Glomerulopatia cu leziuni minime

Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila Bucuresti

Clinica Nefrologie Fundeni
 Glomerulopatia cu leziuni minime

Definitie:

Glomerulopatia cu leziuni minime este caracterizata clinic prin

sindrom nefrotic cu raspuns in majoritatea cazurilor favorabil
la corticosteroizi si histologic de stergerea extensiva
a pedicelelor observata la microscopie electronica, in absenta
anomaliilor glomerulare la examenul in microscopie optica si
a depozitelor imune la examenul in imunofluorescenta.
 Glomerulopatia cu leziuni minime

Epidemiologie:
- sexul: M > F (2 : 1)
- Distributie a frecventei bimodala, cu varfuri la copii
si batrani.
- 85 % din sindromul nefrotic al copilului
- La copii 80 % < 6 ani (mediana = 2 - 4 ani)
- A treia cauza a sindromului nefrotic la adult (10-15%)
 Etiologia GPLM

1. Primitiva (idiopatica) majoritatea cazurilor

2. Secundara
Etiologia secundara a GPLM
Cauze secundare Exemple
Medicamente • AINS (diclofenac, piroxicam)
• antibiotice (cefalosporine,
ampicilina, rifampicina)
• saruri de aur
• litiu
• Probenecid
• Bifosfonati (pamidronat)
Neoplazii • limfom Hodgkin si non-Hodgkin
• leucemie
• carcinom bronsic
• carcinom pancreatic, colon
Infectii • Sifilis
• HIV
• VHC
• tuberculoza
• micoplasme
• echinococoza
Etiologia secundara a GPLM

Cauze secundare Exemple

Alergii • Intepaturi de albine
• Alergii la polen, praf, par
Boli ale rinichiului • LES
• diabet zaharat DZ tip I
• nefropatie asociată HIV
• polichistoză renală
• nefropatia cu IgA
Altele • transplant de celule stem
• colangita sclerozanta
• sarcoidoza
• sindrom antifosfolipidic
 Etiopatogenia GPLM idiopatica

• Etiopatogenia este necunoscuta.

• Initial a fost propus un factor permeabilizant circulant
rezultand dintr-o disfunctie a celulelor T.
• Recent a fost implicata dereglarea axei CD80 – CTLA-4.
 Patogenia GPLM
GNLM
Disfunctie limfocite B, T
Citokine, alti factori circulanti
Afectarea barierei de filtrare
glomerulare
(stergerea pedicelelor)
Malfunctia podocitelor
Supraexpresia angiopoietin-like-4
Supraexpresia de CD80 de catre podocite
(sub actiunea IL-13, produsa prin
dezechilibrul LTh2/LTh1)
Afectarea barierei de filtrare
glomerulare (pierderea incarcaturii
electrice, stergerea pedicelelor)
Nephrol Dial Transplant 2011
 Patogenia GPLM

 Initial s-a crezut ca implicarea limfocitelor B este neglijabila.

 Publicatiile recente, care arata raspus terapeutic favorabil la

rituximab (anticorpi monoclonali anti CD20), sugereaza
implicarea celulelor B in producerea factorilor de
permeabilitate circulanti.
 Patogenia

In the presence of a normal GBM,

with healthy podocyte foot
processes, serum proteins, mainly
albumin, remain within the
glomerular capillary lumen.
Mechanisms, that are as yet not
fully elucidated but are partly
intrinsic to the podocyte and partly
due to the presence of soluble
mediators released by a
disregulated immune system,
modify this integrity. Therefore, the
actin cytoskeleton of the podocyte
and the GMB are disrupted, and
albumin filter out of the bloodstream
and into the urinary space.

Marina Vivarelli et al. CJASN 2017;12:332-345

 Histopatologia GPLM

Microscopie optica:

- tipic glomerulii par normali

- uneori ansele glomerulare au aspect rigid
- celulele mezangiale apar hipertrofiate
- mezangiumul poate fi largit
- celulele tubulare contin picaturi citoplasmatice hialine
Histopatologia GPLM
Microscopie optica
 Histopatologia GPLM

• Imunofluorescenta
In general nu exista imunofixare si nici depozite dense.
IF poate fi pozitiva pentru IgM, C1q sau IgA (in mezangiu),
ceea ce sugereaza asocierea cu respectivele glomerulopatii.

• Microscopie electronica: pedicelele sunt sterse extensiv

(peste 75%) si transformarea viloasa a corpului podocitelor ,
care determina aparitia de “microvili” in spatiul urinar.
 Histopatologia GPLM
Microscopie electronica: glomerul normal
 Histopatologia GPLM
Microscopie electronica: glomerul cu pedicele sterse
 Histopatologia GPLM
Microscopie electronica: glomeruli cu pedicele sterse
 Manifestarile clinice ale GPLM
- edeme: periorbitale, gambiere, anasarca
- debut frecvent brusc; uneori poate fi identificat un eveniment
precipitant (ex. intercurenta respiratorie).
- proteinurie masiva, > 3,5g/zi (>20g/zi), selectiva (constituita in mare
parte din proteine serice cu masa moleculara mica: albumina > 85%,
alfa-1, alfa-2 si beta-globulina, transferina, ceruloplasmina, factori ai
coagularii etc.). Indice de selectivitate (IgG/transferina) <0,2
- HTA (6-14%)
- Hipovolemie
- Injurie renala acuta (18%)
 Manifestarile paraclinice ale GPLM

• Functie renala de regula normala

• Raport proteinurie / creatinina > 2 (normal <0,2)
• hipoalbuminemie severa < 2g/dl
• Hipercolesterolemie
• microhematurie (13-16%)
• Disfunctii tubulare (aminoacidurie, glicozurie, acidoza), ca rezultat
al lezarii tubilor de proteinuria masiva
• Evaluarea imunologica este negativa
 Diagnosticul pozitiv al GPLM

• Sindrom nefrotic intens fara hematurie, hipertensiune arteriala

sau anomalii serologice (complement normal, ANA, FR,
crioglobuline, negative)
• Biopsie renala (obligatorie la adulți).
 Diagnosticul diferential al GPLM

• Biopsia renala permite diferentierea de nefropatiile glomerulare

care evoluează cu sindrom nefrotic intens și hematurie minima,
glomeruloscleroza focala si segmentara si nefropatia
membranoasa, respectiv cu amiloidoza și nefropatia glomerulara
diabetică.
• Trebuie avuta in vedere glomeruloscleroza focala si segmentara
in stadii precoce care uneori poate fi confundata cu GPLM.
 Definitii

Remisiune completa (RC)= proteinurie < 0,3 g/24h, cu o creatinina serica stabila

Remisiune partiala (RP)= proteinurie 0,3g/24h – 2 g/24h, cu cel putin 50% scadere
a proteinuriei fata de cea initiala si o creatinina stabila

Recadere (R) = proteinurie > 3 g/24h, dupa o scadere anterioara a pr-uriei < 2 g/24h

Recaderi frecvente = 2 sau mai multe recaderi in interval de 6 luni

sau 4 sau mai multe recaderi intr- un an dupa
obtinerea remisiunii

Rezistenta la tratament cu corticosteroizi: lipsa de raspuns dupa tratament

cu PDN 1 mg/kgc timp de 3-4 luni
Steroid-dependenta: doua recaderi in timpul sau in primele 2 saptamani de la
incheierea terapiei cu prednison
 Evolutia GPLM la copii

100%

95% 5%
Raspund la 8 saptamani Nu raspund

10% 90% PBR

Raspund sustinut Recad

40% 50%
Recaderi rare Recaderi frecvente
 Evolutia GPLM
 GPLM raspunde la corticoterapie (sindrom nefrotic corticosensibil):
- La 8 saptamani de tratament cu corticosteroizi raspund
• 70% dintre cei cu varste cuprinse intre 15-39 de ani
• 30% dintre cei cu varste intre 40 – 78 de ani
- La 24 de saptamani raspunsul este de 90%.

 Recaderile sunt frecvente (pana la 70%), dar numai în 30% din cazuri
recaderile se repeta la scaderea dozelor sau la intreruperea corticoterapiei.

 Deoarece GMLM nu determina niciodata uremie, asocierea dintre

corticorezistenta si declin funcțional renal sugereaza ignorarea la examenul
bioptic initial a glomerulosclerozei focale si segmentare si impune repetarea
PBR.
 Tratamentul GPLM

1. Tratamentul suportiv al sindromului nefrotic

• malnutritia proteica
• edemele
• hiperlipidemia
• hipercoagulabilitatea
• infectiile
• carentele de Fe, Ca, vit. D

2. Tratamentul etiologic
 Tratamentul GPLM

3. Tratament patogenic
Corticosteroizi:
- copii: 60 mg/m2 pos, zilnic, 4-6 sapt. urmate de
40mg/m2 pos, zile alternative (o zi da, una nu), cu scaderea progresiva a
dozelor pe parcursul a 2-3 luni
- adulti: prednison 1 mg/kgc 1 luna (maxim 3-4 luni), ulterior
scaderea progresiva a dozelor pe parcursul a 6 luni
- raspund: copii = 90%, adulti = 60-90%

Prima recadere se trateaza tot cu corticosteroizi (rata de raspuns

80-90%).
 Tratamentul patogenic al GPLM

Tratamentul recaderilor frecvente, al cortico-dependentei, cortico-

intolerantei, cortico-rezistentiei in GNLM:

1. Ciclofosfamida per os 2–2,5 mg/kg/zi pentru 2 luni

2. Recaderea persista in ciuda tratamentului cu ciclofosfamida sau pacienti la
varsta fertila
- ciclosporina 3–5mg/kg/zi divizata in doua prize
sau
tacrolimus 0.1–0.2mg/kg/zi divizata in doua prize
Dupa 3 luni de remisiune stabila se scade doza pana la doza minima care
mentine remisiunea, si continua pentru 1-2 ani.
 Tratamentul patogenic al GPLM

Tratamentul recaderilor frecvente, al cortico-dependentei, cortico-

intolerantei, cortico-rezistentiei in GNLM:

3. Intoleranta la ciclofosfamida si/sau ICN

Micofenolat mofetil 1-2 g/zi divizat in doua timp de 1-2 ani

4. Rituximab
- 375 mg/m2 IV pe saptamana (2-4 prize)
sau
- 1000mg IV doua prize, ziua 1 și 15