GNC PRIMITIVE

I. DEFINIŢIE
GNC sunt un grup de afecţiuni cu etiologie, mecanisme patogenice, tablou clinic, tablou
morfopatologic şi evoluţie complexe care au leziuni predominant glomerulare şi progresează încet spre BCR terminală.
II. INCIDENŢA
• dintre cauzele principale de BCR, 40-70% sunt reprezentate de GNC

III. ETIOLOGIE
•GNC cu etiologii necunoscute - primitive
•GNC cu etiologii cunoscute - secundare

A. GNC PRIMITIVE

1. DEFINIŢIE
• GNC primitive sunt reprezentate de un grup de afecţiuni renale cu etiologie necunoscută care afectează în principal
glomerulul, fără implicare concomitentă a altor organe
• acest grup de afecţiuni evoluează progresiv spre BCR terminala (std 5)

2. BACKGROUND
• investigaţiile curente nu pot evidenţia etiologia; aspectul morfopatologic este nespecific şi nu poate fi relaţionat cu o
anumită etiologie
• incidenţa mare; GNC primitive reprezintă 75-80% dintre bolile glomerulare cronice
• GNC pot urma unor GN acute care evoluează progresiv spre boală cronică
• GNC pot apare fără istoric de GN acută

3. PATOGENEZA
• mecanisme imune celulare şi umorale
- toţi pacienţii cu GNC trebuie trataţi
➢ KDIGO 2012 Clinical Practice

4. CLASIFICARE MORFOPATOLOGICĂ
• GN cu leziuni minime
• GN proliferativ mezangiale
•nefropatia cu IgA (cu depozite mezangiale de IgA şi C3- boala Berger)
•nefropatia cu IgM (cu depozite de IgM şi C3)
•GN proliferativ mezangială cu depozite de C3 (şi rare Ig)
•GN proliferativ mezangială fără alte tipuri de depozite de Ig si C3 , inclusiv depozite liniare de Ig
• Scleroza focală si segmentală
• GN membranoasă
• GN mezangio-capilară (membrano-proliferativă)

FORME HISTOLOGICE MAI RARE

• GN fibrilară si imunotactoidă
• boala membranelor bazale glomerulare subţiri
• scleroza mezangială difuză
• alte leziuni scleroase cronice
• GN colagenofibrotică (Colagen III)
• glomerulopatia lipoproteică
• nefropatia cu C3
• nefropatia cu C1q
• GN difuză crescentică

a.GN cu leziuni minime

SINONIME
•SN cu leziuni minime (MCNS)
•Nefroza lipoidă, boala cu leziuni minime (Minimal Change Disease)
DEFINIŢIE
•proteinurie masivă, (de regulă de nivel nefrotic şi mai rar proteinurie uşoară izolată)
•aspect normal al glomerulilor în microscopia optică
•patognomonic- in microscopia electronică, fuziunea proceselor podocitare
PREVALENŢA
•GNLM este mai frecventă la copii, dar apare şi la adulţi
•incidenţa scade cu vârsta, reprezentând 15-25 % dintre GNC la adult
EPIDEMIOLOGIE
Prevalenta si incidenta maxima in copilarie.
70-90% din sindroamele nefrotice ale copiilor sub 10 ani
50% din sindroamele nefrotice ale copiilor mai mari
Prevalenta crescuta la copiii de sex masculin 2-3/1
Adulti 15-25% din sindroamele nefrotice primitive
Incidenta creste la persoanele in varsta - insotita de insuficienta renala acuta.
Prevalenta in registrele nationale Europene de biopsie renala
• 4,6% in Croatia,
• 9,2% Italia,
• 12,5% Cehia.
• Romania 8,5%
Variatii zonale - mai mare in Asia

ETIOLOGIE
GN secundare (asocieri cu)
Medicamente
dupa consumul cronic de AINS, salazopirina, mesalazina, dpenicilamina, litiu, rifampicina, peniciline, metale grele (aur,
mercur) ,trimethadiona, interferon
Tumori
limfoame, boala Hodgkin, rar tumori solide (ovariene)
Alergii – 30% din cazuri
• alimente (lapte de vaca, oua)
• altele (fungi, contact cu iedera otravitoare, polen, praf de casa, contact cu meduze, par de pisica, intepaturi de
albina)

GN idiopatice (Cauze necunoscute)

• Cu atopie si HLA B 12- la copii
• HLA DR7

PATOGENIE
• Creste permeabilitatea glomerulara datorita scaderii sau disparitiei filtrului electronegativ de la nivelul MBG sau a
epiteliului glomerular – ( Heparan sulfat – sialoglicoproteine-perlecan, syndecan-1, dystroglican, podocalixina )
• Fenomenul are 2 cosecinte
• coalescenta proceselor podocitare
• proteinurie
• Fenomenul este reproductibil experimental fie prin injectarea de proteine cu greutate moleculara medie si mica incarcate
electro pozitiv (dextrani), fie prin injectare de ATC monoclonali anti HS =heparin sulfat (HM Berden)

PATOGENEZA
Imunitate umorală şi celulară
• modificările în numărul şi funcţia limfocitelor T - limfokine alterate şi alte substanţe produse de către limfocitele T →
→ hipersensibilitate imediată → alterarea celulelor epiteliale viscerale (podocitelor) → tulburări generalizate ale
încărcării negative a MBG
• celuleT (CD34+) imature si relativ nediferentiate sunt implicate in patogenia GNLM mai mult decat
celulele T mature (CD34-)GN cu leziuni minime
•Limfocitele T produc un factor de permeabilitate vasculara care creste permeabilitatea peretilor capilari prin modificarea
polianionului glomerular → albuminuria din GNLM se datoreaza pierderii polianionului glomerular (heparan sulfat) si a
incarcaturii electronegative a MBG
●citokine derivate din limfocitele Th2, mai ales interleukina- 13 (IL-13)
➢ Celulele T ale pacientilor cu sindrom nefrotic produc spontan IL-13, in timp ce celulele B exprima Rec IL-13
➢ IL-13 induce expresia CD80 in podocite, rezultand fuziunea proceselor podocitare si proteinuria
• o proteina puternic cationica (hemopexina) in plasma pacientilor cu GNLM se leaga de MBG si neutralizeaza
incarcatura anionica a acesteia → pierdere de proteine
•un isoform activ al hemopexinei poate determina cresterea permeabilitatii glomerulare datorita unei activitati proteazice
crescute
•limfocite B deficiente cu markeri IgG de suprafataneresponsive la actiunea limfocitelor T- ↓ IgG
•alergie - ↑ IgE serice
•GNLM – relatie stransa cu unele antigene de histocompatibilitate: HLA-B12, HLA-DR7, HLA-B8, HLA-DR8

MORFOPATOLOGIE
MO glomeruli complet normali
modificări minore- creştere minimă a matricei mezangiale şi hipercelularitate mezangială
ME • lărgirea proceselor podocitare
• fuziunea proceselor podocitare ale celulelor epiteliale
• vacuolizarea citoplasmei podocitare
IF fară depozite imune; mai rar depozite de IgG, IgM, IgE

TABLOU CLINIC
• debut acut, urmând la scurt timp după o infecţie acută de căi respiratorii
• SINDROM NEFROTIC
- edeme albe, moi pufoase, sufuziuni pleurale, pericardice şi peritoneale, anasarcă
• SINDROM ALERGIC - edem Quincke, rinită, urticarie, astm bronşic
• TA- de regulă normală, uneori uşor crescută
• LAR - rar- în special la adulţi

FORME CLINICE
• sindromul nefrotic tipic care defineşte GNLM
• proteinuria izolată

INVESTIGATII DE LABORATOR
•hipoproteinemie, hipoalbuminemie,
Hiper alfa-2-globulinemie, ↓IgG, ↑ IgM , ↑ IgE
•dislipidemie
↑ lipidele totale serice; ↑ colesterol, trigliceride, VLDL si LDL, ↓ HDL
•anomalii de coagulare ↓antitrombina III, plasminogen

•tulburări imunologice
- ↑CIC într-un număr redus de pacienţi
- C3 şi C4= N

•examenul de urină
- proteinuria > 3.5g/24h, selectivă şi foarte rar neselectivă
- microhematuria(rar)
- lipiduria
- cilindrii hialini, granuloşi

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• GNLM asociată cu boli de sistem
- limfom Hodgkin, limfom non- Hodgkin
- tumori solide
- infecţii cu HIV
- medicamente: litiu, mercur, aur, interferon, AINS
• GNLM trebuie diferenţiată de alte GN primare şi secundare

EVOLUŢIE
-remisiune spontană întâlnită în 50% din cazuri → completă sau incompletă
-rareori afecţiunea evoluează spre BCR std 5

COMPLICAŢII
-tromboembolism, infecţii, LAR

PROGNOSTIC
-bun
-răspunsul la corticoterapie este cel mai bun indice de prognostic

TRATAMENT
KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis
►Treatment of initial episode of adult MCD
●corticosteroids be given for initial treatment of nephrotic syndrome.
- prednisone or prednisolone be given at a daily single dose of 1 mg/kg (maximum 80 mg) or alternate-day single dose of 2
mg/kg (maximum 120 mg).
- the initial high dose of corticosteroids, if tolerated, be maintained for a minimum period of 4 weeks if complete
remission is achieved, and for a maximum period of 16 weeks if complete remission is not achieved. In patients
who remit, we suggest that corticosteroids be tapered slowly over a total period of 6 monthsTRATAMENT

• CORTICOTERAPIE
Prednison
• 1 mg/kg/zi( dar < 80mg/zi) 4 saptamani (daca remisiune completa) sau max 16 saptamani
• apoi scaderea lenta a dozei timp de pana la 6 luni

Modalitati de raspuns la tratament

1. Raspuns primar favorabil– fara recaderi
2. Raspuns primar favorabil– recaderi rare - < 2 recaderi in primele 6 luni
3. Raspuns primar favorabil – recaderi frecvente - > 2 recaderi in primele 6 luni
4. Raspuns primar favorabil – nu raspunde dupa prima recadere
5. Raspuns tardiv la terapie
6. Corticorezistent

Remisiune completa : proteinuria < 300 mg/24h

Remisiune partiala: Proteinuria scade < 50% fata de valoarea maxima
Corticodependenta: la sevrarea dozelor de prednison, proteinuria creste
Corticorezistenta: proteinuria nu scade dupa 16 saptamani de tratament cu prednisone in doza de 1 mg/kgc/zi
Modalitati de raspuns la tratament

● for patients with relative contraindications or intolerance

to high-dose corticosteroids (e.g., uncontrolled diabetes, psychiatric conditions, severe osteoporosis), we suggest
oral cyclophosphamide or CNIs (ciclosporina) as discussed in frequently relapsing MCD.
● the same initial dose of corticosteroids for infrequent relapses as in Recommendation 5.1.2 until remission is
achieved, followed by at least 2 months of tapering steroids.
►Frequent Relapses/Steroid Dependent MCD
●oral cyclophosphamide 2-2.5 mg/kg/d for 8 weeks.
●CNI (cyclosporine 3-5 mg/kg/d or tacrolimus 0.05-0.1 mg/kg/d in divided doses) for FR/SD MCD patients who have relapsed
despite cyclophosphamide, and for people who wish to preserve fertility.
●MMF 750-1000 mg twice daily for patients who are intolerant of corticosteroids, cyclophosphamide, and CNIs.
►Corticosteroid-resistant MCD
●re-evaluate patients who are corticosteroid-resistant for other causes of nephrotic syndrome.

•MEDICAŢIA ANTIPROTEINURICĂ
●IECA
●BRA
●AINS- inhibitorii selectivi COX-2
-meloxicam- 15mg/zi
●pefloxacina - 400 mgx2/zi, 1 lună

• LEVAMISOL
-medicament imunomodulator→ previne recăderile (utilizat in pediatrie)

b.nefropatia cu IgA
•SINONIME -boala Berger, GN mezangială cu depozite de IgA

• DEFINIŢIE
- nefropatia cu IgA este caracterizată prin
hematurie macroscopică recurentă,
microhematurie şi/sau proteinurie în absenţa unei boli sistemice,
afectări hepatice sau afectări joase ale tractului urinar
- biopsia renală → depozite mezangiale de IgA

PREVALENTA
-cea mai frecventa cauza de hematurie in unele tari
-crescuta la adolescenti si adulti tineri
-10% in America de Nord
-20% in Europa
-pana la 40% in Asia, mai ales Asia de SudEst
PATOGENEZA

• nivele serice crescute de IgA si de CIC care contin IgA, mai rar IgG
• CI formate in situ
● anomalii ale IgA, care constau in galactozilarea deficienta a lanturilor laterale ale regiunii balama (hinge region)
a moleculei de IgA1
• clearance defectuos al CIC
• clearance defectuos al IgA1 polimeric
• modificari functionale ale receptorilor de tip alfa-Fc localizati pe celulele polimorfonucleare care sunt in relatie cu
anomalii ale IgA1

Modelul patogenic multisecvential al nefropatiei cu IgA (The multihit pathogenesis model of IgA nephropathy)

▪ Secventa 1- Defect in reglarea productiei si galactozilarii

IgA1 - productie crescuta de IgA1 deficienta in galactoza
▪ Secventa 2 - Anticorpi anti-glycan - formarea de autoanticorpi care recunosc IgA1 deficienta in galactoza
▪ Secventa 3 - Formarea si depozitarea de complexe imune
▪ Secventa 4 - Activarea locala a mecanismelor inflamatorii si a sistemului complement- depunerea de complexe imune
patogenice in mezangiu, activarea celulelor mezangiale si inducerea leziunilor glomerulare

Originea IgA mezangiale

▪ In maduva hematogena a pacientilor cu nefropatie cu IgA se observa un numar crescut de plasmocite secretante de IgA
polimeric , sugerand ca IgA mezangiala este derivata din plasmocite localizate sistemic
▪ Celulele B producatoare de IgA pregatite la nivelul mucoaselor se mobilizeaza spre zone sistemice cum este maduva
hematogena, unde secreta IgA1 polimeric cu deficit de galactozilare direct in circulatie, mai mult decat in submucoasa pentru a
trece ulterior prin epiteliul mucoasei
▪ Mediul sistemic este diferit de zonele mucoase- plasmocitele primesc semnale de la citokine care induc
subgalactozilarea IgA1
●Mobilizarea inadecvata a limfocitelor mucoase spre localizari sistemice- mobilizarea perturbata a subseturilor de limfocite B si
T
• Factori genetici - Antigene HLA (locusurile DR si B), o reactie particulara la locusurile C3 si C4
MORFOPATOLOGIE
MO - hipercelularitate mezangială, cu expansiunea matricei mezangiale
ME - depozite electron-dense mezangiale
IF - depozite mezangiale de IgA, IgG şi C3
- biopsia cutanată relevă depozite de IgA în capilarele dermice
Clasificarea Oxford a nefropatiei cu IgA - 2009
(M- hipercelularitate mezangiala;
E- hipercelularitate endocapilara;
S- glomeruloscleroza segmentala;
T- fibroza interstitiala /atrofie tubulara )
TABLOU CLINIC
Debutul este în relaţie cu infecţii ale tractului respirator, amigdalite, sinuzite, otite şi focare dentare.
•HEMATURIA MACROSCOPICĂ RECURENTĂ
-specifică afecţiunii
-persistentă între episoadele acute ca şi hematurie microscopică
-eritrocite urinare dismorfe
• DISURIA
• HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ
-mai puţin comună la copii şi apare mai frecvent la pacienţii care prezintă afecţiunea după 35 de ani şi la cei cu
funcţie renală afectată
• PROTEINURIA
-uzual sub 1g/zi; in 10-20% dintre cazuri este de nivel nefrotic
• ↑ IgA seric (30-50% dintre pacienţi)
• ↑ CIC
• C3 si C4 =N
• FUNCŢIA RENALĂ=N
- BCR stadiul 5 apare după ani sau decenii de evoluţie
- LAR -rar

FORME CLINICE
-anomalii urinare simptomatice sau asimptomaticenefropatia cu IgA

DD
- vasculita cu IgA (purpura HenochSchönlein) - este considerată o formă de nefropatie cu IgA datoritămecanismelor
patogenice comune şi depozitelor mezangiale de IgA: purpură, artralgii, dureri abdominale şi HDS
- depozite renale de IgA, ↑ IgA seric : hepatopatia alcoolică, boala celiacă, boli inflmatorii intestinale şi toxoplasmoză
- tuberculoza renală
- nefropatii obstructive

EVOLUŢIE
- 69-80% dintre pacienţi au funcţie renală normală pe termen lung
- la copii, remisiunea spontană este posibilă
- o treime dintre pacienţi dezvoltă BCR in stadiul 5 după 20-30 de ani de evoluţie

PROGNOSTIC
- la copii este bun
- la adulţi, infaust la cei care prezintă de la debutul afecţiunii hipertensiune, proteinurie masivă, leziuni
proliferative şi semilune

TRATAMENT
1. We suggest ACEi or ARB treatment if proteinuria is between 0.5 to 1 g/d
2. Corticosteroids
● patients with persistent proteinuria ≥1 g/d, despite 3-6 months of optimized supportive care (including ACEIs or
ARBs and blood pressure control), and GFR >50 ml/min, receive a 6-month course of corticosteroid therapy.
3. Immunosuppressive agents (cyclophosphamide, azathioprine, cyclosporine)
- not treating with corticosteroids combined with cyclophosphamide or azathioprine in IgAN patients
(unless there is crescentic IgAN with rapidly deteriorating kidney function)
- not using immunosuppressive therapy in patients with GFR <30 ml/min unless there is crescentic IgAN with
rapidly deteriorating kidney function
- not using MMF in IgAN

• MEDICAŢIA ANTIPROTEINURICA
• AINS
•indometacina
•inhibitorii selectivi COX2-meloxicam-15mg/zi
• IECA
• BRA
• DANAZOL - solubilizează CIC NU S-A DOVEDIT EFICACITATEA LOR
• FENITOINA - reduce IgA seric
• MEDICATIA HIPOTENSOARE-TA<130/80mmHg
•IECA
•BRA
•BCC non-dihidropiridinici – verapamil, diltiazem
c.GLOMERULOSCLEROZA FOCALĂ ŞI SEGMENTALĂ
•SINONIME
-glomeruloscleroza focală
-glomeruloscleroza cu hialinoza focală şi segmentala

•DEFINIŢIE -un proces de glomeruloscleroză care afectează doar un segment al glomerulului (leziune segmentală) fiind extins
doar la o parte din glomeruli (leziune focală)
-hialinoza acompaniază leziunile sclerotice

•CLASIFICARE
-GSFS primitive
-GSFS secundara
- infectii: HIV, parvovirus B19
- medicamente: bifosfonati – pamidronate, acid zolendronic, litiu, interferon alpha
- Secundare adaptarilor structurale sau functionale
• Cu numar redus de nefroni functionali
Agenezie renala unilaterala,
Oligomeganefronia,
Displazia renala,
Polichistoza renala forma adultului,
Nefropatia de reflux,
Nefrite interstitiale si pielonefrita cronica,
Necroza corticala partiala,
Necroza papilara din nefropatia analgezica,
Sickle cell anemia,
Glomerulonefrite primare,
Nefrectomia si ablatiile renale mai extensive,
Boala ateroembolica,
Hipertensiunea arteriala
• Cu numar de nefroni initial normali
Obezitatea morbida,
Bolile cardiace congenitale cianogene,
Nefropatia diabetica,
Glicogenozele,
Disautonomia familiala,
Acromegalia
-Secundara unor boli genetice
• Autozomal recesive: Mutatii NPHS-1 – nefrina,
Mutatii NPHS-2 – podocina
• Autozomal dominante : Cromozomul 19q/13 –mutatii ACTN–4 – alfa actinina 4, Alte
• Diverse: GSFS - sindromic
- Secundara glomerulonefritelor proliferative focale
- Alte asocieri
Nefropatia cu C1q,
Acidoza tubulara renala,
 Sarcoidoza,
Sarcom Kaposi,
Masa musculara mare,
Sindrom Behcet,
Sindrom Prader-Willi,
Sindrom Guillain-Barre,
Sindromul Turner,
Limfomul non Hodgkin,
LES,
Filarioza Loa-loa,
Schistozomiaza mansoni,
Preeclampsia,
Transplant renal,
Abuzul de heroina

• FSGS poate fi suprapusă pe leziuni minime sau pe leziuni proliferative mezangiale

• glomeruloscleroza globală şi focală - afectează complet unii glomeruli alături de glomeruli indemni
• se presupune că există o relaţie între variantele histopatologice, cum ar fi GN cu leziuni minime, GN
proliferativ mezangială şi glomeruloscleroza focală şi segmentală
•FSGS implică leziuni ale celulelor epiteliale viscerale (podocite), care sunt datorate reducerii glicoproteinelor ce conţin acid
sialic
•retracţia proceselor podocitare şi obliterare → proteinuria masivă
•colaps al pereţilor capilari şi capilare obstruate
•directionarea gresita a filtratului glomerular spre interstitiul peritubular

PATOGENEZA
•Imunitatea umorala: CIC sau CI formate in situ
•Imunitatea celulara - limfocitele T
➢ factorul de permeabilitate vasculara
●suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor-55% din copiii cu FSGS; > 2/3 la adultii cu FSGS;
uPAR este parte integranta in mentinerea structurii membranei cu fanta- slit diaphragm)
●angiopoietin-like-4
●VEGF
●hemopexina

FIBROGENEZA:
● expresia renala a unor gene pentru cytokine (IL2,IL4), chemokine (RANTES,IL8) si pentru molecule efectoare (Fas-
ligand,granzyme B,perforin)
●TGFß stimuleaza proliferarea mezangiala, productia de matrice extracelulara, inhiba degradarea matricei extracelulare si
stimuleaza adeziunea celulelor inflamatorii la matricea extracelulara
patogeneza

■Adaptarea nefronilor restanti dupa reducerea masei renale

●hipertrofie glomerulara
●retractia si fuziunea proceselor podocitaredenudarea MBG
●alterari ale membranei cu fanta
●adeziunea anselor capilare la capsula Bowman
●cresterea in dimensiuni a glomerulilor prin expansiunea matricei mezangiale,↑ numarului de celule mezangiale si
endoteliale, dar nu si a podocitelor
●colaps al ghemului capilar
●acumulare de hialin langa lamina densa in capilarele cu podocite defective sau detasate- GSFS
●hipertensiune intraglomerulara,↑ FPR, hiperfiltrare

Stadiu I – stergerea pedicelelor, celule podocitare crescute in dimensiune cu numeroase vacuole de incluzie proteica
Stadiul II – Podocitul se detaseaza de MBG si sintetizeaza o matrice care formeaza un halou subpodocitar
Stadiul III – Sinechie scleroasa intre MBG si capsula B denudata, capilar hialinizat
CLASIFICAREA MORFOPATOLOGICA
●Forma clasica
●Forma cu colaps -colapsul si scleroza glomerulara intereseaza tot glomerulul
●Varianta tip polara -la polul glomerulului unde incepe tubul proximal
●Varianta perihilara -scleroza si hialinoza perihilara cu dispozitie segmentala si focala
●Varianta celulara-hipercelularitate endocapilara + SGFS

•TABLOU CLINIC
- mai frecvent la bărbaţi
- sindrom nefrotic
- proteinurie asimptomatică sau sindrom nefritic cronic
- hipertensiune arterială, prezenta de regula

•INVESTIGAŢII DE LABORATOR
- ↑CIC; C3 =N, ↓IgG
- antigene HLA DR4 şi DR8
- proteinurie neselectivă, de regulă de tip nefrotic
- hematurie

• DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• nefropatia de reflux
• nefropatia dependenţilor de heroină
• sindromul Alport
• siclemie
• obezitate
- rinichiul unic congenital sau post nefrectomie,datorata scăderii masei renale
- vârstnici
- LES
- vasculite
- diabet zaharat
- nefroscleroza hipertensivă şi non-hipertensivă
- nefrita de iradiere
- transplantul renal

•PROGNOSTIC
- infaust la majoritatea pacienţilor
- cele mai multe cazuri dezvoltă BCR terminală în 15 ani

TRATAMENT
Initial treatment of FSGS
● corticosteroid and immunosuppressive therapy be considered only in idiopathic FSGS associated with
clinical features of the nephrotic syndrome.
▪ prednisone be given at a daily single dose of 1 mg/kg (maximum 80 mg) or alternate-day dose of 2
mg/kg (maximum 120 mg).
● the initial high dose of corticosteroids be given for a minimum of 4 weeks; continue high-dose
corticosteroids up to a maximum of 16 weeks, as tolerated, or until complete remission has been
achieved, whichever is earlier.
● corticosteroids be tapered slowly over a period of 6 months after achieving complete remission.
● CNIs be considered as first-line therapy for patients with relative contraindications or intolerance to high-dose corticosteroids

►Treatment for relapse

● is treated as per the recommendations for relapsing MCD in adults
►Treatment for steroid-resistant FSGS
● cyclosporine at 3-5 mg/kg/d in divided doses be given for at least 4-6 months.
● if there is a partial or complete remission, we suggest continuing cyclosporine treatment for at
least 12 months, followed by a slow taper.

•IMUNOSUPRESOARELE
-la pacienţi corticorezistenţi şi cu numeroase recăderi
● Ciclofosfamida- 2mg/kgc/zi
● Chlorambucil-0,1-0,2mg/kgc/zi
● Modulatori de imunofilina (ciclofilina)
●Ciclosporina A- poate fi benefica la pacienţii care nu răspund la steroizi
●Tacrolimus-FK-506
●Sirolimus-rapamycina
●Mycophenolat mofetil- 2g/zi (SN cu recaderi multiple,SN rezistent la medicatia uzuala)

● Medicatia hipotensoare
●IECA
●BRA cardioprotectie+renoprotectie
●blocantii canalelor de calciu
●diuretice de ansa
●furosemid
●torasemid
●diuretice care economisesc potasiul
●antialdosteronice (au efect antifibrotic/antiproteinuric); amilorid
●Tratamentul antibiotic sau chimioterapic
●Tratamentul anticoagulant

■recurenta bolii pe grefa renala- 20-40%

d. Nefropatia membranoasă
SINONIME
- nefropatia membranoasă idiopatică(NMI)
- nefropatia extramembranoasă

DEFINIŢIE
NM este un tip de GNC care se manifestă prin sindrom nefrotic şi o îngroşare uniformă a membranei bazale glomerulare

INCIDENŢA
10-15% dintre GN primitive
20% din sindroamele nefrotice la adultul non-diabetic
- rar la copii şi mult mai frecvent la adulţi
- prevalenţă semnificativ mai mare la bărbaţi

PATOGENEZA
IMUNITATEA UMORALĂ
CI formate în circulaţie şi depuse la nivel glomerular sau formate in situ
Anticorpi impotriva receptorului M-type phospholipase A2 (PLA2R)- marker serologic de diagnostic şi activitate a
NMI (70-80% din NMI)
Anticorpi impotriva trombospondinei –subtipul 1 domeniul 7A si neural epidermal growth factor-like 1 protein
(NELL-1)- formele de NMI anti-PLA2R negative
Endopeptidaza neutra exprimata de podocyte
Antigene intracelulare exprimate de podocyte
Albumina serica cationica bovina
C5b-9, complexul de atac al membranei este depozitat în glomerul la nivel subepitelial
responsabil de iniţierea unor leziuni severe ale MBG
proteinurie severă
IMUNITATEA CELULARA -este mai puţin implicată în patogeneza NM

MP
MO - îngroşare difuză şi uniformă a pereţilor capilari, fără hipercelularitate
- proiecţii argirofile (“spikes”) de la nivelul laminei densa a MBG (impregnare argentica)
- infiltrat inflamator interstiţial
- atrofii tubulare

ME - depozite electron-dense în aria subepitelială, migrare în MBG==aria subendotelială

IF - depozite difuze granulare de IgG şi C3

TABLOU CLINIC
ÎN MAJORITATEA CAZURILOR ESTE DOMINAT DE SINDROMUL NEFROTIC - 80%
- proteinuria asimptomatică izolată (10-25% dintre pacienţi)- proteinuria nefrotică şi neselectivă
- microhematuria- hematuria microscopică
- hipertensiunea arterială
- alterarea funcţiei renale apare progresiv în decurs de 10-15 ani
- 2/3 dintre pacienţi prezintă antigene HLA DR3 şi B8
- cilindri hialini, granuloşi şi hematici
- hipoproteinemie, hipoalbuminemie
- hiper ALFA 2-globulinemie, hiperlipidemie
- ↓ IgG
- ↑ CIC
- C3 = N

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
FORME SECUNDARE DE NM
 LES
 vasculite
 hepatita B şi C
 neoplazii
 NM indusă de droguri (AINS, compuşi organici de aur, mercur, captopril, anticonvulsivante)

EVOLUŢIE
remisiune completa spontana in 30 % din cazuri la 5 ani de la debut
remisiune partiala spontana(≤2 g proteinuria/24 h) 25-40 % din cazuri la 5 ani de la debut
BCR std 5 la pacienti netratati la aproximativ 14 % din cazuri la 5 ani de la debut, 35 % la 10 ani, 41 % la 15 ani

COMPLICAŢII
- tromboza de venă renală
- alte complicaţii tromboembolice
- complicatiile SN

PROGNOSTC
- copiii au un prognostic mai favorabil comparativ cu adulţii

Evaluarea riscului de progresie a NM

Risc scazut: functie renala normala la prezentare, proteinuria< 4g/24h, si functie renala stabila (eRFG) in 6 luni de
observatie
Risc mediu: functie renala normala si stabila 6 luni, proteinurie persistenta 4-8 g/24h
Risc crescut: proteinurie >8g/24h, functie renala in scadere in 6 luni de observatie
Factori aditionali de risc crescut:
IgG urinar> 250mg/24h (proteinurie neselectiva),
beta2-microglobulina >0.5mcg/min (afectare tubulara)

TRATAMENT
Risc scazut:  IECA, TA (<130/80 mmHg), monitorizare
Risc mediu:  IECA, TA (<130/80 mmHg),
monitorizare  persista proteinuria >4 g/24h  corticoterapie+ citotoxice/ ciclosporina
Risc crescut: tratament patogenic (in special daca functia renala este afectata) 
ciclosporina sau citotoxice+ corticoterapie

►Terapie initiala a NMI - schema Ponticelli

● 6 luni cicluri alterantive lunare de corticosteroizi oral si i.v. (lunile 1,3,5 – Metilpredniolon 1 g IV – zilele 1,2, 3 apoi
Prednison 0.5 mg/kgc/zi timp de 27 de zile), si agenti alkilanti orali (lunile 2,4,6 – Ciclofosfamida 2 mg/kgc/zi).
● ciclofosfamida poate inlocui clorambucil pentru terapie initiala.
● se poate administra tratament continuu (in loc de ciclic), dar este asociat cu risc de toxicitate mai mare
(in special >6 luni)
►Alternative regimens for the initial therapy of IMN: CNIs (cyclosporine or tacrolimus), be used for a period of at least 6
months in patients who meet the criteria for initial therapy, but who choose not to receive the cyclical corticosteroid/alkylating-
agent regimen or who have contraindications to this regimen.
● CNIs be discontinued in patients who do not achieve complete or partial remission after 6 months of treatment.
● the dosage of CNI be reduced at intervals of 4-8 weeks to a level of about 50% of the starting dosage and continued for at least
12 months if a complete or partial remission of proteinuria occurs, and no treatment-limiting CNI-related nephrotoxicity occurs.
● monitor CNI blood levels regularly during the initial treatment period, and when there is an unexplained rise in SCr (>20%)
during therapy.

►Treatment of IMN resistant to recommended initial therapy

● patients with IMN resistant to alkylating agent–based initial therapy be treated with a CNI.
● patients with IMN resistant to CNI-based initial therapy be treated with an alkylating agent.

►Treatment for relapses of nephrotic syndrome in IMN

● reinstitution of the same therapy that resulted in the initial remission
● if a 6-month cyclical corticosteroid/alkylating-agent regimen was used for initial therapy, it should be repeated only once for
treatment of a relapse.

●ALTE IMUNOSUPRESOARE
●CICLOFOSFAMIDA
●CICLOSPORINA A
●MYCOFENOLATUL MOFETIL
●RITUXIMAB(CD20)
● ECULIZUMAB(C5)
●MEDICATIA ANTIPROTEINURICA
●IECA
●BRA
●anti TNFα- pentoxifilina
●heparine cu GM mică- glicozaminoglicani de tip heparansulfat (sulodexid)
●AINS (indometacina, inhibitorii selectivi COX2- meloxicam)
- tratamentul NM ??? - posibilă remisiunea spontană
experienţa personală în alegerea sau nu a terapiei
evaluarea riscului: redus, mediu, inalt

Medicaţie hipotensoare
- IECA si BRA trebuie să fie de primă intenţie datorită efectului antiproteinuric
Diuretice - de ansă
Hipolipemiante (statine, fibrati)

Tratament anticoagulant
Risc de evenimente tromboembolice- 7%
Asocierea cu hipoalbuminemie (<2.8g/dl)- creste riscul
Indicatie de terapie anticoagulanta profilactica (la pacienti cu risc crescut)- nu exista consens
e.GLOMERULONEFRITA MEZANGIOCAPILARA

DEFINITIE=Termenul generic de glomerulonefrita membranoproliferativa (GNMP) cuprinde mai multe forme de

glomerulonefrite cu aspect morfologic diferit dar care au elemente comune: ingrosarea peretilor capilari glomerulari si cresterea
numarului de celule din ghemul capilar.
SINONIME- GN membrano-proliferativă
DEFINIŢIE
- proliferare mezangială, proliferare endoteliala ,îngroşare MBG,
- ↓ C3  GN hipocomplementemică
debut înaintea vârstei de 30 de ani
Relativ rara - 10% dintre biopsii

CLASIFICARE-bazata pe datele de imunofluorescenta

Tipul I- GN mediata prin complexe imune
Tipul II- GN mediata prin alterari ale sistemului complementar
Dense deposit disease
Nefropatia cu depozite de C3 (C3 glomerulonephritis)
Tipul III- GN cu injurie endoteliala
TIP I
CI ==mediata prin complexe imune;
Antigenul din CI este in general necunoscut (GN primitiva)
Inflamatia cauzate de complexele imune ==proliferare celule mezangiale, endoteliale, si recrutare de celule inflamatorii:
neutrofile, monocite
Activarea caii alterne a complemetului/ sinteza scazuta C3 ==C3 scazut la 75%

MO: proliferare celulară mezangială şi creştere a matricei mezangiale la nivelul pereţilor capilari, contribuind la îngroşarea lor.
Impregnaţia argentică ==relevă dublu contur al pereţilor capilari, datorat colorării adevăratei membrane bazale şi a falsei
membrane bazale provenind din interpoziţii mezangiale; creşterea mezangială cauzează o exagerare a formei lobulare a
glomerulilor; fibroză interstiţială, distrofii tubulare şi atrofii
IF: depozite granulare de complexe imune formate din C3 în mezangiu, de-a lungul pereţilor capilari, asociate cu
depozite de IgG şi IgM
ME: depozite electron-dense în ariile subendoteliale, în mezangiu, în lamina rara internă a MBG

TIP II - mediata prin alterari ale sistemului complementar == boala cu depozite dense
- leziune iniţiala a MBG datorită incorporării de glicoproteine bogate în acid sialic, urmate de modificări ale sistemului
complementului
în serul pacienţilor ==factor C3 nefritic ( C3NeF-NFa) ==autoanticorp împotriva convertazei căii alterne a complementului care
se combină cu convertaza, impiedicand disiparea acesteia de către inactivatorii normali  creşte rata degradării C3
Absenta depozitelor de complexe imune

- IF: depozite de complement –C3, fara depozite de complexe imune

- ME: modificări structurale ale MBG, care este îngroşată de un material electron- dens ce penetrează lamina densa
a MBG
-“humps”- uri subepiteliale
- depozite electron-dense rotunde sunt descrise si în mezangiu

TIP III
depozite subepiteliale cu proiecţii la nivelul membranei bazale
 depozite subendoteliale
ME: tendinţa spre stratificare a MBG, cu formare de noi straturi

TABLOU CLINIC
DEBUT: mai comun la copii şi adulţii tineri
sindrom nefrotic (80% din cazuri)
sindrom nefritic
 proteinurie asimptomatică şi/sau hematurie
 hipertensiune arterială (30% dintre pacienţi)

INVESTIGAŢII DE LABORATOR
 PROTEINURIA NESELECTIVĂ - SINDROM NEFROTIC
 hematuria microscopică
 CIC↑
 crioglobuline ↑
 C3 ↓- persista
 C1q, C2 şi C4 ↓ sau norm
 factor C3 nefritic
 factor B şi properdina ↓
 alterarea funcţiei renale doar tardiv în cursul evoluţiei

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
Alte tipuri de afectare glomerulară cu ↓ C3
■ GN acută poststreptococică
■ LES
■ crioglobulinemia mixtă esenţială
■ endocardita bacteriană
GNMC secundară
■ hepatita B si C
■ neoplazii
■ hemopatii maligne (MM, leucemie)
■ boli autoimune
■ lipodistrofii parţiale

EVOLUŢIE
- 40% dintre pacienţi dezvoltă BCR std 5 în mai puţin de 10 ani de la debut
- 25-30% evoluează cu sindrom nefrotic persistent cu funcţie renală normală
- 25-30% pot dezvolta proteinurie izolată şi/sau hematurie izolată
- mai puţin de 5% dintre pacienţi pot evolua spre remisiune spontană

TRATAMENT
- adults or children with idiopathic type I MPGN accompanied by nephrotic syndrome and/or progressive decline of kidney
function receive oral cyclophosphamide or MMF plus low-dose alternate-day or daily corticosteroids.
relapses and refractory disease-rituximab
eculizumab
antiplatelet drugs

● Medicatia antiproteinurica
●IECA
●BRA
●AINS
●Anti TNFα-pentoxifilina ?
●Heparine cu GM mică (sulodexid) ?

f. ALTE TIPURI DE GN CRONICE PRIMITIVE

GLOMERULONEFRITA FIBRILARĂ (GN de tip amiloid)

PATOGENEZA- fibrile extracelulare anormale, cu dimensiuni între 10 - 20 nm grosime, penetrează matricea mezangială
glomerulară şi membrana bazală glomerulară

TABLOU proteinuria nefrotică (60% din cazuri),

CLINIC hematurie microscopică,
hipertensiune arterială şi IRC

MORFOPATOLOGIE
 -MO - regiuni mezangiale lărgite
-IF - colorare lineară sau granulară a pereţilor capilari pentru IgG şi C3
-ME - fibrile localizate în mezangiu şi în MBG

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL - amiloidoza
EVOLUŢIE - 40-50% dintre cazuri dezvoltă insuficienţă renală
TRATAMENT - prednison şi/sau medicaţie imunosupresoare

GLOMERULONEFRITA IMUNOTACTOIDĂ
- similară într-o anumită măsură cu GN fibrilară , diferă structura fibrilelor depozitate de 30-50 nm grosime

GLOMERULOPATIA COLAGENOFIBROTICĂ (GLOMERULOPATIA CU COLAGEN III)

- acumularea colagenului III are loc în principal în pereţii capilari în ariile subendoteliale

NEFROPATIA C1q
- depozite mezangiale de C1q, sindrom nefrotic
- pacienţii evoluează rapid spre IRC terminală
TRATAMENT - corticosteroizi, răspuns moderat

GLOMERULOPATIA LIPOPROTEICĂ
pacienţii se prezintă cu hiperlipoproteinemie de tip III, ↑apolipoproteina E, sindrom nefrotic
MORFOPATOLOGIE: - microanevrisme ale capilarelor glomerulare, trombi glomerulari, mezangioliză, depozite de
apolipoproteina E
IF: - depozite granulare de IgG şi IgE
TRATAMENT: - răspuns favorabil la probucol

SCLEROZA DIFUZĂ MEZANGIALĂ

boală congenitală descrisă în copilărie==scleroza difuză mezangială fără proliferare celulară,
sindrom nefrotic;
fără tratament