei si trombocitoza
 Talidomida
Amelioreaza anemia, trombocitopenia, splenomegalia in unele cazuri
In asoc cu prednison rata de rasp de 50%
  Chirurgia si radioterapia
Splenectomia. Indicatii:
- Cazuri selectate de hemoliza si/sau trombocitopenie refractara
- Splenomegalie simptomatica
- Infarct splenic masiv
- HTP severa
Complicatii
- Morbiditate 31%, mortalitate 9%
- Complicatii: - hemoragie
- tromboembolism
- trombembolism pulmonar
- metaplazie hepatica compensatorie
- cresterea ratei de transformare in leucemia acuta
- trombocitoza postsplenectomie cu risc trombotic
Radioterapia
- Alternativa la pacientii care nu beneficiaza de splenectomie
- Reducerea splenomegaliei cu durata de 6 luni
- Complicatii: citopenii severe cu mortalitate de 13%
- Iradierea focarelor de hematopoieza extramedulara indicatie de electie
 Transplant de celule stem
 Allo – SCT standard
SV 5 ani 47%
Mortalitate 27%
Prognostic defavorabil: - varsta inaintata
- Hb < 10g%
- osteoscleroza
- anomalii citogenetice
 “Minitransplant”
Allo-SCT cu conditionare minima
- SV la 1 an 54-90%
- SV globala la 3 ani 84%
 Auto SCT
Optiune paleativa la pacienti in varsta sau fara donor compatibil
SV actuala la 2 ani 61%

 Mecanismul raspunsului

 Restaurarea hematopoiezei intramedulare prin reducerea fibrozei

 Reducerea sechestrarii splenice
 Restaurarea hematopoiezei normale secundara reducerii celulelor maligne
 Tratament experimental

 Etanercept
Inhibitor de TNF mediatorul febrei, casexiei si a altor simptome generale
Dupa un studiu din 2002
- 20% reducerea splenomegaliei si a citopeniilor
- 60% reducerea in severitate a simptomelor generale
 Glivec
Inhiba PDGFR si KIT
Eficacitate limitata
 Inhibitori de farnesyl transferaza
Amelioreaza anemia si splenomegalia
 Inhibitorul tirozinkinazei VEGF are eficienta minima in MMM
 Bortezomib: inhiba fibroza, blocheaza TGFB si inhiba osteoporoza prin inhibitia
osteoprotegerinei.
Reduce leucocitoza si trombocitoza, dar nu influenteaza anemia.
 Inhibitorii de JAK2: dau multe efecte secundare: insuficienta medulara, imunodepresie
 Curativ

Transplant
allogenic

Cresterea supravietuirii
Transplant allogenic

Incetinirea progresiei
Autotransplant

Simptomatic
Prurit Organomegalii
Anemie mielosupresoare
(androgeni, steroizi, HXU, ITF, alchilanti
epo, talid, lena) ARA-C
Splenectomie
iradiere
Prevenirea evenimentelor vasculare

Flebotomii in PV Trat. Mielosupresiv

Trat. antiplachetar (HXU, ITF, alkilatin)
(aspirina, clopidogrel) Trombocitoreductor