GLOMERULONEFRITELE

Glomerulul

Este o reţea capilară modificată ce ultrafiltrează plasma spre spaţiul Bowman.

În rinichii maturi se găsesc aprox 1.6 mil de glomeruli (0.5-2.4 mil) ce produc 120-180 L ultrafiltrat zilnic.

Filtrarea majorităţii proteinelor plasmatice şi a celulelor sangvine este împiedicată.

Bariera de filtrare

- endoteliul glomerular fenestrat,

- membrana bazală şi
- podocite (celule epiteliale viscerale ce formează procese podale şi diafragme).
- epiteliul parietal facilitează filtrarea glomerulară prin menţinerea integrităţii spaţiului Bowman.

Rata filtrării glomerulare (RFG) este dependentă de fluxul sangvin glomerular, presiunea de ultrafiltrare, de
aria şi compoziţia barierei de filtrare.

Afectarea glomerulară constă în:

- alterarea filtrării glomerulare şi/sau

- apariţia de proteine plasmatice şi
- celule sangvine în urină.

1
Glomerulopatiile sunt nefropatii bilaterale care afectează primitiv şi predominant glomerulii.

• Glomerulopatie = Glomerulonefrită

• Glomerulonefrită = evidenţa inflamaţiei: infiltrare leucocitară, depozite de Ac, activarea complementului

Glomerulopatie

Primară : proc.patol. limitat la nivelul rinichiului (idiopatică)

Secundară : parte a afectării multisistemice

Clasificare evolutiva :

- acut: lezare glomerulară apărută în zile/ săpt.

- Subacut = rapid progresiv :dezvoltată în săpt./ luni
- cronic: dezvoltată în luni/ani

Clasificare topografica leziunile sunt:

-focale (<50% glomeruli)

- difuze (>50% glomeruli)

-segmentale sau globale

După tipul leziunii

1.GN proliferativă :  nr.cel.glomerulare – prin infiltrare leucocitară sau proliferarea cel. glomer. permanente

Proliferare

- intracapilară - a cel. endoteliale

- endocapilară - a celulelor mezangiale

- extracapilară - a cel. din spaţiul Bowman

“ proliferare extracapilară”: determinată de proliferarea cel. epit. parietale şi infiltrare monocitară în spaţiul
Bowman

2
“Glomerulonefrita cu semilune”= “Glomerulonefrita rapid progresivă”

2. GN membranoasă:

- predomină expansiunea MBG prin depozite imune

- creşterea cantităţii de material extracelular (omogen, fibrilar) asemănător MBG şi matricei mezangiale

Clasificare .Nomenclatură

“Fibroza”:

- depozitare de colagen I şi III

- adesea consecinţă a vindecării inflamaţiei (semilunare sau tubulointerstiţiale)

“Scleroza”: creşterea cantităţii de material extracelular (omogen, fibrilar) asemănător MBG şi matricei
mezangiale

3
Clasificarea NG

Clasificare histologică

A. NG proliferative (glomerulonefrite):

1. GN proliferative mezangiale

2. GN proliferativă extracapilară (rapid progresivă)

3. GN membrano-proliferative (tip I, tip II)

B. NG neproliferative (glomerulopatii):

- glomerulopatia cu leziuni minime (GLM)

- glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)

- nefropatia membranoasă (NM)

- glomeruloscleroza diabetică

- glomerulopatii ereditare : sindromul Alport, boala Fabry

- boala membranelor bazale subţiri

- glomerulopatii fibrilare şi imunotactoide.

Entităţi clinicopatologice

1. Glomerulopatii inflamatorii

-GN focal proliferative (mezangial proliferative = proliferează predominant cel. mezangiale)

-GN proliferative difuze

-GN cu semilune

Se manifestă cu sediment urinar “activ”de tip nefritic ( hematurie, leucociturie, proteinurie < 3g/24 ore, grad
variat de insuficienţă renală)

4
2.Alterarea barierei de filtrare glomerulară pt. proteine(MBG şi cel. epiteliului visceral):

- Glomerulopatia membranoasă
- Boala cu modificări minime
- Glomeruloscleroza focală şi segmentală

* Determină proteinurie de tip nefrotic

- GN membranoproliferativă: leziune hibridă- combină trăsături nefritice şi nefrotice

3.Boli glomerulare de depozitare

• depozitare predominant extravasculară de paraproteine sau material fibrilar

• Determină:

- sd .nefritic
- sd. nefrotic
- combinaţie sd. nefritic/nefrotic

4.Microangiopatii trombotice

• Morfopatologic: = anomalii de coagulare sau leziuni ale endoteliului ce determina formarea de trombi în
microvascularizaţia renală

• Determină frecvent insuficienţă renală

5
GLOMERULONEFRITE ACUTE

G.N.A. sunt boli inflamatorii glomerulare, cu etiologie multiplă, care interesează glomeruli indemni şi care se
manifestă clinic cel mai adesea ca sindrom nefritic acut.

Sindr. nefritic acut:

*Tipic: -proteinurie

-hematurie

-oligurie (400 ml/24ore)edeme

-HTA

*Atipic: -IRA oligoanurică (instalată în zile/săptămâni)

-sd.nefritic disociat sau redus la unul din elemente : proteinurie izolată, HTA cu debut acut izolată

Corelaţii clinicopatologice

Sindr.nefritic acut = expresia clinică a inflamaţiei glomerulare acute

Hipervolemia, edemul, HTA sunt consecinţă a scăderii RFG şi creşterii reabsorbţiei tubulare de apă şi sare.

RFG scade prin obstructia lumenului capilar glomerular cu celule inflamatorii si proliferare de celule
glomerulare rezidente.

I.R.A., oliguria -> prin scăderea RFG şi fluxului sangvin renal datorită obstrucţiei rezultate prin fenomene
inflamatorii.

Alterarea echilibrului local între subst.vasoconstritoare (Lt, FAP, Tx, endoteline) şi subst.vasodilatatoare
(NO,Pc) din microcirculaţia renală accentuează scăderea RFG şi a fluxului sangvin renal

↓ RFG, ↑ reabsorbţiei de apă şi sare -> expansiunea lichidului extracelular -> edeme -> HTA

Injuria peretelui capilar glomerular -> apare sedimentul urinar nefritic:

- hematurie microscopică
- cilindri hematici
- dismorfism eritrocitar
- leucociturie
- proteinurie subnefrotică

6
Substratul sd.nefritic ac. = GN proliferativă

Iniţial: infiltrare glomerulară cu neutrofile şi monocite

Ulterior: proliferarea celulelor endoteliale glomerulare şi mezangiale

Proliferare endocapilara

• GN proliferativă ac. difuză :

-inflamaţia majorităţii glomerulilor (>50%)

-determină sd. nefritic sever

• GN proliferativă focală :

-inflamaţia a <50% glomeruli

-gravitate medie / uşoară

• GN mezangioproliferativă:

-proliferare limitată la mezangiu

-formă uşoară de sd. Nefritic

Inflamaţia glomerulară subacută  GNRP

Clinic: - IR (dezv. în săpt./luni)

- oligurie

- hipervolemie

- edeme

- HTA

- sediment urinar nefritic

- proteinurie subnefrotică

Morfopatologie

GNRP: Formare de “semilune”-> “GN cu semilune”

Semiluna: leziuni ale spaţiului Bauman det. de proliferarea cel.epiteliale parietale + infiltrare monocitară ->
„proliferare extracapilara”

7
Sindromul nefritic şi GN difuză <- răspuns imun acut la o încarcare mare acută cu antigen

GNRP , GN cu semilune <- răspuns imun subacut la o încărcare mai mică cu antigen la indivizii anterior
sensibilizaţi

Lezarea imună cronică uşoară <- I R lent progresivă sau hematurie asimptomatică asociate GN proliferativă
focală sau mezangioproliferativa

Diagnostic

Biopsia renală – Cea mai precisă metodă diagnostică, = “gold standard diagnostic”

8
Sindromul nefritic acut:

Glomerulonefrita cu complexe imune: >70%

Glomerulonefrita pauci-imună: <30%

Boala anti-MBG este rară ( <1% )

Microscopia imunofluorescentă

1.Depozite granulare de imunoglobuline – caracteristice GN cu complexe imune

2. Depozite liniare de imunoglobuline de-a lungul membranei bazale glomerulare (MBG)- caracteristice bolii
anti-MBG

3. Reducerea sau absenta imunoglobulinelor, tipică pentru glomerulonefrita pauci-imună

Markeri serologici pentru diagnostic:

- Nivelul C3 seric
- Titrul anticorpilor anti-MBG
- Anticorpii citoplasmatici antineutrofilici (ANCA)

A.GN cu complexe imune:

- formarea in situ a CI sau atragerea CI circulante în glomerul

- tipic : hipocomplementemie (C3 scăzuţi in 90%) (exc. nefropatia IgA/purpura Henoch-Schönlein cu C3
normal)
- serologie negativă pentru anticorpii anti-MBG şi ANCA

B.Boala anti-MBG :

- Autoanticorpi împotriva autoantigenului de 28 KDa din lanţul α3 al colagenului tip IV, detectabili prin
tehnici radioimunologice
- Niveluri serice de complement normale
- ANCA de obicei negativi

C.Patogenia glomerulonefritei pauci-imune:

- Anticorpi ANCA circulanţi – semnifică dezechilibrul imunităţii umorale

9
 - Prezenţa leucocitelor mononucleare în glomeruli şi sărăcia depozitelor imune glomerulare =>
mecanismele celulare sunt de asemenea implicate
- Complementul normal, titrurile de anti-MGB negative

GLOMERULONEFRITE CU COMPLEXE IMUNE

ETIOLOGIE

1. Idiopatice

2. Glomerulonefrite postinfecţioase

- crioglobulinemia (hepatita cu virus B sau C)

- endocardita bacteriană

- infecţia streptococică

3. Manifestare a unei boli multisistemice cu C.I.

- nefrita lupica

- purpura Henoch-Schönlein

Glomerulonefrita poststreptococică (GNPS)

- prototipul GN postinfecţioase
- cauză principală a sindr. nefritic acut
- în funcţie de viteza de instalare, locul şi extensia formării CI se poate declanşa glomerulopatia :
- mesangioproliferativă,
- focal proliferativă,
- membranoproliferativă sau
- membranoasă

EPIDEMOLOGIA

Cel mai frecv.cazuri sporadice (rareori epidemii)

se manifestă după o infectie cu o tulpină nefritigenă a streptococului β-hemolitic de grup A (2, 49, 55, 57, 60)
la

- 10 zile de la o faringită (1, 3, 4, 6,12, 25, 29, 49)

10
 - 2 săptămâni de la o infecţie cutanată (impetigo)

Imunitatea : specifică de tip şi de durată

GNPS epidemică apare mai frecv.la copiii de 2 – 6 ani după infecţii faringiene din cursul lunilor de iarnă. GNPS
după infecţii cutanate apare la persoane cu igienă corporală precară sau suprainfecţii streptococice ale altor
afecţiuni cutanate.

Antigene nefritigene:

- NAPIr (nephritis-associated plasmin receptor)

- SPE B (streptococal pyrogenic exotoxin B)

Pot produce CIC

- activa direct calea alterna a complementului si

Tablou clinic

Clasic: sindrom nefritic cu insuficienţă renală acută oligurică

Cei mai mulţi pacienţi prezintă o formă uşoară de boală.

în cursul epidemiilor, nr. cazurilor subclinice depăşeşte nr cazurilor manifeste de 4 -10 ori

Hematurie macroscopică - urina roşie sau “fumurie”

Proteinurie subnefrotica

Hipervolemie  edeme şi hipertensiune moderata

Insuficienta renala , de regula moderata

Simptome generale: anorexie, greaţă, vărsături , stare generală alterată, cefalee

Dureri în flanc sau lombare

11
Laborator

Sedimentul urinar nefritic:

- hematii deformate, cilindrii hematici

- leucocite, uneori cilindrii leucocitari

- proteinurie

< 5% din pacienţi dezvoltă proteinurie cu nivel nefrotic

Creatinina serică crescută la debut: 1-2 mg/dl

C3 şi CH50 scăzute în primele 2 săptămâni în 90% din cazuri

Nivelurile C4 normale - indică activarea complementului pe cale alternă

Complementul revine la normal în 6-8 săptămâni

Niveluri scăzute după această perioadă sugerează o altă cauză – ex. : prezenţa factorului nefritic C3

>75% pacienţi au hipergamaglobulinemie şi crioglobulinemie mixtă tranzitorie

Infecţia streptococică poate fi încă evidentă

 > 90% bolnavi au anticorpi circulanţi împotriva unor exo-enzime streptococice:

Testul Streptozym masoara 5 tipuri de atc:

Antistreptolizina O (ASLO)

Anti-dezoxiribonucleaza B (anti-ADN-aza B)

Antistreptokinaza (ASK-aza)

Anti-nicotinamid dinucleotidaza (ANAD-aza)

Anti-hialuronidaza (AH-aza)

ASLO, anti-ADN-aza B, ANAD-aza şi AH-aza mai utile în infecţiile faringiene

AH şi anti-ADN-aza indicatori mai sensibili pentru infecţia streptococică cutanată

Titrul anticorpilor tinde să crească după 7 zile, vârf la 1 lună şi revine la normal după 3-4 luni

Testele sunt relativ specifice-rată fals-pozitivă <5%

Tratamentul precoce cu antibiotice poate să prevină dezvoltarea răspunsului în anticorpi, nu previne aparitia
GN , dar reduce severitatea

12
Diagnosticul GN acute poststreptococice

pe baza datelor clinice şi serologice, în special la copiii cu istoric tipic pentru infecţii streptococice faringiene
sau cutanate

Leziunea caracteristică la MO :

- GN proliferativă difuză

- Semilunele sunt neobişnuite

- Afectarea extraglomerulară este de obicei moderată

M.O.:Hipercelularitate intracapilară cu obstrucţia lumenului capilar şi prezenţa celulelor PMN

Microscopia imunofluorescentă

depozite granulare difuze ale IgG şi C3: “cer înstelat” (vezi poza slide 58)

Depunerea extensivă de imunoglobuline în peretele capilarelor glomerulare (“aspect de ghirlandă”) -

prognostic mai rezervat

Microscopia electronică

Depozite imune mari electronodense cu localizare subendotelială, subepitelială şi mezangială

13
Probabil depozitele subendoteliale şi mezangiale activează complementul , iniţiază chemotactismul
leucocitelor şi lezarea glomerulară

Depozitele subepiteliale mai evidente la ME - probabil datorită îndepărtării mai eficiente a depozitelor
subendoteliale şi mezangiale prin invazia fagocitelor

Depozitele imune extensive subepiteliale -“cocoaşe” (“humps” ) se asociază cu proteinurie mai severă, fiind
aşezate pe bariera de filtrare glomerulară pentru proteine.

M.E.:Depozite electron-dense dispuse subepitelial = humps-uri

Tratament

Eliminarea infecţiei streptococice cu antibiotice

Terapie suportivă până la rezoluţia spontană a inflamaţiei glomerulare

Odihnă la pat în timpul fazei inflamatorii acute

Diuretice şi hipotensoare pentru controlul volumului extracelular şi al tensiunii arteriale

Dializa : rar, pentru controlul hipervolemiei şi a sindromului uremic

Prognostic

GN poststreptococică are prognostic bun

Determină rar boală renală terminală

Hematuria microscopică poate persista până la un an de la episodul acut

Vindecarea este regula la copii

Adulţii pot rămâne cu afectare renală reziduală

14
GN infecţioase nestreptococice

GNA cu complexe imune datorate altor infecţii: virale, bacteriene, fungice,parazitare

GN proliferativă difuză cu complexe imune secundară endocarditei bacteriene acute şi subacute

-se asociază cu hipocomplementemie

-se vindecă după eradicarea infecţiei card.

Nefrita de şunt

- Secund. infectării şuntului ventriculoarterial inserat pentru tratamentul hidrocefaliei

- Cel mai frecvent microorganism este stafilococul coagulazonegativ
- Afectarea renală uşoară
- Hipocomplementemie
- Sindromul nefrotic: 30% din cazuri

GN proliferativă acută asociată infecţiei supurative cronice şi abceselor viscerale

Tipic: febră de origine necunoscută

un sediment urinar activ

Complexe imune conţinând IgG şi C3 detectate la biopsia renală

complement seric de obicei normal

15
NEFROPATIA LUPICA

Afectare renala in 60-70% de cazuri

Clasificare NEFROPATIA LUPICA a OMS a neritei lupice:

Clasa I-absenta leziunilor sau leziuni minime

Clasa II-GN mesangiala

Clasa III-GN focal segmentala

Clasa IV-GN difuza proliferativa (50% cazuri)

50% prezinta sindrom nefritic,aprox. 50% au sindrom nefrotic

Cea mai agresiva leziune renala - 30% progreseaza spre I Ren terminala

Clasa V-GN membranoasa

Clinic :

- Proteinurie

- Sediment alterat

- Insuficienţa renală.

Afectarea renală debuteaza precoce- de cele mai multe ori chiar de la diagnosticarea bolii

2/3 din bolnavi prezintă sindrom nefrotic, asociat sau nu cu grade variabile de Insuf. renală

1/3 – debut ca sindrom nefritic acut.

După instalarea IRC, activitatea bolii tinde să scadă

La bolnavii dializati puseele de activitate sunt foarte rare, insă odată

apărute denotă un progn. nefavorabil.

Complementul scade datorita activarii caii clasice

Afectarea renala se coreleaza cu titrul anticorpilor anti AND dublu catenar

Alti anticopi detectabili:

- anti-Sm (17-30%)
- anti-RNP (acompaniaza anti-Sm)
- anti-Ro (35%), anti-La (15%) and
- Ac anti-histone(70% in LE si95% in LE drog indus

16
Nefrita lupica clasa IV este cea mai frecventa cauza de deces in LE

Hipercelularitate: creste nr. cel. mezangiale, endoteliale, leucocite; cariorexis, picnoze

GN proliferativa. MO: Capilarele sunt permeab., se

dezvolta un mic crescent. IF: depozite capilare C3 in
patern granular. (Tip 4 GN lupica)

Nefrita lupica

Depozite subendoteliale circumferentiale Depozite subendoteliale Corpi hematoxilinici

Wire-Loop -> ingrosarea peretilor capilari

Tratament

Biopsia este esentiala pentru tratament!!

NU se face trat. pentru cei cu biopsie normală, sau cu depozite mesangiale de imunoglobuline, deoarece ei au
prognostic de supravietuire la 5 ani de 100% si resp 90%. Manifestările extrarenale vor dicta trat cu
glucocorticoizi, salicilati sau antimalarice.

17
Nefrita proliferativă – glucoc (iv.,pulsterapie, 1mg/kg/zi cu scadere gradata pe cateva luni la 10-5mg/dl pentru
doza de intretinere) + ciclofosfamidă (0.5g/m2 cu crestere gradata la max 1mg/m2, leucopenie!). Dupa 6 luni,
ciclofosfamida se poate intrerupe si inlocui cu azathioprina sau mycophenolat. Rata de suprav cu aceste
regimuri este de 60-90% la 5 ani.

Nefrita membranoasa IECA, IRA, glucoc, ciclofosf, azathioprina. Rata de suprav fara trat este de 70-90% la 5
ani, frecv de remisii spontane de 50%. In ciuda trat imunosupresiv max 20% dezvolta ESRD.

Microangiopatia trombotica asociata cu sd Ac antifosfolipidici din LES beneficiaza de trat anticoagulant cu INR
=3, probabil plasmafereza.

Glomerulopatia crioglobulinemica

Tipurile II si III, la femei, in decada 6.

Clinic: vasculita, ulceratii tegumentare, artralgii, fatigabilitate, fen Raynaud.

50% dezvolta afectare renala in 12-24 luni, manif prin proteinurie de rang nefrotic, hematurie microscopica,
HTA. Sd nefritic acut in 20-30% din cazuri, iar IRA oligurica in 5%.

Laborator: nivele scazute de C3, C4, CH50, HCV+.

Tratament: glucoc+/-ciclofosf, plasmafereza. Cazurile cu HCV+ benef de interferon, cu recadere dupa

intrerupere.

Rata de supravietuire la 10 ani este de 75%.

Nefropatia IgA (boala Berger) si purpura Henoch- Schönlein

Boala Berger este glomerulonefrita caract prin depunere de complexe imune continand IgA in mezangiul
glomerular.

purpura Henoch- Schönlein se caract prin rash petesial la extremitati, artrita, dureri abdominale,
glomerulonefrita.

Nefrita este prezenta la 80% din pacienti, manif ca sd nefritic si proteinurie moderata.

MO: proliferare mezangiala, proliferare difuza, sau necroza segmentala cu semilune.

IF: depuneri granulare mesangiale de IgA

ME: depozite immune dense mezangiale, subend si subepiteliale.

18
Tablou clinic

Hematurie – la 1-2 zile de la o ICRS

Proteinurie mica sau medie

Hipertensiune moderata

Insuficienta renala , de regula moderata

Functia renala se degradeaza rapid in H macrosc.

Tratament: suportiv, antibioticelor

Proteinurie 0,5-1 g IEC si AT II (antiproteinuric)

In forme severe steroizi si agenti citotoxici.

Evolutie cu remisiuni si exacerbari in cursul primului an dupa care intra in remisiune. Prognostic excelent, ESRD
apare in <10% din cazuri.

GLOMERULONEFRITE secundare BOLII MEMBRANEI BAZALE

Boala anti-membrană bazală glomerulară

Afecţiune autoimună

Autoanticorpii anticolagen de tip IV induc GNRP, GN cu semilune

Sindromul nefritic acut este rar

Complexul clinic : nefrită anti-MBG şi hemoragie pulmonară = sd. Goodpasture

Antigenul ţintă: o componentă a părţii necolagenice a lanţului α3 al colagenului de tip IV

Lanţul α3 este exprimat preferenţial în membrana bazală glomerulară şi alveolară

Trigger pentru pierderea autotoleranţei faţă de acest antigen Goodpasture: posibil o predispoziţie genetică –
sugerată de asocierea cu HLADRw2 şi de apariţia ocazională la germenii monozigoţi

Afecteaza mai frecvent bărbaţii fumători, care au suferit recent o I.A.C.R.S. sau o expunere la solvenţi volatili
de tip hidrocarburi => sugerează că diversele injurii care acţionează asupra membranei bazale alveolare pot
expune antigene Goodpasture ascunse interacţiunii cu autoanticorpi circulanţi

19
Legarea anticorpilor anti-MBG de MBG 

- activarea complementului
- atragerea leucocitelor
- GN proliferativă necrotizantă
- ruptura peretelui capilarelor glomerulare
- atragerea fibrinei în spaţiul Bowman
- formarea de semilune

Acelaşi mecanism determină în plămâni ruptura pereţilor capilarelor alveolare şi hemoragie pulmonara

Hematurie

Sediment urinar nefritic

Proteinurie subnefrotică

Insuficienţă renală rapid progresivă în săptămâni

Cu sau fără hemoragie pulmonară

Hemoptizia - mici infiltrate pulmonare şi dispnee moderată la efort până la hemoragie pulm. fatală

Markerul serologic pentru diagnostic: -anticorpi circulanţi anti-MBG cu specificitate pentru porţiunea NCI a
lanţului α3 al colagenului tip IV- detectaţi prin tehnici radioimune în serul a > 90% din pacienţi

Anticorpii circulanţi anti-MBG detectaţi la 60-80% din pacienţi prin imunofluorescenţă indirectă –prin
incubarea serului pacientului cu secţiuni din rinichii umani normali

Aproximativ 20% din pacienţi au titruri scăzute de ANCA, de obicei perinucleari

ANCA citoplasmatici pozitivi: indică coexistenţa unei vasculite renale extraglomerulare

raclinic

Frecvent anemie microcitară, hipocromă, hiposideremică prin hemoragii alveolare

Opacităţi neomogene bilaterale hilare şi bazale interstiţiale pe radiografia toracică - greu de diferenţiat de
edemul pulmonar sau infecţie

 capacitatea de difuziune a CO2 utilă pentru diagn. dif: crescută la pacienţii cu hemoragie pulmonară şi redusă
în infecţie sau edem pulmonar.

20
Biopsia renală: esenţială pentru diagnosticul nefritei anti-MBG

Morfologic:

la MO : GN proliferativă difuză cu leziuni focale necrotizante şi semilune în >50% din glomeruli (GN cu
semilune)

Imunofluorescenţa: evidenţiază depuneri de IgG liniare în panglică de-a lungul MBG

C3 este prezent cu aceeaşi distribuţie la 70% din pacienţi

Tratament

Precoce şi agresiv :

- Plasmafereza de urgenţă zilnic sau în zile alternative ,până când anticorpii anti-MBG nu mai sunt
detectaţi (de obicei 1-2 săptămâni)

- Prednison (1mg/kg/zi) în asociere cu ciclofosfamida (2-3 mg/kg/zi) sau cu azatioprina (1-2 mg/kg/zi)

- Precocitatea începerii tratamentului este determinantă pentru prognostic!!

Supravieţuirea

- la un an aprox. 90% dacă tratamentul este început înainte ca nivelul creatininei serice să depăşească 5 mg/dl

- scade la aprox. 10% dacă insuficienţa renală este mai avansată

Recăderile sunt frecvente , adesea anunţate de creşterea titrului anticorpilor

La pacienţii cu boală renală terminală se ia în considerare posibilitatea tansplantului renal.

SINDROM NEFRITIC ŞI GNRPS SECUNDARE GLOMERULONEFRITELOR PAUCI-IMUNE

GN pauci-imună

Principalele glomerulonefrite pauci-imune:

- GN cu semilune idiopatică limitată renal

- poliarterita nodoasă microscopică
- granulomatoza Wegener

21
GNRP este o formă clinică mai frecventă decât sindromul nefritic acut

Anatomie patologică

Glomerulonefrită necrozantă cu semilune afectând >50% din glomeruli (GN cu semilune)

Prezenţa ANCA la majoritatea pacienţilor

GN cu semilune idiopatică, limitată renal

Mai frecventă la pacienţii de vârstă medie

Uşoară preponderenţă masculină

Tipic GNRP

- Sindromul nefritic rar

- ANCA - de obicei ANCA perinucleari de tip IgG cu specificitate pt. mieloperoxidază - detectaţi la 70-90%
din pacienţi
- Nivelurile C3 : normale
- Complexele imune circulante, crioglobulinele, anticorpii anti-MBG sunt nedetectabili

MO : semilune; asociate frecv. cu GN necrozantă

Depozite imune rare sau absente

IF : depozite abundente de fibrină în semilune

Tratament :de obicei agresiv – glucocorticoizi +/-ciclofosfamidă sau azatioprină

Glomerulonefrita cronice

Definitie: Grup de afectiuni cu etiologie, mecanisme patogenice, tablou clinic, evolutie si tablou
morfopatologic complex, care au leziuni predominant glomerulare si progreseaza lent spre IR terminal.

Incidenta:

- Apropiata de a PNC
- 40-69 % din cauzele IRC

22
Etiologie

Primare

Secundare

Glomerulonefrite cronice primare

Definitie: Grup de afectiuni renale cu etiologie necunoscuta, care au leziuni predominant glomerulare fara
implicarea altor organe , care progreseaza lent spre IR terminala.

Anomalii urinare progresive

- proteinurie nefritica (<3,5 g/zi/ 1,73m2)

- proteinurie nefrotică (>3,5 g/zi/ 1,73m2)

si/sau
- hematurie

- HTA

- declinul functiei renale

- Biopsia renala – diagnostic histologic

Etiologie

- post infectioasa: GN poststreptococica, sifilis, endocardita, infectie HIV

- diabet

- neoplazii: Hodgkin, limfoame, melanom

- boli sistemice: LED lupis eritematos diseminat, PR, Sjogren,dermatomiozita, Goodpasture, sarcocidoza,
amiloidoza

- rejectie cronica de grefa renala,

- sindromul Alport – cauze genetice

- toxice: Au

23
Dg pac care sunt pe lista de predializa. Pe primul loc pac cu DZ (tip 2>tip 1) – endemie de obezitate si DZ

HTA locul 2 - cauza IRC in sectiile de dializa

Diagnosticul glomerulonefritei cronice

Consecinta \ urmarirea evolutiei GNA:

- sindrom nefritic/nefrotic

- +/-HTA - evolutie uneori severa

- anemie + HTA

- IRC - greu de diferentiat de alte nefropatii cronice

Sugereaza GNC:
- proteinuria + microhematurie
- eco: rinichi simetrici, mici + calice normale

Anatomopatologic

24
Ff multi glomeruli sunt partial/total hialinizati

Diagnosticul glomerulonefritei cronice-MO

A.cresterea celularitatii:

Infiltrare leucocitara: N, Ma, Mo

Proliferarea endocapilara : celule endoteliale , mesangiale

Proliferare extracapilara: celule epiteliale, cu crescent

B. Cresterea materialului extracelular

Localizarea complexelor imune

Ingrosarea MBG

Cresterea matricii de colagen (scleroza)

Depunerea de proteine plasmatice (hialinoza)

Necroza fibrinoida

Depunere de fibrinoid

Diagnosticul glomerulonefritei cronice-IF

Colorare lineara MBG

Anticorpi- anti MBG

proteine plasmatice (GN diabetica)

25
 lanturi usoare monoclonale

Colorarea complexelor imune granulare

mesangiale (nefropatia IgA)

peretele capilar (membranoasa)

mesangiu si capilar (nefropatia lupica)

Colorare neregulata

lanturi usoare monoclonale (amiloidoza AL)

proteine AA (amiloidoza AA)

Diagnosticul glomerulonefritei cronice-ME

A. Depozite de complexe imune electrono-dense

mesangiale (nefropatia IgA)

subendoteliale (GN lupica)

subepiteliale ( GN membranoasa)

B. Ingrosarea MBG (glomeruloscleroza diabetica)

C. Duplicarea MBG(GN membranoproliferativa)

Expansiunea matricii de colagen (focala si segmentala)

Depozite fibrilare ( amiloidoza)

Aspect histologic in GNC

- glomerulopatia cu modificări minime

- glomeruloscleroza focala si segmentală
- glomerulonefrita mezangioproliferativă
- glomerulonefrita membranoproliferativă
- glomerulopatia membranoasă
- nefropatia diabetică
- S Alport

26
 1. Nefropatia glomerulară cu modificări minime
- 80% din cazurile de sindrom nefrotic întâlnite la copii sub 16 ani şi 20% din cazurile apărute la adulţi.
- incidenţă maximă între 6-8 ani

Etiologie

Idiopatic

Cresterea incidentei HLAB12 sugereaza predispozitie genetica

Asociat cu

- medicamente ce determina nefrita interstitiala (rifampicina,AINS)

- HIV
- Consum de heroina,
- Boala Hodgkin si alte limfoame

IL 13 fuziunea

LIMF B - AR CONTRIBUI LA SINTEZA ACESTUI FACTOR SOLUBIl

Prezentare clinică

Sindrom nefrotic:

Proteinurie >3–3,5 g/24 h (la copii proteine cu GM mare IgG si α2-macroglobulina)

Hipoalbuminemie

Edeme

Hiperlipidemie

Lipiduria

Diateza trombotică

Declin în GFR în 10–30%.

Diagnostic anatomopatologic

MO : Arhitectura normală > glomerul morfologic normali

IF imunofluorescenta : -tipic fără depozite de imunoglobuline şi complement

-uneori moderată hipercelularitate mezangială şi rare depozite de C3 şi Ig M

-ocazional depozite de IgA la fel ca în nefropatia cu Ig A

27
ME : distrugerea difuză a proceselor podocitare (considerată anterior fuziunea proceselor podocitare)

Nefron normal NLM

ME: distrucţia (fuzionarea) proceselor podocitare IF: mici depozite mezangiale de Ig M

Tratament

- prognostic bun
- remisie spontană 30-40% copii, mai puţin la adulţi.

Glucocorticoizi: 90% copii şi 50% adulţi au remisie după 8 săpt. de prednison

- copii 60 mg/m2/zi 4 săpt urmat de 40 mg/m2 încă pt 4 săpt;

- adultii 1-1.5 mg/kg /zi 2-4 luni, urmat de 1 mg/kg încă 4-6 L; 90% adulţi au remisie dacă terapia durează 20
-24 săpt.

28
Agenţi alkilanţi: Ciclofosfamida (2-3 mg/kg/zi) sau clorambucil (0.1-0.2 mg/kg/zi) se încep după remisia indusă
de GS, se continuă 8 - 12 săpt.

Ciclosporina induce remisiune în 60 - 80% cazuri.

Agenţii citotoxici pot induce remisie la cazurile steroid rezistente.

Efecte secundare: risc de infertilitate, cistită, alopecia, infecţie şi cancer.

2. Glomeruloscleroza focală si segmentală

Diagnostic anatomopatologic

MO: colaps segmental glomerular afectând < 50% din glomeruli, cu depunere de material hialin amorf, proces
ce afectează preponderent glomerulii juxtamedulari.

ME constată alterarea epiteliului glomerular.

Nefron normal GSFS

GSFS HIV :disparitia anselor capilare, colapsul matricei mezangiale,

hipertrofia cel.epiteliale

29
Etiologie

- Idiopatică (majoritatea)
- În asociere cu boli sistemice sau medicamente: HIV, DZ, boala Fabry
- congenitală (hipertensiune capilară glomerulară): oligonefropatie, agenezie unilaterală renală.  
- Câştigată: 

nefropatie de reflux, glomerulonefrite sau nefrita tubulointerst.

- Alte boli ca răspuns adaptativ: obezitatea din sleep apneea, disautonomia familială. 
- Consumul de heroină.

Prezentare clinică

- Sindrom nefrotic 66% din cazuri:

- Proteinurie neselectivă >3–3,5 g/24 ore, edeme, lipidurie, hipoalbuminemie, hiperlipidemie, diateză
trombotică, declin lent în GFR în 10–30%.
- HTA
- IRA uşoară.
- Sediment urinar anormal:hematii, cilindrii hematici, leucocite.

Tratament

Remisie spontană rară.

Glucocorticoizi: proteinuria se remite după 8 săpt la 20-40% din pacienţi şi după 16-24 săpt răspund 70%.

Ciclofosfamida şi ciclosporina, induc remisia parţială/completă la 50-60% cazuri.

Mycophenolate mofetil este o optiune la cazurile rezistente.

Transplantul renal este complicat de recurenţa GSFS în 50% din cazuri şi de pierderea grefei.

Factori asociaţi cu risc crescut de recurenţă:

- interval scurt între debutul GSFS şi ESRD,

30
- vârsta tânără la debut,

- hipercelularitate mezangială.

Factori de prognostic nefavorabil

- Hipertensiunea arterială
- Funcţia renală anormală
- Rasa neagră
- Proteinuria de rang nefrotic

Glomerulonefrita proliferativă mezangială

La 5-10% din pacienţii cu sindrom nefrotic idiopatic biopsia renală constată creşterea difuză a celularităţii
glomerulare prin proliferarea mesangială, endotelială şi infiltrare cu monocite.

IF: depozite de IgA, IgG, IgM

ME: Îngroşare difuză a membranei bazale glomerulare cu

proiecţii subepiteliale (“spikes”) formate din depozite imune.

Glomerulonefrita membranoproliferativă (mezangiocapilară) (GNMP)

creşterea grosimii MBG şi a nr. celule

31
 Tip I Tip II

Diagnostic anatomopatologic

- proliferare difuză: celule mezangiale şi infiltrarea glomerulilor cu macrofage;

- expansiunea matricei mezangiale,
- îngroşarea şi duplicarea membranei bazale glomerulare (“şina de tramvai”).

Etiologie:

Idiopatice:

Tip I: cu depozite imune subendoteliale şi mezangiale (complexe imune fara complement) (90%)   

Tip II: cu depozite dense intramembranoase (C3 fara complexe imune)

Tip III: caracteristici mixte între GNMP şi nefropatia membranoasă

32
 Tip 1 Tip 2

Boli sistemice imunologice: SLE, crioglobulinemia mixtă, sdr Sjögren

Infecţii cronice: hepatita cronica activa si ciroza (de obicei asociata cu hepatita B sau C), HIV, endocardita
infectioasă, abcese viscerale.  

Cancere, leucemii, limfoame.

Consum de heroină, sarcoidoză, microangiopatia trombotică

Prezentare clinică:

Combinaţii variabile de sdr nefritic şi nefrotic.

Declin acut sau subacut în GFR.

Sediment urinar – microhematurie

Proteinurie frecvent de rang nefrotic

Tratament

Corticosteroizi

Imunosupresoare

Anticoagulante şi antiagregante plachetare

33
Plasmafereză (înlăturarea anticorpilor, antigenelor şi CIC)

Ciclosporina A (întrerupe răspunsul imun inhibând producţia de mRNA al IL2)

*În toate situaţiile în care GNMP asociază o infecţie, gestul terapeutic iniţial constă în eradicarea acesteia !!!

Glomerulopatia membranoasă

Etiologia

- Idiopatica (primara)
- Secundara
 boli autoimune (LES)
 boli infectioase (hepatita B)
 agenti terapeutici (penicilamina)
 neoplazii (cancer pulmonar)

MO: îngroşarea difuză a MBG, mai evidentă după colorarea cu acid periodic Schiff (PAS).

Boala de complexe imune

GNM Diagrama comparativa intre stadiile evolutive

34
Etiologie

Principala cauză a SN la adulţi (30-40%).

Incidenţa maximă la 30-50 ani,

Raport F:B=2:1,

Hipertensiunea apare la 10 -30% din cazurile în IRC

Idiopatica (majoritatea)

Boli sistemice sau medicamente: hepatita B şi C, sifilis, malaria, schistosomiaza, filariaza, endocardita. 

Neoplazii: carcinom de sân, plămân, colon, stomac şi esofag; melanom; neuroblastom.

Medicamente : penicilamine, captopril, AINS, probenecid,

Boli autoimune sistemice: SLE, artrita reumatoida, sdr Sjögren, boala Hashimoto, boala Graves, boala mixta de
tesut conjunctiv, ciroza biliara primitivă, spondilita ankilopoetica, dermatita herpetiforma, miastenia gravis,
sarcoidoza, DZ, boala Crohn, sdr Guillain-Barré, boala Weber-Christian, sdr Fanconi, deficit α1 antitripsină.

Diagnostic clinic: Sindrom nefrotic

Evoluţie:

Sdr nefrotic se remite spontan sau complet la 40% din pacienti. 30- 40% fac recăderi repetate. 10 - 20% suferă
declin progresiv lent în GFR cu ESRD în 10–15 ani.

Factori de prognostic grav:

- sex masculin

- vârstă înaintată

- HTA

- proteinuria severă

- hiperlipidemia

Tratament

Trialuri controlate cu glucocorticoizi nu au aratat ameliorarea proteinuriei sau protectie renală.

Ciclofosfamida, clorambucil şi ciclosporina au arătat reducerea proteinuriei şi/sau declinului în GFR.

35
Transplantul este tratamentul la pacienţi cu ESRD.

NEFROPATIA DIABETICĂ

Principala cauză a insuficienţei renale de stadiu terminal.

nefropatia complică 30% din cazurile de DZ tip 1 şi 20% din cazurile de DZ tip 2.

Diagnostic morfopatologic

- Glomeruloscleroza diabetică difuză

- Glomeruloscleroza nodulară = Boala Kimmelstiel Wilson : patognomonică pt.nefropatia diabetica

Factorii de risc ai afectării glomerulare:

- Hiperglicemia
- Hipertensiune glomerulară şi hiperfiltrare
- Hipertensiune sistemică
- Proteinuria
- Fumatul
- Polimorfismul genelor implicate în activitate axei RAA
- Hiperlipemia

Etiopatogenie

- hipertensiunea şi hiperfiltrarea glomerulară

- albuminuria (30-300 mg/24 ore) apare după min 5 ani de evoluţie a DZ 1.
- proteinuria apare după 5-10 ani de la instalarea microalbuminuriei.
- ESRD apare după 5-10 ani de la instalarea nefropatiei.

Diagnostic

Pacient cu diabet zaharat

- rinichii de dimensiuni normale sau crescute

- retinopatie diabetică proliferativă
- sediment urinar

36
Diagnostic anatomopatologic

MO: îngroşarea membranei bazale şi expansiunea mezangială prin acumulare de matrice extracelulară
(glomeruloscleroza PAS pozitivă). Aterosclerova vaselor renale

dimensiuni normale sau crescute ale rinichilor

IF: depunere de IgG în MBG în patern liniar

Glomeruloscleroza difuză Glomeruloscleroza difuză şi arterioloscleroza

Boala Kimmelstiel-Wilson Coloraţie PAS: îngroşarea membranei bazale

tubulare
37
Factorii trigger ai hiperproducţiei de matrice extracelulară:

- hipertensiune glomerulară
- efect direct al hiperglicemie pe cel mesangiale
- produşi finali de glicare avansată
- factori de creştere (GH, ILGF 1, Ag II)
- citokine TGF-, VEGF
- hiperlipidemia
- acumulare de sorbitol intracelular

glicozuria induce reabsorbţia glucozei legată de Na din tubii proximali, crescând volumul extracelular şi Na din
organism.

eliberare de peptid natriuretic din Mo cardiace induce natirureza prin dilatarea arteriolei aferente, ceea ce
creşte presiunea intraglomerulară şi RFG.

hipertensiunea glomerulară susţinută duce la îngroşarea MBG, creşterea producţiei de matrice extracelulară şi
glomeruloscleroză

Alte leziuni renale in DZ

- Pielonefrita cronica
- Necroza papilară – macro- şi microscopic

Tratament

Scopul este de a încetini progresia nefropatiei prin controlul

glicemiei *HbA1C ~ 6,5%

HTA (<140/90 mmHg)

presiunii capilare glomerulare (medicaţie)

Glicemia: dieta, ADO şi insulină.

IECA şi BRA medicaţia de ales ptr controlul HTA şi cea intraglomerulară.

38
Toţi patientii cu diabet trebuie urmariţi anual pt depistarea microalbuminuriei!

Mecanismul de acţiune al IECA şi BRA:

inhibă acţiunea Ag II vasculară sistemică şi arteriolele eferente.

atenuează efectul stimulator al Ag II asupra proliferării celulare glomerulare şi producerii de matrice.

beneficii:

întârzie timpul de instalare a ESRD cu 50% la pacienţii cu DZ 1.

independente de valorile TA

Pacienţii cu nefropatie peste 12 ani trebuie să primească IECA indiferent de valorile TA

Tratament

80% pacienţii cu DZ au nevoie de mai multe medicamente pt controlul HTA şi nefroprotectie.

dializa peritoneală sau hemodializa

transplant renal, cu/fără transplant de pancreas

AMILOIDOZA RENALĂ

Tipuri de amiloid

Tipul AA :

structura beta-pliată

polipeptid asociat amiloidului, derivat din proteine serice plasmatice (SAA = serum associated amyloid)

depunere : ficat, splină, rinichi

Tipul AL :

structura beta-pliată

polipeptid derivat din porţiunile N-terminale ale lanţurilor uşoare de IgG

depunere : cord, tub digestiv, piele, muşchi

39
Cea mai frecv boală infiltrativă glomerulara

Amiloidul se depozitează în glomerul şi membrană bazală tubulară

La coloraţia roşu Congo, în lumină polarizată, apar cristale birefringente de culoare verde crud (Granny Smith
apple).

Diagnosticul de amiloidoză se stabileşte prin biopsie rectala, renala

Amiloidoza localizata

Rinichiul este mărit de volum, cu consistenţă fermă, palid-albicios translucid (“rinichi mare slăninos”).

Microscopic - depunere selectivă la nivelul capilarelor glomerulare, mezangiu, în peretele arterelor mici,
subendotelial şi la nivelul membranei bazale în tubii contorţi, ce conţin în lumen cilindri hialini.

Evoluţia este spre sindrom nefrotic, cu insuficienţă renală cronică şi deces.

Splina este mărită, dură, palid-albicioasă

Sindromul Alport

Boală cu caracter ereditar, întâlnită mai frecvent la vârsta tânără şi în special la sexul masculin.

Transmiterea genetică: variabilă, fie autosomal dominant, fie autosomal recesiv, fie uneori legată de
cromozomul X

Clinic:

Surditate de tip neuro-senzorial

Afectare oculară (mai rară): sferofakie, conus cornean, rareori disfuncţie cerebrală

40
Afectare renală: hematurie microscopică sau macroscopică cu caracter recurent asociată uneori cu proteinurie
redusă

41