Glomerulopatia membranoasa

Clinica Nefrologie Fundeni

Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila
 Definitie

• Glomerulopatia membranoasa este o boala glomerulara mediata

imunologic, in care complexele imune se depoziteaza in regiunea

subpodocitara, pe suprafața subepiteliala a peretelui capilarului
glomerular.
 Etiologie

Etiologie
1. Primitiva (idiopatica) in 80% din cazuri
2. Secundara in 20% din cazuri
 Etiologie

1. Primitiva (idiopatica)

Una dintre cele mai frecvente cauze de sindrom nefrotic idiopatic

la adult, reprezentand intre 20 - 40 % in majoritatea studiilor,
frecventa crescand cu varsta, atingand 40% printre adultii peste 60
de ani.
 Etiologie

2. Secundara
Cauze secundare Exemple
Infectioase VHB, VHC, HIV, paraziti (filariaza, schistosomiaza, malaria),
lepra, sifilis, boala hidatica
Tumori maligne Tumori solide (plaman, prostata, colon), hematologice
(limfom non-Hodgkin, LLC), melanom, mezoteliom
Boli cu mecanism imun •LES (clasa V)
• tiroidita
• DZ tip 1
• poliartrita reumatoida
• spondilita ankilozanta
• sdr. Sjögren
• dermatomiozita
• GN crescentica anti-MBG
• vasculite ANCA-poz
•Boala grefa contra gazda
• transplant de celule stem autologe
 Etiologie

2. Secundara
Cauze secundare Exemple
Medicamente/ Toxine • AINS
• Inhibitori de COX 2
• Saruri Aur
• D- Penicilamina
• Captopril
• Clopidogrel
• Probenecid
• Trimethadiona
• Litiu
• Mercur
• Formaldehida
• Hidrocarburi
 Epidemiologia GP membranoase

• In SUA incidenta este estimata la 12/milion/an

• varsta medie intre 50 – 60 de ani
• predominenta 2:1 pentru barbati
• mai frecventa printre caucazieni, urmata de asiatici,
afroamericani, hispanici.
 Patogeneza GP membranoase

• Complexe imune formate in situ, in membrana bazala

glomerulara
- Depozite subepiteliale de IgG rezultate din formarea in situ de
complexe imune.
- Ag autolog – structuri subepiteliale (ex. proteina din membrana
podocitara)
- Ag heterolog circulant care traverseaza si se fixeaza in MBG
(proteine cationice / GM mica) (in GPM secundara).
 Patogeneza GP membranoase

• In 2009, Beck et al., raportau ca ~ 70 % dintre pacientii adulti cu GPM

idiopatica prezinta anticorpi IgG4 anti receptor pentru fosfolipaza A2
(PLA2R) de tip M, exprimat de podocit, care sunt prezenti in circulatia
sangvina si, de asemenea, depozitati in glomeruli.
• Deci, PLA2R pare a fi antigenul implicat în patogenia NM idiopatice, iar
pentru inițierea afecțiunii sunt necesare și modificări ale moleculelor
implicate în prezentarea antigenului (HLA-DQA1).
• Ulterior a mai fost identificat anticorpul IgG4 specific pentru
trombospondina (THSD7A), alt antigen din membrana podocitara, la 2-
5% dintre pacientii cu GPM.
 Patogeneza GP membranoase

Formarea depozitelor subepiteliale în nefropatia membranoasă. 1) Antigenii sunt

exprimati la suprafața pedicelelor in GPM idiopatica sau „plantati” în GPM secundara;
2) Sunt formati auto-anticorpii; 3) Complexele antigen-anticorp din depozite activeaza
complementul in spatiul urinar, rezultand cantitati sublitice de complex de atac C5b-C9
atasat membranei podocitului, care explica majoritatea leziunilor din GPM(5)
 Patogeneza GP membranoase

Consecintele activarii complementului (C5b-9) in spatiul urinar. Rezulta dezorganizarea

citoscheletului podocitelor si stergerea pedicelelor, productie crescuta de membrana
bazala, leziuni ale barierei de filtrare, mediate de radicali oxidanti si de proteaze.
Proteinuria intensa si activarea complementului determina leziuni ale celulelor tubilor.

CD2AP= proteina asociata CD2; SPARC = secreted protein acidic and rich in cysteine; PDGF = platelet
derived growth factor.
 Patologie

• Diagnosticul histologic prin punctie biopsie renala reprezinta

standardul de ingrijire a pacientului.

• Microscopie optica
- Modificari ale membranei bazale glomerulare (MBG), cu
ingrosare si formare de proiectii (spiculi) subepiteliali, pe fata
externa a peretelui capilar.
 Patologie – Microscopie optica

MBG ingrosata difuz. Proiectii (spiculi) subepiteliali, pe fata externa a peretelui capilar.
 Patologie – Microscopie optica

MBG ingrosata difuz. Proiectii (spiculi) subepiteliali, pe fata externa a peretelui capilar.
 Patologie

• Imunofluorescenta

Depozite granulare fine, difuze, uniforme de IgG

GPM idiopatica – IgG4
GPM secundara – IgG1, IgG3, IgM, IgA

Depozite de complement:
- C3, C4d si C5b-9
- C3, C5b-9, C1q in LES
 Patologie - Imunofluorescenta

Depozite IgG granulare difuze de-a lungul peretelui capilar.

 Patologie

• Microscopie electronica: depozite electrono-dense cu

localizare exclusiv subepiteliala.

Leziunile se constituie in 4 stadii

- stadiul 1: depozite subepiteliale mici, dense, dispuse intamplator; pedicelele

adiacente sunt tumefiate

- stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate intamplator si separate prin
proiectii, pedicelele sunt sterse
- stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor, incorporand astfel
depozitele intr-o MBG ingrosata
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si neregulata, cu zone
lucente.
 Patologie – Microscopie electronica

GNM stadiul I: depozite subepiteliale mici, dense, dispuse intamplator;

pedicelele adiacente sunt tumefiate.
 Patologie – Microscopie electronica

GNM stadiul II. depozitele sunt numeroase, dispersate intamplator

si separate prin proiectii. Podocitele au pedicele sterse.
 Patologie – Microscopie electronica

GNM stadiul III: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor,

incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata
 Patologie – Microscopie electronica

GNM stadiul IV. depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si neregulata,
cu zone lucente.
 Manifestarile clinice si paraclinice ale GPM

• debut: insidios
• proteinurie: sindrom nefrotic (75%)
• edeme: 60-80%
• Hipoalbuminemie (75%)
• Hiperlipemie (65%)
• Tromboemboli 1-7% (riscul creste daca albumina serica < 2,5 g/dl)
- tromboze (venele renale!!)
• hematurie microscopica 30 - 50%
• HTA: 30% - 50% din cazuri
• Functie renala scazuta la debut: 20%
• Anticorpi anti PLA2R 70 – 80%
• Anticorpi anti THS7DA 2-7%
• Asociere cu cancere 10% per global, 20% la varsta > 60 ani.
Algoritm propus pentru diagnosticul GP membranoasa
in functie de anticorpii identificati
 Diagnosticul pozitiv al GP membranoase

• Sindrom nefrotic moderat – intens, edeme (75%) + HTA si

hematurie microscopica in pana la 30-50% din cazuri, fara
insuficienta renala (80% la prezentare) si complement seric
normal.
• Biopsia renală este obligatorie.
• Anticorpii anti-PLA2R pot indica natura idiopatica a nefropatiei
membranoase.
 Evolutia naturala a GPM

• Remisiuni spontane in ~ 32% din cazuri intr-un interval mediu

de ~ 14 luni
• recaderi in 13-30%
• a 2-a remisiune spontana: 50%
• remisiune partiala cu proteinurie
• persistenta sindromului nefrotic
• Boala renala cronica progresiva la 60% dintre pacientii netratati,
35% dezvoltand BRC stadiul final in ~ 10 ani.
 Factori asociati cu riscul de pierdere progresiva a
functiei renale in GP membranoasa

• Evaluarea riscului renal se bazeaza pe determinarea în dinamica

(lunar, timp de 6 luni) a proteinuriei si a eRFG:
- risc scazut: proteinuria sub 4g/zi si eRFG normal
- risc mediu: proteinuria 4-8g/zi si eRFG normal sau aproape normal
- risc mare: proteinuria peste 8g/zi si eRFG scazut sau in scadere.
Riscul renal orienteaza nu numai prognosticul, ci si conduita terapeutica.
 Tratamentul GP membranoase
in functie de factorii de risc

• Pacienții cu risc scăzut de progresie vor primi tratament suportiv si vor fi

monitorizati lunar timp de 3 luni. Dacă la 3 luni apare remisiunea sau
proteinuria are tendinta la scădere, tratamentul va fi continuat, cu
monitorizare la 3 luni cel puțin un an si apoi anual timp de 5 ani. Dacă după 3
luni de tratament suportiv nu răspund (proteinuria nu are tendinta la scadere)
sau isi schimbă clasa de risc, o evolutie favorabila ulterioara este putin
probabila si se recomanda initierea tratamentului imunosupresor.
• Pacientii cu risc mediu si mare, ca si aceia care au manifestari severe ale
sindromului nefrotic au indicatie de tratament imunosupresor.
 Tratamentul suportiv in GP membranoasa

• Controlul TA
• Administrarea de inhibitor de enzima de conversie/blocant de
receptor de angiotensina pentru a scadea proteinuria
• Statine pentru hiperlipemie
• Restrictie salina si diuretice pentru controlul edemelor
• Dieta hipoproteica
• Administrare de anticoagulant atunci cand albumina serica < 2,5
g/dl, in prezenta si a altor factori de risc (ex. antecedente de TEP,
imobilizare, obezitate morbidă, IC cls III-IV, chirurgie abdominală,
ginecologică sau ortopedică).
 Tratamentul imunosupresor
al GP membranoase idiopatice
Protocolul IS Medicament, doze Observatii

Cura Corticoizi + ciclofosfamida Prima linie ghid

Ponticelli Metilprednisolon IV 1g/zi, 3 zile, PO 0,4g/zi 27 zile, in KDIGO 2012
modificata lunile 1, 3, 5
Ciclofosfamidă 2mg/kg zi 30 zile, în lunile 2, 4, 6
Inhibitori de Ciclosporina PO 3,5-5mg/kg zi în 2 prize la 12 ore (nivel A doua linie de
calcineurina plasmatic tinta 125–175 ng/ml), asociata cu prednison tratament ghid
(CNI) plus pos 0,15mg/kg zi, timp de 6 luni, apoi, in cazul unei KDIGO
corticosteroiz remisiuni partiale sau complete, continuat timp de 6 -12
i luni cu doze reduse de ciclosporina 1,5mg/kg zi) în
asociere cu prednison 0,15mg/kg zi.
Tacrolimus PO 0,05–0,075 mg/kg zi (nivel tinta 5-
9ng/mL) în doua doze la 12 ore timp de 12-18 luni, cu
sau fara prednison in doze mici
Rituximab 375 mg/kg, iv, saptamanal, 4 aplicatii Probabil va fi
375 mg/kg iv, o aplicatie, cu monitorizarea CD20 reconsiderata
1000 mg, doua aplicatii, ziua 1 si 15 prima linie de
tratament dupa
studiul MENTOR
 Transplantul renal in GP membranoasa

• Recurenta GP membranoase idiopatice pe grefa renala este de

50%, cel mai frecvent in primele 6 luni dupa transplantul renal.
• Nivelul crescut al proteinuriei si/sau nivelul crescut al anticorpilor
anti PLA2R cresc riscul de recurenta.
• Remisiunea spontana este observata in numai 7% din cazuri si
progresia clinica in ~ 50% din cazurile de recurenta.
• Tratamentul recurentei cu Rituximab conduce la remisiune in ~
82% din cazuri (53% completa, 29% partiala).