LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ : e rara la copii, mai frecventa la adulti si barbati

= boală malignă a celulei stem hematopoietice pluripotente caracterizată prin :

*proliferarea importantă a seriei granulocitare în toate stadiile de maturaţie
*prezenţa Crz.Philadelphia (Ph1) şi/sau a rearanjamentului BCR-ABL

E dovedita implicarea radiaţiilor ionizante in producerea LMC.

Markerul specific al bolii e Crz. Ph1 - prezent în 90-95% din cazurile de LMC
= un cromozom 22 scurtat rezultat în urma unei translocaţii reciproce t(9;22) între
braţele lungi ale crz. 9 (oncogena ABL) şi crz. 22 (oncogena BCR)

t(9;22) duce la formarea unei gene de fuziune hibride, a transcriptului BCR-ABL care :
-produce proteina p210, cu intensă activitate tirozin-kinazică si care influenţează procesul
de creştere şi diferenţiere celulară => celule leucemice
-are efect antiapoptotic : celulele Ph1+ scăpa procesului natural de apoptoză (moarte
celulară programată) => proliferare medulară anormală şi necontrolată a celulelor Ph1+

Dg. de LMC e pus pe prezenta :

 hiperleucocitozei
 devierea la stânga a seriei granulocitare (până la mieloblaşti)
 bazofiliei
 splenomegaliei marcate
Confirmarea dg. e adusă de evidenţierea crz. Ph1 sau a transcriptului BCR-ABL.

Clinic evolueaza în 2 faze: una cronică şi alta de acutizare (transformare blastică).

1.Faza cronică : durata variabila de 3-6 ani

-debut insidios, cu evoluţie mult timp asimptomatică si poate fi o descoperire
intamplatoare, cand leucocitele nu depăşesc 30.000/mm3
-simptomele nespecifice apar după câteva luni de evolutie
-uneori, debutul e brusc, marcat direct de complicaţii : infarct splenic, crize de guta, colica
renala, priapism, hemoragii retiniene, tromboze, sdr. de leucostaza
->90% din P cu LMC sunt dg. in faza cronica
-foarte rar (cazuri neglijate), boala e dg. în faza de metamorfozare blastică

Evolutia clinica e paralela cu modificarile hematologice :

Splenomegalia ferma, nedureroasa e semnul cel mai constant: creşte în paralel cu cifra
leucocitară, depăşeşte cu cel puţin 5 cm rebordul costal stâng în momentul dg.
La > 50% din cazuri poate atinge dimensiuni gigante (8-10 kg, până la creasta iliacă şi chiar
în jumătatea dreaptă a abd.) => fenomene de compresie intraabdominală.
Hepatomegalie progresivă
Paloarea muco-tegumentară
Dureri la compresiunea sternului
Paraclinic:
Hemograma:
 Hiperleucocitoză: 100.000-300.000/mm3
 Trombocitoza 500-600.000/mm3
 Anemie moderată, normocromă, normocitară

Frotiul periferic e caracteristic: prezenţa tuturor stadiilor de maturaţie granulocitară, de la

mieloblaşti, mielocite, metamielocite (deviere la stânga), la granulocitele nesegmentate/
segmentate/hipersegmentate.
Bazofilia e constantă 5-15%, poate atinge 30-40%.

Fosfataza Alcalină Leucocitară (scorul FAL) e :

 ↓ sau absentă în toate cazurile de LMC în faza de evoluţie cronică
 ↑ în fazele accelerată/de trasformare blastică

Mielograma: oferă posibilitatea evidenţierii crz. Ph1

-măduva bogată, hipercelulară cu predominanţa granulocitelor (80-90%)
-prezenţa tuturor formelor de maturaţie cu deviere la stânga
-seria eritrocitară e ↓
-seria megacariocitară e hiperplazica ↑
Biopsia osteomedulară poate aprecia fibroza reticulinică, frecvent prezentă, dar moderata.

Investigaţii citogenetice şi moleculare:

-evidenţierea crz.Ph1 din MO şi/sau a rearanjamentului BCR-ABL din MO/sângele periferic
-tehnicile RT-PCR sau FISH pot evidenţia gena BCR-ABL in LMC Ph1 negative la debut
-sunt 2 forme ale mutaţiei BCR-ABL:
 b2a2RNA (70% din cazuri)
 b3a2 RNA (30% din cazuri)- supravieţuire mai redusă.

Modificari Biochimice: Hiperuricemia, cresterea LDH, vit. B12 apar prin turnoverul crescut
al celulelor mieloide si sunt accentuate de terapia citostatica din cursul bolii.Explica :
- diateza urica: litiaza renala, nefropatie urica, artrita urica
- frecventa crescuta a UD/UD, prurit, urticarie la frig s.a

Durata fazei cronică a LMC e mult prelungită după introducerea TKI în trat. bolii.
Se obţin remisiuni, dar la un moment dat boala poate evolua înspre o LA terminală
(transformare blastică), frecvent constatându-se o fază accelerată a bolii, intermediară, dar
neobligatorie.

2.Faza accelerată a LMC - apariţia rezistenţei la tratament cu:

↑ progresivă a splinei, ↑ nr. de leucocite, ↑ FAL
↑ bazofilelor (>20%), a blaştilor (>10-19%), a promielocitelor
apariţia trombocitopeniei/trombocitozei permanente, evolutie citogenetica clonala cu
apariţia de anomalii cromozomiale adiţionale.
Bolnavul poate prezenta ↓ în greutate, febră, transpiraţii, dureri osoase persistente.
3.Faza acută (puseul blastic) a LMC
-poate să apară după faza accelerată sau prin transformarea blastică a fazei cronice
Fenomenele care anunţă acutizarea sunt :
-apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie) cu complicaţii
infecţioase şi hemoragice, dureri osoase, instalarea rezistenţei la tratament
-in sângele periferic şi/sau MO se constată o creştere ≥20% a blaştilor
-la biopsia medulară sunt grupuri/aglomerări de celule blastice
-criza blastică se asociază cu anomalii cromozomiale adiţionale
Rar, poate să apară o proliferare blastică extramedulară.

! Prezenţa formelor intermediare (mielocite, promielocite, metamielocite) diferenţiază

puseul blastic din LMC de o LA de novo (în care e prezent hiatusul leucemic, cu lipsa acestor
progenitori intermediari).

Dg. Diferenţial al LMC :

1.Neoplazii mieloproliferative cronice (Ph1 negative) in care e prezenta mutatia JAK-2:
Mielofibroza idiopatică Trombocitemia esenţială Policitemia vera

2.Reacţiile Leucemoide (in inf. bacteriene, intoxicaţii, tumori solide, după hemoragii mari)

3.Leucemia Acută (LAM/LAL), în LMC în fază de metamorfozare blastică (depistată tardiv)

A nu se omite faptul că 5% din LAM şi 25-30% din LAL pot fi Ph1+ .

4.Leucemia Mielomonocitară Cronică

Complicaţii
În faza cronică:
infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin splenomegalie;
hipersplenism (cu agravarea anemiei şi trombocitopeniei)
leziuni osoase, zona zoster, amenoree , priapism ,
ulceraţii peptice cu hemoragii gastro-intestinale (frecventa crescuta a UG/UD)
diateză urică, tulburări metabolice, crize de gută, colică renală, tromboze
sdr. de leucostaza (manifestări neurologice/insuficienţă resp. acuta) şi hipervâscozitate la
valori ale leucocitelor mult crescute (300.000-600.000/mm3)
Examenul FO : edem papilar, obstrucţii venoase, hemoragii retiniene

În faza acută apar complicaţii hemoragice şi infecţioase care sunt principala cauză de deces.
Prognostic LMC
Scorul Sokal(in momentul dg) – pt. P cu LMC trataţi convenţional cu ChT şi se bazează pe :
 vârsta pacientului
 mărimea splinei
 nr. de trombocite
 procentul de blaşti

Scorul Hasford a fost elaborat pt. P trataţi cu α-IFN :

parametrii Sokal + Bazofilia şi Eozinofilia la diagnostic.

Factori de prognostic negativ a LMC:

 Vârsta > 60 de ani
 Prezenţa simptomelor
 Statusul de performanţă scăzut
 Splenomegalia la > 10 cm sub rebordul costal
 Hepatomegalia
 Un procent >3% blaşti în MO/sângele periferic
 Bazofilia > 3% în MO sau > 7% în sângele periferic
 Anemia
 Trombocitopenia sau un nr. de trombocite >700.000/mm3
 Lipsa Ph1 sau a BCR-ABL
 Scăderea megacariocitelor
 Mielofibroza (creşterea reticulinei/colagenului)

Răspunsul citogenetic precoce (RCyP) la 6 luni de trat. a devenit un factor important cu

valoare prognostică, aratand probabilitatea de RCyC la 2 ani.

Examenul molecular (profilul citogenetic) : obţinerea unui RM minor, partial/complet in

fct. de nivelul BCR-ABL ofera informaţii cu valoare prognostică.
Nivel < 10% al BCR-ABL la 3 luni de trat => supravietuire mai buna la 5 si 8 ani.

Tratamentul LMC
-trebuie sa suprime clona patologică Ph1+ şi să asigure remisiunea hematologica,
citogenetica şi moleculara.

RHC: Răspunsul hematologic complet = normalizarea nr. de leucocite şi trombocite,

absenţa celulelor imature în sângele periferic, lipsa simptomelor şi semnelor clinice,
dispariţia splenomegaliei palpabile.

RCyC: Răspuns citogenetic complet = absenţa evidenţierii crz. Ph1

RMC: Răspunsul molecular complet = lipsa detectabilitatii transcripţiei BCR-ABL prin

RT-PCR (scaderea cu peste 4,5 log a nivelului acestuia comparativ cu valoarea mediana
pretratament) .

RMM: Răspuns molecular major = scăderea cu 3 log a niv. BCR-ABL.

1. Tratamentul în faza cronică a LMC
Terapia suportivă :
-combaterea leucocitozei: adm. de Hydroxiuree, Leucafereză
-combaterea trombocitozei: adm. de Hydroxiuree, Anagrelid, afereză
-prevenirea sdr. de liză tumorală: adm. de Allopurinol

Terapia standard pt. LMC e TKI = inhibitorii de tirozinkinază.

TKI generatia I : Imatinib mesylate
TKI generaţia a II-a : Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib
TKI generatia III : Ponatinib

LMC cu risc scăzut/intermediar

Tratamentul iniţial (de primă linie) se poate începe cu oricare dintre următoarele TKI:
Imatinib, Dasatinib, Nilotinib – oral pe o durată nedeterminată.

Înainte de începerea trat. cu Imatinib se va adm. terapie citoreductoare cu Hidroxiuree.

Rezistenta la trat. cu Imatinib apre in supraexprimarea BCR-ABL / prin aparitia de mutatii.
In cazuri rezistente la trat. cu Imatinib/recaderi se va trece pe TKI de generaţia a II a :
Dasatinib sau Nilotinib care comparativ cu Imatinibul :
-sunt inhibitori mult mai puternici ai BCR-ABL
-produc rate mai crescute ale RMM şi RcyC si o reducere a ratelor de progresie a bolii
-răspunsul precoce la trat. pledează pt. un prognostic mai favorabil al bolii
-RM cu nivel < 10% al transcriptului BCR-ABL la 3 luni de trat. e predictor pt. o
supravieţuire generală mai prelungită şi fără manifestări de boală.

TKI de gen. a II-a pot fi eficiente si impotriva mutatiilor, cu exceptia mutatiei T315I.

Ponatinib are activitate împotriva tuturor mutaţiilor BCR-ABL şi e singurul eficient în

rezistenţa la trat. produsă de mutaţia T315I. E opţiunea terapeutică la P iresponsivi la trat.
cu cel puţin 2 medicamente TKI. Are risc crescut de complicaţii tromboembolice.

La P cu LMC în fază cronică cu intoleranţă la trat. de primă linie (rar) se poate recurge la
una din terapiile: Bosutinib, Ponatinib, α-IFN pegylat , Transplant de celule stem

Definiţia răspunsului optimal la trat. cu TKI în LMC :

La 3 luni BCR-ABL ≤ 10% Ph+ ≤ 35%
La 6 luni BCR-ABL ≤ 1% Absenţa Ph+
La 12 luni si Oricand la > 12 luni BCR-ABL ≤ 0,1%

Impune schimbarea TKI:

 lipsa RHC la 3 luni
 lipsa oricărui răspuns citogenetic la 6 luni
 lipsa RM, cu valori BCR-ABL >10% la 6 luni
 lipsa RCyC la 12 luni
Monitorizarea răspunsului citogenetic şi molecular:
La dg.: examen citogenetic (Ph+) evaluarea BCR-ABL.
In timpul trat.:
*Det. transcriptului BCR-ABL la fiecare 3 luni până la obţinerea RMM (BCR-ABL ≤ 0,1%),
apoi la fiecare 3-6 luni. si/sau
*Examen citogenetic din MO la 3,6,12 luni până la obţinerea RCyC, apoi la fiecare 12 luni.
După obţinerea RCyC se va face doar monitorizarea moleculară.
In lipsă de răspuns/progresia bolii: RQ-PCR, analize mutaţionale, examen citogenetic al MO.
In faza blastică se face imunofenotipare.

NU se cunoaşte durata trat. cu TKI şi dacă acesta poate fi întrerupt în condiţii de siguranţă.
Faptul că TKI nu pot eradica clona de celule leucemice impune continuarea pe durată
netederminată a trat. Cu noile generatii de TKI exista speranta curabilitatii LMC.
Scopul final al trat. vizează înlăturarea bolii minime reziduale, cu obţinerea unei remisiuni
fără nevoie de tratament („treatment free remission”).

Alte opţiuni terapeutice in intoleranta la TKI sau cazuri refractare :

a)Monochimioterapia cu Hidroxiuree e trat. de baza la P care NU pot urma trat. cu TKI.
Necesită adm. continuă, iar pe termen lung are efect leucemogen. Se poate da:
-fie de la început
-fie înaintea trat. cu Imatinib/ alt TKI / α-IFN
-fie când se instalează rezistenţa la trat. cu un TKI

b)Alfa-interferonul care e o opţiune si în cazul sarcinii (TKI sunt CI la momentul

concepţiei/în timpul sarcinii).

LMC cu risc crescut

1. Tratamentul se va începe cu un TKI dupa schema de mai sus.
2. Transplant allogen de celule stem. => supravietuiri de durata in 60-70% din cazuri

2.Tratamentul LMC în fază accelerată

1.PoliChT de tipul Hidroxiuree + Ara-C + un TKI : Imatinib/Dasatinib/Nilotinib
Eficienta buna, dar mult mai scazuta decat in faza cronica.
Boala poate fi readusă în faza cronică.
2.Transplant allogen de celule stem cat mai rapid, după pretratamentul cu TKI =>
supravietuiri de durata in 20-25% din cazuri

3.Tratamentul LMC in faza blastica e similar cu cel aplicat în LA, dar cu rezultate mult mai
slabe şi supravieţuiri reduse. Combinaţiilor de poliChT li se poate asocia un TKI .
Transplantul allogen de celule stem e indicat şi în faza blastică, dar supravieţuirile de
durată sunt rareori obţinute.

Recent, noi rezultate terapeutice bune prin trat. cu Omacetaxin (un inhibitor al
sintezei/translaţiei proteice) adm. subcutanat, ca trat. de inducţie urmat de întreţinere.