Leucemiile cronice

Leucemiile boli tumorale ale sistemului hematopoetic caracterizate prin proliferare blastomatuas a celulelor sangvine i lezarea mduvei oaselor. Se manifest prin dereglarea procesului de maturizare i de difereniere a celulelor sangvine, nmulirea intens a acestora n toate organele hematopoetice, sporirea numrului de leucocite ntrun mm de snge pn la sute de mii (norma fiind de 6 8 mii), apariia n snge circulant a formelor nemature de leucocite (mielocite, mieloblati, limfoblati .a). Meteologia i patogenia leucemiile nc nu snt complect stabilite. Prezint interes unele teorii privind etiologia leucemiilor (de pild, chimic, virotic, genetic, a radiaiei ionizate .a). Clasificrile moderne ale leucemiei au la baz particularitile morfologice, citochimice i cariologice ale celulelor sangvine nedifereniate. Leucemiile pot fi acute i cronice, ns durata lor nu pot servi drept criteriu de clasificare . Clasificare: I. Dupa evolutie: 1.Leucemii acute: proliferare a formelor celulare imature (blastice) (tulburari de proliferare + blocarea maturarii) evolutie rapida, prognostic infaust 2. Leucemii cronice: prolifereaza elementele celulare mature (doar tulburari de proliferare) o evolutie lenta, prognostic mai bun II. Dupa elementele celulare care prolifereaza: 1. Leucemii mieloide (granulocitare) acute cronice 2. Leucemii limfoide (limfocitare) acute cronice Leucemiile cronice se caracterizeaz prin dereglarea parial a procesului de maturizare i difereniere a elementelor figurate ale sngelui, de aceea sngele conine un numr suficient de celule sangvine mature. Datorit acestui fapt formele cronice ale leucemii evolueaz mai lent i ntr-o form mai uoar dect cele acut. n schimb celulele sangvine regenereaz intens i ca urmare numrul de leucocite dintr-un mm de snge atinge valori de sute de mii. Dintre leucemiile cronice snt fregvente mieloleucoza, limfoleucoza, eritremia .a.

Clasificare:
Leucemia mieloida cronica (LMC) Leucemia limfoida cronica (LLC)

Leucemia granulocitara cronica (mieloleucoza cronica, leucemia mieloida cronica) este o boala mieloproliferativa cronica, caracterizata prin proliferarea excesiva a granulocitelor. Afectiunea este generata de o tumoare cu deviere minima. Sub influenta unor factori etiologici necunoscuti (benzen, radiatii ionizante), apare o anomalie cromozomiala a celulelor stem din maduva osoasa, urmata de hiperplazie medulara globala (boala mieloproliferativa -panmielopatie: leucocitoza, poliglobulie, trombocitoza). Boala apare ntre 35 si 45 de ani, mai frecvent la barbati, si poate fi identificata prin doua anomalii caracteristice: cromozomul Philadelphia si fosfataza alcalina leucocitara foarte scazuta .

Simptome
Debuteaza insidios, cu senzatia de greutate n hipocondrul stng (datorita splenomegaliei), pierdere ponderala, transpiratii, febra (cresterea metabolismului). Semnul principal este splenomegalia (unii bolnavi o descopera singuri), enorma, uneori ajungnd pna la creasta iliaca, producnd fenomene de compresiune. De obicei nedureroasa, poate deveni dureroasa n cazul infarctului splenic. Infiltratia leucemica intereseaza mai rar ficatul (hepatomegalie), ganglionii (adenopatii), rinichii. Prin acelasi mecansim mai pot aparea hemoragii retiniene, surditate, leziuni nervoase, hemiplegii, priapism (tromboza corpilor cavernosi), dureri osoase. Hiperuricemia este frecventa. Hiperplazia medulara intereseaza toate grupele celulare. Granulocitele sunt aproape normale ca functie, dar numarul lor este foarte mare (10 000 - 300 000/mm , chiar un milion); sunt prezente elementele tinere (mielocite, metamielocite nesegmentate). Caracteristica este cresterea numerica a bazofilelor. De obicei trombocitele sunt n numar crescut, conducnd la aparitia trombozelor. Forma aleucemica nu exista, dar forma subleucemica (20 000 - 50 000/mm ) poate reprezenta debutul bolii. Semne si simptome tardive: - anemie - splenomegalie (marirea in volum a splinei) - dificultati respiratorii

- oboseala - paloare - infectii frecvente - sangerari diverse - mici leziuni ale pielii (petesie) - dureri articulare sau osoase Un simptom caracteristic al acestui tip de leucemie este marimea volumului splinei. In forma sa juvenila, LMC se manifesta prin paloare, pierdere in greutate, dureri de cap, transpiratii abundente si infectii recurente Cauze Leucemia mieloida cronica are drept cauza un proces complex de mutatii cromozomiale. Procesul incepe prin crearea cromozomului Philadelphia, numit dupa orasul in care a fost descoperit la inceputul anilor '60. Aceasta anomalie consta intr-o translocatie reciproca de material genetic intre cromozomii 9 si 22. Un fragment din cromozomul 22 este transferat pe cromozomul 22, si viceversa. Rezultatul este o scurtare a bratului lung al cromozomului 22. Acest cromozom anormal poarta denumirea de cromozom Philadelphia. Fragmentul translocat din cromozomul 22 formeaza o gena numita BCR-ABL. La randul ei, aceasta gena produce o proteina anormala numita tirozin kinaza, care duce la cancer deoarece determina producerea anarhica de celule sangvine. Celulele sangvine sunt produse in maduva osoasa. In conditii normale, maduva osoasa produce celule imature (stem) in mod controlat. Acestea se maturizeaza si se specializeaza, transformandu-se intr-un anumit tip de celula sangvina (globule rosii, globule albe sau plachete sangvine). Atunci cand imbatranesc, aceste celule mor in mod natural si sunt inlocuite de altele noi, intr-un ciclu continuu. In leucemia mieloida cronica, producerea de celule sangvine devine anarhica, necontrolata. Tirozin kinaza determina o producere excesiva de globule albe de catre maduva osoasa. Dintre acestea, numeroase sunt considerate celule leucemice, deoarece contin cromozomul Philadelphia. La inceput, aceste globule albe functioneaza in mod normal. Dar ele nu se maturizeaza complet si in timp, se acumuleaza, suprimand in cele din urma productia de celule sangvine normale. Astfel, pacientii cu LMC sunt vulnerabili la infectii, hemoragii si la alte probleme potential fatale. In stadii avansate, evolutia LMC devine mai complexa, cuprinzand noi mutatii cromozomiale. Cauza aparitiei cromozomului Philadelphia ramane necunoscuta. Diagnostic Testele si procedurile medicale utilizate pentru diagnosticarea LMC sunt: -Examenul fizic examinarea ganglionilor limfatici, a splinei si abdomenului. - Numararea formulei sangvine (NFS) - Mielograma analiza celulelor maduvei osoase pune in evidenta proliferarea celulelor polinucleare. - Tehnica FISH (hibridizarea in situ cu markeri fluorescenti) test ce pune in evidenta anomaliile cromozomiale si poate detecta prezenta cromozomului Philadelphia. In cazuri rare, alte forme de leucemie pot prezenta acest cromozom anormal. De asemenea, la un numar mic de pacienti cu LMC, cromozomul Philadelphia este absent. Aceste cazuri justifica necesitatea efectuarii unor teste suplimentare. - Reactia de polimerizare in lant (PCR) test ce poate detecta prezenta genei anormale BCR-ABL . Testul poate fi efectuat pe o mostra de maduva osoasa sau de sange. - Teste imagistice efectuarea unei ecografii sau a unei tomografii computerizate (CT) are drept scop punerea in evidenta a afectarii unor organe (marirea in volum a splinei, de exemplu). Stadiile leucemiei mieloide cronice Leucemia mieloida cronica este clasificata in trei stadii progresive. Trecerea de la un stadiu la altul reprezinta o agravare a bolii. Identificarea stadiului de LMC este importanta pentru adoptarea unui tratament optim. Stabilirea stadiului de LMC depinde de factori precum numarul de celule sangvine, procentul de celule imature (blasti) si volumul splinei. Boala evolueaza in mod normal in trei faze: faza cronica (in care numarul de celule anormale din maduva osoasa este mai mic de 5%), faza de accelerare (numarul de celule creste la 30%) si faza critica (in care numarul de celule anormale depaseste 30%). Evolutie Aspectul prezentat evoca un tesut mieloid, usor anormal, o tumoare cu deviere minima, dar care se poate transforma brusc sau progresiv (1-2 ani) n forma acuta. Se nmultesc granulocitele tinere, cresc mieloblastii n snge, se accentueaza anemia, apar hemoragii datorita scaderii trombocitelor, se maresc ganglionii. Febra este semnul cel mai precoce de activizare. Semnele de alarma Pacientul acuza oboseala, febra inexplicabila, greutate abdominala. La examen, medicul poate palpa splina marita, dar acest semn este inconstant. In 50% din cazuri, la numararea sangvina sistematica sau efectuata din alte motive se descopera o leucocitoza importanta (crestere a numarului de leucocite), asociata cu prezenta in sange a celulelor prezente in mod normal in maduva osoasa. Tratament

Tratamentul LMC este sistematic si mai agresiv decat in cazul LLC, deoarece este amenintat prognosticul vital. Progresia celulelor canceroase poate fi intarziata cu ajutorul unui tratament medicamentos, dar in mod inevitabil, acest tip de leucemie se transforma intr-o leucemie acuta. La copii, tratamentul chimioterapeutic este recomandat in aceasta situatie si, in general, are succes. In forma adulta, acest tip de leucemie isi pastreaza caracterul cronic si se poate prelungi mai multi ani. Obiectivul tratamentului este acela de a reduce numarul de globule albe si precursoarele acestora cu ajutorul medicatiei orale. Tratamentul nu este curativ, dar contribuie la obtinerea unei remisii pe termen lung a bolii. Medicamentele citotoxice Medicamentele utilizate pentru tratarea leucemiei mieloide cronice actioneaza prin inhibarea tirozin-kinazei, proteina prezenta in unele celule leucemice. Cele doua medicamente aprobate de FDA in acest scop sunt imatinib si dasatinib Un studiu publicat in 2006 arata ca pacientii cu LMC tratati cu imatinib prezinta un procent mare de remisii si un procent mic de reaparitie a leucemiei dupa 5 ani. Transplantul de celule stem Transplantul de celule stem este singurul tratament potential curativ al LMC. Dar aceasta procedura prezinta numeroase riscuri si un numar mare de complicatii, unele dintre ele fiind potential fatale. In prezent, transplantul de celule stem este recomandat doar atunci cand celelalte terapii au esuat, sau in cazurile in care evolutia bolii nu a fost intrerupta. In cazul in care nu se gaseste un donator compatibil, se opteaza pentru o recoltare de celule stem de la pacient, cand boala este in remisie. Daca boala se agraveaza ulterior, celule stem sanatoase pot fi transplantate pentru a se obtine o noua remisie. Chimioterapia Numerosi pacienti diagnosticati cu leucemie mieloida cronica urmeaza o serie de chimioterapie pentru a distruge globulele albe aflate in exces. De asemenea, chimioterapia poate fi efectuata daca celelalte terapii nu functioneaza, daca boala se agraveaza, sau in pregatirea pentru un transplant de celule stem. Terapia biologica Un medicament injectabil numit interferon alfa este tratamentul standard pentru LMC. Acest medicament reduce proliferarea celulelor leucemice prin stimularea sistemului imunitar. Interferon este utilizat atunci cand alte terapii nu functioneaza sau nu reprezinta o optiune, ca de exemplu in timpul unei sarcini. Dar medicamentul provoaca si efecte adverse grave: oboseala, dureri osoase, cefalee si varsaturi Leucemia limfatica cronica este o boala a tesutului limfatic, caracterizata prin acumularea de limfocite mici, incompetente imunologic, adenopatii bilaterale si simetrice si splenomegalie. Apar de obicei dupa 50 de ani si este de doua ori mai frecventa la barbati dect la femei, fiindu-i specifica proliferarea excesiva a limfocitelor mici, areactive, care invadeaza toate regiunile disponibile. Astfel, apar cele doua manifestari principale: infiltrarea organelor (adenopatii, splenomegalie, insuficienta medulara etc.) si tulburari imunologice. Leucemia limfoida cronica (LLC) este un tip de cancer al sangelui si al maduvei osoase -tesutul spongios din interiorul oaselor care produce sangele. LLC este unul din cele patru tipuri principale de leucemie, care evolueaza lent si afecteaza globulele albe (limfocitele) al caror rol este de apara organismul impotriva infectiilor. In conditii normale, maduva osoasa produce celule imature (stem) in mod controlat. Acestea se maturizeaza si se specializeaza, transformandu-se intr-un anumit tip de celula sanguina. Atunci cand imbatranesc, aceste celule mor in mod natural si sunt inlocuite de altele noi, intr-un ciclu continuu. Dar, la bolnavii de leucemie limfoida cronica, maduva osoasa produce limfocite anormale, care nu se maturizeaza complet si nu mor in mod natural. In timp, acestea se acumuleaza in exces si suprima productia de celulele sanatoase, lasand organismul expus la infectii si la alte complicatii. In urma cu un deceniu se credea ca leucemia limfoida cronica afecteaza doar varstnicii si ca nu prezinta suficiente riscuri pentru a justifica aplicarea tratamentelor impotriva cancerului. Solutia adoptata era supravegherea atenta. In prezent, testele de laborator recente au dus la o intelegere mai profunda a acestui tip de leucemie si au schimbat in mod sensibil conduita terapeutica in leucemia limfoida cronica. Se stie acum ca LLC poate avea forme violente la unii bolnavi. Desi supravegherea atenta este in continuare cea mai buna solutie pentru unele leucemii limfoide cronice, noile medicamente pot ajuta persoanele diagnosticate cu forme violente de LLC. Semne si simptome Pacientii cu leucemie limfoida cronica sunt deseori asimptomatici. Debutul este lent, insidios. Atrage atentia asupra bolii fie afectarea starii generale, cu astenie, anorexie si pierdere n greutate, fie prezenta adenopatiilor. Adenopatiile - de obicei superficiale - reprezinta semnul cel mai frecvent al bolii. Ganglionii cervicali, axilari si inghinali - prinsi n ordinea mentionata - sunt mobili, moi, nedurerosi. Adenopatiile profunde, mediastinale si mezenterice, produc rare fenomene de compresiune. Splenomegalia poate fi moderata sau enorma (infarcte splenice, hemoragii, perisplenite), caz n care se nsoteste de hipersplenism. Hepatomegalia moderata (uneori cu icter si ascita), infiltrarea glandelor salivare si lacrimale (sindrom Mickulicz), a pielii (eritrodermie generalizata - cu aspect de "om rosu") si hipertrofia amigdalelor sunt semne constante. Prin nlocuirea celulelor hematopoietice din maduva de catre celulele leucemice apare insuficienta medulara, cu anemie, trombopenie si neutropenie.

Examenul sngelui arata 100 000 - 200 000/mm3 leucocite, cu predominanta limfocitelor (80 - 90%), anemie, trombopenie si neutropenie. Mielograma confirma diagnosticul. Limfocitele mici sunt nefunctionale, nu produc anticorpi (imunoglobuline), fiind incompetente imunologic. Aceasta explica si cresterea susceptibilitatii la infectii. Cauze Cauza leucemiei acute limfoide este afectarea ADN-ului celulelor din maduva osoasa. In conditii normale, ADN-ul poate fi comparat cu un set de instructiuni ce stabileste modul si timpul in care celulele cresc si se divid. Unele gene, numite oncogene promoveaza diviziunea celulara. Altele, numita gene supresoare tumorale, incetinesc diviziunea celulara si determina distrugerea celulelor la momentul adecvat. Leucemia survine atunci cand afectarea ADN-ului determina activarea oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare tumorale. In aceasta situatie, producerea de celule devine anarhica, necontrolata. Maduva osoasa produce celule imature care se transforma in celule leucemice numite limfoblasti. Celulele anormale nu pot functiona in mod corect, se pot acumula, suprimand productia de celulele sanatoase. Numerosi pacienti cu leucemie limfoida cronica prezinta deletii cromozomiale pierderea unui fragment cromozomial. Unii pacienti prezinta un cromozom suplimentar sau o alta anomalie cromozomiala. Majoritatea cazurilor de LLC nu sunt ereditare, desi un numar mic de pacienti prezinta un istoric familial pozitiv pentru leucemie limfoida cronica sau limfom. Diagnostic Uneori medicul descopera, in timpul unui examen al abdomenului, o splenomegalie(crestere in volum a splinei) sau amigdale marite. Dar, in mod obisnuit diagnosticul este stabilit prin numararea formulei sangvine (NFS). Numararea formulei sangvine este un examen microscopic ce permite numararea elementelor figurate ale sangelui. In cazul unei leucemii limfoide cronice, NFS va pune in evidenta un nivel foarte crescut de limfocite (limfocitoza), ce persista timp de mai multe saptamani. In schimb, numarul de globule rosii este uneori scazut. In ultimul deceniu, alte teste diagnostice au inceput sa fie utilizate, pentru a indica gradul de agresivitate al LLC. Potrivit cercetatorilor, leucemia limfoida cronica are cel putin forme: boala poate avea o evolutie lenta, tratamentul nefiind necesar, sau, dimpotriva, poate fi agresiva, cu consecinte grave. Urmatoarele teste de laborator pot confirma diagnosticul de leucemie limfoida cronica, contribuind la identificarea pacientilor cu forma agresiva a bolii: - Imunofenotipul stabileste daca numarul crescut de limfocite din sange se datoreaza unor procese reactive (cauzate de infectii sau inflamatii) sau de procese canceroase. Imunofenotipul contribuie la distingerea dintre leucemia limfoida cronica de alte tipuri de leucemii si limfoame. - Analiza citogenetica acest test detecteaza modificarile cromozomiale, precum deletiile (pierderea) unor fragmente ale cromozomilor. Metoda numita hibridizare in situ cu markeri fluorescenti (FISH - fluorescent in situ hybridization) detecteaza anomaliile cromozomiale asociate cu leucemia limfoida cronica ce nu pot fi depistate cu ajutorul testelor cromozomiale standard. Analiza citogenetica contribuie si la distingerea dintre leucemia limfoida cronica de alte tipuri de leucemii si limfoame. Ea poate pune in evidenta formele agresive ale bolii Stadializare Dupa confirmarea diagnosticului, urmatorul pas consta in determinarea stadiului leucemiei limfoide cronice. Majoritatea tipurilor de cancer sunt clasificate in cinci stadii intre 0 si IV, in functie de dimensiunea tumorii si de prezenta metastazelor. Dar, leucemia nu implica prezenta unei tumori, astfel incat boala necesita o alta metoda de clasificare. Exista doua sisteme de stadializare ale leucemiei limfoide cronice: -Sistemul Rai clasificarea LLC in cinci stadii intre 0 si IV, in functie de numarul de plachete sangvine si de globule rosii, precum si in functie de inflamatiile splinei, ficatului sau ganglionilor limfatici. - Sistemul Binet presupune clasificarea LLC in trei stadii de la A la C, in functie de numarul de plachete sangvine si de globule rosii, precum si de numarul zonelor ganglionare afectate ganglionii limfatici din zona inghinala, axilara, etc. Sistemul Rai este utilizat indeosebi in Statele Unite, in timp ce sistemul Binet este utilizat cu precadere in Europa. Evolutie Evolutia este lent progresiva. Remisiunile terapeutice sunt frecvente. Exista forme de boala agresive (supravietuiri de 2 - 3 ani) si forme neagresive (supravietuiri de 10 - 20 de ani). Cauzele cele mai frecvente de deces sunt anemia hemolitica autoimuna, infectii si casexia. Tratament Tratamentul depinde de gradul de evolutie a LLC, definit prin 3 stadii: A. Asimptomatic crestere izolata a numarului de limfocite din sange B. Mai putin de trei zone ganglionare afectate C. Atingere ganglionara difuza, anemie, scadere a numarului de plachete sangvine In formele simple, asimptomatice (stadiul A), este suficienta o simpla supraveghere medicala. Tratamentul nu se impune decat in formele mai severe (stadiile B si C) si consta indeosebi in chimioterapie.

Tratamentele utilizate opresc evolutia bolii o anumita perioada de timp dar nu sunt curative. In plus, ele pot provoca o serie de efecte adverse. De aceea, cea mai importanta decizie terapeutica priveste necesitatea tratamentului. Spre deosebire de alte forme de leucemie, LLC nu necesita in toate cazurile instituirea unui tratament. La varstnici sau la pacientii asimptomatici cu LLC in stadiu incipient, riscurile asociate cu urmarea tratamentului sunt mai importante decat riscurile bolii. In aceste cazuri, cea mai buna optiune este expectativa vigilenta, ce consta in monitorizarea pacientului, cu ajutorul testelor de sange si a examenelor fizice. Daca simptomele se agraveaza, medicul si pacientul vor decide conduita urmatoare. In general, tratamentul este indicat pacientilor ce prezinta simptome, infectii recurente sau o forma rapid progresiva a bolii, indicata de modificarile din numarul celulelor leucemice. Forma de tratament depinde de factori precum varsta, starea generala de sanatate, agresivitatea bolii si rapiditatea cu care aceasta evolueaza. Optiunile de tratament pentru LLC sunt: - Chimioterapia principala forma de tratament pentru leucemia limfoida cronica. Chimioterapia consta in utilizarea de substante chimice (administrate pe cale orala sau intravenoasa) pentru a distruge celulele leucemice. Totusi, tratamentul antreneaza si distrugerea unor celule sanatoase si provoca efecte adverse: greturi, varsaturi, inapetenta, oboseala, caderea parului si susceptibilitate crescuta la infectii. - Terapia biologica Numita si imunoterapie, terapia biologica consta in utilizarea de substante chimice pentru a distruge celulele canceroase si pentru a intari capacitatea sistemului imunitar de a lupta impotriva bolii. Anticorpii monoclonali reprezinta o forma de terapie biologica. - Transplantul de maduva osoasa Aceasta procedura medicala poate fi efectuata cu maduva osoasa provenind de la un donator compatibil (transplant alogenic). In alte cazuri, transplantul este efectuat cu ajutorul unei grefe de maduva osoasa prelevata de la pacient (transplant autolog). Totusi, aceasta procedura este rareori utilizata in tratamentul leucemiei limfoide cronice, deoarece este indicata doar la un numar redus de pacienti. - Transplantul de celule-tem Aceasta procedura utilizeaza celule-stem recoltate din sangele perific. La fel ca si cazul transplantului de maduva osoasa, transplantul de celule-stem este indicat doar unui numar redus de pacienti cu leucemie limfoida cronica.

Leucemia cu celule paroase este un tip de cancer in care maduva produce prea multe limfocite. Este o
forma de leucemie limfatica cronica, celula originara fiind limfocitul B. cest tip de cancer al maduvei si sangelui are o evolutie destul de imprevizibila: se poate agrava foarte repede intr-un interval scurt sau poate ramane in acelasi stadiu ani de zile. Este o leucemie destul de rara, reprezentand aproximativ 2% din totalitatea leucemiilor diagnosticate si mai putin de 2000 de cazuri nou aparute in America de Nord si in Europa de Vest impreuna in decursul unui an. Boala are aceasta denumire din cauza aspectului celulelor la microscop (celulele maligne emit numeroase proiectii citoplasmatice la suprafata). In mod normal, maduva osoasa produce celule stem (progenitoare si imature). Acestea, sub influenta diversilor stimuli si factori de crestere se diferentiaza in celule cu o anumita activitate bine stabilita. O celula stem sangvina poate deveni o celula progenitoare mieloida sau limfoida. La randul ei, celula mieloida da nastere la 3 tipuri de celule sangvine mature: - eritrocite (rolul lor este de a transporta oxigen si alte substante nutritive spre intregul organism) - leucocite, cu rol de protectie impotriva infectiilor - trombocite, care au rol in hemostaza, prin capacitatea lor de a forma cheaguri de sange. Celula stem limfoida se transforma in limfoblast si acesta, la randul lui formeaza 3 tipuri de limfocite: - limfocitul B care este capabil sa produca anticorpi pentru a facilita lupta impotriva infectiilor - limfocitul T care vine in ajutorul limfocitului B - celulele NK (natural killer) care ataca celulele canceroase si virusurile Deci, o celula stem sangvina trece prin mai multe etape pana sa devina o celula rosie, alba sau un trombocit. In leucemia cu celule paroase apare o proliferare anormala a celulelor stem care se transforma intr-un procent mult mai mare in limfocite. Aceste limfocite anormale sunt LB monoclonale care ajung sa infiltreze sistemul reticuloendotelial al pacientului si sa afecteze in mod grav functionarea corecta a maduvei, ceea ce va duce la insuficienta medulara cu pancitopenie (scaderea semnificativa a tuturor celulelor produse de maduva: eritrocite, trombocite, leucocite). Celulele leucemice pot infiltra si ficatul si splina determinand aparitia organomegaliilor. Clinic, datorita functionarii deficitare a celulelor sistemului imun, pacientul se va confrunta cu infectii recurente, cu anemie si hemoragii intense. Leucemia cu celule paroase este incadrata in leucemiile limfatice cronice, este un cancer cu celule B mature. Exista 2 variante de leucemie cu celule paroase: cea care afecteaza cu precaderea barbatii si populatia asiatica si varianta non-asiatica (care este mult mai dificil de tratat comparativ cu forma clasica de leucemie cu celule paroase sau cu alte forme de leucemii cronice).

Varianta de leucemie cu celule paroase se caracterizeaza prin leucocitoza marcata (uneori chiar peste 100000/ mm3), evolutie mai agresiva care impune tratament intens si administrat frecvent, celule cu nucleu excesiv de mare comparativ cu dimensiunile lor, productie relativ scazuta de fibronectina (productia excesiva a acesteia este o caracteristica a leucemiei cu celule paroase) si exprimare scazuta a CD25 la suprafata celulelor (cantitatea scazuta a acestui receptor pentru interleukina 2 explica de ce acest tip de leucemie este mai rezistenta la tratament). Prognosticul (sansele de vindecare) depinde de: - viteza evolutiei leucemiei - raspunsul la tratament. Tratamentul corect duce in cele mai multe cazuri, la instalarea remisiunii (perioada in care leucemia este asimptomatica) Cauze si factori de risc Cauzele de aparitie a leucemiei cu celule paroase raman necunoscute, insa se pare ca nu este determinata de consumul de tutun, de expunerea la radiatii ionizante, pesticide sau chimicale industriale. Boala apare mai frecvent la populatia alba si afecteaza mai mult barbatii (raportul barbati : femei este de 5:1). Varsta medie de aparitie este de 50 de ani (varianta de leucemie cu celule paroase apare insa mai frecvent dupa 70 de ani). Exista o serie de factori de risc ce cresc sansele de aparitie a acestei forme de leucemie. Sunt studii care demonstreaza ca exista o corelatie intre expunerea la benzen, organofosforice si alti solventi, precum si infectia cu Citomegalovirus si aparitia bolii. Totusi, expunerea pacientului la anumiti factori de risc nu duce in mod obligatoriu la leucemie, cum nici evitarea lor nu protejeaza pacientii de boala. In cazul in care pacientii considera ca au fost expusi unor factori de risc, sunt sfatuiti sa anunte cat mai rapid medicul. Semne si simptome Semnele si simptomele leucemiei cu celule paroase sunt nespecifice si includ: astenie fizica si psihica, infectii recurente si dureri cu localizare subcostala. Cel mai frecvent, pacientii cu leucemie cu celule paroase se plang de oboseala permanenta (expresia clinica a anemiei). Aproximativ 1/3 au hemoragii recurente datorita trombocitopeniei, iar o alta treime prezinta febra si infectii datorita neutropeniei. Simptomele datorita infiltrarii maligne a sistemului reticulo-endotelial pot sa apara sub forma disconfortului abdominal (ca urmare a maririi splinei in volum). Un procent semnificativ din pacienti pierd in greutate, au febra, transpiratii nocturne profuze (ca in cazul altor boli limfoproliferative). Leucemia cu celule paroase este asociata cu infectii cu germeni gram negativi si pozitivi dar si cu micobacterii si fungi. Pacientii se confrunta si cu infectii cu germeni oportunisti (germeni care sunt incapabili sa determine aparitia unor boli intr-un organism sanatos, dar care devin patogeni cand terenul imun al gazdei este slabit). Astfel de germeni sunt Legionella, Toxoplasma, Lysteria. Exista cazuri in care leucemia apare in contextul altor boli, cum ar fi cazul sclerodermiei, poliartritei nodoase, polimiozitei, piodermei gangrenosa. Mai rar, leucemia este asociata cu paraproteinemii, boli sistemice cu celule mastoide. Diagnostic Examinarile si investigatiile paraclinice sunt esentiale stabilirii unui diagnostic corect si sigur, precum si orientarii tratamentului si includ: - Anamneza si examenul fizic general (medicul trebuie sa afle daca exista in antecedente personale sau heredocolaterale ale bolnavului alte boli, infectii, hematopatii). La examenul fizic, pacientii prezinta cel mai frecvent splenomegalie (ea poate fi masiva in peste 80% din cazuri). Hepatomegalia apare in 20% din cazuri, iar limfadenopatiile in 10%. Adenopatia este destul de rara, putini pacienti avand ganglioni palpabili cu un diametru de peste 2 cm. Totusi, in timp apare adenopatia interna (se descopera la peste 75% din pacientii autopsiati). - Hemoleucograma completa - cu determinarea numarului de eritrocite, trombocite, leucocite, a hemoglobinei (proteina din eritrocite specializata in transportul oxigenului), hematocritului, volumului eritrocitar mediu. Pentru recoltarea sangelui, medicul va punctiona o vena superficiala si va colecta volumul necesar intr-un recipient special (cu anticoagulant) atasat acului de punctie. Proba este trimisa in timp util laboratorului de analize pentru a se efectua numaratoarea elementelor figurate din sange. Hemoleucograma are indicatie diagnostica, insa este utila si pentru monitorizarea raspunsului la terapie. - Frotiu din sange periferic: se foloseste pentru a observa la microscop aspectul celulelor (daca sunt paroase sau nu), numarul si diversele lor particularitati morfologice (forma, culoare, particule intracitoplasmatice, prelungiri membranare). - Aspiratie si biopsie de maduva: punctia medulara se realizeaza prin introducerea unui ac special in stern si extractia unui fragment tisular, unui volum sangvin si unei parti de tesut medular, pentru a analiza microscopic modificarile de la acest nivel. Procedura presupune intai realizarea unui camp chirurgical cu sterilizarea zonei tegumentare. Pacientul este anesteziat local deoarece procedura este destul de dureroasa. Apoi este introdus un ac (numit ac Jamshidi) in os si se extrage o anumita cantitate de tesut si sange. - Imunofenotipare: este un test in care celulele obtinute din maduva sunt analizate sub microscop pentru a observa daca exprima sau nu anumite proteine pe suprafata. Acest test este mult mai confortabil si sigur pentru pacient, iar diagnosticul este pus cu mult mai multa siguranta. Principalul dezavantaj este costul ridicat.

Celulele din leucemia cu celule paroase apar mai mari decat cele normale si exprima pe suprafata CD25, CD19, CD20, CD22 (acestea sunt proteine ce apar la suprafata limfocitelor si leaga diverse substante importante in cooperarea intercelulara). - Computer tomografia: este o procedura imagistica prin care se obtin imagini din interiorul organismului. Pentru o mai mare precizie, insa doar in anumite cazuri, se poate injecta o substanta de contrast (pentru a evidentia raportul diverselor tumori cu vasele sangvine sau pentru a vizualiza mai bine formatiunile de interes). CT abdominal se realizeaza pentru a verifica prezenta splenomegaliei sau a adenopatiilor. Rezultate sugestive pentru diagnosticul leucemiei cu celule paroase includ: - pancitopenie la hemoleucograma: daca, insa, numarul de celule paroase este ridicat, celularitatea sangvina va aparea crescuta; anemia este de obicei severa, normocroma, normocitara; - prezenta celulelor paroase pe frotiu (sunt celule cu prelungiri citoplasmatice); - modificarea arhitecturii normale a maduvei osoase, celulele aparand separate prin spatii intercelulare mari (aspectul maduvei seama cu un ou prajit) - infiltrarea splinei cu celule mononucleare. Diagnostic diferential Leucemia cu celule paroase are semne si simptome comune cu alte boli hematologice, deci diagnosticul diferential va trebui sa includa: - pancitopenia si fibroza medulara, - leucemia prolimfocitara, - leucemia cronica limfocitara, - limfomul slab diferentiat, - limfomul de zona marginala splenica, - mieloscleroza, - mastocitoza sistemica Stadializare Stadializarea reprezinta procesul prin care se stabileste cu precizie extinderea cancerului in organism. Pentru leucemia cu celule paroase nu exista un sistem standard, cum este in cazul altor leucemii, ci este grupata in boala netratata, boala progresiva si boala refractara la tratament. Boala netratata: este stadiul initial la boliii, diagnosticata recent, in care tratamentul nu a fost adresat decat simptomelor (infectiei, scaderii ponderale) si nu procesului patogen de baza. In cazul leucemei netratate pot sa apara: splenomegalie, pancitopenie (expresie a insuficientei medulare), infiltrare medulara leucemica. Boala progresiva: este situatia in care leucemia a fost tratata deja (fie cu citostatice, fie chirurgical prin splenectomie), insa procesul continua. Se caracterizeaza prin: cresterea continua a celulelor paroase in maduva si in sangele periferic, pancitopenie severa (comparativ cu stadiul initial). Boala refractara: este stadiul in care boala este refractara la tratament, simptomele, semnele si datele paraclinice fiind nemodificate. Evolutie Evolutia bolii este variabila, iar leucemia se poate extinde, afectand intregul organism. Celulele pot invada un organ parenchimatos (cum ar fi creierul, inima, ficatul) si pot da nastere unor tumori solide, sau pot invada, avand aceleasi consecinte, ganglionii limfatici. Tumora nou formata (metastaza) este in cazul acesta de acelasi tip ca neoplazia primara. De exemplu, daca leucemia se extinde in creier, celulele canceroase de aici, vor fi tot celule leucemice, iar pacientul va suferi de metastaza leucemica, nu de cancer cerebral. Tratament Exista pacienti cu leucemie cu celule paroase care au simptome estompate si nu necesita un tratament agresiv, prelungit sau administrat frecvent. Sunt scheme terapeutice adresate tuturor pacientilor cu leucemie cu celule paroase, in functie de manifestarile clinice, rezultatele paraclinice si stadializare. Tratamentul este in principal de 3 feluri: chimioterapie, chirurgical sau terapie biologica. Transplantul de maduva este inca studiat si a fost inclus in numeroase studii clinice care doresc sa observe eficienta lui. Tratamentul se adreseaza in special pacientilor ale caror simptome interfera cu desfasurarea activitatilor zilnice, pacientilor cu pancitopenie extrem de severa (neutropenie sub 1000 celule/mm3, trombocitopenie cu valori sub 100000/ml), anemie sub 8 g/dl. Indicatii mai putin obisnuite sunt: splenomegalie simptomatica, vasculita, afectare osoasa, infectii recurente, leucocitoza cu o proportie mare de celule paroase, adenopatie masiva si dureroasa. Totusi, aproximativ 10% din pacienti nu vor necesita tratament deloc. Spre deosebire de alte cancere, rata succesului terapeutic nu este influentata de stadiul bolii. In leucemia cu celule paroase pacientului i se administreaza un medicament o data, nu o combinatie polimedicamentoasa. Exista mai multe optiuni terapeutice cu eficienta dovedita in tratamentul leucemiei cu celule paroase. Unele sunt incluse in tratamentul standard, in timp ce altele sunt inca in studiu. Inainte de a incepe un tratament, pacientului trebuie sa ii fie prezentata si optiunea de a participa la un studiu clinic. Scopul acestuia este de a analiza efectele diverselor medicamente care s-au dovedit a fi eficiente in laborator asupra celulelor leucemice. In functie de rezultatele studiilor, schemele terapeutice pot fi modificate.

Tratamentul standard actual Expectativa vigilenta Expectativa vigilenta (Watchful waiting) - reprezinta de fapt monitorizarea evolutiei bolii fara administrarea unui tratament specific, pana in momentul in care se modifica starea clinica sau parametrii paraclinici. Chimioterapia Citostaticele sunt medicamente utilizate in tratamentul cancerului pentru proprietatile lor de a inhiba diviziunea celulelor tumorale sau prin efectul citonecrotic (realizeaza liza celulara). Citostaticele pot fi administrate oral sau injectate intravenous sau intra muscular. Ajung in sange si sunt distribuite in intregul organism (in cadrul terapiei sistemice). Daca citostaticele sun injectate direct in maduva spinala sau intr-un organ parenchimatos, medicamentele isi exercita efectul doar in acea zona (chimioterapie locala). Modul de administrare al chimioterapiei depinde foarte mult de tipul si stadiul bolii. Chimioterapicele de prima intentie utilizate in leucemia cu celule paroase sunt cladribina si pentostatinul. Sunt analogi purinici si au avantajul de a avea reactii adverse mai reduse comparativ cu regimurile chimioterapice traditionale. - Cladribina poate fi administrata prin injectie subcutanata sau cu ajutorul unei pompite purtate permanent de pacient (din ea se elibereaza substanta treptat in decursul a 24 de ore). Aceasta pompita trebuie purtata timp de 7 zile. Majoritatea pacientilor primesc cladribina pe cale intravenoasa, 5-7 zile. Efectele adverse au fost destul de rar descrise si sunt in principal reprezentate de astenie si febra (ca rezultat al substantelor eliberate din celulele lizate). Exista insa si riscul de aparitie a insuficientei renale acute in cazul citolizelor brutale si intense. - Pentostatinul este asemanator din punct de vedere chimic cladribinei si are o rata similara de succes. Se administreaza insa o perioada mult mai lunga de timp (1 doza la 2 saptamani, timp de 6 luni). Dupa administrarea acestui tratament, sistemul imun al pacientului este foarte slabit insa maduva isi recapata functia normala. Tratamentul induce remisiunea pe termen lung. Peste 85% din pacienti raspund favorabil la acest tip de tratament. Se pare totusi ca aceste medicamente cresc riscul de aparitie a altor cancere (este o problema comuna tutror citostaticelor), in special limfoame Hodgkin si non-Hodgkin. De aceea este foarte importanta monitorizarea pacientului pe termen lung. Tratamentul biologic A doua linie terapeutica este reprezentata de tratamentul biologic. El se adreseaza pacientilor cu boala rezistenta la analogii purinici si include anticorpi monoclonali (Rituximab) sau Interferon alfa. - Anticorpii monoclonali sunt utilizati in leucemiile rezistente la cladribina si au drept efect distrugerea LB canceroase. Cel mai utilizat este rituximab si se pare ca este capabil sa induca remisiune completa chiar in formele severe de boala. - Interferonul alfa este un produs cu prorietati imune, eficient la un numar restrans de pacienti. La 65% din pacienti, medicamentul a determinat o ameliorare usoara a bolii. Pentru a putea aprecia eficienta terapiei biologice sunt necesare 6 luni, iar criteriile dupa care ii este apreciat succesul sunt cresterea nivelului hemoglobinei la peste 12g/dl, normalizarea trombocitelor si a neutrofilelor. Tratamentul chirurgical Tratamentul chirurgical este in principal reprezentat de splenectomie (indepartarea chirurgicala a splinei). Poate induce remisiuni pe termen lung in special in cazul pacientilor cu afectare splenica importanta. Este mai putin eficienta comparativ cu chimioterapia. Splenectomia este indicata in cazul pacientilor cu splenomegalie ce determina aparitia disconfortului abdominal sau in cazul celor cu un nivel scazut al trombocitelor ce sugereaza purpura trombocitopenica idiopatica. Alte tratamente Exista si alte modalitati de tratament, care insa sunt deocamdata in stadiul de experiment: - Transplantul de celule stem: procedeul presupune inlocuirea celulelor stem hematopoetice distruse in cadrul tratamentului citostatic sau transformate malign. Celulele stem sunt recoltate de la o ruda (frate sau sora) din sangele periferic sau din maduva si sunt congelate si depozitate pentru a fi utilizate mai tarziu. Dupa ce sedintele de chimioterapie se incheie, celulele stocate anterior vor fi introduse in organismul pacientului. Ele vor avea acelasi rol ca celulele proprii organismului in care au fost injectate. - Pacientii cu anemie sau trombocitopenie pot primi masa eritrocitara si trombocite prin transfuzie sangvina. - In ciuda faptului ca celulele paroase au durata de viata lunga (nu se divid foarte rapid), unii pacienti in stadii terminale sunt tratati cu agenti citostatici cu spectru larg, cum este Metotrexatul (acesta este eficient in special pe celule cu diviziune rapida). Totusi, rata de succes este destul de mica. Tratamentul in functie de stadiu Boala netratata: daca hematocritul nu este foarte scazut si simptomele nu sunt foarte agresive se poate opta pentru monitorizarea atenta a evolutiei, fara sa i se efectueza un tratament specific. Daca insa, datele paraclinice se modifica, daca apare pancitopenie sau daca starea clinica se degradeaza, atunci se poate initia tratamentul. Optiunile in acest stadiu includ chimioterapie sau splenectomie. Boala progresiva: tratamentul in acest stadiu poate include: chimioterapie, terapie biologica (mai ales Interferon alfa), splenectomie.

Boala refractara: schemele terapeutice in acest caz sunt mult mai complicate si includ: chimioterapie, tratament biologic, eventual transplant de celule stem. Prognostic Peste 95% din pacienti raspund bine la tratamentul cu pentostatin si cladribina si au o perioada de remisiune de 10 ani sau chiar mai mult. In cazul in care este necesar un al doilea tratament, schemele sunt in general aceleasi (decat daca boala a evoluat intre timp si trebuie sa fie mai agresiv), insa perioada de remisiune obtinuta va fi mai mica. Cat de repede se va ameliora starea paceintului depinde foarte mult de: - cat de avansata era boala in momentul diagnosticului (inclusiv existenta eventualelor metastaze) - starea generala a pacientului (coexistenta altor probleme de sanatate) - modul de raspuns al pacientilor la terapia initiala (daca s-a inregistrat un raspuns complet sau doar partial) - daca pacientul a avut reactii adverse rare dar grave la tratament (in special insuficienta renala acuta) - felul in care a resimtit pacientul evolutia starii sale generale de sanatate sub tratament. Indiferent de cat de bine raspund la tratament, pacientii cu leucemie cu celule paroase nu trebuie considerati vindecati, ci trebuie monitorizati atent, trebuie examinati periodic prin efectuare de analize, in principal hemoleucograma de 2 ori pe an si prin prezentarea la un control, anual. Pacientii sunt sfatuiti sa urmeze intocmai schemele terapeutice, sa se prezinte la controalele periodice si sa anunte medicul daca apar modificari ale starii generale sau daca au reaparut simptomele bolii. Pacientii cu leucemie cu celule paroase au un risc mai mare de a dezvolta o neoplazie secundara, in special cancere de colon sau plaman. Riscul se coreleaza cu numarul de celule paroase din maduva, nu cu utilizarea citostaticelor.