LEUCEMIILE ACUTE

Leucemiile acute (LA)

Grup de afectiuni caracterizate prin proliferarea clonala de celule imature (blastice) n mduv i teritoriile extramedulare. Proliferarea blastica are ca rezultat supresia clonelor normale si aparitia sindromului de insuficienta medulara, exprimat clinic prin anemie, infectii si hemoragii. LA reprezint cam 10% din cancere, fiind principala cauz de deces prin cancer la populaia sub 35 ani. Din punct de vedere al originii celulelor blastice, LA sunt divizate in doua mari categorii

A. Leucemiile acute limfoblastice (LAL), rezultate din transformarea maligna a celulei stem limfoide B. Leucemiile acute mieloide (LAM), rezultate din transformarea maligna a celulei stem mieloide

LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE (LAL)

Epidemiologie
Incidena este de aproximativ 0,5-1,5/100.000/an. Repartiia pe sexe este egal. LAL este o boala a copilului si adultului tanar.
Este cea mai frecventa malignitate la pacientii sub 15 ani; LAL reprezinta aprox. 25% din toate cancerele si 75% din leucemiile diagnosticate in acest grup de varsta. Frecventa LAL scade apoi treptat, astfel incat la persoanele in varsta LAL este foarte rara.

 Etiologie.
Etiologia LAL este necunoscut. Se discuta rolul unor evenimente prenatale, intrauterine care pot duce la transformarea maligna. Astfel s-a observant ca daca un geaman univitelin dezvolta ALL in primul an de viata, sansa ca celalalt geaman univitelin sa dezvolte o LAL in urmatoarele luni se apropie de 100%. Lipsa contactului cu unele infectii in prima copilarie, datorat unei igiene exagerate. Contactul ulterior cu aceste infectii poate declansa un raspuns imun aberant care poate progresa spre malignitate Factori genetici. LAL este mai frecventa la copiii cu anomalii congenitale cum ar fi sindromul Down, neurofibromatoza, ataxiateleangiectazia, sindromul Li-Fraumeni, sindromul Klinefelter.

 Patogeneza
Anomalii citogenetice aparute intr-o singura celula stem limfoida (celula stem leucemica), anomalii care intereseaza in special cai de semnalizare intracelulara, cu pierderea capacitatii de diferentiere si cresterea capacitatii de proliferare.
Aceste anomalii duc ulterior la aparitia unui avantaj de crestere pentru descendentii celulei stem leucemice (clona leucemica) fata de celulele normale.

LAL necesita probabil mai multe anomalii citogenetice secventiale. Astfel, cea mai frecventa anomalie intalnita in LAL, translocatia t(12 ;21), are ca rezultat formarea unei gene hibride (TEL-AML1). Aceasta anomalie nu este insa capabila per se sa induca fenotipul leucemic, dar favorizeaza o instabilitate cromozomiala cu cresterea riscului aparitiei altor anomalii citogenetice si aparitia fenotipului leucemic. Clona malign suprim hematopoieza normal, cu reducerea numrului de elemente figurate normale (sindrom de insuficien medular).

 TABLOU CLINIC
Debutul este de obicei brusc , simptomatologia fiind dat n primul rand de cele 3 mari sindroame - sindromul anemic, sindromul hemoragipar i sindromul infecios.
Sindromul anemic: astenie, palpitaii, paloare Sindromul hemoragipar: petesii, echimoze, hemoragii mucoase Sindromul infecios: febra de tip septic, pneumonii, etc

Alte simptome i semne frecvent ntalnite:

Dureri osoase, articulare Semne de leucostaz: tulburri de contien, insuficien respiratorie, priapism, tromboze i necroze periferice. Adenopatiile si hepatosplenomegalia sunt frecvente in LAL. Uneori, in special in LAL de linie T adenopatille mediastinale sunt pe prim planul simptomatologiei prin sindromul de compresiune. Mai rar apare infiltraie cutanat - noduli de culoare roie-violacee de la civa mm la cativa cm, apar mai frecvent in LAL cu celule T. Sindrom meningeal, paralizii de nervi cranieni sau alte manifestari neurologice, expresie a infiltrarii blastice a SNC apar relativ frecvent, cam in 20% din LAL, Infiltratul leucemic testicular este relativ frecvent intalnit in LAL a copilului

 DATE DE LABORATOR
Hemograma:
Anemie Trombocitopenie Numr de leucocite: crescut, normal sau sczut.

Tabloul sanguin
Prezena de celule imature, nucleolate (blatii) n procente variabile Particularitile blatilor la coloraia uzual (May-Grunwald-Giemsa) sugereaz uneori subtipul de LAL, cum ar fi citoplasma bazofil vacuolizat in LAL tip Burkitt (L3). Citochimia: peroxidaza negativa, pozitivitatea "n blocuri" la coloratia PAS

Imunofenotipizarea prin citometrie in flux (flow cytometry):

markeri de linie B (CD10, CD19, CD20, CD22) markeri de linie T (CD3, CD7) markeri de celula limfoida nediferentiata (HLA-DR, TdT) In unele cazuri se evidentiaza markerul de celula stem, CD34

Medulograma:
De obicei hipercelularitate, mai rar mduv srac (LA hipoplastic). Prezena blatilor limfoizi n procent de peste 20% reprezint principalul criteriu de diagnostic al LAL. Seriile mieloide normale sunt reduse, uneori practic inexistente.

Blasti limfoizi intr-un caz de LAL comuna

Blasti vacuolati in maduva unui caz cu LAL tip B (Burkitt)

 Modificri bio-umorale:
Hiperuricemie, hiper sau hipocalcemie, hiper/hipofosfatemie, hipoalbuminemie

Anomalii citogenetice.
Anomaliile de numar. In 30% din cazuri, mai ales la copii, se evidentiaza hiperdiploidie (>47 cromozomi). Translocatii:
t(12 ;21) care are ca rezultat la fuziunea genei TEL (sau ETV6) de pe cromozomul 12 cu cu gena AML1 (RUNX1) de pe cromozomul 21 ducand la o formarea unei gene hibride (TEL-AML1 sau ETV6-RUNX1). Prezenta TEL-AML1 este asociata de obicei cu un prognostic favorabil. t(9;22), (Ph1), este intalnita la pana la 15% din cazurile de LAL, in special de linie B. Translocatia duce, ca si in cazul LMC la fuziunea BCR-ABL.
Punctul de ruptura este diferit fata de cel din LMC, ducand la aparitia proteinei cu activitate tirozin-kinazica p190 (diferita de cea din LMC, p210). LAL Ph1 pozitive raspund favorabil la tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinaze dar prognosticul pe termen lung este defavorabil

t(4;11), t(11;14) sunt asociate cu anomalii ale genei MLL, aflate pe cromozomul 11 (11q23) t(8;14) este specifica pentru LAL B de tip Burkitt

 CLASIFICAREA LAL
LAL de linie B
proB - (5% din copii, 10% din adulti) HLA-DR+, TdT+, CD19+, uneori CD34+ comuna - (65% copii, 50% adulti) HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+ preB (15% copii, 10% adulti) HLA-DR+, TdT+, CD19+, CD10+/-, imunoglobuline M citoplasmatice (cIgM) + B matur (3% din copii, 5% din adulti) HLA-DR+, CD19+, CD20+/-, CD10+/-, IgM de suprafata (sIgM) + ; acest subtip se asociaza cu un aspect citologic de tip Burkitt

LAL de linie T
PreT (1% din copii, 7% din adulti) TdT+, CD3+, CD7+ T matur (11% din copii, 17% din adulti) TdT+, CD3+, CD1a+, CD5+

 Prognostic
Prognosticul este foarte bun la copii, cu vindecari in aproximativ 70% din cazuri dupa chimioterapia conventionala. La adulti, prognosticul este mult mai sever:
vindecari 20-30% din cazuri cu chimioterapia conventionala Dupa transplant alogenic - vindecari 40-50%

Factori de prognostic negativ:

Leucocitoza peste 40.000/mmc Imunofenotipul T si B matur (Burkitt) Prezenta infiltratului SNC Prezenta t(9;22) si a anomaliilor ce intereseaza cromozomul 11

Factori de prognostic pozitiv:

Imunofenotipul comun si preB

 Tratamentul LAL
In leucemiile acute in general, tratamentul este complex, constand din masuri de ordin suportiv si chimioterapie. Scopul tratamentului este vindecarea, iar prima etapa o constituie obinerea remisiunii complete (RC). RC poate fi definit ca o vindecare aparent.

Criteriile de RC in LAL sunt:

Lipsa organomegaliilor i adenopatiilor. n sangele periferic: neutrofile >1500/l, trombocite >100.000/l, fr blati pe frotiu. Mai puin de 5% blati n mduva osoas, iar acesti blasti sa nu fie limfoizi. Lichid cefalorahidian normal. Lipsa anomaliilor citogenetice.

Masuri de ordin general si tratament suportiv:

Izolarea pacientului intr-un salon cu cat mai putine paturi, de preferinta 1 pat. Mentinerea igienei personale instruire pacient si personal mediu. Suprimarea periajului dentar. Inlocuirea cu bai de gura si gargarisme Instalarea unui cateter central in caz ca se preconizeaza chimioterapie agresiva. In caz de neutropenie sub 1000/l, utilizarea mastilor de catre toti cei care viziteaza pacientul (inclusiv medici, personal mediu). Profilaxia hiperuricemiei si a complicatiilor acesteia : allopurinol, alcalinizare. Antibioterapie :
Profilactica : de obicei de folosesc fuorochinolone (ciprofloxacina, levofloxacina) asociate cu antifungice (fluconazol, voriconazol, posaconazol). In caz de neutropenie febrila (neutrofile<1000/mmc, febra peste 38) se preleveaza culturi (hemoculturi, urocultura, cultura sputa, etc) si se incepe tratament antibiotic empiric cu spectru larg urmand ca ulterior sa se modifice antibioterapia in functie de rezultatul examinarilor bacteriologice si de evolutia pacientului.

Tranfuzii :
Masa eritrocitara :Hgb<7g/dl (indicatie relativa) Masa trombocitara: Tr <10.000/mmc. In caz ca exista fenomene hemoragice se poate indica masa trombocitara si la valori mai mari ale trombocitelor. Masa granulocitara: indicatiile sunt limitate, in caz de neutropenie <500/mmc, cu febra rezistenta la antibioterapia tintita. Plasma proaspata congelata (PPC). Este utila in cazul pacientilor care se prezinta cu coagulare intravasculara diseminata (CID) manifesta (mai rar in cazul LAL, mai frecvent in LAM, in special in subtipul M3).

Factori de crestere. In neutropenii severe (<500/mmc): G-CSF sau GM-CSF

 Chimioterapia.
Scheme de polichimioterapie: asociere de antracicline cu alcaloizi de vinca rosea i corticoizi la care se adaug antimetabolii i ageni alchilani n diverse doze i ritmuri. Exist protocoale diferite pentru copii i aduli, n special n cea ce privete tratamentul post-inducie, adulii necesitnd doze mai mari de chimioterapie, avnd n vedere prognosticul mai defavorabil. In general chimioterapia in LAL prezinta o serie de etape: inducerea remisiunii, profilaxia meningitei blastice, consolidarea remisiunii si tratamentul de intretinere.
inducerea si consolidarea dureaza aproximativ 6 luni si reprezinta o chimioterapie intensiva, intermitenta, cu doze medii si mari de citostatice
Inducerea consta in combinatii de citostatice incluzand antracicline, alcaloizi de vinca, ciclofosfamida, L-Asparaginaza, corticoizi Se asociaza introducerea intra-tecala de MTX si ARA-C (in scop de prevenire a meningitei blastice) Consolidarea: doze mari de MTX si ARA-C

intretinerea se face pana la 2-3 ani, constand in doze mici de citostatice luate continuu. (6-mercaptopurina si metotrexat) a la longue (pana la 2-3 ani).

 Tratamentul unor forme particulare de LAL.

LAL Philadelphia t(9;22) pozitiva: se adauga inhibitori de tirozin-kinaza - imatinib in doze de 600800mg/zi a la longue. LAL-B. In LAL cu celule B (tip Burkitt), CD20+ se asociaza anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab)

 Allo-transplantul de celule stem hematopoietice (allo-TCSH)

In general, in LAL, allo-TCSH nu se indica in prima remisiune: o mare parte din pacienti (mai ales copiii) se vindeca doar cu chimioterapie conventionala
Indicatia cea mai frecventa in a doua/a treia remisiune, ca tratament de salvare

Se indica totusi in prima remisiune in LAL Ph+, sau la adulti in prezenta factorilor de prognostic negativ

Auto-transplantul de celule stem hemaopoietice (auto-TCSH)

In cazurile in care nu se gaseste donator pentru allo-transplant

LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE (LAM)

Epidemiologie
Incidenta LAM: 5-8/100.00/an - creste odata cu varsta
LAM este foarte rara la copii 2/100,000/an inainte de 40 de ani 10-12/100,000/an dupa 65 ani.

Repartiia pe sexe este egal.

Etiologie
Etiologia este necunoscuta. Sunt implicati o serie de factori favorizanti:
Fizici: radiaiile ionizante i electromagnetice Chimici: solveni organici (benzen, toluen etc), unele medicamente (cloramfenicol, fenilbutazon, ageni alchilani). Factori genetici:
Incidena crescut n unele boli congenitale: boli congenitale caracterizate prin fragilitate cromozomial (sindromul Bloom, anemia Fanconi, sindromul ataxie teleangiectazie) alte anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, Klinefelter, Patau)

O serie de boli hematologice preced LAM, sau constituie un risc pentru apariia acesteia:
Bolile mieloproliferative cronice Sindroamele mielodisplazice Hemoglobinuria paroxistic nocturn Limfoame maligne, mielom multiplu - dup tratament cu radiaii sau ageni alchilani

 Patogenie
LAM sunt boli clonale. Defectul genetic este situat la nivelul celulei stem multipotente mieloide sau la nivelul progenitorilor mieloizi. Anomaliile citogenetice intereseaza gene implicate in cresterea si diferentierea celulara normala. Leucemogeneza in LAM este un proces multi-step, fiind necesare cel putin doua lovituri (two hits) la nivelul genomului unei celule stem pentru a da nastere unei clone cu fenotip LAM:
O lovitura la nivelul unor gene care codifica factori de transcriptie, avand ca rezultat perturbarea procesului de diferentiere celulara.
gene implicate: NPM1 (nucleophosmin 1), RAR- (retinoid acid receptor alpha), CBF (core binding factor), CEBPA

O lovitura la nivelul unor gene care codifica gene implicate in proliferarea celulara ca de exemplu genele care codifica tirozinkinaze:
gene implicate: FLT3 (fms-like tyrosine kinase3), c-kit, n-ras

Lovitura 2: proliferare Lovitura 1: blocaj de diferentiere

Hematopoieza leucemica
NPM1, CEBPA, RARA, RUNX1, MLL, WT1 FLT3, RAS, KIT

Hematopoieza normala

 DATE CLINICE
Simptomatologia este asemanatoare celei din LAL cu exceptia faptului ca adenopatiile si hepatosplenomegalia apar mult mai rar, doar in subtipurile cu componenta monocitara. Debutul este de obicei brusc, simptomatologia fiind dat n primul rnd de cele 3 mari sindroame - sindromul anemic, sindromul hemoragipar i sindromul infecios.
Sindromul anemic: astenie, palpitaii, paloare Sindromul hemoragipar apare de obicei pe fondul trombocitopeniei, mai rar, in special in subtipul M3 (leucemie acuta promielocitara) pe fondul unor tulburri de coagulare sau fibrinoliz.
peteii, echimoze, epistaxis, gingivoragii, metroragii hemoragii digestive hemoragii retiniene, hemoragii cerebrale

Sindromul infecios, apare pe fondul neutropeniei.

febr de tip septic infecii respiratorii, digestive, cutanate, ulceraii bucale, angin ulceronerotice

Alte simptome i semne frecvent ntlnite:

Dureri osoase, articulare Semne de leucostaz: tulburri de contien, insuficien respiratorie, priapism, tromboze i necroze periferice (in special in subtipul M3). Semne directe ale infiltraiei leucemice: adenopatii, hepatosplenomegalie, hipertrofie gingivala mai frecvente in LAM cu componenta monocitara infiltraie cutanat - noduli de culoare roie-violacee de la civa mm la 2-3 cm (leucemide) de asemenea specifice pentru LAM cu componenta monocitara Simptome neurologice, datorate infiltratiei SNC de asemenea mai frecvente in LAM cu componenta monocitara

DATE DE LABORATOR
Hemograma:
Anemie Trombocitopenie Numr de leucocite: crescut, normal sau sczut.

Tabloul sanguin:
Prezena de celule imature, nucleolate (blatii) n procente variate i a celulelor mature, expresie a hematopoiezei normale restante ("hiatus" leucemic). Blastii au uneori particularitati morfologice care sugereaza originea (mieloblasti, monoblasti, eritroblasti, megacarioblasti)

Citochimia:
mieloperoxidaza: specifice pentru mieloblati, promielocite, monoblati -naftil-esteraza: specific pentru monoblati

Analiza imunofenotipic cu anticorpi monoclonali:

markeri granulo-monocitari (CD11b, CD13, CD14, CD17, CD33) markeri eritrocitari (glicoforina A, spectrina, antigenii de grup sanguin) markeri megacariocitari (GP Ib, GP IIbIIIa sau CD61, factorul von Willebrand)

Medulograma:
De obicei hipercelularitate, mai rar mduv srac (LA hipoplastic, LAM7) Prezena blatilor n procent de peste 20% Seriile mieloide normale: reduse, uneori practic inexistente. Prezenta elementelor displazice din cele trei serii mieloide este frecventa. Atunci cand displazia este prezenta la 2 sau 3 serii mieloide, in mai mult de 50% din celulele acelei linii vorbim despre LAM cu displazie multiliniara (LAMdm) Biopsia osteo-medular nu este de obicei necesara pentru diagnostic; este utila in LA megacarioblastic (M7) unde se evidentiaza mielofibroza.

Blast cu corp Auer LAM2

Promielocit cu multiplii corpi Auer LAM3

Monoblasti LAM5

Eritroblast patologic LAM6

 Analiza citogenetica (cariotipul) esentiala pentru prognostic si strategia terapeutica:

t(8;21), t(15;17), inv16, t(16;16): prognostic favorabil: 10-15% cariotip normal, trisomie 8 (8+): prognostic intermediar: 40-50% anomaliile cromozomilor 3, 5, 7, anomaliile cromozomiale multiple: prognostic defavorabil: 25-30%

Genetica moleculara (PCR) poate detecta anomalii ale genomului care uneori nu se observa la analiza citogenetica:
Fuziunea AML1-ETO specifica pentru t(8;21) prognostic favorabil Fuziunea PML-RAR specifica pentru t(15;17) prognostic favorabil Fuziunea MYH11-CBF specifica pt. inv(16) prognostic favorabil Mutatiile genei NPM1 (nucleophosmin 1), sunt cele mai frecvente anomalii moleculare detectate in LAM (aproximativ la 30% din cazuri) prognostic favorabil Mutatiile genei FLT3 (FMS-like tyrosine kinase-3) sunt de asemenea frecvente (20-30%) - prognostic nefavorabil. Mutatiile genei C/EBPA (CCAT/enhancer-binding protein alpha), sunt intalnite in 5% din cazuri - prognostic favorabil.

Translocatia t(8;21) cu aparitia genei de fuziune AML1-ETO (RUNX1-RUNX1T) pe cz. 21

Clasificarea LAM
Clasificarea morfologica FAB (dateaza din anii 80).
M1 = mieloblastic fr difereniere M2 = mieloblastic cu difereniere (peste 10% component granulocitar maturativ) M3 = promielocitar M4 = mielomonoblastic: component monocitar (monoblati monocite) >20% n mduv. M5 = monoblastic: componenta monocitar >80% M6 = eritroleucemia acut: eritroblatii reprezint >50% din celulele medulare M7 = megacarioblastic

Clasificarea FAB este depasita:

Nu ia in considerare anomaliile citogenetice Nu are o utilitate practica deosebita in orientarea strategiei terapeutice (cu exceptia tipului M3

Clasificarea OMS (WHO) 2000, revizuita in 2008:

LAM cu anomalii citogenetice recurente
LAM cu t(8;21) LAM cu eozinofilie si inv16 sau t(16;16) Leucemia acuta promielocitara (M3) cu t(15;17) LAM cu anomalii ale cromozomului 11q23 Entitati provizorii bazate pe analiza moleculara:
LAM cu NPM mutant LAM cu CEPBA mutant

LAM cu displazie multilineara

Dupa sindrom mielodisplazic (SMD) Fara SMD anterior

LAM legat de chimio/radioterapie anterioara (LAM secundare)

Dupa agenti alkilanti/radioterapie Dupa inhibitori de topoisomeraza-2

LAM neclasificate altfel (practic subtipurile FAB in lipsa criteriilor specificate anterior)
LAM cu diferentiere minima (corespunzand tipului FAB M0) LAM fara maturatie (corespunzand M1) LAM cu maturatie (corespunzand M2) LAM mielo-monocitica (corespunzand M4, M5) Eritroleucemia (M6) Leucemia acuta megacariocitara (M7)

Clasificarea OMS are o utilitate practica mai mare decat FAB in orientarea tratamentului

 Evoluie, prognostic
In general prognostic infaust, cu supravietuire mediana de cateva luni totusi in ultimele decenii s-au facut progrese importante, cu posibilitatea vindecarii la unii pacienti, in functie de factorii de risc Factori de prognostic favorabil vindecari 30-50%:
Varsta <60 ani Subtipul FAB M3 cu t(15;17) vindecari 70-80% Prezenta t(8;21) si inv16 vindecari 40-60% Prezenta mutatiilor genenor CEPBA si NPM1

Factori de prognostic nefavorabil vindecari 5-10%:

Varsta >60 de ani LAM cu displazie multiliara LAM secundare anomalii ale cromzomilor 3, 5, 7, 11q23, anomalii cromozomiale multiple

Tratamentul LAM
Ca si in cazul LAL, tratamentul este complex,. constand din masuri de ordin general si suportiv (izolare, igiena, antibioterapie, transfuzii) si chimioterapie. Scopul tratamentului este vindecarea, iar prima etapa o constituie obinerea remisiunii complete (RC):
Lipsa organomegaliilor i adenopatiilor. n sngele periferic: neutrofile >1500/l, trombocite >100.000/l, fr blati pe frotiu. Mai puin de 5% blati n mduva osoas. Lichid cefalorahidian normal. Lipsa anomaliilor citogenetice.

 Chimioterapia standard (cu exceptia LAM3):

Inducere: schema ICE 2 cure
Idarubicina (iv sau po) 12mg/m2 zilele 1,3,5 Citozinarabinozid (Ara-C) (iv, 24 ore) 100-200mg/m2, perfuzie continua, zilele 1-7 Etopozid (iv, 30min) 100/m2, zilele 1-5

Consolidare: doze mari de Ara-C 3-4 cure

Ara-C (iv 3h, la 12 ore) 3g/m2 zilele 1-3

Tratamentul LAM3
Inducere:
Acid all-trans retinoic (ATRA) 45mg/m2, p.o, ziua 1 pana la remisiune completa (de obicei 14-21 zile) Idarubicin 12mg/m2, zilele 2, 4, 6, 8

Consolidare:
Idarubicin 5 mg/m2 zilele 1-4, repetat la 28 zile, 3 cicluri

Intretinere (la 28 zile de la ultima consolidare) pana la 2 ani de la debut

- Purinethol 90 mg/m2/zi, p.o. zilele 1-5 ale fiecarei saptamani (luni-vineri) - Methotrexate 15mg/m2, p.o., ziua 6 (sambata) - ATRA 45mg/m2/zi, p.o., zilele 1-15, la 3 luni

 Transplantul allogenic de celule stem hematopoietice (Allo-TCSH)

Indicat pacientilor <60 ani aflati in prima remisiune, cu exceptia celor cu profil citogenetic favorabil Vindecari dupa Allo-TCSH 40-50% Risc de mortalitate peri-transplant 15-20%

Transplantul autolog
indicatii limitate in lipsa unui donator pentru Allo-TCSH, la pacienti in resuta

Tratamentul persoanelor in varsta (>65 ani):

De la caz la caz in lipsa co-morbiditatilor chimioterapie standard La pacientii cu co-morbiditati Ara-C in doza mica, tratament suportiv cu chimioterapia standard riscurile depasesc beneficiile